ES2298233T3 - Derivados de pirano(2,3-c)imidazo(1,2-a)piridina para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. - Google Patents
Derivados de pirano(2,3-c)imidazo(1,2-a)piridina para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula 1 en la que R1 es metilo o hidroximetilo, uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno y el otro es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi, uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi, en el que R2a o R2b por un lado, y R3a o R3b por otro lado, no son simultáneamente hidroxi, y sus sales.
Description
Derivados de
pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
La invención se refiere a nuevos compuestos que
se usan en la industria farmacéutica como compuestos activos para
la producción de medicamentos.
La Solicitud de Patente Internacional WO
95/27714 describe ciertas
imidazo[1,2-a]piridinas tricíclicas
sustituidas que se afirma que inhiben reversiblemente la secreción
de ácido gástrico y son útiles en la prevención y tratamiento de
enfermedades inflamatorias gastrointestinales. La Solicitud de
Patente Internacional WO 98/42707 describe
tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridinas
que serán adecuadas para la prevención y tratamiento de enfermedades
gastrointestinales. El documento WO 98/54188 describe
dihidropiranos condensados, los cuales se afirma que son adecuados
para el tratamiento de trastornos de úlceras pépticas.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula 1
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en la
que
R1 es metilo o hidroximetilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno
y el otro es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
metoxietoxi o metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno
y el otro es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
metoxietoxi o metoxipropoxi,
en el que R2a o R2b por un lado, y R3a o R3b por
otro lado, no son simultáneamente hidroxi, y sus sales.
Las sales adecuadas de los compuestos de la
fórmula 1 son especialmente todas las sales de adición de ácidos.
Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente
tolerables de los ácidos inorgánicos y orgánicos usados
habitualmente en farmacia. Las adecuadas son sales de adición de
ácidos solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido
málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico,
ácido metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
en las que los ácidos se emplean en la preparación de la sal -
dependiendo de si está implicado un ácido mono- o polibásico, y
dependiendo de qué sal se desea - en una relación cuantitativa
equimolar o en una que difiera de
ella.
ella.
Las sales farmacológicamente intolerables que se
pueden obtener inicialmente como productos del procedimiento, por
ejemplo en la preparación de los compuestos según la invención a
escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente
tolerables mediante procedimientos conocidos por la persona experta
en la técnica.
\newpage
Según el conocimiento de la persona experta, los
compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener,
por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades
variables de disolventes. Por lo tanto, se incluyen dentro del
alcance de la invención todos los solvatos y en particular todos los
hidratos de los compuestos de la fórmula 1, así como también todos
los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los
compuestos de la fórmula 1.
Los compuestos de la fórmula 1 tienen al menos
tres centros quirales. La invención se refiere a todos los
estereoisómeros concebibles, en cualquier relación deseada de
mezclamiento entre sí, incluyendo los enantiómeros puros, que son
un objeto preferido de la invención.
Una realización preferida de la invención son
compuestos de la fórmula 1*
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\vskip1.000000\baselineskip
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en la
que
R1 es metilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno
y el otro es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
metoxietoxi o metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno
y el otro es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
metoxietoxi o metoxipropoxi,
en la que R2a o R2b por un lado, y R3a o R3b por
otro lado, no son simultáneamente hidroxi, y sus sales.
Una realización (realización a) de la invención
son compuestos de la fórmula 1^{*},
en la que
R1 es metilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno
y el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi
o metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno
y el otro es hidroxi,
y sus sales.
Una realización adicional (realización b) de la
invención son compuestos de fórmula 1^{*},
en la que
R1 es metilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno
y el otro es hidroxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno
y el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi
o metoxipropoxi,
y sus sales.
Una realización adicional (realización c) de la
invención son compuestos de fórmula 1^{*},
en la que
R1 es metilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno
y el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi
o metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno
y el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi
o metoxipropoxi,
y sus sales.
Compuestos preferidos de las realizaciones a a c
son aquellos en los que R3b es hidrógeno. En los Ejemplos a
continuación, se ha asignado la configuración absoluta "R" para
ambas posiciones 8 y 9 a estos compuestos de fórmula 1*, en la que
R3b es hidrógeno.
Compuestos particularmente preferidos de las
realizaciones a a c son aquellos en los que R2a y R3b son
hidrógeno.
Compuestos preferidos dentro del alcance de la
invención son aquellos de la realización a, que se pueden
caracterizar mediante la fórmula 1**
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en la
que
uno de los sustituyentes Ra y Rb es hidrógeno y
el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi
o metoxipropoxi
y sus sales.
Compuestos particularmente preferidos de la
realización a son aquellos de fórmula 1^{**}, en la que
Ra es hidrógeno y
Rb es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi,
Y sus sales.
Con ayuda de la fórmula general 1*, se pueden
mencionar en términos reales los siguientes compuestos preferidos
ejemplares según la invención, por medio de los significados de los
sustituyentes para R1, R2a, R2b, R3a y R3b en la Tabla 1 (Tab. 1) a
continuación:
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos según la invención se pueden
preparar como se describe para o partiendo de los compuestos
descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/54188.
Como alternativa, los compuestos según la invención se pueden
preparar como se esquematiza en los siguientes esquemas de reacción
y/o como se ejemplifica en los siguientes Ejemplos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
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El esquema 1 anterior representa un ejemplo de
una síntesis enantioselectiva del diol 6, que se somete después a
eterificación como se describe con más detalle a continuación.
El grupo X en el compuesto 3 anterior es un
grupo saliente adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno,
preferiblemente un átomo de cloro. La acilación se lleva a cabo en
condiciones habituales, preferiblemente usando amiduro de
bis(trimetilsilil)sodio o amiduro de
bis(trimetilsilil)-potasio en caso de que el
grupo saliente sea un átomo de
cloro.
cloro.
La oxidación que sigue a la acilación se lleva a
cabo en condiciones que son conocidas por el experto, usando
cloranilo, oxígeno o dióxido de manganeso agente de oxidación. Para
la desprotección subsiguiente y ciclación, se han de usar
condiciones especiales con respecto al ácido auxiliar.
Preferiblemente, según la invención, se usa ácido fórmico.
La reducción del diol 6 se lleva a cabo
igualmente en condiciones estándares, usando por ejemplo borohidruro
de sodio como agente reductor. Usando borohidruro de sodio como
agente reductor, el 7,8-transdiol indicado se
obtiene con una pureza diastereomérica de alrededor de 90%. La
eterificación que sigue, que se lleva a cabo según procedimientos
conocidos, por ejemplo como se describen en los Ejemplos, conduce a
los productos finales de fórmula 1* en la que R2a y R3b son
hidrógeno.
\newpage
Esquema
2
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La condensación (acilación y posterior
ciclación) de 2 (véase el Esquema 1) con el epóxido se lleva a cabo
en condiciones básicas, usando preferiblemente amiduro de
bis-(trimetilsilil)-sodio o amiduro de
bis-(trimetilsilil)-potasio como base. Antes de que
se lleve a cabo la oxidación, el grupo 8-OH se
protege preferiblemente mediante un grupo protector Y adecuado, por
ejemplo mediante un grupo t-butildimetilsililo
(grupo TBDMS), haciendo reaccionar por ejemplo TBDMSCl con el
alcohol en condiciones estándar.
La oxidación siguiente del compuesto protegido
se lleva a cabo en condiciones que son conocidas por el experto,
usando por ejemplo cloranilo, oxígeno o dióxido de manganeso como
agente de oxidación.
La reducción del diol 6 (véase el Esquema 1)
también se lleva a cabo en condiciones estándar, usando por ejemplo
borohidruro de sodio como agente reductor. Usando borohidruro de
sodio como agente reductor, el
7,8-trans-diol indicado se obtiene
con una pureza enantiomérica de alrededor de 90%. La eterificación
posterior, que se lleva a cabo según procedimientos conocidos, por
ejemplo como se describe en los Ejemplos, conduce a los productos
finales de fórmula 1* en la que R2a y R3b son hidrógeno.
En el Esquema 3 se representa una ruta de
reacción adicional para obtener compuestos de fórmula 6 (véase el
Esquema 1).
\newpage
Esquema
3
La acilación del compuesto 2 (véase el Esquema
1) con cloruro de acetilo se ha de llevar a cabo en condiciones
fuertemente básicas, por ejemplo usando amiduro de
bis-(trimetilsilil)-sodio o amiduro de
bis-(trimetilsilil)-potasio o diisopropilamiduro de
litio como base. Para la oxidación, son aplicables las mismas
condiciones como se representan para las oxidaciones descritas en
los Esquemas 1 y 2. Para la protección del grupo OH fenólico, es
adecuado un grupo bencilo.
La condensación aldólica con benzaldehído se
lleva a cabo en condiciones estándar. La epoxidación también se
lleva a cabo de manera conocida per se, usando
preferiblemente peróxido de hidrógeno como oxidante en condiciones
básicas.
La desprotección (= separación del grupo
bencilo) y la ciclación subsiguiente también se llevan a cabo de
manera habitual, efectuándose la ciclación en condiciones básicas.
La reducción del compuesto 5 (véase el Esquema 1) y la
eterificación subsiguiente se realizan como se describe en el
Esquema 1.
Las sustancias según la invención se aíslan y
purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando el
disolvente a vacío mediante destilación y recristalizando el
residuo obtenido, en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno
de los métodos de purificación habituales, tal como, por ejemplo,
cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un disolvente adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo
clorado, tal como diclorometano o cloroformo, o en un alcohol
alifático de bajo peso molecular (etanol, isopropanol) que contiene
el ácido deseado, o al que se añade posteriormente el ácido deseado.
Las sales se obtienen filtrando, volviendo a precipitar,
precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o
evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir
alcalinizando o acidificando en los compuestos libres, que a su vez
se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales
farmacológicamente no tolerables se pueden convertir en sales
farmacológicamente tolerables.
Los enantiómeros puros, en particular los
enantiómeros puros de la fórmula 1*, a los que se dirige
preferiblemente la invención, se pueden obtener de manera familiar
por la persona experta en la técnica, por ejemplo usando
enantiómeros puros de los intermedios, mediante síntesis
enantioselectiva (véase, por ejemplo, los Esquemas), mediante
separación cromatográfica en columnas de separación quirales,
mediante derivatización con reactivos auxiliares quirales, con
separación subsiguiente de los diastereómeros y eliminación del
grupo auxiliar quiral, mediante formación de sales con ácidos
quirales, con resolución subsiguiente de las sales y liberación del
compuesto deseado a partir de la sal, o mediante cristalización
(fraccionada) en un disolvente adecuado. Los productos trans
obtenidos (con R2a y R3b = hidrógeno) se pueden convertir (al menos
parcialmente) en los productos cis correspondientes (con R2b y R3b
= hidrógeno) dejando reposar en condiciones ácidas (por ejemplo 2
equivalentes de ácido, tal como ácido sulfúrico) en el alcohol
R2a-OH correspondiente. Igualmente, los productos
cis se pueden convertir en los productos trans correspondientes.
Los productos cis y trans se separan, por ejemplo, mediante
cromatografía o mediante cristalización.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención adicionalmente sin restringirla. Igualmente, otros
compuestos de la fórmula 1 cuya preparación no se describe
explícitamente se pueden preparar de manera análoga o de manera
familiar para la persona experta en la técnica, usando técnicas de
procedimiento habituales. La abreviatura min representa
minuto(s), h representa hora(s), THF representa
tetrahidrofurano, NaHDMS representa hexametildisilazano de sodio,
[amiduro de bis(trimetilsilil)sodio], TBDMSCl
representa cloruro de t-butildimetilsililo, y DMAP
representa 4-dimetilaminopiridina.
En los siguientes ejemplos (productos finales)
se describe la preparación de pares de diastereoisómeros en dos
ejemplos sucesivos separados. En el caso de los pares
7R,8R,9R/7S,8R,9R, los diastereoisómeros se pueden separar mediante
cromatografía en columna, estando el diastereoisómero 7R,8R,9R
contenido en la primera fracción principal, y estando el
diastereoisómero 7S,8R,9R contenido en la segunda fracción
principal.
Se añaden gota a gota 0,51 ml (9,67 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 1,50 g (4,83 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en 2-metoxi-etanol (7,0 ml).
Posteriormente, la mezcla se agita a 120ºC durante 6 h. Después, la
mezcla se diluye con agua (100 ml), se neutraliza con disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae dos
veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan
con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a
vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en
columna (éter dietílico/trietilamina: 1/1) para dar 0,40 g (1,08
mmoles/22%) del compuesto del título como un sólido incoloro de
punto de fusión 155-157ºC (éter dietílico).
Se añaden gota a gota 0,51 ml (9,67 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 1,50 g (4,83 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en 2-metoxi-etanol (7,0 ml).
Posteriormente, la mezcla se agita a 120ºC durante 6 h. Después, la
mezcla se diluye con agua (100 ml), se neutraliza con disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae dos
veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan
con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a
vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en
columna (éter dietílico/trietilamina: 1/1) para dar 0,61 g (1,66
mmoles/34%) del compuesto del título como un sólido incoloro de
punto de fusión 197-199ºC (éter dietílico).
Se añaden gota a gota 0,69 ml (12,8 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 2,00 g (6,44 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en etanol (7,0 ml). Posteriormente, la mezcla se agita en un tubo
cerrado herméticamente a 100ºC durante 8 h. Después, la mezcla se
diluye con agua (100 ml), se neutraliza con disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae dos veces con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera,
se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a vacío. El producto
bruto se purifica mediante cromatografía en columna (éter
dietílico/trietilamina: 7/2) para dar 0,15 g (0,44 mmoles/7,0%) del
compuesto del título como un sólido incoloro de punto de fusión
249ºC (éter dietílico).
Se añaden gota a gota 0,69 ml (12,8 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 2,00 g (6,44 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en etanol (7,0 ml). Posteriormente, la mezcla se agita en un tubo
cerrado herméticamente a 100ºC durante 8 h. Después, la mezcla se
diluye con agua (100 ml), se neutraliza con disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae dos veces con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera,
se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a vacío. El producto
bruto se purifica mediante cromatografía en columna (éter
dietílico/trietilamina: 7/2) para dar 0,41 g (1,21 mmoles/19%) del
compuesto del título como un sólido incoloro de punto de fusión
223ºC (éter dietílico).
Se añaden gota a gota 0,69 ml (12,8 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 2,00 g (6,44 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en 2-metoxi-propanol (10,0 ml).
Posteriormente, la mezcla se agita a 140ºC durante 7 h. Después, la
mezcla se diluye con agua (100 ml), se neutraliza con disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae dos
veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan
con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a
vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en
columna (éter dietílico/trietilamina: 7/2) para dar 0,15 g (0,39
mmoles/6,5%) del compuesto del título como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,92 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,54 (dd,
2H), 3,95 (dd, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,76 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 6,83
(d, 1H), 7,30-7,57 (m, 6H).
Se añaden gota a gota 0,69 ml (12,8 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 2,00 g (6,44 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en 2-metoxi-etanol (10,0 ml).
Posteriormente, la mezcla se agita a 140ºC durante 7 h. Después, la
mezcla se diluye con agua (100 ml), se neutraliza con disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae dos
veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan
con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a
vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en
columna (éter dietílico/trietilamina: 7/2) para dar 0,32 g (0,84
mmoles/13%) del compuesto del título como un sólido incoloro de
punto de fusión 209ºC (éter
dietílico).
dietílico).
Se añaden gota a gota 0,51 ml (9,67 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 2,00 g (6,44 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en propan-2-ol (7,0 ml).
Posteriormente, la mezcla se agita en un tubo cerrado herméticamente
a 100ºC durante 7 h. Después, la mezcla se diluye con agua (100
ml), se neutraliza con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y se extrae dos veces con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera,
se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a vacío. El producto
bruto se purifica mediante cromatografía en columna (éter
dietílico/trietilamina: 1/1) para dar 0,25 g (0,71 mmoles/11%) del
compuesto del título como un sólido incoloro de punto de fusión
218ºC (éter dietílico).
Se añaden gota a gota 0,51 ml (9,67 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 2,00 g (6,44 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en propan-2-ol (7,0 ml).
Posteriormente, la mezcla se agita en un tubo cerrado herméticamente
a 100ºC durante 7 h. Después, la mezcla se diluye con agua (100
ml), se neutraliza con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae dos veces con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera,
se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a vacío. El producto
bruto se purifica mediante cromatografía en columna (éter
dietílico/trietilamina: 1/1) para dar 0,28 g (0,79 mmoles/12%) del
compuesto del título como un sólido incoloro de punto de fusión
222ºC (éter dietílico).
Se añaden gota a gota 0,51 ml (9,67 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 2,00 g (6,44 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en butanol (7,0 ml). Posteriormente, la mezcla se agita en un tubo
cerrado herméticamente a 120ºC durante 7 h. Después, la mezcla se
diluye con agua (100 ml), se neutraliza con disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae dos veces con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera,
se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a vacío. El producto
bruto se purifica mediante cromatografía en columna (éter
dietílico/trietilamina: 1/1) para dar 0,14 g (0,38 mmoles/6,0%) del
compuesto del título como un sólido incoloro de punto de fusión
173ºC (éter dietílico).
Se añaden gota a gota 0,51 ml (9,67 mmoles) de
ácido sulfúrico a una suspensión de 2,00 g (6,44 mmoles) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en butanol (7,0 ml). Posteriormente, la mezcla se agita en un tubo
cerrado herméticamente a 120ºC durante 7 h. Después, la mezcla se
diluye con agua (100 ml), se neutraliza con disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae dos veces con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera,
se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a vacío. El producto
bruto se purifica mediante cromatografía en columna (éter
dietílico/trietilamina: 1/1) para dar 0,40 g (1,09 mmoles/17,0%) del
compuesto del título como un sólido incoloro de punto de fusión
188ºC (éter dietílico).
Se agitan 500 g (2,35 moles) de
8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina
(documento EP-A-299470) y 150 g de
paladio (10% de Pd) sobre carbón, suspendidos en ácido clorhídrico
6,0 N (5,0 l), a una presión de 10 bares (10^{6} Pa) de hidrógeno
a 50ºC durante 24 h. El catalizador se elimina por filtración, y la
mezcla de reacción se concentra a vacío hasta 2,0 l. Esta
disolución se extrae con diclorometano. La capa acuosa se ajusta con
disolución concentrada de amoniaco hasta pH
4,8-5,0, y se extrae de nuevo con diclorometano.
Este procedimiento se repite diez veces. Las capas orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El
producto bruto se cristaliza con i-propanol para dar 334,1 g
del compuesto del título como cristales marrones claros con un
punto de fusión de 178,5ºC (i-propanol).
Se añaden gota a gota, a 0ºC, 237,0 ml (1 M en
THF/60,90 mmoles) de NaHDMS a una suspensión de 28,50 g (118,4
mmoles) de 2,3
dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-ona
en THF (180 ml). La mezcla de reacción se agita durante 1 h.
Posteriormente, la mezcla se enfría hasta -78ºC, y se añaden
lentamente 19,40 g (80,60 mmoles) de cloruro de
(2R,3S)-2,3-O,O-isopropiliden-3-fenil-propionilo.
La reacción se agita durante 2 h entre -70 hasta -60ºC, y se
calienta hasta 25ºC y se agita de nuevo 4 h. La reacción se paraliza
añadiendo disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (2,0 ml).
Posteriormente, la mezcla se concentra a vacío. La mezcla bruta se
disuelve en diclorometano, y se lava con disolución acuosa saturada
de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a
vacío. El producto bruto se purifica mediante cristalización
(i-propanol) para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo claro 23,50 g (63,80 mmoles/53%) con un punto de fusión de
195ºC (i-propanol).
Una mezcla de 16,80 g (45,60 mmoles) de
2,3-dimetil-7-[(2R,3S)-2,3-O,O-isopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-il]-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-ona
y 12,30 g (50,20 mmoles) de cloranilo en dioxano (170 ml) se agita
durante 1 h a 100ºC. El disolvente se evapora, y la mezcla bruta se
agita con i-propanol. La filtración a 0ºC da 11,40 g (31,11
mmoles/68%) del compuesto del título como un sólido verde claro,
con un punto de fusión de 191ºC (i-propanol).
Una mezcla de 0,50 g (1,36 mmoles) de
2,3-dimetil-7-[(2R,3S)-2,3-O,O-isopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-il]imidazo[1,2-a]piridin-8-ol
y 0,42 g (0,68 mmoles) de formiato de amonio disuelto en ácido
fórmico (10 ml) se agita a 80ºC durante 2 h. Después, el ácido se
elimina a vacío, y el residuo se disuelve en diclorometano. La
disolución se neutraliza con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, se lava con salmuera, se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora a vacío. El producto bruto se
purifica mediante cromatografía en columna (éter
dietílico/diclorometano 8:2) para dar el compuesto del título como
un sólido amarillo claro (0,26 g, 0,77 mmoles/57%) con un punto de
fusión de 204ºC (éter dietílico/diclorometano).
Se agitan en etanol, a -5ºC, 1,90 g (5,65
mmoles) de
(8R,9R)-2,3-dimetil-8-formiloxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin-7-ona.
Se añaden, durante 5 min., 0,43 g (11,3 mmoles) de NaBH_{4}, y la
reacción se calienta hasta 10ºC. Posteriormente, se añade
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml). El sólido
precipitado se separa, se lava con agua y se seca a vacío a 50ºC
para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (1,60 g,
5,16 mmoles/91%) con un punto de fusión de 130ºC (agua).
A 5,00 g (30,50 mmoles) de
2,3-dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-ona
suspendida en tolueno (50 ml) se añaden 6,30 ml (36,60 mmoles/20%
en etanol) de etóxido de sodio, y la mezcla se agita durante 30
min. Posteriormente se añaden 14,1 ml (36,50 mmoles) de
3-fenil-glicidato de etilo a -5ºC, y
la reacción se agita durante otra hora y después se paraliza
añadiendo agua. La mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo,
y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan
sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. El producto bruto
se purifica mediante cromatografía (acetato de etilo/éter
dietílico/trietilamina: 1/9/0,2-5/5/0,2) para dar
el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,30 g, 1,00
mmoles/3%) con un punto de fusión de 197ºC (acetato de etilo).
Una disolución de 4,00 g (12,90 mmoles) de
(8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin-7-ona,
5,90 g (38,70 mmoles) de TBDMSCl, 2,50 g (38,70 mmoles) de imidazol
y 0,20 g (1,60 mmoles) de DMAP en diclorometano se agita durante 18
h a 25ºC. La mezcla de reacción se diluye añadiendo diclorometano.
La capa orgánica separada se lava con salmuera, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra a vacío. El producto bruto se
purifica mediante cromatografía (éter dietílico/ciclohexano: 8/2)
para proporcionar el compuesto deseado como un sólido incoloro
(1,20 g, 2,83 mmoles/37%) con un punto de fusión de 213ºC (éter
dietílico/ciclohexano).
Una suspensión de 0,25 g (0,59 mmoles) de
(8R,9R)-2,3-dimetil-8-(terc-butil-dimetil-silil)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin-7-ona
y 2,06 g (23,70 mmoles) de MnO_{2} en diclorometano (10 ml) se
agita durante 120 h a 50ºC. La mezcla concentrada se suspende en
éter y se filtra sobre gel de sílice. El producto bruto se purifica
mediante cromatografía (éter dietílico/ciclohexano: 8/2) para dar
el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,22 g, 0,52
mmoles/88%) con un punto de fusión de 223ºC (éter
dietílico/ciclohexano).
Se desprotegen 0,50 g (1,18 mmoles) de
(8R,9R)-2,3-dimetil-8-(terc-butil-dimetil-silil)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin-7-ona
con HF/piridina en piridina/THF en condiciones estándar, para
proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro con un
punto de fusión de 168ºC (acetato de etilo).
Los compuestos de la fórmula 1, y sus sales,
tienen propiedades farmacológicas útiles que los hacen
comercialmente utilizables. En particular, muestran una profunda
inhibición de la secreción de ácido gástrico, y una excelente
acción protectora intestinal y gástrica en animales de sangre
caliente, en particular seres humanos. En este contexto, los
compuestos según la invención se distinguen por una elevada
selectividad de acción, una duración ventajosa de la acción, una
actividad entérica particularmente buena, la ausencia de efectos
secundarios significativos, y una gran amplitud terapéutica.
A este respecto, "protección gástrica e
intestinal" se entiende como la prevención y tratamiento de
enfermedades gastrointestinales, en particular de enfermedades
inflamatorias y lesiones gastrointestinales, y de enfermedades
relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos, incluyendo el
hombre (tales como, por ejemplo, úlceras gástricas, úlceras
duodenales, gastritis, gastropatía funcional hiperácida o
relacionada con medicamentos, esofagitis de reflujo, síndrome de
Zollinger-Ellison, ardor de estómago), que pueden
estar provocadas, por ejemplo, por microorganismos (por ejemplo
Helicobacter pylori), toxinas bacterianas, medicamentos (por
ejemplo, ciertos antiinflamatorios y antirreumáticos), productos
químicos (por ejemplo etanol), ácido gástrico, o situaciones de
estrés.
En sus excelentes propiedades, los compuestos
según la invención sorprendentemente demuestran ser notablemente
superiores a los compuestos conocidos de la técnica anterior en
diversos modelos en los que se determinan las propiedades
antiulcerogénicas y antisecretoras. Teniendo en cuenta estas
propiedades, los compuestos de la fórmula 1, y sus sales
farmacológicamente tolerables, son notablemente adecuados para uso
en medicina humana y veterinaria, en los que se usan, en
particular, para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del
estómago y/o del intestino.
Por lo tanto, la invención se refiere además a
los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o
profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Igualmente, la invención comprende el uso de los
compuestos según la invención para la producción de medicamentos
que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las
enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención comprende además el uso de los
compuestos según la invención para el tratamiento y/o profilaxis de
las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención se refiere además a medicamentos
que contienen uno o más compuestos de la fórmula 1 y/o sus sales
farmacológicamente tolerables.
Los medicamentos se preparan mediante
procedimientos que son conocidos per se y que son familiares
para la persona experta en la técnica. Como medicamentos, los
compuestos farmacológicamente activos (= compuestos activos) según
la invención se usan como tales o, preferiblemente, en combinación
con excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados, en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, supositorios,
parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones o
disoluciones, siendo el contenido del compuesto activo una cantidad
ventajosamente entre 0,1 y 95%, y en los que se puede obtener,
mediante la elección apropiada de los excipientes y vehículos, una
forma de administración farmacéutica (por ejemplo una forma de
liberación retrasada, o una forma entérica) exactamente
personalizada para el compuesto activo y/o para el comienzo deseado
de la acción y la duración de la
acción.
acción.
La persona experta en la técnica está
familiarizada, en base a su conocimiento experto, con los
excipientes o vehículos que son adecuados para las formulaciones
farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores
de geles, bases para supositorios, excipientes para comprimidos y
otros vehículos para el compuesto activo, es posible usar, por
ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes,
correctores del sabor, conservantes, solubilizantes, colorantes o,
en particular, promotores de la permeación y agentes complejantes
(por ejemplo, ciclodextrinas).
Los compuestos activos se pueden administrar
oral, parenteral o percutáneamente.
En general, se ha demostrado ventajoso en
medicina humana administrar el compuesto o compuestos activos, en
el caso de administración oral, en una dosis diaria de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20, preferiblemente 0,05 a
5, en particular 0,1 a 1,5, mg/kg de peso corporal, si es apropiado,
en forma de un número de, preferiblemente 1 a 4, dosis
individuales, para obtener el resultado deseado. En el caso de
tratamiento parenteral, se pueden usar dosis similares o (en
particular en el caso de la administración intravenosa de los
compuestos activos), como regla, dosis menores. Cualquier persona
experta en la técnica puede determinar fácilmente, en base a su
conocimiento experto, la dosis óptima y la manera de administración
del compuesto activo necesario en cada caso.
Si los compuestos según la invención, y/o sus
sales, se van a emplear para el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente, las preparaciones farmacéuticas también
pueden contener uno o más constituyentes farmacológicamente activos
de otros grupos farmacéuticos. Los ejemplos que se pueden mencionar
son los siguientes: tranquilizantes (por ejemplo, del grupo de
benzodiazepinas, por ejemplo diazepam), espasmolíticos (por ejemplo
bietamiverina o camilofina), anticolinérgicos (por ejemplo
oxifenciclimina o fencarbamida), anestésicos locales (por ejemplo
tetracaína o procaína), y, si es apropiado, también enzimas,
vitaminas o aminoácidos.
A este respecto, se ha de enfatizar en
particular la combinación de los compuestos según la invención con
compuestos farmacéuticos que inhiben la secreción de ácido, tales
como, por ejemplo, agentes que bloquean H_{2} (por ejemplo
cimetidina, ranitidina), inhibidores de H^{+}/K^{+} ATPasa (por
ejemplo omeprazol, pantoprazol), o adicionalmente con los
denominados anticolinérgicos periféricos (por ejemplo pirencepina,
telencepina) y con antagonistas gástricos, con el objeto de
potenciar la acción principal en el sentido aditivo o superaditivo
y/o de eliminar o reducir los efectos secundarios, o adicionalmente
la combinación con sustancias antibacterianamente activas (tales
como cefalosporinas, tetraciclinas, penicilinas, macrólidos,
nitroimidazoles o, como alternativa, sales de bismuto) para el
control de Helicobacter pylori. Los componentes de
combinación antibacterianamente activos que se pueden mencionar
son, por ejemplo, mezlocilina, ampicilina, amoxicilina, cefalotina,
cefoxitina, cefotaxima, imipenem, gentamicina, amicacina,
eritromicina, ciprofloxacina, metronidazol, claritromicina,
acitromicina, y sus combinaciones (por ejemplo claritromicina +
metronidazol).
La excelente acción protectora gástrica y la
acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico de los
compuestos según la invención se pueden demostrar en modelos
experimentales de animales. Los compuestos según la invención
investigados en el modelo mencionado a continuación se han
proporcionado con números que corresponden a los números de estos
compuestos en los ejemplos.
La tabla A a continuación muestra los efectos de
los compuestos según la invención, después de la administración
intravenosa, sobre la secreción de ácido del estómago de rata
perfusionado, estimulada mediante pentagastrina.
El abdomen de ratas anestesiadas (rata CD,
hembra, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. uretano) se abrió
después de la traqueotomía mediante una incisión abdominal superior
media, y se fijó transoralmente en el esófago un catéter de PVC y
se fijó otro más vía el píloro, de forma que los extremos del tubo
se proyectaron justo en la luz gástrica. El catéter proveniente del
píloro condujo hacia fuera, vía una abertura lateral, en la pared
abdominal derecha.
Después de enjuagar a conciencia (alrededor de
50-100 ml), se hizo pasar continuamente una
disolución fisiológica caliente de NaCl (0,5 ml/min, pH
6,8-6,9; Braun-Unita I) a través del
estómago, a 37ºC. Se determinó el pH en el efluente, en cada caso
recogido a un intervalo de 15 minutos (pH-metro 632,
electrodo de vidrio EA 147; \phi = 5 mm, Metrohm), y se
determinó, mediante valoración con una disolución de NaOH 0,01 N
recientemente preparada, hasta pH 7 (Dosimat 665 Metrohm), el HCl
segregado.
La secreción gástrica se estimuló mediante
infusión continua de 1 \mug/kg (= 1,65 ml/h) de pentagastrina
i.v. (vena femoral izquierda) alrededor de 30 minutos después del
final de la operación (es decir, después de la determinación de 2
fracciones preliminares). Las sustancias a ensayar se administraron
intravenosamente en 1 ml/kg de volumen de fluido, 60 minutos
después del comienzo de la infusión continua de pentagastrina.
La temperatura corporal de los animales se
mantuvo a 37,8-38ºC constante por medio de
irradiación infrarroja y almohadillas de calentamiento (control
automático, libre de saltos, vía un sensor rectal de
temperatura).
Claims (11)
1. Un compuesto de la fórmula 1
en la
que
R1 es metilo o hidroximetilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno
y el otro es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
metoxietoxi o metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno
y el otro es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
metoxietoxi o metoxipropoxi,
en el que R2a o R2b por un lado, y R3a o R3b por
otro lado, no son simultáneamente hidroxi, y sus sales.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado por la fórmula 1*
en la
que
R1 es metilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno
y el otro es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
metoxietoxi o metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno
y el otro es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
metoxietoxi o metoxipropoxi,
en la que R2a o R2b por un lado, y R3a o R3b por
otro lado, no son simultáneamente hidroxi, y sus sales.
3. Un compuesto de fórmula 1* según la
reivindicación 2, en la que
R1 es metilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno
y el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi
o metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno
y el otro es hidroxi,
y sus sales.
4. Un compuesto de fórmula 1* según la
reivindicación 2, en la que
R1 es metilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno
y el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi
o metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno
y el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi
o metoxipropoxi,
y sus sales.
5. Un compuesto de fórmula 1* según la
reivindicación 2, 3 ó 4, en el que R3b es hidrógeno.
6. Un compuesto de fórmula 1* según la
reivindicación 2, 3 ó 4, en el que R2a y R3b son hidrógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado por la fórmula 1**
en la
que
uno de los sustituyentes Ra y Rb es hidrógeno y
el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi
o metoxipropoxi
y sus sales.
8. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en
- (7R,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano-[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina,
- (7S,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano-[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina,
- (7R,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-etoxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo-[1,2-a]piridina,
- (7S,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-etoxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo-[1,2-a]piridina,
- (7R,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-(2-metoxipropoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano-[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina,
- (7S,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-(2-metoxipropoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano-[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina,
- (7R,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-(2-propoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piri- dina,
- (7S,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-(2-propoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piri- dina,
- (7R,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-butoxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina,
- (7S,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-butoxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina,
o sales de los
mismos.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
(7R,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina,
y sus sales.
10. Un medicamento que comprende un compuesto
según la reivindicación 1, y/o una sal farmacológicamente tolerable
del mismo, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos
habituales.
11. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, y sus sales farmacológicamente tolerables, para la
producción de medicamentos para la prevención y tratamiento de
enfermedades gastrointestinales.
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