ES2253376T3 - Profarmacos de derivados de imidazopiridina. - Google Patents
Profarmacos de derivados de imidazopiridina.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 es alquilo C1-4, R2 es alquilo C1-4, o hidroxi-alquilo C1-4, R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, -CO-alcoxi C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, fluoro-alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, o el radical -CO- NR3aR3b, uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno, y el otro es hidroxilo, alcoxi C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxi C1-4, o el radical ¿OR¿, o en la que R4a y R4b son juntos O (oxígeno), uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxi C1-4, o el radical ¿OR¿, o en la que R5a y R5b son juntos O (oxígeno), en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b debe tener el significado ¿OR¿, y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b debe tener el significado ¿OR¿, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxicarbonil- amino C1-4, o trifluorometilo, R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4, y X es O (oxígeno) oNH, en la que R3a es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, y R3b es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4.
Description
Profármacos de derivados de imidazopiridina.
La invención se refiere a nuevos compuestos que
se usan en la industria farmacéutica como compuestos activos para
la producción de medicamentos.
La patente U.S. 4.468.400 describe
imidazo[1,2-a]piridinas tricíclicas
con diversos sistemas anulares condensados a la estructura
progenitora de imidazopiridina, las cuales deberían ser adecuadas
para el tratamiento de úlceras pépticas. La Solicitud de Patente
Internacional WO 95/27714 describe ciertas
imidazo[1,2-a]piridinas tricíclicas
sustituidas que se afirma que inhiben reversiblemente la secreción
de ácido gástrico y que son útiles en la prevención y tratamiento
de enfermedades inflamatorias gastrointestinales. La Solicitud de
Patente Internacional WO 98/42707 describe
tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridinas
que serán adecuadas para la prevención y tratamiento de
enfermedades gastrointestinales. El documento WO 98/54188 describe
dihidropiranos condensados, los cuales se afirma que son adecuados
para el tratamiento de trastornos de úlceras pépticas. En el
documento alemán 4308095 se describen ciertos derivados de
profármacos de agentes farmacéuticamente activos con grupos
hidroxilo.
La descripción se refiere a compuestos de la
fórmula 1
en la
que
- R1
- es hidrógeno, alquilo C1-4, o hidroxi-alquilo C1-4,
- R2
- es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halógeno, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4,
- R3
- es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, carboxilo, -CO-alcoxi C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), fluoro-alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y
el otro es hidroxilo, alcoxi C1-4, alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4,
alquilcarboniloxi C1-4, o el radical R4', o en la
que R4a y R4b son juntos O (oxígeno),
en el que R4' es un radical a partir del que se
forma un grupo hidroxilo en condiciones fisiológicas,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
y el otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4,
alcoxi (C1-4)-alcoxi
C1-4, alquilcarboniloxi C1-4, o el
radical R5', o en la que R5a y R5b son juntos O (oxígeno),
en el que R5' es un radical a partir del cual se
forma un grupo hidroxilo en condiciones fisiológicas,
en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b debe
tener el significado R4', y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b
debe tener el significado R5',
- R6
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxicarbonil-amino C1-4, o trifluorometilo,
- R7
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en la
que
- R3a
- es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, y
- R3b
- es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4,
o en la
que
R3a y R3b juntos, incluyendo el
átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical
pirrolidino, piperidino o
morfolino,
y sus
sales.
Los compuestos de la invención se definen en las
reivindicaciones.
Alquilo C1-4 representa radicales
alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de
carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son el radical
butilo, el radical isobutilo, el radical sec-butilo,
el radical terc-butilo, el radical propilo, el
radical isopropilo, el radical etilo y el radical metilo.
Hidroxi-alquilo
C1-4 representa radicales alquilo
C1-4 mencionados anteriormente que están sustituidos
con un grupo hidroxilo. Los ejemplos que se pueden mencionar son el
radical hidroximetilo, el radical 2-hidroxietilo y
el radical 3-hidroxipropilo.
Halógeno, dentro del significado de la invención,
es bromo, cloro o flúor.
Alquenilo C2-4 representa
radicales alquenilo de cadena lineal o ramificados que tienen 2 a 4
átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son el
radical 2-butenilo, el radical
3-butenilo, el radical 1-propenilo
y el radical 2-propenilo (radical alilo).
Alquinilo C2-4 representa
radicales alquinilo de cadena lineal o ramificados que tienen 2 a 4
átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son el
radical 2-butinilo, el radical
3-butinilo, y preferiblemente el radical
2-propinilo (radical propargilo).
Alcoxi C1-4 representa radicales
que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de
cadena lineal o ramificado que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los
ejemplos que se pueden mencionar son el radical butoxi, el radical
isobutoxi, el radical sec-butoxi, el radical
terc-butoxi, el radical propoxi, el radical
isopropoxi, y preferiblemente el radical etoxi y el radical
metoxi.
Alcoxi
(C1-4)-alquilo C1-4
representa uno de los radicales alquilo C1-4
mencionados anteriormente que está sustituido con uno de los
radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente. Los
ejemplos que se pueden mencionar son el radical metoximetilo, el
radical metoxietilo y el radical butoxietilo.
Fluoro-alcoxi
(C1-4)-alquilo C1-4
representa uno de los radicales alquilo C1-4
mencionados anteriormente que está sustituido con un radical
fluoro-alcoxi C1-4.
Fluoro-alcoxi C1-4, en este caso,
representa uno de los radicales alcoxi C1-4
mencionados anteriormente que está completa o parcialmente
sustituido con flúor. Los ejemplos de alcoxi C1-4
completa o parcialmente sustituido con flúor que se pueden mencionar
son el radical
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi,
el radical
2-trifluorometil-2-propoxi,
el radical
1,1,1-trifluoro-2-propoxi,
el radical perfluoro-terc-butoxi,
el radical
2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-butoxi,
el radical
4,4,4-trifluoro-1-butoxi,
el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el radical
perfluoroetoxi, el radical 1,2,2-trifluoroetoxi, en
particular el radical 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, el
radical 2,2,2-trifluoroetoxi, el radical
tetrifluorometoxi y preferiblemente el radical difluorometoxi.
Alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4
representa uno de los radicales alcoxi C1-4
mencionados anteriormente que está sustituido con un radical alcoxi
C1-4 adicional. Los ejemplos que se pueden mencionar
son los radicales 2-(metoxi)etoxi
(CH_{3}-O-CH_{2}CH_{2}-O-)
y 2-(etoxi)etoxi
(CH_{3}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).
Alquilcarbonilo C1-4 representa
un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los
radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente.
Un ejemplo que se pueden mencionar es el radical acetilo.
Alquilcarboniloxi C1-4 representa
un grupo alquilcarbonilo C1-4 que está enlazado a un
átomo de oxígeno. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical
acetoxi (CH_{2}CO-O-).
Se entiende que un radical a partir del cual se
forma un grupo hidroxilo en condiciones fisiológicas significa un
radical -OR', a partir del cual se elimina hidrolíticamente el grupo
R' en el cuerpo humano o animal con formación del radical -OH y el
compuesto no tóxico R'OH. El radical R' también se puede designar
así como un grupo protector de hidroxi o como un radical
"profármaco". Tales grupos protectores de hidroxi o radicales
"profármacos" son conocidos, entre otros, a partir de las
solicitudes de patentes y de las patentes DE 4308095, WO 95/14016,
EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 y US 5.432.183. Por ejemplo, se
pueden mencionar radicales R' que tienen la estructura general
-C(O)R, -C(O)NRaRb,
-P(O)ORaORb o -S(O)_{2}OR, en las que
R, Ra y Rb son cualquier radical orgánico deseado, u opcionalmente
hidrógeno. En una realización de la descripción, R4' y R5' tienen
un grupo protector de hidroxi común R', que entonces puede tener,
por ejemplo, una de las estructuras -CRaRb, -CRa(ORb),
-C(ORa)(ORb)- o -P(O)OR-.
Alcoxicarbonilo C1-4 representa
un grupo carbonilo al que está enlazado uno de los radicales alcoxi
C1-4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que se
pueden mencionar son el radical metoxicarbonilo
(CH_{3}O-C(O)-) y el radical
etoxicarbonilo (CH_{3}CH_{2}O-C(O)-).
Alcoxicarbonilamino C1-4
representa un radical amino que está sustituido con uno de los
radicales alcoxicarbonilo C1-4 mencionados
anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son el radical
etoxicarbonilamino y el radical metoxicarbonilamino.
Alcoxi
(C1-4)-alcoxicarbonilo
C1-4 representa un grupo carbonilo al que se enlaza
uno de los radicales alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4
mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son
el radical 2-(metoxi)-etoxicarbonilo
(CH_{3}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CO-)
y el radical 2-(etoxi)-etoxicarbonilo
(CH_{3}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CO-).
Alcoxi
(C1-4)-alcoxicarbonilamino
C1-4 representa un radical amino que está sustituido
con uno de los radicales alcoxi
(C1-4)-alcoxicarbonilo
C1-4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que se
pueden mencionar son el radical 2-(metoxi)etoxicarbonilamino
y el radical
2-(etoxi)etoxi-carbonilamino.
Los radicales R' a mencionar en el contexto de la
invención son los grupos a enfatizar a título de ejemplo
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alq-NR8R9,
- -C(O)-alq-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alq-C(O)-R8,
- -C(O)-alq-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-R8,
- -C(O)-C(O)-OR8
y
- -CH_{2}-OR8,
en los
que
- alq
- es alquileno C1-7,
- R8
- es hidrógeno, alquilo C1-10 o alquilo C1-4 sustituido con halógeno, carboxilo, hidroxilo, sulfo (-SO_{3}H), sulfamoilo (-SO_{2}NH_{2}), carbamoilo (-CONH_{2}), alcoxi C1-4, o alcoxicarbonilo C1-4,
- R9
- es hidrógeno o alquilo C1-4,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxicarbonilamino C1-4, o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4).
Alquileno C1-7 representa
radicales alquileno C1-7 de cadena lineal o
ramificados, por ejemplo el radical metileno (-CH_{2}-), el
radical etileno (-CH_{2}CH_{2}-), el radical trimetileno
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), el radical tetrametileno
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-), el radical 1,2-dimetiletileno [-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-], el radical 1,1-dimetiletileno [-C(CH_{3})_{2}CH_{2}-], el radical 2,2-dimetiletileno [-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-], el radical isopropilideno [-C(CH_{3})_{2}-], el radical 1-metiletileno [-CH(CH_{3})-CH_{2}-], el radical pentametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), el radical hexametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) y el radical heptametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
CH_{2}-), el radical 1,2-dimetiletileno [-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-], el radical 1,1-dimetiletileno [-C(CH_{3})_{2}CH_{2}-], el radical 2,2-dimetiletileno [-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-], el radical isopropilideno [-C(CH_{3})_{2}-], el radical 1-metiletileno [-CH(CH_{3})-CH_{2}-], el radical pentametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), el radical hexametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) y el radical heptametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
Alquilo C1-10, dentro del
significado de la presente invención, representa radicales alquilo
de cadena lineal, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 10 átomos
de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son el radical
mentilo, el radical neomentilo, el radical isomentilo, el radical
neoisomentilo, el radical octilo, el radical isooctilo (radical
6-metilheptilo), el radical heptilo, el radical
isoheptilo (radical 5-metilhexilo), el radical
hexilo, el radical isohexilo (radical
4-metilpentilo), el radical neohexilo (radical
3,3-dimetilbutilo), el radical pentilo, el radical
isopentlo (radical 3-metilbutilo), el radical
neopentilo (radical 2,2-dimetilpropilo), el radical
butilo, el radical isobutilo, el radical sec-butilo,
el radical terc-butilo, el radical propilo, el
radical isopropilo, el radical etilo y el radical metilo.
A este respecto, los radicales R' a mencionar y
enfatizar particularmente a título de ejemplo son los grupos
-C(O)-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-C(O)-NHC_{2}H_{5},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}NH_{2},
-C(O)-(CH_{2})_{3}NH_{2},
-C(O)-C(CH_{3})_{2}NH_{2},
-C(O)-CH_{2}N(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(NH_{2})CH(CH_{3})C_{2}H_{5},
-C(O)-(CH_{2})_{6}C(O)N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}SO_{3}H,
-P(O)(OH)_{2}, -S(O)_{2}NH_{2},
-C(O)-H,
-C(O)-C(CH_{3})_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}COOH,
-C(O)-CH_{3},
-C(O)-C_{2}H_{5},
-C(O)-C_{6}H_{5},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, -C(O)-C_{6}H_{4}-3-NO_{2}, -C(O)-C_{6}H_{4}-4-OCH_{3}, -C(O)-C_{6}H_{4}-4-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-OCH_{3}, -C(O)-O-mentilo, -C(O)-CH_{2}C(O)-OCH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-C(O)-OC_{2}H_{5}, y -CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}, o (si R4' y R5' tienen un grupo protector hidroxi común) los grupos -C(CH_{3})_{2}-, -P(O)(OH)- y -CH[C
(CH_{3})_{3}]-.
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, -C(O)-C_{6}H_{4}-3-NO_{2}, -C(O)-C_{6}H_{4}-4-OCH_{3}, -C(O)-C_{6}H_{4}-4-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-OCH_{3}, -C(O)-O-mentilo, -C(O)-CH_{2}C(O)-OCH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-C(O)-OC_{2}H_{5}, y -CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}, o (si R4' y R5' tienen un grupo protector hidroxi común) los grupos -C(CH_{3})_{2}-, -P(O)(OH)- y -CH[C
(CH_{3})_{3}]-.
Las sales posibles de los compuestos de la
fórmula 1 - dependiendo de la sustitución - son especialmente todas
las sales de adición de ácidos. Se puede hacer mención particular de
las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos inorgánicos y
orgánicos usados habitualmente en farmacia. Las adecuadas son sales
de adición de ácidos solubles en agua e insolubles en agua, con
ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico,
ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
en las que los ácidos se emplean en la preparación de la sal -
dependiendo de si está implicado un ácido mono- o polibásico, y
dependiendo de qué sal se desea - en una relación cuantitativa
equimolar o en una que difiera de ella.
Las sales farmacológicamente intolerables que se
pueden obtener inicialmente, por ejemplo como productos del
procedimiento en la preparación de los compuestos según la invención
a escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente
tolerables mediante procedimientos conocidos por la persona experta
en la técnica.
La persona experta en la técnica sabe que los
compuestos según la invención, y sus sales, si se aislan, por
ejemplo en forma cristalina, pueden contener cantidades diversas de
disolventes. Por lo tanto, la invención también comprende todos los
solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la
fórmula 1, y también todos los solvatos y en particular todos los
hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula 1.
Los compuestos de la fórmula 1 tienen al menos
dos centros quirales. La invención se refiere a todos los
estereoisómeros concebibles, en cualquier relación deseada de
mezclamiento entre sí, incluyendo los enantiómeros puros, que son
un objeto preferido de la invención.
Una realización (realización a) de la invención
son compuestos de la fórmula 1 en la que R3 es hidrógeno.
Una realización adicional (realización b) de la
invención son compuestos de la fórmula 1 en la que R3 es
halógeno.
Una realización adicional (realización c) de la
invención son compuestos de la fórmula 1 en la que R3 es carboxilo,
-CO-alcoxi C1-4,
hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi
(C1-4)-alquilo C1-4,
fluoro-alcoxi
(C1-4)-alquilo C1-4,
o el radical -CO-NR3aR3b.
Un radical R1 preferido, a título de ejemplo, es
el radical metilo.
Los radicales R2 preferidos a título de ejemplo
son el radical hidroximetilo, y en particular el radical metilo.
R3 en el contexto de la presente invención es
preferiblemente hidrógeno, halógeno, carboxilo,
-CO-alcoxi C1-4,
hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi
(C1-4)-alquilo C1-4,
fluoro-alcoxi
(C1-4)-alquilo C1-4,
o el radical -CO-NR3aR3b.
Merece la pena mencionar particularmente en el
contexto de la presente invención los compuestos de la fórmula 1,
en la que
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4, o hidroxi-alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno, halógeno, carboxilo, -CO-alcoxi C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, fluoro-alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
y el otro es hidroxilo, alcoxi C1-4, alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4,
o el radical -OR', o en la que R4a y R4b son juntos O (oxígeno),
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
y el otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4,
alcoxi (C1-4)-alcoxi
C1-4, o el radical -OR', o en la que R5a y R5b son
juntos O (oxígeno),
en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b debe
tener el significado -OR', y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b
debe tener el significado -OR',
- R6
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxicarbonil-amino C1-4, o trifluorometilo,
- R7
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en la
que
- R3a
- es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, y
- R3b
- es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4,
o en la
que
R3a y R3b juntos, incluyendo el
átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical
pirrolidino, piperidino o
morfolino,
y en la
que
R' se selecciona del grupo que
consiste
en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alq-NR8R9,
- -C(O)-alq-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alq-C(O)-R8,
- -C(O)-alq-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-R8,
- -C(O)-C(O)-OR8
y
- -CH_{2}-OR8,
en los
que
- alq
- es alquileno C1-7,
- R8
- es hidrógeno, alquilo C1-10, o alquilo C1-4 sustituido con halógeno, carboxilo, hidroxilo, sulfo (-SO_{3}H), sulfamoilo (-SO_{2}NH_{2}), carbamoilo (-CONH_{2}), alcoxi C1-4, o alcoxicarbonilo C1-4,
- R9
- es hidrógeno o alquilo C1-4,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxicarbonilamino C1-4, o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4,
y las sales de los
compuestos.
Los compuestos de la invención a enfatizar son
aquellos de la fórmula 1*,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo, o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
y el otro es hidroxilo, alcoxi C1-4, alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4,
o el radical -OR', o en la que R4a y R4b son juntos O (oxígeno),
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
y el otro es hidroxilo, alcoxi C1-4, alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4,
o el radical -OR', o en la que R5a y R5b son juntos O (oxígeno),
en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b debe
tener el significado -OR', y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b
debe tener el significado -OR',
- R6
- es hidrógeno,
- R7
- es hidrógeno, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en la
que
- R3a
- es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, y
- R3b
- es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4,
y en la
que
R' se selecciona del grupo que
consiste
en
- -C(O)-NR8R9,
- -O(O)-alq-NR8R9,
- -C(O)-alq-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alq-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-OR8
y
- -CH_{2}-OR8,
en los
que
- alq
- es alquileno C1-7,
- R8
- es hidrógeno, alquilo C1-10, o alquilo C1-4 sustituido con carboxilo o sulfo (-SO_{3}H),
- R9
- es hidrógeno o alquilo C1-4,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxicarbonilamino C1-4, o trifluormetilo, y
- R11
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4),
y las sales de los
compuestos.
Los compuestos de la invención a enfatizar
particularmente son aquellos de la fórmula 1*, en la que
- R1
- es metilo,
- R2
- es metilo,
- R3
- es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo, o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
y el otro es alcoxi C1-4, o alcoxi
(C1-4)-alcoxi
C1-4,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
y el otro es el radical -OR',
- R6
- es hidrógeno,
- R7
- es hidrógeno, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en la
que
- R3a
- es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y
- R3b
- es hidrógeno, metilo, o etilo,
y en la
que
R' se selecciona del grupo que
consiste
en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alq-NR8R9,
- -C(O)-alq-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alq-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-OR8
y
- -CH_{2}-OR8,
en los
que
- alq
- es alquileno C1-7,
- R8
- es hidrógeno, alquilo C1-10, o alquilo C1-4 sustituido con carboxilo o sulfo (-SO_{3}H),
- R9
- es hidrógeno, o alquilo C1-4,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno o halógeno,
y las sales de los
compuestos.
Los compuestos de la fórmula 1* a enfatizar
particularmente a título de ejemplo son aquellos en los que R'
tiene el significado
-C(O)-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-C(O)-NHC_{2}H_{5},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}NH_{2},
-C(O)-(CH_{2})_{3}NH_{2},
-C(O)-C(CH_{3})_{2}NH_{2},
-C(O)-CH_{2}N(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(NH_{2})CH(CH_{3})C_{2}H_{5},
-C(O)-(CH_{2})_{6}C(O)N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}SO_{3}H,
-P(O)(OH)_{2}, -S(O)_{2}NH_{2},
-C(O)-H,
-C(O)-C(CH_{3})_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}COOH,
-C(O)-CH_{3},
-C(O)-C_{2}H_{5},
-C(O)-C_{6}H_{5},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2},
-C(O)-C_{6}H_{4}-3-NO_{2},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-OCH_{3},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-O-mentilo,
-C(O)-CH_{2}-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-C(O)-OC_{2}H_{5},
o -CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}.
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos de la fórmula 1*, en la que
- R1
- es metilo,
- R2
- es metilo,
- R3
- es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo, o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
y el otro es alcoxi C1-4, o alcoxi
(C1-4)-alcoxi
C1-4,
- R5a
- es el radical -OR',
- R5b
- es hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno,
- R7
- es hidrógeno, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en la
que
- R3a
- es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo, y
- R3b
- es hidrógeno, metilo o etilo,
y en la
que
R' se selecciona del grupo que
consiste
en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alq-NR8R9,
- -C(O)-R8
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alq-C(O)-OR8,
y
- -C(O)-C(O)-OR8,
en los
que
- alq
- es alquileno C1-4,
- R8
- es hidrógeno, alquilo C1-4, o mentilo,
- R9
- es hidrógeno o alquilo C1-4,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno o halógeno,
y las sales de los
compuestos.
En los Ejemplos a continuación, se ha asignado la
configuración absoluta "R" para ambas posiciones 8 y 9 a estos
compuestos preferidos de fórmula 1*, en la que R5a es el radical
-OR' y R5b es hidrógeno.
Los compuestos preferidos de la realización a de
la invención son aquellos de la fórmula 1* en la que R3 es
hidrógeno.
Los compuestos preferidos de la realización b de
la invención son aquellos de la fórmula 1* en la que R3 es cloro o
flúor.
Los compuestos preferidos de la realización c de
la invención son aquellos de la fórmula 1* en la que R3 es
hidroximetilo, difluorometoximetilo o el radical
-CO-NR3aR3b.
Los siguientes compuestos preferidos ejemplares
según la invención se pueden mencionar en términos reales con ayuda
de la fórmula general 1*, en la que R1 es metilo, R2 es metilo, R5b
es hidrógeno, R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno, por los
significados de los sustituyentes para R3, R4a, R4b, R5a y X en la
tabla 1 (Tab. 1) a continuación (Ph es fenilo):
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos según la invención se pueden
preparar de este modo como se describe a título de ejemplo en los
siguientes ejemplos, o usando etapas análogas del procedimiento
partiendo de los compuestos de partida correspondientes (véase, por
ejemplo, los documentos WO 98/42707, WO 98/54188,
EP-A-299470 o Kaminski et
al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892 y
Angew. Chem. 1996, 108, 589-591). Los
compuestos de partida son conocidos, o se pueden preparar de manera
análoga a los compuestos conocidos. Los compuestos según la
invención se pueden preparar, por ejemplo, según los siguientes
esquemas de reacción.
Esquema
1
En el siguiente esquema, se representa a título
de ejemplo la preparación de compuestos de la fórmula 1 en la que
R1 = CH_{3}, R2 = CH_{3}, R4a o R4b y R5a o R5b = hidroxilo y X
= O (oxígeno):
El esquema 1 anterior muestra, a título de
ejemplo, la síntesis enantioselectiva de un 7,8-diol
(R4a o R4b y R5a o R5b son, en cada caso, hidroxilo) que entonces
se puede eterificar adicionalmente, si se desea, de manera
adecuada.
El grupo Y en el compuesto 3 anterior es un grupo
saliente adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, preferiblemente
cloro. La acilación se lleva a cabo de manera habitual para la
persona experta en la técnica, preferiblemente usando amiduro de
bis(trimetilsilil)sodio o amiduro de
bis(trimetilsilil)potasio si el grupo saliente es un
átomo de cloro.
La oxidación que sigue a la acilación se lleva a
cabo igualmente en condiciones habituales per se, usando
cloranilo, oxígeno atmosférico o dióxido de manganeso como oxidante.
Para la eliminación subsiguiente del grupo protector y para la
ciclación, se han de cumplir ciertas condiciones con respecto al
ácido auxiliar a usar. Ventajosamente, según la invención, se
emplea ácido fórmico como ácido auxiliar.
La reducción del diol se lleva a cabo igualmente
en condiciones estándares (véase, por ejemplo, el documento WO
98/54188), en las que, por ejemplo, se emplea borohidruro de sodio
como agente reductor, con cuyo uso se puede obtener el
7,8-transdiol indicado con una pureza
diastereomérica de alrededor de 90%. La eterificación que sigue, si
se desea, que igualmente se lleva a cabo de manera habitual per
se, conduce a los compuestos de la fórmula 1* en la que R4a y
R5b son hidrógeno.
Para la preparación de compuestos de la fórmula 1
en la que R5a y R5b son hidrógeno, en lugar del compuesto 3, los
materiales de partida a usar son derivados del ácido
3-hidroxi-3-fenilpropiónico
(apropiadamente protegidos en el grupo hidroxilo), en los que Y
(análogamente al esquema anterior) es un grupo saliente
adecuado.
Esquema
2
En el esquema a continuación, se representa a
título de ejemplo la preparación de compuestos de la fórmula 1 en
la que R1 = CH_{3}, R2 = CH_{3}, R4a o R4b = hidroxilo y X = NH,
partiendo de compuestos de la fórmula 2 (véase esquema 1):
El esquema 2 anterior es igualmente, a título de
ejemplo, una síntesis enantioselectiva. Nuevamente, Y es un grupo
saliente adecuado, por ejemplo un grupo metoxi. El grupo G -
dependiendo de si se desea un compuesto en el que R5a y R5b =
hidrógeno, o un compuesto R5a o R5b = hidroxilo - es hidrógeno o un
grupo hidroxilo (por ejemplo protegido mediante un radical sililo
adecuado).
La reducción del grupo ceto con borohidruro de
sodio tras la ciclación conduce - en el caso en el que G es un
grupo hidroxilo -, en una pureza diastereomérica de alrededor de
90%, al 7-8-transdiol. La
eterificación que sigue, si se desea, que se lleva a cabo según
procedimientos conocidos, conduce a los productos de la fórmula 1*
en la que R4a y R5b son hidrógeno. El
7,8-cis-compuesto correspondiente se
obtiene mediante purificación cromatográfica a partir del licor
madre que queda tras la separación del compuesto
7,8-trans.
La introducción del radical "profármaco" R'
subsiguientemente a la síntesis llevada a cabo según el esquema 1 ó
2 se lleva a cabo en el sentido de una reacción de acilación
partiendo de compuestos de la fórmula 1 en la que al menos uno de
los radicales R4a, R4b, R5a y R5b es un grupo hidroxilo, mediante
reacción con compuestos de la fórmula R'-Z, en la
que Z es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un átomo de
halógeno. La reacción se lleva a cabo de manera conocida per
se, por ejemplo como se describe en los ejemplos,
preferiblemente en presencia de una base auxiliar adecuada. Para la
preparación de los compuestos de la fórmula 1, en la que R4a o R4b
es alcoxi C1-4 o alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4,
y R5a o R5b es el radical R5', los compuestos de la fórmula 1, en
la que R4a o R4b es alcoxi C1-4 o alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4,
y R5a o R5b es hidroxilo, se hacen reaccionar con compuestos
R'-Z. Para la preparación de los compuestos de la
fórmula 1, en la que R4a o R4b es hidroxilo, y R5a o R5b es el
radical R5', los compuestos de la fórmula 1, en la que R4a y R4b
juntos son O (oxígeno), y R5a o R5b es hidroxilo, se hacen
reaccionar con compuestos R'-Z. Después se lleva a
cabo la reducción del grupo ceto a grupo hidroxilo. De manera
similar, se obtienen compuestos de la fórmula 1 en la que el
radical "profármaco" está en la posición 7, y el hidroxilo o el
radical alcoxi C1-4 o alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4
está en la posición 8.
El aislamiento y la purificación de las
sustancias según la invención se llevan a cabo de manera conocida
per se, por ejemplo separando el disolvente a vacío mediante
destilación y recristalizando el residuo obtenido en un disolvente
adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación
habituales, tal como cromatografía de columna sobre un material
soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un disolvente adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo
clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o en un alcohol
alifático de bajo peso molecular (etanol, isopropanol) que contiene
el ácido deseado, o al que entonces se añade el ácido deseado. Las
sales se obtienen filtrando, volviendo a precipitar, precipitando
con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el
disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir alcalinizando o
acidificando en los compuestos libres, a partir de los cuales se
pueden preparar a su vez las sales. De esta manera, las sales
farmacológicamente no tolerables se pueden convertir en sales
farmacológicamente tolerables.
Los enantiómeros puros, en particular los
enantiómeros puros de la fórmula 1*, que son un objeto preferido de
la invención, se pueden obtener de manera familiar por la persona
experta en la técnica, por ejemplo mediante síntesis
enantioselectiva (véase, por ejemplo, el esquema), mediante
separación cromatográfica en columnas de separación quirales,
mediante derivatización con reactivos auxiliares quirales, con
separación subsiguiente de los diastereómeros y eliminación del
grupo auxiliar quiral, mediante formación de sales con ácidos
quirales, con resolución subsiguiente de las sales y liberación del
compuesto deseado a partir de la sal, o mediante cristalización
(fraccionada) en un disolvente adecuado. Los productos trans
obtenidos (por ejemplo compuestos 1* en los que R4a y R5b =
hidrógeno) se pueden convertir - al menos parcialmente - en los
productos cis correspondientes (por ejemplo en los que R4b y R5b =
hidrógeno) permitiendo reposar en condiciones ácidas (por ejemplo en
2 equivalentes de ácido, tal como ácido sulfúrico) en el alcohol
correspondiente R4a-OH. Igualmente, los productos
cis se pueden convertir en los productos trans correspondientes. Los
productos cis y trans se separan, por ejemplo, mediante
cromatografía o mediante cristalización.
Los compuestos de partida de la fórmula 2 se
pueden preparar partiendo de compuestos conocidos en la
bibliografía, o con uso análogo de procedimientos conocidos de la
bibliografía (por ejemplo Kaminski et al., J. Med. Chem.
1985, 28, 876-892), por ejemplo según el esquema 3
general a continuación:
Esquema
3
El esquema a continuación representa a título de
ejemplo la preparación de un compuesto 2 de partida en el que R3 =
-COOC_{2}H_{5}.
La reacción para dar el compuesto 4 se lleva a
cabo de manera tal que es conocida por la persona experta en la
técnica. La reacción de 4 a 5 se puede llevar a cabo de diversas
formas, por ejemplo usando la reacción de Heck (con Pd(II),
monóxido de carbono y etanol), o mediante metalación en la posición
6 (con litio o magnesio) y la reacción de Grignard subsiguiente. La
metalación también ofrece la posibilidad de introducir otros grupos
R3 deseados en la posición 6, por ejemplo flúor, cloro, o el grupo
carboxilo. La desbencilación/reducción del compuesto 5 se lleva a
cabo igualmente de manera conocida per se, por ejemplo usando
hidrógeno/Pd(0). Si los compuestos en los que R3 =
-CO-NR5R6 son los deseados, se puede llevar a cabo
una derivatización apropiada de manera conocida per se
(conversión de un éster en una amida), en la etapa del compuesto 5,
o después de la desbencilación/reducción.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención adicionalmente sin restringirla. Igualmente, otros
compuestos de la fórmula 1 cuya preparación no se describe
explícitamente se pueden preparar de manera análoga o de manera
familiar per se para la persona experta en la técnica, usando
técnicas de proceso habituales. La abreviatura min representa
minuto(s), h representa hora(s) y ee representa exceso
enantiomérico.
Se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
durante 4 h una mezcla de 1 g de
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo
[1,2-h][1,7]naftiridina, 0,1 g de acetato de
sodio (anhidro) y 12 ml de anhídrido acético, después se vertió
sobre agua con hielo, se neutralizó con disolución acuosa 2 molar de
hidróxido sódico, y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de
etilo cada vez, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
carbonato potásico, el disolvente se separó por evaporación a
vacío, y el residuo se secó bien a alto vacío. Se obtuvieron 0,9 g
del compuesto del título.
^{1}-RMN (200 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 1,9 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,21 (s, 3H),
3,48 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H), 5,3 (dd,
1H), 6,5 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,33 (s, 5H), 7,45 (d, 1H).
El compuesto del título de punto de fusión
129-31ºC (éter dietílico) se obtiene análogamente al
ejemplo 1 haciendo reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con anhídrido acético.
El compuesto del título de punto de fusión
197-99ºC (éter dietílico) se obtiene análogamente al
ejemplo 1 haciendo reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con anhídrido acético.
El compuesto del título de punto de fusión
182-4ºC (éter dietílico) se obtiene análogamente al
ejemplo 1 haciendo reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-etoxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con anhídrido acético.
Una mezcla de 2 g de
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo
[1,2-h][1,7]naftiridina y 24 ml de anhídrido
propiónico se calentó a 60ºC durante 6 h, se vertió sobre agua con
hielo después de enfriar, se ajustó hasta pH 7,5 usando disolución
acuosa diluida de hidróxido sódico, y se extrajo tres veces con 50
ml de acetato de etilo cada vez, las fases orgánicas recogidas se
secaron sobre carbonato de potasio, y los componentes volátiles se
separaron a vacío. El residuo oleoso que queda se secó intensamente
a alto vacío, y después se trituró con un poco de ciclohexano. Se
obtuvieron 1,2 g del compuesto del título como cristales incoloros
de punto de fusión 106-7ºC (ciclohexano).
Una mezcla de 5 g de
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina,
2,1 g de cloruro de benzoilo y 1,5 g de trietilamina en 60 ml de
tetrahidrofurano seco se calentó a 60ºC durante 4 h, se vertió
sobre agua con hielo tras enfriar, y se extrajo tres veces con 50 ml
de acetato de etilo cada vez, las fases orgánicas recogidas se
lavaron con un poco de agua y se secaron sobre carbonato de potasio,
y el disolvente se separó por evaporación a vacío. El residuo
oleoso que queda se purificó sobre gel de sílice (eluyente: éter
dietílico). Se obtuvieron 2,5 g del compuesto del título como una
espuma incolora.
RMN ^{1}H (200MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,3
(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,12 (dd, 3H),
3,4-3,58 (m, 3H), 4,71 (d, 1H), 4,92 (dd, 1H), 5,7
(dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,22 (m, 3H),
7,40-7,50 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,82 (d, 2H).
De forma análoga al ejemplo 6, se obtuvieron 1,1
g del compuesto del título de punto de fusión
78-80ºC (éter dietílico) haciendo reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo
[1,2-h][1,7]naftiridina con cloruro de
benzoilo.
RMN ^{1}H (200MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,3
(s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,40-3,45 (m,
2H), 3,58-3,8 (m, 2H), 4,55 (d, 1H),
4,89-4,92 (dd, 1H), 5,50-5,55 (dd,
1H), 6,5 (d, 1H), 6,79-6,80 (d, 1H),
7,18-7,50 (m, 5H), 5,58-5,62 (m,
1H), 7,78-7,80 (d, 2H).
Una suspensión de 2 g de
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo
[1,2-h][1,7]naftiridina en 30 ml de
tetrahidrofurano seco se trató en pequeñas porciones con 0,34 g de
suspensión de hidruro de sodio (fuerza iónica del 80% en parafina),
y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se
añadieron gota a gota 0,66 g de cloroformiato de metilo, y la mezcla
se agitó durante 3 h. Entonces se vertió sobre agua con hielo, se
neutralizó con ácido clorhídrico acuoso semiconcentrado, y se
extrajo tres veces con un poco de acetato de etilo, y las fases
orgánicas recogidas se lavaron con un poco de agua y se secaron
sobre carbonato de potasio. Los componentes volátiles se separaron
por evaporación a vacío, y el residuo sólido se purificó sobre gel
de sílice (eluyente: éter dietílico). Se obtuvieron 1,2 g del
compuesto del título de punto de fusión 176-77ºC
(éter dietílico).
El compuesto del título se obtiene haciendo
reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloroformiato de metilo, de forma análoga al ejemplo 8.
RMN ^{1}H (200MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,28
(s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,41 (mp, 2H), 3,65 (mp, 2H),
4,38 (d, 1H), 4,75-4,80 (dd, 1H),
5,19-5,22 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H),
6,71-6,78 (dd, 1H), 7,23-7,39 (mp,
5H), 7,42-7,50 (d, 1H).
El compuesto del título de punto de fusión
82-4ºC (acetato de etilo) se obtiene haciendo
reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de benzoilo, de forma análoga al ejemplo 6.
El compuesto del título de punto de fusión
78-80ºC (acetato de etilo) se obtiene de forma
análoga al ejemplo 6 haciendo reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina
con cloruro de benzoilo.
El compuesto del título de punto de fusión
133-4ºC (éter dietílico) se obtiene de forma análoga
al ejemplo 8 haciendo reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina
con cloruro de p-nitrobenzoilo.
El compuesto del título se obtiene como una
espuma incolora haciendo reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo
[1,2-h][1,7]naftiridina con cloruro de
p-nitrobenzoilo, de forma análoga al ejemplo 6.
RMN ^{1}H (200MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,29
(s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,11 (d, 3H), 3,38-3,42 (m,
2H), 3,61-3,78 (m, 2H), 4,52 (d, 1H),
4,9-4,92 (dd, 1H), 5,58-5,6 (dd,
1H), 6,59 (d, 1H), 6,79-6,82 (d, 1H),
7,22-7,48 (m, 5H), 7,45-7,50 (d,
1H), 8,00-8,05 (d, 2H), 8,30-8,35
(d, 2H).
El compuesto del título se obtiene como un aceite
viscoso incoloro haciendo reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de 3-nitrobenzoilo, de forma análoga al
ejemplo 6.
RMN ^{1}H (200MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,3
(s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,39-3,47 (m,
2H), 3,61-3,80 (m, 2H), 4,55-4,59
(d, 1H), 4,91-4,99 (dd, 1H),
5,55-5,61 (dd, 1H), 6,57-6,58 (d,
1H), 6,80-6,82 (d, 1H), 7,25-7,52
(m, 5H), 7,69-7,88 (m, 1H),
8,15-8,31 (d, 1H), 8,42-8,50 (m,
2H).
El compuesto del título de punto de fusión
73-75ºC (éter dietílico) se obtiene haciendo
reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de 3-nitrobenzoilo, de forma análoga al
ejemplo 6.
El compuesto del título de punto de fusión
120-22ºC (acetona) se obtiene haciendo reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de 3-nitro-benzoilo, de
forma análoga al ejemplo 6.
El compuesto del título de punto de fusión
80-84ºC (éter dietílico) se obtiene haciendo
reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-metoxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de 3-nitro-benzoilo, de
forma análoga al ejemplo 6.
El compuesto del título de punto de fusión
82-83ºC (éter dietílico) se obtiene de forma análoga
al ejemplo 6 haciendo reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina
con cloruro de 4-metoxibenzoilo.
El compuesto del título de punto de fusión
150-151ºC (éter dietílico) se obtiene de forma
análoga al ejemplo 6 haciendo reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina
con cloruro de 4-metoxibenzoilo.
El compuesto del título de punto de fusión
114-5ºC (éter dietílico) se obtiene de forma análoga
al ejemplo 8 haciendo reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina
con cloruro de N,N-dimetilglicina, en forma de
hidrocloruro, preparado in situ.
El compuesto del título de punto de fusión
206-7ºC (éter dietílico) se obtiene de forma análoga
al ejemplo 8 haciendo reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina
con cloruro de N,N-dimetilglicina, en forma de
hidrocloruro, preparado in situ.
El compuesto del título de punto de fusión
50-52ºC se obtiene de forma análoga al ejemplo 8
haciendo reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de N,N-dietilcarbamoilo.
El compuesto del título se obtiene como una
espuma amarillenta haciendo reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo
[1,2-h][1,7]naftiridina con cloruro de
N,N-dietil-carbamoilo, de forma
análoga al ejemplo 8.
RMN ^{1}H (200MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,9
(m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,12
(m, 2H), 3,29-3,50 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,76 (dd,
1H), 5,38 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,46
(d, 1H).
El compuesto del título se obtiene como sólido
amarillento después de hacer reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con isocianato de etilo, de forma análoga al ejemplo 5.
RMN ^{1}H (200MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,91-1,0 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,02
(s, 5H), 3,32-3,45 (m, 4H), 4,38 (d, 1H), 4,8 (s,
1H), 5,39 (m, 1H), 6,62-6,70 (d, 2H),
7,12-7,32 (m, 5H), 7,40-7,45 (d,
1H).
El compuesto del título se obtiene como sólido
marrón pálido después de hacer reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con isocianato de etilo, de forma análoga al ejemplo 5.
RMN ^{1}H (200MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,90-0,99 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
2,9-3,0 (m, 2H), 3,21 (s, 3H),
3,39-3,50 (m, 4H), 4,31 (d, 1H),
4,69-4,76 (dd, 1H), 5,2-5,28 (dd,
1H), 6,4-6,45 (d, 1H), 6,75-7,90
(d, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,26-7,4
(m, 5H), 7,41-7,45 (d, 1H).
El compuesto del título de punto de fusión
127-9ºC (éter dietílico) se obtiene haciendo
reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con (+)-cloro-formiato de mentilo,
de forma análoga al ejemplo 6.
El compuesto del título de punto de fusión
63-65ºC (éter dietílico) se obtiene haciendo
reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con (+)-cloro-formiato de mentilo,
de forma análoga al ejemplo 6.
El compuesto del título de punto de fusión
73-4ºC (éter diisopropílico) se obtiene haciendo
reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de monometilsuccinilo, de forma análoga al ejemplo
8.
El compuesto del título de punto de fusión
50-1ºC (éter dietílico) se obtiene haciendo
reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de monometilsuccinilo, de forma análoga al ejemplo
8.
30.
(7R,8R,9R)-7-(2-Metoxietoxi)-8-(0-metilmaloniloxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h]
[1,7]-naftiridina
[1,7]-naftiridina
El compuesto del título de punto de fusión
70-1ºC (éter dietílico/éter diisopropílico) se
obtiene haciendo reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina
con cloruro de monometilmalonilo, de forma análoga al ejemplo
8.
El compuesto del título se obtiene como un sólido
amorfo después de hacer reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de monometilmalonilo, de forma análoga al ejemplo
8.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,1
(s, 3H), 2:35 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,46 (s, 2H),
3,57 (s, 3H), 3,60-3,71 (m, 2H), 4,39 (d, 1H),
4,70-4,78 (dd, 1H), 5,31-5,39 (dd,
1H), 6,48 (d, 1H), 6,77-6,79 (d, 1H), 7,31 (s, 5H),
7,45-7,50 (d, 1H).
El compuesto del título se obtiene como un sólido
amorfo después de hacer reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de monoetiloxalilo, de forma análoga al ejemplo 8.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,19-1,22 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,09
(s, 5H), 3,19 (s, 2H), 3,51-3,64 (m, 2H),
4,19-4,29 (dd, 2H), 4,61 (d, 1H),
4,81-4,90 (m, 1H), 5,50-5,57 (m,
1H), 6,6 (d, 1H), 6,69-6,71 (d, 1H),
7,21-7,39 (m, 5H), 7,50-7,52 (d,
1H).
El compuesto del título se obtiene como un sólido
amarillento después de hacer reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con cloruro de monoetiloxalilo, de forma análoga al ejemplo 8.
RMN ^{1}H (200MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,20-1,28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,2
(s, 3H), 3,41-3,49 (m, 2H),
3,60-3,71 (m, 2H), 4,19-4,29 (dd,
2H), 4,42-4,48 (s, 1H), 4,80-4,88
(dd, 1H), 5,48-5,51 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H),
6,78-6,80 (d, 1H), 7,35 (s, 5H),
7,49-7,51 (d, 1H).
El compuesto del título de punto de fusión
156-7ºC (tetrahidrofurano/éter dietílico) se obtiene
haciendo reaccionar
(7R,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con formiato de fenilo, de forma análoga al ejemplo 5.
El compuesto del título se obtiene como un sólido
amarillo verdoso después de hacer reaccionar
(7S,8R,9R)-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con formiato de fenilo, de forma análoga al ejemplo 5.
A una disolución de 0,50 g (1,36 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina,
1,0 ml (6,80 mmoles) de trietilamina y 1,60 mg (0,01 mmoles) de
DMAP en diclorometano (5,0 ml) se añadió, a 0ºC, 0,48 ml (4,08
mmoles) de cloruro de benzoilo. La mezcla se calentó hasta 25ºC, y
se agitó durante 2 h a esta temperatura. Después, la mezcla se
paralizó añadiendo disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio. Después de la separación de la capa orgánica, la capa de
agua se extrajo con diclorometano dos veces. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna (éter dietílico/trietilamina: 9/1)
para dar 0,59 g (1,25 mmoles/91%) del compuesto del título como un
sólido incoloro de punto de fusión 130-133ºC (éter
dietílico).
El compuesto del título de punto de fusión
135-6ºC (éter dietílico) se obtiene como se describe
en el ejemplo 36 haciendo reaccionar
(7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo-[1,2-a]piridina
con cloruro de benzoilo.
A una disolución de 0,50 g (1,36 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina,
1,0 ml (6,80 mmoles) de trietilamina y 1,60 mg (0,01 mmoles) de
DMAP en diclorometano (5,0 ml) se añadió, a 0ºC, 0,83 g (4,08
mmoles) de cloruro de tereftaloílo. La mezcla se calentó hasta 25ºC,
y se agitó durante 2 h a esta temperatura seguido de la adición de
metanol (5,0 ml) y de la agitación durante otras 2 h. Después, la
mezcla se paralizó añadiendo disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. Después de la separación de la capa
orgánica, la capa de agua se extrajo con diclorometano dos veces.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna (éter
dietílico/trietilamina: 9/1) para dar 0,21 g (0,40 mmoles/29%) del
compuesto del título como un sólido incoloro de punto de fusión
156-160ºC (éter dietílico).
El compuesto del título de punto de fusión 71ºC
(sinterización) se obtiene de forma análoga al ejemplo 38 haciendo
reaccionar
(7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo-[1,2-a]piridina
con cloruro de monometiltereftaloílo.
El compuesto del título de p.f.
73-75ºC se obtiene de forma análoga al ejemplo 6
después de purificación sobre gel de sílice.
El compuesto del título de p.f.
123-124ºC se obtiene de forma análoga al ejemplo 6
después de purificación sobre gel de sílice.
El compuesto del título de p.f.
97-98ºC se obtiene de forma análoga al ejemplo 6
después de purificación sobre gel de sílice.
El compuesto del título de p.f.
178-179ºC se obtiene de forma análoga al ejemplo 6
después de purificación sobre gel de sílice.
El compuesto del título de p.f.
90-91ºC se obtiene de forma análoga al ejemplo 6
después de purificación sobre gel de sílice.
El compuesto del título de p.f.
152-153ºC se obtiene de forma análoga al ejemplo 6
después de purificación sobre gel de sílice.
El compuesto del título se obtiene como un sólido
amarillento de forma análoga al ejemplo 6 después de purificación
sobre gel de sílice.
El compuesto del título de p.f.
92-93ºC se obtiene de forma análoga al ejemplo 6
después de purificación sobre gel de sílice.
Una mezcla de 31,8 g de
2-amino-3,5-dibromopiridina,
22 g de
3-bromo-2-butanona y
350 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 9 días, y
el precipitado formado se separó por filtración y se secó a vacío.
Después se suspendió en 1 l de agua y se ajustó a pH 8 usando
disolución acuosa 6 molar de hidróxido sódico. El precipitado
formado aquí se separó por filtración y se lavó con agua. Se
obtuvieron 28 g del compuesto del título de punto de fusión por
encima de 90ºC (sinterización).
Se añadió gota a gota, con enfriamiento con
hielo, 34,8 ml de alcohol bencílico a una suspensión de 13,5 g de
hidruro de sodio (suspensión de 60% de fuerza iónica en parafina) en
510 ml de dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 1 h hasta
que la evolución de gas fue total. Después se introdujeron 51,2 g de
6,8-dibromo-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina
en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 40 h. Después se vertió sobre 1 l de agua con hielo, y se
extrajo tres veces con 100 ml de diclorometano cada vez. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución saturada
de cloruro amónico, y dos veces con agua, y se concentraron a
sequedad a vacío, y el residuo se agitó con un poco de acetato de
etilo. El precipitado obtenido aquí se separó por filtración y se
secó a vacío. Se obtuvieron 43,2 g del compuesto del título de punto
de fusión 151-3ºC (acetato de etilo).
Una mezcla de 4 g de
8-benciloxi-6-bromo-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina,
0,4 g de acetato de paladio (II), 1,33 g de trifenilfosfina, 10 ml
de trietilamina y 50 ml de etanol se calentó en una atmósfera de
monóxido de carbono en un autoclave (5 x 10^{5} Pa) durante 16 h,
los componentes volátiles se separaron por evaporación a vacío, y
el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato
de etilo). Se obtuvieron 2,4 g del compuesto del título de punto de
fusión 140-1ºC (éter dietílico).
Se trataron 3 g de
8-benciloxi-6-etoxicarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina,
suspendidos en 50 ml de etanol, con 0,5 g de paladio al 10%/carbón
activo, y se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 50 x 10^{5}
Pa durante 20 horas a una temperatura del baño de aceite de 75ºC.
Tras enfriar, el catalizador se separó por filtración, el filtrado
se concentró hasta 1/5 del volumen a vacío, y el precipitado
incoloro formado aquí se separó por filtración. El filtrado
procedente del precipitado se concentró hasta sequedad y se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de
metileno/metanol 100/3). Se obtuvieron 0,32 g de
6-etoxicarbonil-8-hidroxi-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina.
Para la conversión en el compuesto del título, se disolvió en
cloroformo, se trató con 1,6 g de dióxido de manganeso, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El sólido se separó
entonces por filtración, el filtrado se concentró hasta sequedad a
vacío, y el residuo obtenido se purificó sobre gel de sílice
(eluyente: cloruro de metileno/metanol 13/1). Se obtuvieron 0,2 g
del compuesto del título de punto de fusión 138-40ºC
(éter dietílico).
Una disolución de 1,2 g de
8-benciloxi-6-etoxi-carbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina
en 20 ml de tetrahidrofurano se trató en pequeñas porciones con 0,2
g de hidruro de litio y aluminio a temperatura ambiente, se agitó
durante 1 hora y se trató sucesivamente con 0,2 ml de agua, 0,2 ml
de disolución 6 molar de hidróxido sódico, y 0,6 ml de agua. La
mezcla se extrajo entonces dos veces con cloruro de metileno (50 ml
cada una), las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta
sequedad a vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice
(eluyente: cloruro de metileno/metanol 13/1). Se obtuvieron 0,4 g
del compuesto del título de punto de fusión 213-5ºC
(acetona).
De forma análoga al procedimiento descrito en el
ejemplo D, el compuesto del título se obtiene partiendo de
8-benciloxi-6-hidroximetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]-piridina
mediante desbencilación/hidrogenación usando paladio/carbón
activo.
- a)
- Se agitaron a 50ºC durante 24 h, a una presión de hidrógeno de 10^{6} Pa, 500 g(2,35 moles) de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (véase el documento EP-A-299470) y 150 g de paladio sobre carbón activo (Pd al 10%), suspendido en 5,0 l de ácido clorhídrico 6 N. El catalizador se separó por filtración, y la mezcla de reacción se concentró hasta 2,0 l a vacío. La disolución obtenida se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se ajustó a pH 4,8-5,0 usando disolución de amoníaco, y se extrajo nuevamente con diclorometano. Este procedimiento se repitió diez veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto se cristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 334,1 g del compuesto del título en forma de cristales de color marrón pálido de punto de fusión 178,5ºC (isopropanol).
Como alternativa, el compuesto del título se
puede obtener según lo siguiente:
- b)
- una mezcla de 252 g de 8-benciloxi-2,3-dimetilimidazol[1,2-a]piridina, 84 g de hidrogenocarbonato de sodio, 27 g de catalizador de paladio sobre carbón (10% de concentración), en 500 ml de metanol, se hidrogenó inicialmente con hidrógeno (5 x 10^{5} Pa) en un autoclave a 40ºC (20 h). La temperatura se redujo entonces hasta 20ºC, y la presión de hidrógeno hasta 2 bares, y la hidrogenación se continuó hasta la terminación de la absorción lenta de hidrógeno (alrededor de 10 h, comprobación mediante TLC). Después, el catalizador se separó por filtración, la torta del filtro se lavó con 200 ml de metanol, el filtrado se concentró hasta sequedad a vacío, el residuo se agitó con 200 ml de cloroformo, y el material insoluble se separó por filtración. La torta del filtro se lavó bien con 150 ml de cloroformo, y el filtrado se concentró hasta sequedad a vacío. Se obtuvieron 142 g del compuesto del título de punto de fusión 178-9ºC (2-propanol).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo Ga, el compuesto del título se obtiene partiendo del
compuesto
8-amino-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
como se describe en el documento
EP-A-299470.
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo Ga, el compuesto del título se obtiene partiendo del
compuesto
8-amino-2-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
como se describe en el documento
EP-A-299470.
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo D, el compuesto del título se obtuvo partiendo de
8-benciloxi-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
(documento EP-A-299470) mediante
desbencilación/hidrogenación usando paladio/carbón activo.
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo D, el compuesto del título se obtuvo partiendo de
8-benciloxi-6-cloro-3-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
(documento EP-A-299470) mediante
desbencilación/hidrogenación usando paladio/carbón activo.
Método
a
Se disolvieron 20 g (65 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo-[1,2-h][1,7]naftiridina
(documento WO 98/42707) en 350 ml de metanol. Se añadieron 13,5 g
de ácido sulfúrico, y la disolución se agitó a 50ºC durante 48 h.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en 250 ml de
agua. El pH se llevó hasta un valor neutro mediante adición de
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El
precipitado se recogió y se purificó sobre gel de sílice (eluyente:
éter dietílico). Se obtuvieron 2,5 g del compuesto del título como
cristales incoloros de punto de fusión 164-165ºC
(2-propanol).
Método
b
Se disolvieron 10 g (32,5 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo-[1,2-h][1,7]naftiridina
en 200 ml de dimetilformamida seca. Se añadieron 1,9 g de hidruro
de sodio en parafina (80%) comercialmente obtenible, en pequeñas
porciones a temperatura ambiente. Tras 1 h, se añadieron 9,1 g (65
mmoles) de yoduro de metilo disuelto en 4 ml de dimetilformamida, y
la mezcla se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se
vertió entonces en agua fría. Se añadieron 20 ml de una disolución
acuosa saturada de cloruro de amonio, y el precipitado amarillo se
recogió y se desechó. El filtrado se extrajo un número de veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron un
número de veces con agua, y el disolvente se evaporó a vacío. El
residuo sólido se purificó sobre gel de sílice (éter dietílico). Se
obtuvieron 2 g del compuesto del título como cristales incoloros de
punto de fusión 164-165ºC
(2-propanol).
Se obtuvieron 6 g del compuesto del título como
un polvo incoloro de punto de fusión 108-110ºC tras
la purificación sobre gel de sílice según el ejemplo L, método a,
partiendo de
(7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina.
Se obtuvieron 500 mg del compuesto del título
haciendo reaccionar
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con metanol y ácido sulfúrico según el ejemplo L, método a, tras la
purificación sobre gel de sílice (eluyente: éter dietílico). Punto
de fusión: 188-190ºC.
Se obtuvieron 800 mg del compuesto del título de
punto de fusión 143-144ºC como un sólido, mediante
purificación del licor madre del ejemplo N sobre gel de sílice.
Se obtuvieron 5 g del compuesto del título de
punto de fusión 130-131ºC haciendo reaccionar 20 g
de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con 2-metoxietanol según el ejemplo L, método
a.
Se obtuvieron 7,8 g del compuesto del título de
punto de fusión 131-132ºC como un sólido, a partir
del licor madre del ejemplo P después de la purificación sobre gel
de sílice (eluyente: éter dietílico).
Se añadieron gota a gota 0,51 ml (9,67 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 1,50 g (4,83 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
(documento WO 98/54188) en 2-metoxietanol (7,0 ml).
La mezcla se agitó subsiguientemente a 120ºC durante 6 h. La mezcla
se diluyó entonces con 100 ml de agua, se neutralizó con disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo dos
veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con agua salada, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna (éter dietílico/trietilamina 1:1) y da
0,40 g (1,08 mmoles/22%) del compuesto del título como un sólido
incoloro de p.f. 155-157ºC (éter dietílico).
Los compuestos de la fórmula 1, y sus sales,
tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen
comercialmente utilizables. En particular, muestran una profunda
inhibición de la secreción de ácido gástrico, y una excelente
acción protectora intestinal y gástrica en animales de sangre
caliente, en particular seres humanos. A este respecto, los
compuestos según la invención se distinguen por una elevada
selectividad, una duración ventajosa de la acción, una actividad
entérica particularmente buena, la ausencia de efectos secundarios
significativos, y una gran amplitud terapéutica.
A este respecto, "protección gástrica e
intestinal" se entiende como la prevención y tratamiento de
trastornos gastrointestinales, en particular de enfermedades
inflamatorias y lesiones gastrointestinales, y de enfermedades
relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos, incluyendo el ser
humano (tales como, por ejemplo, úlceras gástricas, úlceras
duodenales, gastritis, gastropatía funcional hiperácida o
relacionada con medicamentos, esofagitis de reflujo, síndrome de
Zollinger-Ellison, ardor de estómago), que pueden
estar provocadas, por ejemplo, por microorganismos (por ejemplo
Helicobacter pylori), toxinas bacterianas, medicamentos (por
ejemplo, ciertos antiinflamatorios y antirreumáticos), productos
químicos (por ejemplo etanol), ácido gástrico, o situaciones de
estrés.
En sus excelentes propiedades, los compuestos
según la invención demuestran sorprendentemente ser notablemente
superiores a los compuestos conocidos de la técnica anterior en
diversos modelos en los que se determinan las propiedades
antiulcerogénicas y antisecretoras. Teniendo en cuenta estas
propiedades, los compuestos de la fórmula 1, y sus sales
farmacológicamente tolerables, son notablemente adecuados para uso
en medicina humana y veterinaria, en los que se usan, en
particular, para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del
estómago y/o del intestino.
Por lo tanto, la invención se refiere además a
los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o
profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Igualmente, la invención comprende el uso de los
compuestos según la invención para la producción de medicamentos
que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las
enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención comprende además el uso de los
compuestos según la invención para el tratamiento y/o profilaxis de
las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención se refiere además a medicamentos que
contienen uno o más compuestos de la fórmula 1 y/o sus sales
farmacológicamente tolerables.
Los medicamentos se preparan mediante
procedimientos que son conocidos per se y familiares para la
persona experta en la técnica. Como medicamentos, los compuestos
farmacológicamente activos (= compuestos activos) según la
invención se usan como tales o, preferiblemente, en combinación con
excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados, en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, supositorios,
parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones o
disoluciones, siendo el contenido del compuesto activo una cantidad
ventajosamente entre 0,1 y 95%, y en los que se puede obtener,
mediante la elección apropiada de los excipientes y vehículos, una
forma de administración farmacéutica (por ejemplo una forma de
liberación retrasada, o una forma entérica) exactamente
personalizada para el compuesto activo y/o para el comienzo deseado
de acción y/o la duración de acción.
La persona experta en la técnica sabe, en base a
su conocimiento experto, qué excipientes y vehículos son adecuados
para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de
disolventes, formadores de geles, bases para supositorios,
excipientes para comprimidos y otros vehículos para el compuesto
activo, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes,
emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes,
solubilizantes, colorantes o, en particular, promotores de la
permeación y agentes complejantes (por ejemplo,
ciclodextrinas).
Los compuestos activos se pueden administrar
oral, parenteral o percutáneamente.
En general, se ha demostrado ventajoso en
medicina humana administrar el compuesto o compuestos activos, en
el caso de administración oral, en una dosis diaria de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20, preferiblemente 0,05 a
5, en particular 0,1 a 1,5, mg/kg de peso corporal, si es apropiado,
en forma de un número de, preferiblemente 1 a 4, administraciones
individuales, para obtener el resultado deseado. En el caso de
tratamiento parenteral, se pueden usar dosis similares o (en
particular en el caso de la administración intravenosa de los
compuestos activos), como regla, dosis menores. Cualquier persona
experta en la técnica puede determinar fácilmente, en base a su
conocimiento experto, la dosis óptima y la manera de administración
del compuesto activo necesario en cada caso.
Si los compuestos según la invención, y/o sus
sales, se van a emplear para el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente, las preparaciones farmacéuticas también
pueden contener uno o más constituyentes farmacológicamente activos
de otros grupos farmacéuticos. Se pueden mencionar los siguientes
ejemplos: tranquilizantes (por ejemplo, del grupo de
benzodiazepinas, por ejemplo diazepam), espasmolíticos (por ejemplo
bietamiverina o camilofina), anticolinérgicos (por ejemplo
oxifenciclimina o fencarbamida), anestésicos locales (por ejemplo
tetracaína o procaína), y, si es apropiado, también enzimas,
vitaminas o aminoácidos.
A este respecto, se ha de enfatizar en particular
la combinación de los compuestos según la invención con productos
farmacéuticos que inhiben la secreción de ácido, tales como agentes
que bloquean H_{2} (por ejemplo cimetidina, ranitidina),
inhibidores de H^{+}/K^{+} ATPasa (por ejemplo omeprazol,
pantoprazol), o adicionalmente con los denominados anticolinérgicos
periféricos (por ejemplo pirencepina, telencepina) y con
antagonistas gástricos con el objeto de potenciar la acción
principal en el sentido aditivo o superaditivo y/o de eliminar o
reducir los efectos secundarios, o adicionalmente la combinación con
sustancias antibacterianamente activas (tales como cefalosporinas,
tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, nitroimidazoles o, como
alternativa, sales de bismuto) para el control de Helicobacter
pylori. Los ejemplos de componentes de combinación
antibacterianamente activos que se pueden mencionar son
mezlocilina, ampicilina, amoxicilina, cefalotina, cefoxitina,
cefotaxima, imipenem, gentamicina, amicacina, eritromicina,
ciprofloxacina, metronidazol, claritromicina, acitromicina, y sus
combinaciones (por ejemplo claritromicina + metronidazol).
La excelente acción protectora gástrica y la
acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico de los
compuestos según la invención se pueden demostrar en
investigaciones en modelos experimentales de animales. Los
compuestos según la invención investigados en el modelo mencionado
a continuación se han proporcionado con números que corresponden a
los números de estos compuestos en los ejemplos.
En la tabla A a continuación se muestra la
influencia de los compuestos según la invención, después de la
administración intravenosa, sobre la secreción de ácido del estómago
de rata perfusionado, estimulada mediante pentagastrina.
| nº | Dosis (\mumol/kg) i.v. | Inhibición de la secreción de ácido (%) |
| 1 | 3 | 100 |
| 2 | 3 | 100 |
| 3 | 3 | 100 |
El abdomen de ratas anestesiadas (ratas CD,
hembra, 200-250 g; 1,5 g/kg ofi.m. uretano) se abrió
después de la traqueotomía mediante una incisión abdominal superior
media, y se fijó transoralmente en el esófago un catéter de PVC y
se fijó otro más vía el píloro, de forma que los extremos del tubo
se proyectaron justo en la luz gástrica. El catéter proveniente del
píloro condujo hacia fuera vía una abertura lateral en la pared
abdominal derecha.
Después de enjuagar a conciencia (alrededor de
50-100 ml), se hizo pasar continuamente un flujo
continuo de disolución fisiológica caliente de NaCl (0,5 ml/min, pH
6,8-6,9; Braun-Unita I) a través del
estómago a 37ºC. Se determinó el pH en el efluente, en cada caso
recogido a un intervalo de 15 minutos (pH-metro 632,
electrodo de vidrio EA 147; \phi = 5 mm, Metrohm), y se determinó
mediante valoración el HCl segregado, con una disolución de NaOH
0,01 N recientemente preparada, hasta pH 7 (Dosimat 665
Metrohm).
La secreción gástrica se estimuló mediante
infusión continua de 1 \mug/kg (= 1,65 ml/h) de pentagastrina i.v.
(vena femoral izquierda) alrededor de 30 minutos después del final
de la operación (es decir, después de la determinación de 2
fracciones preliminares). Las sustancias a ensayar se administraron
intravenosamente en 1 ml/kg de volumen de fluido, 60 minutos
después del comienzo de la infusión continua de pentagastrina.
La temperatura corporal de los animales se
mantuvo a 37,8-38ºC constante por medio de
irradiación infrarroja y almohadillas de calentamiento (control
automático, libre de saltos, vía un sensor rectal de
temperatura).
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula 1
en la
que
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4, o hidroxi-alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno, halógeno, carboxilo, -CO-alcoxi C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, fluoro-alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
y el otro es hidroxilo, alcoxi C1-4, alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4,
o el radical -OR', o en la que R4a y R4b son juntos O (oxígeno),
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
y el otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4,
alcoxi (C1-4)-alcoxi
C1-4, o el radical -OR', o en la que R5a y R5b son
juntos O (oxígeno),
en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b debe
tener el significado -OR', y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b
debe tener el significado -OR',
- R6
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxicarbonil-amino C1-4, o trifluorometilo,
- R7
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en la
que
- R3a
- es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, y
- R3b
- es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4,
o en la
que
R3a y R3b juntos, incluyendo el
átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical
pirrolidino, piperidino o
morfolino,
y en la
que
R' se selecciona del grupo que
consiste
en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alq-NR8R9,
- -C(O)-alq-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alq-C(O)-R8,
- -C(O)-alq-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-R8,
- -C(O)-C(O)-OR8
y
- -CH_{2}-OR8,
en los
que
- alq
- es alquileno C1-7,
- R8
- es hidrógeno, alquilo C1-10, o alquilo C1-4 sustituido con halógeno, carboxilo, hidroxilo, sulfo (-SO_{3}H), sulfamoilo (-SO_{2}NH_{2}), carbamoilo (-CONH_{2}), alcoxi C1-4, o alcoxicarbonilo C1-4,
- R9
- es hidrógeno o alquilo C1-4,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxicarbonilamino C1-4, o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4,
o sus
sales.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula 1*
en la
que
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo, o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
y el otro es hidroxilo, alcoxi C1-4, alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4,
o el radical -OR', o en la que R4a y R4b son juntos O (oxígeno),
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
y el otro es hidroxilo, alcoxi C1-4, alcoxi
(C1-4)-alcoxi C1-4,
o el radical -OR', o en la que R5a y R5b son juntos O (oxígeno),
en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b debe
tener el significado -OR', y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b
debe tener el significado -OR',
- R6
- es hidrógeno,
- R7
- es hidrógeno, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en la
que
- R3a
- es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4, y
- R3b
- es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4)-alquilo C1-4,
y en la
que
R' se selecciona del grupo que
consiste
en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alq-NR8R9,
- -C(O)-alq-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alq-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-OR8
y
- -CH_{2}-OR8,
en los
que
- alq
- es alquileno C1-7,
- R8
- es hidrógeno, alquilo C1-10, o alquilo C1-4 sustituido con carboxilo o sulfo (-SO_{3}H),
- R9
- es hidrógeno o alquilo C1-4,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, alcoxi (C1-4)-alcoxicarbonilamino C1-4, o trifluormetilo, y
- R11
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi (C1-4),
o las sales de los
compuestos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula 1* en la reivindicación 2, en la que
- R1
- es metilo,
- R2
- es metilo,
- R3
- es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo, o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
y el otro es alcoxi C1-4, o alcoxi
(C1-4)-alcoxi
C1-4,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
y el otro es el radical -OR',
- R6
- es hidrógeno,
- R7
- es hidrógeno, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en la
que
- R3a
- es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, o 2-metoxietilo, y
- R3b
- es hidrógeno, metilo o etilo,
y en la
que
R' se selecciona del grupo que
consiste
en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alq-NR8R9,
- -C(O)-alq-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alq-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-OR8
y
- -CH_{2}-OR8,
en los
que
- alq
- es alquileno C1-7,
- R8
- es hidrógeno, alquilo C1-10, o alquilo C1-4 sustituido con carboxilo o sulfo (-SO_{3}H),
- R9
- es hidrógeno, o alquilo C1-4,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno o halógeno,
o las sales del
compuesto.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en la
que R' tiene el significado
-C(O)-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-C(O)-NHC_{2}H_{5},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}NH_{2},
-C(O)-(CH_{2})_{3}NH_{2},
-C(O)-C(CH_{3})_{2}NH_{2},
-C(O)-CH_{2}N(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(NH_{2})CH(CH_{3})C_{2}H_{5},
-C(O)-(CH_{2})_{6}C(O)N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}SO_{3}H,
-P(O)(OH)_{2},
-S(O)_{2}NH_{2}, -C(O)-H,
-C(O)-C(CH_{3})_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}COOH,
-C(O)-CH_{3},
-C(O)-C_{2}H_{5},
-C(O)-CH_{2}OCH_{3},
-C(O)-C_{6}H_{5},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2},
-C(O)-C_{6}H_{4}-3-NO_{2},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-OCH_{3},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-O-mentilo,
-C(O)-CH_{2}-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-C(O)-OC_{2}H_{5},
o -CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula 1* en la reivindicación 2, en la que
- R1
- es metilo,
- R2
- es metilo,
- R3
- es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo, o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
y el otro es alcoxi C1-4, o alcoxi
(C1-4)-alcoxi
C1-4,
- R5a
- es el radical -OR',
- R5b
- es hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno,
- R7
- es hidrógeno, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en la
que
- R3a
- es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo, y
- R3b
- es hidrógeno, metilo o etilo,
y en la
que
R' se selecciona del grupo que
consiste
en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alq-NR8R9,
- -C(O)-R8
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alq-C(O)-OR8,
y
- -C(O)-C(O)-OR8,
en los
que
- alq
- es alquileno C1-4,
- R8
- es hidrógeno, alquilo C1-10, o alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4,
- R9
- es hidrógeno o alquilo C1-4,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno o halógeno,
o sus
sales.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula 1* en la reivindicación 2, en la que
- R1
- es metilo,
- R2
- es metilo,
- R3
- es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
y el otro es alcoxi C1-4, o alcoxi
(C1-4)-alcoxi
C1-4,
- R5a
- es el radical -OR',
- R5b
- es hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno,
- R7
- es hidrógeno, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en la
que
R' se selecciona del grupo que
consiste
en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alq-NR8R9,
- -C(O)-R8
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alq-C(O)-OR8,
y
- -C(O)-C(O)-OR8,
en los
que
- alq
- es alquileno C1-4,
- R8
- es hidrógeno, alquilo C1-10, o alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4,
- R9
- es hidrógeno o alquilo C1-4,
- R10
- es hidrógeno, nitro, alcoxi C1-4, o alcoxicarbonilo C1-4, y
- R11
- es hidrógeno,
o sus
sales.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en la
que R' tiene el significado
-C(O)-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-C(O)-NHC_{2}H_{5},
-C(O)-CH_{2}N(CH_{3})_{2},
-C(O)-H,
-C(O)-CH_{3},
-C(O)-C_{2}H_{5},
-C(O)-CH_{2}OCH_{3},
-C(O)-C_{6}H_{5},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2},
-C(O)-C_{6}H_{4}-3-NO_{2},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-OCH_{3},
-C(O)-C_{6}H_{4}-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-O-CH_{3},
-C(O)-O-mentilo,
-C(O)-CH_{2}-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-C(O)-OCH_{3},
o
-C(O)-C(O)-OC_{2}H_{5}.
8. Un medicamento que comprende un compuesto
según la reivindicación 1, y/o una sal farmacológicamente tolerable
del mismo, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos
habituales.
9. El uso de compuestos según la reivindicación
1, y sus sales farmacológicamente tolerables, para la producción de
medicamentos para la prevención y tratamiento de enfermedades
gastrointestinales.
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| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
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