ES2323870T3 - Procedimiento para la produccion de compuestos de 3-aril-butil-amina sustituidos. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de compuestos de 3-aril-butil-amina sustituidos. Download PDF

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Markus Kegel
Bernhard Akteries
Helmut Buschmann
Jorg Holenz
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H.J. Inst. Fur Org. Katalyseforschung Drexler
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Abstract

Procedimiento para la producción de un compuesto 3-aril-butil-amina sustituido de fórmula general I, ** ver fórmula** R 1 se selecciona entre H, alquilo(C1-3) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 2 y R 3 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C 1-4) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o R 2 y R 3 forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C 4-7) saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 4 se selecciona entre H, alquilo(C 1-3) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 7 y R 8 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C1-3) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 9 a R 13 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH 2F, CHF 2, CF 3, OH, SH, OR 14 , OCF3, SR 14 , NR 17 R 18 , SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR 14 , NO2, CONR 17 R 18 ; alquilo(C1-6) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o seleccionándose R 14 entre alquilo(C 1-6); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C1-4))2, CO(O-alquilo(C1-5)), CONH- C6H4-(alquilo(C1-3)), CO(alquilo(C1-5)), CO-CHR 17 -NHR 18 , CO-C6H4-R 15 , siendo R 15 orto-OCO-alquilo (C1-3) o meta- o para-CH2N(R 16 )2, con R 16 alquilo(C1-4) o 4-morfolino, pudiendo ser los grupos alquilo de los grupos R 14 , R 15 y R 16 ramificados o no ramificados, saturados o no saturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; seleccionándose R 17 y R 18 , en cada caso independientemente entre sí, entre H; alquilo(C1-6) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 9 y R 10 o R 10 y R 11 forman conjuntamente un anillo OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH 3)=CH, (CH 2) 4 u OCH=CHO; en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato; caraccterizado porque en un primer paso a) se emplea un compuesto 1-amino-3-aril-3-butanol de fórmula general II ** ver fórmula** donde R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 13 tienen el significado anteriormente indicado, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato, y se somete a eliminación bajo la acción de un ácido para obtener un compuesto 3-aril-3-butenil-amina sustituido de fórmula general III, ** ver fórmula** donde R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 13 tienen el significado indicado anteriormente, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato, y en un segundo paso b) el compuesto 3-aril-3-butenil-amina sustituido de fórmula general III así obtenido se hidrogena después con la participación de un catalizador metálico e hidrógeno para obtener un compuesto 3-aril-butilamina sustituido de fórmula general I.

Description

Procedimiento para la producción de compuestos de 3-aril-butil-amina sustituidos.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la deshidratación de compuestos de 1-amino-3-aril-3-butanol sustituidos con el fin de producir compuestos de 3-aril-butil-amina sustituidos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Esto se refleja la gran cantidad de publicaciones al respecto.
El documento EP 0 693 475 da a conocer un tipo de principios activos de compuestos de 3-aril-butil-amina, en particular compuestos dimetil-(3-arilbutil)-amina, de excelente efecto analgésico y muy buena compatibilidad. El documento WO 01/049 651 da a conocer derivados aminometil-fenil-ciclohexanona y procedimientos para la producción de los mismos.
La producción de estos principios activos farmacéuticos parte de alcoholes terciarios, los cuales primero se transforman en el compuesto de cloro correspondiente y a continuación se reducen con borohidruro de zinc, cianoborohidruro de zinc o cianoborohidruro de estaño. Este procedimiento tiene la desventaja de que la producción del compuesto cloruro se lleva a cabo utilizando agentes de cloración relativamente agresivos, por ejemplo cloruro de tionilo, y además éstos han de ser utilizados en gran exceso. Además, los reactivos de hidrogenación implican un riesgo considerable de combustión y para la salud. Por otra parte, este procedimiento no siempre se desarrolla con un rendimiento satisfactorio.
Por ello, el objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición un procedimiento para eliminar la función alcohol terciario de los compuestos de 4-amino-2-aril-2-butanol sustituidos con el que se obtuvieran los compuestos 3-aril-butil-amina correspondientemente sustituidos con un buen rendimiento y bajo condiciones no contaminantes. Otro objetivo del procedimiento, en el caso de los compuestos sustituidos estereoquímicamente puros utilizados, consiste en obtener una pureza enantiomérica.
Este objetivo se resuelve de acuerdo con la invención mediante el procedimiento descrito a continuación para la deshidratación de compuestos de 1-amino-3-aril-3-butanol sustituidos de fórmula general II, mostrada más abajo, con el fin de producir compuestos de 3-aril-butil-amina sustituidos de fórmula general I, mostrada más abajo. Los compuestos de fórmula general I se utilizan preferentemente como principios activos farmacéuticos en medicamentos y son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para producir un compuesto de 3-aril-butil-amina sustituido de fórmula general I,
1
donde
R^{1}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{4-7}) saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{4}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{9} a R^{13} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3}; SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2}, CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, siendo R^{15} orto-OCO-alquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2}, con R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, pudiendo ser los grupos alquilo de los grupos R^{14}, R^{15} y R^{16} ramificados o no ramificados, saturados o no saturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
\quad
seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o
R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO;
en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato;
caracterizado porque en un primer paso a) se emplea un compuesto 1-amino-3-aril-3-butanol de fórmula general II,
\vskip1.000000\baselineskip
2
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} tienen el significado indicado más arriba, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato,
y se somete a eliminación bajo la acción de un ácido para obtener un compuesto 3-aril-3-butenil-amina sustituido de fórmula general III,
\vskip1.000000\baselineskip
3
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} tienen el significado indicado más arriba, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato,
y en un segundo paso b) el compuesto 3-aril-3-butenil-amina sustituido de fórmula general III así obtenido se hidrogena después con la participación de un catalizador metálico e hidrógeno para obtener un compuesto 3-aril-butil-amina sustituido de fórmula general I.
Este procedimiento permite una síntesis de alto rendimiento, una buena compatibilidad con el medio ambiente y alta estereoselectividad.
En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo(C_{1-2}) representa C1- o C2-alquilo, alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18-alquilo. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. En cuanto al término "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo" también abarca en particular cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, y pirazolinona, oxapirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, de forma múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede sustituirse por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Por "grupo arilo" se entienden sistemas de anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular los grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entiende un sistema de anillo heterocíclico con como mínimo un anillo insaturado que contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se mencionan furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución del arilo o heteroarilo con R^{23}, OR^{23}, un halógeno, preferentemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{24}R^{25}, un alquilo(C_{1-6}) (saturado), un alcoxi(C_{1-6}), un cicloalcoxi(C_{3-8}), un cicloalquilo(C_{3-8}) o un alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, el grupo R^{23} representa H, un alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
los grupos R^{24} y R^{25}, iguales o diferentes, representan H, un grupoo alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o los grupos R^{24} y R^{25} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{26}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; y
el grupo R^{26} representa H, alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a través de interacciones iónicas.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible (en particular con cationes o bases)" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención, en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado), como anión con como mínimo un catión, preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también de NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible (en particular con aniones o ácidos)" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención, en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno, como catión, con como mínimo un anión, que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de ácidos determinados se mencionan las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\beta6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es especialmente preferente.
Algunas sales adecuadas en el sentido de esta invención y en toda la utilización descrita y en cada medicamento descrito son sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o con un derivado de azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfame. No obstante, la sal clorhidrato es especialmente
preferente.
Los documentos DE 44 26 245 A1 o US 6,248,737 dan a conocer compuestos de fórmula I y fórmula II y la preparación de los mismos. Los documentos EP 799 819 o US 5,811,582 dan a conocer compuestos de fórmula III.
En algunos casos es preferible aislar el producto entre el paso a) y el paso b). Para ello, después de la eliminación de acuerdo con el paso a), el primer producto se neutraliza y/o primero se ajusta a un valor pH básico, preferentemente \geq pH 9, en particular \geq pH 10, preferiblemente entre pH 10 y pH 12,5, con una base, preferentemente con un compuesto de amonio o un compuesto hidróxido, en particular con una disolución de un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente una solución de NaOH o KOH. A continuación se añade un disolvente orgánico, preferentemente un disolvente orgánico polar ligeramente soluble en agua, en particular un éster de ácido orgánico, preferiblemente acetato de etilo o acetato de metilo, y se agita. Este paso también se puede llevar a cabo sin disolvente o utilizando un diisopropil éster. A continuación, la fase acuosa restante se desecha y el producto deseado se aísla de la fase orgánica, preferentemente mediante destilación, en particular en vacío.
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, en los compuestos de fórmula I, fórmula II y
fórmula III
\quad
R^{4} se selecciona entre H o CH_{3}, preferentemente R^{4} significa H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, en los compuestos de fórmula I, fórmula II y
fórmula III
\quad
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, en los compuestos de fórmula I, fórmula II y
fórmula III
\quad
R^{4} se selecciona entre H o CH_{3}, preferentemente R^{4} significa H,
y/o
\quad
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, en los compuestos de fórmula I, fórmula II y
fórmula III
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o CH_{3}, preferentemente R^{7} y R^{8} significan H, o R^{7} y R^{8} significan CH_{3} o R^{7} significa H y R^{8} significa CH_{3}, en particular R^{7} y R^{8} significan CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, en los compuestos de fórmula I, fórmula II y
fórmula III
\quad
R^{1} se selecciona entre alquillo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado, preferentemente entre CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-propilo o n-propilo, en particular entre CH_{3} o C_{2}H_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, en los compuestos de fórmula I, fórmula II y
fórmula III
\quad
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-propilo o t-butilo, en particular entre H o CH_{3} o C_{2}H_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, en los compuestos de fórmula I, fórmula II y
fórmula III
\quad
R^{3} = H y R^{2} \neq H, preferentemente R^{3} = H y R^{2} = CH_{3} o C_{2}H_{5}, en particular R^{3} = H y R^{2} = CH_{3}.
\newpage
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, en los compuestos de fórmula I, fórmula II y
fórmula III
\quad
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente saturado y no sustituido, en particular ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, en los compuestos de fórmula I, fórmula II y
fórmula III
\quad
R^{9} a R^{13}, debiendo ser H 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13}, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado,
\quad
preferentemente entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3},
\quad
o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH,
\quad
en particular
\quad
cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente entre OH, CF_{2}H, OCH_{3} o SCH_{3},
\quad
o
\quad
cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl,
\quad
o
\quad
cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F,
\quad
o
\quad
cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, en los compuestos de fórmula I, fórmula II y
fórmula III
\quad
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado, preferentemente CH_{3}, C_{2}H_{5} o C_{3}H_{7}, en particular CH_{3} o C_{2}H_{5},
y/o
\quad
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-propilo o t-butilo, en particular entre H o CH_{3} o C_{2}H_{5},
\quad
preferentemente
\quad
R^{3} = H y R^{2} \neq H,
\quad
preferentemente R^{3} = H y R^{2} = CH_{3} o C_{2}H_{5},
\quad
en particular R^{3} = H y R^{2} = CH_{3},
o
\quad
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente saturado y no sustituido, en particular ciclohexilo,
y/o
\quad
R^{4} se selecciona entre H,
y/o
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o CH_{3},
\quad
preferentemente R^{7} y R^{8} significan H o R^{7} y R^{8} significan CH_{3} o R^{7} significa H y R^{8} significa CH_{3},
\quad
en particular R^{7} y R^{8} significan CH_{3},
y/o
\quad
R^{9} a R^{13}, debiendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} ser H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}), saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado,
\quad
preferentemente entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3},
\quad
o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH,
\quad
en particular
\quad
cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente entre OH, CF_{2}H, OCH_{3} o SCH_{3},
\quad
o
\quad
cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl,
\quad
o
\quad
cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F,
\quad
o
\quad
cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, los compuestos de fórmula I con R^{3} = H y R^{2} \neq H se encuentran en las configuraciones Ia o Ib
4
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, los compuestos de fórmula II con R^{3} = H y R^{2} \neq H se encuentran en las configuraciones IIa o IIb
5
o en las configuraciones IIc y IId
6
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, los compuestos de fórmula III con R^{3} = H, R^{2} \neq H,
R^{4} = H y R^{1} \neq H se encuentran en las configuraciones IIIa o IIIb
7
o los compuestos de fórmula III con R^{3} = H, R^{2} \neq H, R^{4} = H y R^{1} \neq H se encuentran en las configuraciones IIIc o IIId
8
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, el compuesto o al menos uno de los compuestos de fórmula I, preferentemente en forma de base libre o en forma de clorhidrato, se selecciona de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(+)-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
rac-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(-)-(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(+)-(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(\pm)-(2RS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
rac-(2RS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
3-{[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2SR,3SR)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
preferentemente
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(\pm)-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
rac-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(-)-(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(+)-(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
en particular
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(-)-(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(+)-(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina.
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, el compuesto o al menos uno de los compuestos de fórmula II, preferentemente en forma de base libre o en forma de clorhidrato, se selecciona de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1RS,2SS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1RS,2RR)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2SS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2RR,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
\sqbullet
(2SS,3RS)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina
\sqbullet
(2R,3S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
\sqbullet
(2RR,3RS)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
preferentemente
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1RS,2SS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1RS,2RR)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2SS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2RR,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
en particular
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2SS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2RR,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
con especial preferencia
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
o
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina o
\sqbullet
(2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina.
Preferentemente, para el procedimiento según la invención, el compuesto o al menos uno de los compuestos de fórmula III, preferentemente en forma de base libre o en forma de clorhidrato, se selecciona de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2S)-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2S)-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-{3-[3-(p-isopropil-fenil-carbamoíl)-oxi-fenil]-2-metil-pent-3-enil}-dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
preferentemente
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2S)-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
en particular
\sqbullet
[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
con especial preferencia
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina o
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
o
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina o
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina.
De forma especialmente preferente para el procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula II utilizado presenta un centro quiral en la posición 2 según la fórmula II.
De forma especialmente preferente para el procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula I presenta un centro quiral en la posición 2 según la fórmula I.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula III presenta un centro quiral en la posición 2 según la fórmula III.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula II utilizado es enantioméricamente puro.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula II utilizado es diastereoisoméricamente puro.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula II utilizado es enantiomérica y diastereoisoméricamente puro.
De forma especialmente preferente para el procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula II utilizado se selecciona entre:
\bullet
(2S,3S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\bullet
(2S,3R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
o
es una mezcla de (2S,3S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina y (2S,3R)-[3-(3-(metoxife- nil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina, o (2SS,3RS)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina.
De forma especialmente preferente para el procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula II utilizado se selecciona entre:
\bullet
(2R,3R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\bullet
(2R,3S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
o
es una mezcla de (2R,3R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina y (2R,3S)-[3-(3-(metoxife- nil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina, o (2RR,3RS)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula II utilizado se selecciona entre:
\bullet
(2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
\bullet
(2S,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
o
es una mezcla de (2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y (2S,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, o (2SS,3RS)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula II utilizado se selecciona entre:
\bullet
(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
\bullet
(2R,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
o
es una mezcla de (2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y (2R,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, o (2RR,3RS)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso a) se utilizan ácidos orgánicos o halógeno/hidrácidos.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso a) se utiliza ácido fórmico, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso a) se utiliza ácido fórmico.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso a) se utiliza ácido clorhídrico.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso a) se utiliza ácido bromhídrico.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el ácido se utiliza en una concentración alta en el paso a).
De forma preferente para el procedimiento según la invención, la concentración de ácido clorhídrico en el paso a) es > 20%, preferentemente > 30%, en particular > 35%.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, después del paso a) los compuestos de fórmula III sometidos a eliminación se cristalizan con ácido clorhídrico gas.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el tiempo de reacción del paso a) oscila entre 2 y 10 h, preferentemente entre 3 y 8 h, en particular entre 4 y 6 h.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso a) la temperatura de reacción oscila entre 35 y 100ºC, preferentemente entre 45 y 80ºC, en particular entre 50 y 60ºC.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso a) el disolvente se selecciona entre:
H_{2}O o un alcohol o una solución alcohólica-acuosa.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso a) el disolvente es un ácido acuoso.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso a) el compuesto de fórmula II utilizado se disuelve en un ácido acuoso.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso a) el compuesto de fórmula II utilizado se disuelve en ácido clorhídrico acuoso.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso b) el disolvente se selecciona entre:
H_{2}O o un alcohol o una solución alcohólica-acuosa o una solución ácida acuosas, preferentemente una solución ácidas acuosa.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso b) el disolvente se selecciona entre:
H_{2}O o etanol o una solución etanólica acuosa o ácido clorhídrico acuoso, preferentemente ácido clorhídrico acuoso.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el catalizador utilizado en el paso b) contiene un metal noble, preferentemente platino, oro o paladio, en particular paladio.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el catalizador utilizado en el paso b) consiste en paladio sobre carbono activado o en cloruro de paladio (II).
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el catalizador utilizado en el paso b) consiste en paladio sobre carbono activado (1 - 10% en peso, preferentemente 5% en peso).
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso b) la temperatura se mantiene entre 20 y 40ºC, preferentemente entre 20 y 35ºC, en particular a 25ºC.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, antes de la hidrogenación del paso b) se aplica una atmósfera de gas protector, en particular de gas protector nitrógeno.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, en el paso b) la hidrogenación tiene lugar con una presión previa de hidrógeno de 3-10 bar, preferentemente 4-7 bar, en particular de 5 bar
y/o
la hidrogenación tiene lugar con una presión interna de hidrógeno de 0,5-3 bar, preferentemente 0,75-2 bar, en particular de 1 bar.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, al comienzo del paso b) los productos de partida están muy diluidos o se diluyen en el disolvente.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, el disolvente para los dos pasos a) y b) es una solución ácida acuosa, preferentemente ácido clorhídrico acuoso.
De forma preferente para el procedimiento según la invención, entre el paso a) y el paso b) no se aísla ningún producto. En este contexto, de forma especialmente preferente al comienzo los productos de partida están muy diluidos o se diluyen en el disolvente o el compuesto de fórmula II utilizado se disuelve en ácido acuoso, en particular el compuesto de fórmula II utilizado se disuelve en ácido clorhídrico acuoso.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento, denominado en lo sucesivo procedimiento parcial, para la producción de un compuesto de 3-aril-butil-amina sustituido de fórmula general I,
9
donde
R^{1}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{4-7}) saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{4}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{9} a R^{13} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3}; SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2}, CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, siendo R^{15} orto-OCO-alquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2}, con R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, pudiendo ser los grupos alquilo de los grupos R^{14}, R^{15} y R^{16} ramificados o no ramificados, saturados o no saturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
\quad
seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o
R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO;
en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato;
caracterizado porque un compuesto de 3-aril-3-butenil-amina sustituido de fórmula general III,
\vskip1.000000\baselineskip
10
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} tienen el significado indicado más arriba, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato,
se hidrogena con la participación de un catalizador metálico e hidrógeno para obtener un compuesto 3-aril-butil-amina sustituido de fórmula general I.
\global\parskip0.950000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, en los compuestos de fórmula I y fórmula III
\quad
R^{4} se selecciona entre H o CH_{3}, preferentemente R^{4} significa H.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, en los compuestos de fórmula I y fórmula III
\quad
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, en los compuestos de fórmula I y fórmula III
\quad
R^{4} se selecciona entre H o CH_{3}, preferentemente R^{4} significa H,
y/o
\quad
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, en los compuestos de fórmula I y fórmula III
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o CH_{3},
\quad
preferentemente R^{7} y R^{8} significan H, o R^{7} y R^{8} significan CH_{3} o R^{7} significa H y R^{8} significa CH_{3},
\quad
en particular R^{7} y R^{8} significan CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, en los compuestos de fórmula I y fórmula III
\quad
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado, preferentemente entre CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-propilo o n-propilo, en particular entre CH_{3} o C_{2}H_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, en los compuestos de fórmula I y fórmula III
\quad
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-propilo o t-butilo, en particular entre H o CH_{3} o C_{2}H_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, en los compuestos de fórmula I y fórmula III
\quad
R^{3} = H y R^{2} \neq H,
\quad
preferentemente R^{3} = H y R^{2} = CH_{3} o C_{2}H_{5},
\quad
en particular R^{3} = H y R^{2} = CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, en los compuestos de fórmula I y fórmula III
\quad
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente saturado y no sustituido, en particular ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, en los compuestos de fórmula I y fórmula III
\quad
R^{9} a R^{13}, debiendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} ser H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado,
\quad
preferentemente entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3},
\quad
o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH,
\quad
en particular
\quad
cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente entre OH, CF_{2}H, OCH_{3} o SCH_{3},
\quad
o
\quad
cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl,
\quad
o
\quad
cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F,
\quad
o
\quad
cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, en los compuestos de fórmula I y fórmula III
\quad
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado, preferentemente CH_{3}, C_{2}H_{5} o C_{3}H_{7}, en particular CH_{3} o C_{2}H_{5},
y/o
\quad
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-propilo o t-butilo, en particular entre H o CH_{3} o C_{2}H_{5},
\quad
preferentemente
\quad
R^{3} = H y R^{2} \neq H,
\quad
preferentemente R^{3} = H y R^{2} = CH_{3} o C_{2}H_{5},
\quad
en particular R^{3} = H y R^{2} = CH_{3},
\quad
o
\quad
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente saturado y no sustituido, en particular ciclohexilo,
y/o
\quad
R^{4} se selecciona entre H,
y/o
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o CH_{3},
\quad
preferentemente R^{7} y R^{8} significan H o R^{7} y R^{8} significan CH_{3} o R^{7} significa H y R^{8} significa CH_{3},
\quad
en particular R^{7} y R^{8} significan CH_{3},
y/o
\quad
R^{9} a R^{13}, debiendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} ser H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado,
\quad
preferentemente entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3},
\quad
o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH,
\quad
en particular
\quad
cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente entre OH, CF_{2}H, OCH_{3} o SCH_{3},
\quad
o
\quad
cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl,
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
o
\quad
cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F,
\quad
o
\quad
cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, los compuestos de fórmula I con R^{3} = H y R^{2} \neq H se encuentran en las configuraciones Ia o Ib
11
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, los compuestos de fórmula III con R^{3} = H, R^{2} \neq H, R^{4} = H y R^{1} \neq H se encuentran en las configuraciones IIIa o IIIb
12 
\vskip1.000000\baselineskip
o los compuestos de fórmula III con R^{3} = H, R^{2} \neq H, R^{4} = H y R^{1} \neq H se encuentran en las configuraciones IIIc o IIId
13
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto o al menos uno de los compuestos de fórmula I, preferentemente en forma de base libre o en forma de clorhidrato, se selecciona de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(\pm)-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
rac-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(-)-(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(+)-(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(\pm)-(2RS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
rac-(2RS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
3-{[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2SR,3SR)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\vskip1.000000\baselineskip
preferentemente
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(\pm)-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
rac-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(-)-(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(+)-(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\newpage
en particular
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(-)-(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(+)-(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto o al menos uno de los compuestos de fórmula III, preferentemente en forma de base libre o en forma de clorhidrato, se selecciona de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2S)-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metil-pent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
preferentemente
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etenil-1-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2S)-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\vskip1.000000\baselineskip
en particular
\sqbullet
[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\vskip1.000000\baselineskip
con especial preferencia
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina o
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
o
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina o
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto de fórmula III utilizado presenta un centro quiral en la posición 2 según la fórmula III.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto de fórmula I presenta un centro quiral en la posición 2 según la fórmula I.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto de fórmula III utilizado es enantioméricamente puro.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto de fórmula III utilizado es diastereoisoméricamente puro.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto de fórmula III utilizado es enantiomérica y diastereoisoméricamente puro.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto de fórmula III utilizado se selecciona entre:
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
o
es una mezcla de (Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina y (E)-(2R)-[3-(3-(metoxi- fenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina, o (Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto de fórmula III utilizado se selecciona entre:
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
o
es una mezcla de (Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina y (E)-(2S)-[3-(3-(metoxife- nil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina, o (Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el disolvente se selecciona entre H_{2}O o un alcohol o una solución alcohólica-acuosa o una solución ácida acuosa, preferentemente una solución ácida acuosa.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el disolvente se selecciona entre H_{2}O o etanol o una solución etanólica-acuosa o ácido clorhídrico acuoso, preferentemente ácido clorhídrico acuoso.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el catalizador utilizado contiene un metal noble, preferentemente platino, oro o paladio, en particular paladio.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el catalizador utilizado consiste en paladio sobre carbono activado o en cloruro de paladio (II).
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el catalizador utilizado consiste en paladio sobre carbono activado (1 - 10% en peso, preferentemente 5% en peso).
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, la temperatura se mantiene entre 20 y 40ºC, preferentemente entre 20 y 35ºC, en particular a 25ºC.
De forma preferente, para el procedimiento según la invención, antes de la hidrogenación en el paso b) se aplica una atmósfera de un gas protector, en particular de gas protector nitrógeno.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, la hidrogenación tiene lugar con una presión previa de hidrógeno de 3-10 bar, preferentemente 4-7 bar, en particular de 5 bar
y/o
el paso de hidrogenación tiene lugar con una presión interna de hidrógeno de 0,5-3 bar, preferentemente 0,75-2 bar, en particular de 1 bar.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, al comienzo los productos de partida están muy diluidos o se diluyen en el disolvente.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto de fórmula III utilizado se disuelve en un ácido acuoso.
De forma especialmente preferente, para el procedimiento parcial según la invención, el compuesto de fórmula III utilizado se disuelve en ácido clorhídrico acuoso.
De forma especialmente preferente, tanto para el procedimiento según la invención como para el procedimiento parcial según la invención, al final del procedimiento los productos se precipitan en un disolvente orgánico.
De forma especialmente preferente, tanto para el procedimiento según la invención como para el procedimiento parcial según la invención, al final del procedimiento los productos se precipitan con un ácido o con un ácido gas, preferentemente ácido clorhídrico o ácido clorhídrico gas, en particular ácido clorhídrico gas.
De forma especialmente preferente, tanto para el procedimiento según la invención como para el procedimiento parcial según la invención, al final del procedimiento los productos se precipitan en un disolvente orgánico con un ácido o con un ácido gas, preferentemente ácido clorhídrico o ácido clorhídrico gas, en particular ácido clorhídrico gas.
\vskip1.000000\baselineskip
Aspectos generales Paso de eliminación (paso a) del procedimiento según la invención
Se ha comprobado que en el paso a) del procedimiento según la invención los ácidos fórmico, clorhídrico y bromhídrico son muy adecuados para eliminar el grupo OH terciario y lograr rendimientos altos.
Cuando el grupo OH está cerca de un centro quiral, es necesario llevar a cabo la eliminación con una selectividad regional para evitar la pérdida de información quiral. Sorprendentemente, esto se consigue adecuadamente mediante la utilización de ácido fórmico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico. De forma particularmente preferente, en este procedimiento se utiliza ácido clorhídrico, que resulta barato y al final de la reacción se puede transformar en cloruro sódico por neutralización. También se puede influir positivamente en la selectividad regional de la eliminación modificando el tiempo de reacción, la temperatura de reacción y la concentración del ácido. Una concentración alta de ácido incrementa la producción de los compuestos deseados. Las condiciones de reacción adecuadas son la utilización de ácido clorhídrico al 36% con un tiempo de reacción de 5 horas y a una temperatura de 55ºC.
Mediante la cristalización de los compuestos sometidos a eliminación con ácido clorhídrico gas en un disolvente se obtienen altos rendimientos de los isómeros Z. Pequeñas cantidades de los compuestos (Z,E)-dimetil-(3-aril-2-pentenil)-amina no deseados para este procedimiento permanecen en solución o su contenido se puede empobrecer por recristalización.
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Paso de hidrogenación (paso b) en el procedimiento según la invención y en el procedimiento parcial según la invención
Este procedimiento parcial o paso b) es interesante para los compuestos que poseen un centro quiral cerca del grupo OH.
Como se ha descrito anteriormente en relación con el paso de eliminación, la eliminación se puede controlar de tal modo que el centro quiral sólo participe en la eliminación en escasa medida. Mediante la cristalización de los compuestos sometidos a eliminación se empobrece el contenido en los compuestos (Z,E)-dimetil-(3-aril-2-pentenil)-amina, de modo que después de la hidrogenación no se puede producir ninguna racemización en el átomo de C cercano al grupo OH.
Sorprendentemente, los compuestos (Z,E)-dimetil-(3-aril-2-pentenil)-amina no se pueden hidrogenar en el enlace doble bajo las condiciones de hidrogenación descritas en este procedimiento. Más bien, en una primera reacción se produce una pérdida del grupo dimetilamino con hidrogenaciones consecutivas. Por ello, los productos sometidos a eliminación se pueden utilizar sin purificación en la hidrogenación. La cantidad residual de los compuestos (Z,E)-dimetil-(3-aril-2-pentenil)-amina contenidas en los productos crudos de eliminación se someten a una disociación de la dimetilamina durante la eliminación. Durante la precipitación de los compuestos hidrogenados con ácido clorhídrico gas en un disolvente orgánico, los compuestos desaminados no pueden formar ninguna sal y, por ello, permanecen disueltos en la solución madre orgánica. Por ello, sorprendentemente tampoco se puede producir ninguna racemización, ni siquiera cuando los productos de partida para el paso de hidrogenación todavía contienen restos de compuestos (Z,E)-dimetil-(3-aril-2-pentenil)-amina.
La primera hidrogenación se realizó en etanol bajo adición de paladio/C al 10% y, sorprendentemente, se obtuvo una proporción diastereoisomérica de 70:30 a favor de los diastereoisómeros deseados de las (R,R)-(3-aril-2-metilpentil)aminas.
Se comprobó que con una gran dilución de las sustancias de partida en el disolvente, la proporción del diastereoisómero deseado sigue aumentando hasta un 90%.
Sorprendentemente, mediante una adición lenta del componente con enlace doble en el disolvente previamente preparado con un catalizador e hidrógeno se puede alcanzar un enriquecimiento del diastereoisómero del 75%. La adición de cantidades catalíticas de ácido clorhídrico también produce un incremento del diastereoisómero deseado hasta el 85% con una menor dilución. La combinación de la dilución y la acidificación con ácido clorhídrico acuoso produce un incremento del diastereoisómero deseado de hasta el 90%.
Además de paladio también se puede utilizar cloruro de paladio. En este caso también se obtiene un alto rendimiento del producto deseado con un excedente diastereoisómerico del 70%. Este procedimiento tiene la gran ventaja de que, después de la hidrogenación, el paladio producido se puede disolver de nuevo en ácido nítrico y utilizar prácticamente sin pérdidas en la próxima hidrogenación.
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Combinación de los dos procedimientos (procedimiento según la invención)
Resultó especialmente sorprendente y grato que la eliminación y la hidrogenación se pudieran llevar a cabo con un procedimiento en un solo recipiente.
Las investigaciones demostraron que sorprendentemente la proporción Z,E de los compuestos (Z,E)-(2RS)-dimetil-(3-aril-2-metil-3-pentenil)-amina no influye en modo alguno en la proporción diastereoisomérica de los productos finales hidrogenados. Por ello, no era necesario aislar por cristalización el producto Z puro sometido a eliminación.
En primer lugar se llevó a cabo la eliminación en ácido clorhídrico acuoso, a continuación se añadió el catalizador de paladio y después se llevó a cabo la hidrogenación. Se obtuvo el diastereoisómero (R,R) deseado con un 73%.
La invención se explica a continuación por medio de ejemplos. Estas explicaciones se dan meramente a modo de ejemplo y no limitan la idea general de la invención.
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Ejemplos Ejemplo 1
En una instalación de reacción de revestimiento doble de 100 l, con agitador eléctrico de ancla, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100 y sistema de refrigeración/calefacción basado en aceite, se cargaron 15 kg (59,7 mol) de (2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol a 20ºC y con una velocidad de agitación de 100 r.p.m., y en un plazo de 10 minutos, la carga se combinó con 26,25 l de ácido clorhídrico acuoso al 36% en peso (308 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC en un plazo de 20 minutos y se agitó a esa temperatura durante 4-6 horas. Después, la carga se enfrió a 25ºC y se diluyó con 13 l de agua. A continuación, bajo refrigeración, con una temperatura del revestimiento de 5ºC y con una temperatura interior de 20ºC, se añadieron aproximadamente 32 l de lejía de sosa al 32% en peso (256 mol), hasta que se alcanzó un valor pH de 10 - 12,5. Después se añadieron 22,5 l de acetato de etilo y, tras 10 minutos de agitación, el agitador se desconectó para la separación de fases. Luego se dejó salir la fase acuosa inferior y la fase orgánica superior se destiló en vacío hasta 10 mbar a una temperatura interior máxima de 50ºC. El residuo oleoso residual, de color amarillo claro, era la (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina deseada. El rendimiento fue de 13,6 kg (98% del valor teórico) con una pureza HPLC del 90% y una proporción Z/E de 70:30.
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Ejemplo 2
En una instalación de reacción de revestimiento doble de 100 l, con agitador eléctrico de ancla, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100 y sistema de refrigeración/calefacción basado en aceite, se cargaron 15 kg (52,15 mol) de clorhidrato de (2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol a 20ºC y, con una velocidad de agitación de 100 r.p.m., y en un plazo de 10 minutos, la carga se combinó con 26,25 l de ácido clorhídrico acuoso al 36% en peso (308 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC en un plazo de 20 minutos y se agitó a esa temperatura durante 4-6 horas. Después, la carga se enfrió a 25ºC y se diluyó con 13 l de agua. A continuación, bajo refrigeración con una temperatura de revestimiento de 5ºC y con una temperatura interior de 20ºC, se añadieron aproximadamente 32 l de lejía de sosa al 32% en peso (256 mol) hasta que se alcanzó un valor pH de 10 - 12,5. Después se añadieron 22,5 l de acetato de etilo y, tras 10 minutos de agitación, el agitador se desconectó para la separación de fases. Luego se dejó salir la fase acuosa inferior y la fase orgánica superior se destiló en vacío a 10 mbar con una temperatura interior máxima de 50ºC. El residuo oleoso residual, de color amarillo claro, era la (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina deseada. El rendimiento fue de 11,9 kg (98% del valor teórico) (54,4 mol) con una pureza HPLC del 90% y una proporción Z/E de 70:30.
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Ejemplo 3
En una instalación de reacción de revestimiento doble de 100 l, con agitador eléctrico de ancla, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100 y sistema de refrigeración/calefacción basado en aceite, se cargaron 15 kg (56,68 mol) de una mezcla 70:30 de (2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y (2S,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol a 20ºC y, con una velocidad de agitación de 100 r.p.m., y en un plazo de 10 minutos, la carga se combinó con 26,25 l de ácido clorhídrico acuoso al 36% en peso (307,9 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC en un plazo de 20 minutos y se agitó a esa temperatura durante 4-6 horas. Después, la carga se enfrió a 25ºC y se diluyó con 13 l de agua. A continuación, bajo refrigeración con una temperatura de revestimiento de 5ºC y con una temperatura interior de 20ºC, se añadieron aproximadamente 32 l de lejía de sosa al 32% en peso (256 mol) hasta que se alcanzó un valor pH de 10 - 12,5. Después se añadieron 22,5 l de acetato de etilo y, tras 10 minutos de agitación, el agitador se desconectó para la separación de fases. Luego se dejó salir la fase acuosa inferior y la fase orgánica superior se destiló en vacío a 10 mbar con una temperatura interior máxima de 50ºC. El residuo oleoso residual, de color amarillo claro, era la (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina deseada. El rendimiento
fue de 13,6 kg (58,3 mol) (98% del valor teórico) con una pureza HPLC del 90% y una proporción Z/E de 70:30.
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Ejemplo 4
En una instalación de reacción de revestimiento doble de 100 l, con agitador eléctrico de ancla, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100 y sistema de refrigeración/calefacción basado en aceite, se cargaron 15 kg (59,68 mol) de una mezcla de (2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (35% en peso), (2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (35% en peso), (2R,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (15% en peso) y (2S,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (15% en peso) a 20ºC y, con una velocidad de agitación de 100 r.p.m., y en un plazo de 10 minutos, la carga se combinó con 26,25 l de ácido clorhídrico acuoso al 36% en peso. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC en un plazo de 20 minutos y se agitó a esa temperatura durante 4-6 horas. Después, la carga se enfrió a 25ºC y se diluyó con 13 l de agua. A continuación, bajo refrigeración con una temperatura de revestimiento de 5ºC y con una temperatura interior de 20ºC, se añadieron aproximadamente 32 l de lejía de sosa al 32% en peso hasta que se alcanzó un valor pH de 10 - 12,5. Después se añadieron 22,5 l de acetato de etilo y, tras 10 minutos de agitación, el agitador se desconectó para la separación de fases. Luego se dejó salir la fase acuosa inferior y la fase orgánica superior se destiló en vacío a 10 mbar con una temperatura interior máxima de 50ºC. El residuo oleoso residual, de color amarillo claro, era la mezcla deseada de (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina y (Z,E)-(2S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina. El rendimiento fue de 13,6 kg (98% del valor teórico) con una pureza HPLC del 90% y una proporción Z/E de 70:30.
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Ejemplo 5
En un matraz de tres bocas de 250 ml con termómetro, agitador mecánico de aire comprimido, condensador de reflujo y calefacción por baño de aceite se cargaron 28,7 g (0,1 mol) de clorhidrato de (2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y se mezclaron con 150 ml de ácido fórmico. La mezcla se calentó hasta ebullición bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en un matraz de fondo redondo de 500 ml y se eliminó el ácido fórmico por destilación en un evaporador rotatorio Büchi de 5 l a 60ºC a una presión de 10 mbar. El residuo oleoso se mezcló con 150 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. El valor pH se ajustó a 11 con lejía de sosa al 33% en peso, las fases se separaron y el acetato de etilo se retiró por destilación en el evaporador rotatorio a 60ºC a una presión de 10 mbar. El residuo oleoso consistía en (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina con una pureza GC del 92%, una proporción Z/E de 2,2:1 y un rendimiento de 21,0 g (90% del valor teórico). En el análisis de pureza se halló todavía un 0,37% de producto de partida no reaccionado y un 2,01% de clorhidrato de (Z,E)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-2-enil]dimetilamina.
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Ejemplo 6
En un matraz de tres bocas de 250 ml con termómetro, agitador mecánico de aire comprimido, condensador de reflujo y calefacción por baño de aceite se cargaron 28,7 g (0,1 mol) de clorhidrato de (2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y se mezclaron con 75 ml de ácido bromhídrico al 47% en peso. La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 20ºC y, a esa temperatura, bajo refrigeración, se ajustó a un valor pH 11 con lejía de sosa al 33% en peso. Se añadieron 150 ml de acetato de etilo, la mezcla se agitó durante 10 minutos, el agitador se desconectó, las fases se separaron y el acetato de etilo se retiró por destilación en un evaporador rotatorio a 60ºC a una presión de 10 mbar. El residuo oleoso consistía en (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina con una pureza GC del 93%, una proporción Z/E de 4:1 y un rendimiento de 21,0 g (90% del valor teórico). En el análisis de pureza se halló todavía un 1,52% de producto de partida no reaccionado y un 2,1% de clorhidrato de (Z,E)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-2-enil]dimetilamina.
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Ejemplo 7
En un matraz de tres bocas de 250 ml con termómetro, agitador mecánico de aire comprimido, condensador de reflujo y calefacción por baño de aceite se cargaron 28,7 g (0,1 mol) de clorhidrato de (2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y se mezclaron con 75 ml de ácido bromhídrico al 47% en peso. La mezcla se calentó a 35ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a 20ºC y, a esa temperatura, bajo refrigeración, se ajustó a un valor pH 11 con lejía de sosa al 33% en peso. Se añadieron 150 ml de acetato de etilo, la mezcla se agitó durante 10 minutos, el agitador se desconectó, las fases se separaron y el acetato de etilo se retiró por destilación en un evaporador rotatorio a 60ºC a una presión de 10 mbar. El residuo oleoso consistía en (Z,E)-(2S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina con una pureza GC del 90,5%, una proporción Z/E de 2,9:1 y un rendimiento de 21 g (90% del valor teórico). En el análisis de pureza se halló todavía un 4,92% de producto de partida no reaccionado y un 1,5% de clorhidrato de (Z,E)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-2-enil]dimetilamina.
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Ejemplo 8
En un matraz de tres bocas de 250 ml con termómetro, agitador mecánico de aire comprimido, condensador de reflujo y calefacción por baño de aceite se cargaron 28,7 g (0,1 mol) de clorhidrato de (2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y se mezclaron con 75 ml de ácido bromhídrico al 47% en peso. La mezcla se calentó a 35ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a 20ºC y, a esa temperatura, bajo refrigeración, se ajustó a un valor pH 11 con lejía de sosa al 33% en peso. Se añadieron 150 ml de acetato de etilo, la mezcla se agitó durante 10 minutos, el agitador se desconectó, las fases se separaron y el acetato de etilo se retiró por destilación en un evaporador rotatorio a 60ºC a una presión de 10 mbar. El residuo oleoso consistía en (Z,E)-(2S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina con una pureza GC del 90,5%, una proporción Z/E de 2,9:1 y un rendimiento de 21 g (90% del valor teórico). En el análisis de pureza se halló todavía un 4,92% de producto de partida no reaccionado y un 1,5% de clorhidrato de (Z,E)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-2-enil]dimetilamina.
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Ejemplo 9
En un matraz de tres bocas de 250 ml con termómetro, agitador mecánico de aire comprimido, condensador de reflujo y calefacción por baño de aceite se cargaron 28,7 g (0,1 mol) de clorhidrato de (2S,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y se mezclaron con 150 ml de ácido clorhídrico acuoso al 36% en peso. La mezcla se calentó a 55ºC durante 19 horas. La mezcla se enfrió a 20ºC y, a esa temperatura, bajo refrigeración, se ajustó a un valor pH 11 con lejía de sosa al 33% en peso. Se añadieron 150 ml de acetato de etilo, la mezcla se agitó durante 10 minutos, el agitador se desconectó, las fases se separaron y el acetato de etilo se retiró por destilación en un evaporador rotatorio a 60ºC a una presión de 10 mbar. El residuo oleoso consistía en (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina con una pureza GC del 40%, una proporción Z/E de 3,5:1 y un rendimiento de 21 g (90% del valor teórico). En el análisis de pureza no se halló ninguna cantidad de producto de partida, pero sí un 40% de (Z,E)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-2-enil]dimetilamina.
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Ejemplo 10
En un matraz de tres bocas de 250 ml con termómetro, agitador mecánico de aire comprimido, condensador de reflujo y calefacción por baño de aceite se cargaron 28,7 g (0,1 mol) de clorhidrato de (2S,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y se mezclaron con 150 ml de ácido clorhídrico acuoso al 36% en peso. La mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 20ºC y, a esa temperatura, bajo refrigeración, se ajustó a un valor pH 11 con lejía de sosa al 33% en peso. Se añadieron 150 ml de acetato de etilo, la mezcla se agitó durante 10 minutos, el agitador se desconectó, las fases se separaron y el acetato de etilo se retiró por destilación en un evaporador rotatorio a 60ºC a una presión de 10 mbar. El residuo oleoso consistía en (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina con una pureza GC del 86%, una proporción Z/E de 6,5:1 y un rendimiento de 21 g (90% del valor teórico). En el análisis de pureza no se halló ninguna cantidad de producto de partida, pero sí un 8,5% de (Z,E)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-2-enil]dimetilamina.
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Ejemplo 11
En un equipo de hidrogenación de revestimiento doble de 50 l, con refrigeración y calefacción, placa de tapa montada de forma fija con alimentación de hidrógeno y nitrógeno, agitador eléctrico de gaseado, placas de desviación de corriente, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100, mirilla, registro de acceso manual y controlador de gas "Büchi bpc", se disolvieron 10 kg (42,85 mol) de (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina a 25ºC y con una velocidad de agitación de 850 \pm 150 r.p.m. en 25 l de etanol absoluto. La instalación de reacción se inertizó con nitrógeno. La solución se mezcló bajo nitrógeno gas protector con una suspensión de 750 g de paladio sobre carbono activado (5% en peso) en 5 l de etanol. Después de una nueva inertización, la carga se hidrogenó con una presión previa de hidrógeno de 5 bar y una presión interior de 1 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno. Una vez finalizada la reacción, la instalación se inertizó de nuevo con nitrógeno y la carga de reacción se filtró a través de un filtro de una capa provisto de tierra filtrante para retirar el catalizador. El filtrado transparente se concentró en un evaporador rotatorio bajo reducción continua de la presión hasta alcanzar masa constante. El aceite transparente restante consistía en una mezcla de la (2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina deseada y de (2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina. El rendimiento fue de 9,96 kg (42,3 mol) (99% del valor teórico) con una pureza
GC del 90%. La proporción diastereoisomérica (enantiómero R,R con respecto a enantiómero R,S) era de 2,8:1.
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Ejemplo 12
En un equipo de hidrogenación de revestimiento doble de 50 l, con refrigeración y calefacción, placa de tapa montada de forma fija con alimentación de hidrógeno y nitrógeno, agitador eléctrico de gaseado, placas de desviación de corriente, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100, mirilla, registro de acceso manual y controlador de gas "Büchi bpc", se disolvieron 0,8 kg (3,43 mol) de (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina a 25ºC y con una velocidad de agitación de 850 \pm 150 r.p.m. en 25 l de etanol absoluto. La instalación de reacción se inertizó con nitrógeno. La solución se mezcló bajo nitrógeno gas protector con una suspensión de 60 g de paladio sobre carbono activado (5% en peso) en 5 l de etanol. Después de una nueva inertización, la carga se hidrogenó con una presión previa de hidrógeno de 5 bar y una presión interior de 1 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno. Una vez finalizada la reacción, la instalación se inertizó de nuevo con nitrógeno y la carga de reacción se filtró a través de un filtro de una capa provisto de tierra filtrante para retirar el catalizador. El filtrado transparente se concentró en un evaporador rotatorio bajo reducción continua de la presión hasta alcanzar masa constante. El aceite transparente restante consistía en una mezcla de la (2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina deseada y de (2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina. El rendimiento fue de 0,80 kg (99% del valor teórico) con una pureza GC del 94%. La proporción diastereoisomérica (enantiómero R,R con respecto a enantiómero R,S) era de 5,9:1.
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Ejemplo 13
En un equipo de hidrogenación de revestimiento doble de 50 l, con refrigeración y calefacción, placa de tapa montada de forma fija con alimentación de hidrógeno y nitrógeno, agitador eléctrico de gaseado, placas de desviación de corriente, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100, mirilla, registro de acceso manual y controlador de gas "Büchi bpc", se disolvieron 5 kg (21,43 mol) de (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina a 25ºC y con una velocidad de agitación de 850 \pm 150 r.p.m. en 13 l de etanol absoluto. La instalación de reacción se inertizó con nitrógeno.
Después, se suspendieron 375 g de paladio sobre carbono activado (5% en peso) bajo nitrógeno gas protector en 0,675 kg de ácido clorhídrico al 32% en peso. La suspensión de catalizador se añadió a la solución de reacción bajo agitación. Después de una nueva inertización, la carga se hidrogenó con una presión previa de hidrógeno de 5 bar y una presión interior de 1 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno.
Una vez finalizada la reacción, la instalación se inertizó con nitrógeno y la carga de reacción se filtró a través de un filtro de una capa provisto de tierra filtrante para retirar el catalizador. El filtrado, ligeramente turbio, se concentró en un evaporador rotatorio bajo reducción continua de la presión hasta alcanzar masa constante. La suspensión de sólidos blanca residual se recogió en 10 l de acetato de etilo, se mezcló a 20ºC con 3,7 l de lejía de sosa al 10% en peso y se ajustó un valor pH de 10 - 12. La fase acuosa inferior se separó y desechó. La fase orgánica superior se concentró en el evaporador rotatorio a 45 - 50ºC bajo reducción continua de la presión hasta alcanzar masa constante. El aceite transparente residual consistía en una mezcla de la (2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina deseada y de (2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina. El rendimiento fue de 4,5 kg (90% del valor teórico) con una pureza GC del 90%. La proporción diastereoisomérica (enantiómero R,R con respecto a enantiómero R,S) era de 5,5:1 después del aislamiento de la base.
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Ejemplo 14
En un equipo de hidrogenación de revestimiento doble de 50 l, con refrigeración y calefacción, placa de tapa montada de forma fija con alimentación de hidrógeno y nitrógeno, agitador eléctrico de gaseado, placas de desviación de corriente, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100, mirilla, registro de acceso manual y controlador de gas "Büchi bpc", se disolvieron 5 kg (21,43 mol) de (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina a 25ºC y con una velocidad de agitación de 850 \pm 150 r.p.m. en 12,5 l de etanol absoluto. La instalación de reacción se inertizó con nitrógeno. La solución se mezcló bajo nitrógeno gas protector con una suspensión de 1,87 kg de paladio sobre carbono activado (1% en peso) en 2,5 l de etanol y 630 g de agua. Después de una nueva inertización, la carga se hidrogenó con una presión previa de hidrógeno de 5 bar y una presión interior de 1 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno.
Una vez finalizada la reacción, la instalación se inertizó con nitrógeno y la carga de reacción se filtró a través de un filtro de una capa provisto de tierra filtrante para retirar el catalizador. El filtrado transparente se concentró en un evaporador rotatorio bajo reducción continua de la presión hasta alcanzar masa constante. El aceite transparente residual consistía en una mezcla de la (-)-(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina deseada y de (2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina. El rendimiento fue de 4,90 kg (98% del valor teórico) con una pureza GC del 89%. La proporción diastereoisomérica (enantiómero R,R con respecto a enantiómero R,S) era de 2,7:1 después del aislamiento de la base.
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Ejemplo 15
En un equipo de hidrogenación de revestimiento doble de 50 l, con refrigeración y calefacción, placa de tapa montada de forma fija con alimentación de hidrógeno y nitrógeno, agitador eléctrico de gaseado, placas de desviación de corriente, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100, mirilla, registro de acceso manual y controlador de gas "Büchi bpc", se disolvieron 5 kg (21,43 mol) de (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina a 25ºC y con una velocidad de agitación de 850 \pm 150 r.p.m. en 12,5 l de etanol absoluto. La instalación de reacción se inertizó con nitrógeno. La solución se mezcló bajo nitrógeno gas protector con una suspensión de 0,19 kg de paladio sobre carbono activado (10% en peso) en 2,5 l de etanol y 630 g de agua. Después de una nueva inertización, la carga se hidrogenó con una presión previa de hidrógeno de 5 bar y una presión interior de 1 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno.
Una vez finalizada la reacción, la instalación se inertizó con nitrógeno y la carga de reacción se filtró a través de un filtro de una capa provisto de tierra filtrante para retirar el catalizador. El filtrado transparente se concentró en un evaporador rotatorio bajo reducción continua de la presión hasta alcanzar masa constante. El aceite transparente residual consistía en una mezcla de la (2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina deseada y de (2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina. El rendimiento fue de 4,90 kg (98% del valor teórico) con una pureza GC del 87%. La proporción diastereoisomérica (enantiómero R,R con respecto a enantiómero R,S) era de 3,0:1 después del aislamiento de la base.
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Ejemplo 16
En una instalación de reacción de revestimiento doble de 100 l, con agitador eléctrico de ancla, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100 y sistema de refrigeración/calefacción basado en aceite, se cargaron 5,76 kg (22,9 mol) de (2S,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol a 20ºC y con una velocidad de agitación de 100 r.p.m. y, en un plazo de 10 minutos, la carga se combinó con 12,22 l de ácido clorhídrico acuoso al 36% en peso. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC en un plazo de 30 minutos y se agitó a esa temperatura durante 1 hora.
A continuación, la solución se enfrió a 20ºC y se mezcló con 10 l de lejía de sosa al 25% en peso y 5 kg de NaCl. Se formó una suspensión blanca. La suspensión se transfirió a un equipo de hidrogenación.
En un equipo de hidrogenación de revestimiento doble de 50 l, con refrigeración y calefacción, placa de tapa montada de forma fija con alimentación de hidrógeno y nitrógeno, agitador eléctrico de gaseado, placas de desviación de corriente, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100, mirilla, registro de acceso manual y controlador de gas "Büchi bpc", a la suspensión se añadió, bajo nitrógeno gas protector, una suspensión de 0,230 kg de paladio sobre carbono activado (1% en peso) en 2,5 l de agua y la carga se mezcló a 25ºC y con una velocidad de agitación de 850 \pm 150 r.p.m. La instalación de reacción se inertizó con nitrógeno. Después, la carga se hidrogenó con una presión previa de hidrógeno de 5 bar y una presión interior de 1 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno.
Una vez finalizada la reacción, la instalación se inertizó con nitrógeno y la carga de reacción se filtró a través de un filtro de una capa provisto de tierra filtrante para retirar el catalizador. El filtrado transparente se mezcló con 18 l de lejía de sosa al 32% en peso y se ajustó a un valor pH de 11 - 12, con lo que se produjo un precipitado. Se añadió metil tert-butil éter y se llevó a cabo una separación de fases. La fase orgánica se concentró en un evaporador rotatorio bajo reducción continua de la presión hasta alcanzar masa constante. El aceite transparente residual consistía en una mezcla de la (2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina deseada y de (2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina. El rendimiento fue de 4,10 kg (76% del valor teórico) con una pureza GC del 90%. La proporción diastereoisomérica (enantiómero R,R con respecto a enantiómero R,S) era de 2,7:1 después del aislamiento de la base.
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Ejemplo 17
En un equipo de hidrogenación de revestimiento doble de 50 l, con refrigeración y calefacción, placa de tapa montada de forma fija con alimentación de hidrógeno y nitrógeno, agitador eléctrico de gaseado, placas de desviación de corriente, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100, mirilla, registro de acceso manual y controlador de gas "Büchi bpc", se disolvieron 5,42 kg (20 mol) de (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina a 45ºC y con una velocidad de agitación de 850 \pm 150 r.p.m. en 25 l de agua. La instalación de reacción se inertizó con nitrógeno. La solución se mezcló, bajo gas nitrógeno protector, con una suspensión de 0,086 kg de paladio sobre carbono activado (5% en peso) en 2,5 l de agua. Después de una nueva inertización, la carga se hidrogenó con una presión previa de hidrógeno de 5 bar y una presión interior de 1 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno. Una vez finalizada la reacción, la instalación se inertizó con nitrógeno y la carga de reacción se filtró a través de un filtro de una capa provisto de tierra filtrante para retirar el catalizador. El filtrado transparente se mezcló con 1,5 l de lejía de sosa al 10% en peso, con lo que se produjo un precipitado. Se añadió metil tert-butil éter y se llevó a cabo una separación de fases. La fase orgánica se concentró en un evaporador rotatorio bajo reducción continua de la presión hasta alcanzar masa constante. El aceite transparente residual consistía en una mezcla de la (2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina deseada y de (2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina. El rendimiento fue de 4,10 kg (87% del valor teórico) con una pureza GC del 85%. La proporción diastereoisomérica (enantiómero R,R con respecto a enantiómero R,S) era de 2,6:1 después del aislamiento de la base.
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Ejemplo 18
En un equipo de hidrogenación de revestimiento doble de 50 l, con refrigeración y calefacción, placa de tapa montada de forma fija con alimentación de hidrógeno y nitrógeno, agitador eléctrico de gaseado, placas de desviación de corriente, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100, mirilla, registro de acceso manual y controlador de gas "Büchi bpc", se disolvieron 0,8 kg (3,44 mol) de (Z,E)-(2R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina a 25ºC y con una velocidad de agitación de 850 \pm 150 r.p.m. en 25 l de etanol absoluto. La instalación de reacción se inertizó con nitrógeno.
Después, se suspendieron 60 g de paladio sobre carbono activado (5% en peso), bajo nitrógeno gas protector, en 0,675 kg de ácido clorhídrico al 32% en peso. La suspensión de catalizador se añadió a la solución de reacción bajo agitación. Después de una nueva inertización, la carga se hidrogenó con una presión previa de hidrógeno de 5 bar y una presión interior de 1 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno.
Una vez finalizada la reacción, la instalación se inertizó de nuevo con nitrógeno y la carga de reacción se filtró a través de un filtro de una capa provisto de tierra filtrante para retirar el catalizador. El filtrado transparente se concentró en un evaporador rotatorio bajo reducción continua de la presión hasta alcanzar masa constante. El aceite transparente residual consistía en una mezcla de la (2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina deseada y de (2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina. El rendimiento fue de 0,80 kg (99% del valor teórico) con una pureza GC del 94%. La proporción diastereoisomérica (enantiómero R,R con respecto a enantiómero R,S) era de 8,5:1.
Ejemplo 19
En una instalación de reacción de revestimiento doble de 100 l, con agitador eléctrico de ancla, dispositivo de medición de temperatura Pt 100 y sistema de refrigeración/calefacción basado en aceite, se cargaron 5,76 kg (22,9 mol) de (2S,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol a 20ºC y, con una velocidad de agitación de 100 r.p.m., y en un plazo de 10 minutos, la carga se combinó con 12,22 l de ácido clorhídrico acuoso al 36% en peso. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC en un plazo de 30 minutos y se agitó a esa temperatura durante 1 hora.
A continuación, la solución se enfrió a 20ºC y se mezcló con 10 l de lejía de sosa al 25% en peso y 5 kg de NaCl. Se formó una suspensión blanca. La suspensión se transfirió a un equipo de hidrogenación.
En un equipo de hidrogenación de revestimiento doble de 50 l, con refrigeración y calefacción, placa de tapa montada de forma fija con alimentación de hidrógeno y nitrógeno, agitador eléctrico de gaseado, placas de desviación de corriente, dispositivo de medida de la temperatura Pt 100, mirilla, registro de acceso manual y controlador de gas "Büchi bpc", a la suspensión se añadió, bajo nitrógeno gas protector, una suspensión de 0,288 kg de cloruro de paladio (II) en 2,5 l de agua y la carga se mezcló a 25ºC y con una velocidad de agitación de 850 \pm 150 r.p.m. La instalación de reacción se inertizó con nitrógeno. Después, la carga se hidrogenó con una presión previa de hidrógeno de 5 bar y una presión interior de 1 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno. Una vez finalizada la reacción, la instalación se inertizó con nitrógeno y la carga de reacción se filtró a través de un filtro de una capa provisto de tierra filtrante para retirar el catalizador. El filtrado transparente se mezcló con 18 l de lejía de sosa al 32% en peso y se ajustó a un valor pH de 11 - 12, con lo que se produjo un precipitado. Se añadió metil tert-butil éter y se llevó a cabo una separación de fases. La fase orgánica se concentró en un evaporador rotatorio bajo reducción continua de la presión hasta alcanzar masa constante. El aceite transparente residual consistía en una mezcla de la (2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina deseada y de (2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina. El rendimiento fue de 4,10 kg (76% del valor teórico) con una pureza GC del 90%. La proporción diastereoisomérica (enantiómero R,R con respecto a enantiómero R,S) era de 10:1 después del aislamiento de la base.
Ejemplo 17 MÉTODO GC de análisis Preparación de las muestras
Al material de muestra se añade metil tert-butil éter. Los clorhidratos se liberan de la base con Dowex MWA-1. La fase orgánica transparente es inyectada.
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Condiciones cromatográficas
Columna capilar:
6% cianopropilfenilo - 94% dimetilpolisiloxano
\quad
por ejemplo OPTIMA 1301-DF 1,0 \mum; 30 m x 0,32 mm I. D.
Gas portador:
Helio
Presión previa:
70 kPa; split: 20 ml/min
Programa temperatura horno:
Inicial 160ºC/5 minutos
\quad
Tasa 5ºC/minuto
\quad
190ºC/9 minutos
\quad
Tasa 10ºC/minuto
\quad
250ºC/14 minutos
Detector:
FID
Temperatura de detección:
260ºC
Temperatura de inyección:
250ºC.

Claims (91)

1. Procedimiento para la producción de un compuesto 3-aril-butil-amina sustituido de fórmula general I,
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14
donde
R^{1}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{4-7}) saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{4}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{9} a R^{13} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3}; SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2}, CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, siendo R^{15} orto-OCO-alquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2}, con R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, pudiendo ser los grupos alquilo de los grupos R^{14}, R^{15} y R^{16} ramificados o no ramificados, saturados o no saturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
\quad
seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO;
en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato;
caracterizado porque en un primer paso a) se emplea un compuesto 1-amino-3-aril-3-butanol de fórmula general II,
15
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} tienen el significado anteriormente indicado, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato,
y se somete a eliminación bajo la acción de un ácido para obtener un compuesto 3-aril-3-butenil-amina sustituido de fórmula general III,
16
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} tienen el significado indicado anteriormente, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato,
y en un segundo paso b) el compuesto 3-aril-3-butenil-amina sustituido de fórmula general III así obtenido se hidrogena después con la participación de un catalizador metálico e hidrógeno para obtener un compuesto 3-aril-butil-amina sustituido de fórmula general I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I, fórmula II y fórmula III R^{4} se selecciona entre H o CH_{3}.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I, fórmula II y fórmula III R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I, fórmula II y fórmula III
R^{4} se selecciona entre H o CH_{3},
y/o
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I, fórmula II y fórmula III R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o CH_{3}.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I, fórmula II y fórmula III R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I, fórmula II y fórmula III R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I, fórmula II y fórmula III R^{3} = H y R^{2} \neq H.
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I, fórmula II y fórmula III R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I, fórmula II y fórmula III R^{9} a R^{13}, siendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I, fórmula II y fórmula III R^{1} se selecciona entre
alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado;
y/o
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado;
o
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y/o
R^{4} se selecciona entre H,
y/o
R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o CH_{3},
\newpage
y/o
R^{9} a R^{13}, debiendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} ser H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}), saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado;
o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH.
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque los compuestos de fórmula I con R^{3} = H y R^{2} \neq H se encuentran en las configuraciones Ia o Ib
17
13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque los compuestos de fórmula II con R^{3} = H y R^{2} \neq H se encuentran en las configuraciones IIa o IIb
18
o en las configuraciones IIc y IId
19
14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque los compuestos de fórmula III con R^{3} = H, R^{2} \neq H, R^{4} = H y R^{1} \neq H se encuentran en las configuraciones IIIa o IIIb
20
o los compuestos de la fórmula III con R^{3} = H, R^{2} \neq H, R^{4} = H y R^{1} \neq H se encuentran en las configuraciones IIIc o IIId
21
15. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto o al menos uno de los compuestos de fórmula I, preferentemente en forma de base libre o en forma de clorhidrato, se selecciona de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(\pm)-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
rac-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(-)-(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(+)-(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(\pm)-(2RS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
rac-(2RS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
3-{[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2SR,3SR)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina.
16. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto o al menos uno de los compuestos de fórmula II, preferentemente en forma de base libre o en forma de clorhidrato, se selecciona de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1RS,2SS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1RS,2RR)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2SS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
(2RR,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\sqbullet
{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
\sqbullet
(2SS,3RS)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina
\sqbullet
(2R,3S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina,
\sqbullet
(2RR,3RS)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentan-3-ol}dimetilamina.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto o al menos uno de los compuestos de fórmula III, preferentemente en forma de base libre o en forma de clorhidrato, se selecciona de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2S)-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2S)-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-{3-[3-(p-isopropil-fenil-carbamoíl)-oxi-fenil]-2-metil-pent-3-enil}-dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II utilizado presenta un centro quiral en la posición 2 según la fórmula II.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula I presenta un centro quiral en la posición 2 según la fórmula I.
20. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula III presenta un centro quiral en la posición 2 según la fórmula III.
21. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II utilizado es enantioméricamente puro.
22. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II utilizado es diastereoisoméricamente puro.
23. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II utilizado es enantiomérica y diastereoisoméricamente puro.
\newpage
24. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II utilizado se selecciona entre:
\bullet
(2S,3S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\bullet
(2S,3R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
o
es una mezcla de (2S,3S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina y (2S,3R)-[3-(3-(metoxi- fenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina, o (2SS,3RS)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II utilizado se selecciona entre:
\bullet
(2R,3R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
\bullet
(2R,3S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina,
o
es una mezcla de (2R,3R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina y (2R,3S)-[3-(3-(metoxi- fenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina, o (2RR,3RS)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II utilizado se selecciona entre:
\bullet
(2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
\bullet
(2S,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
o
es una mezcla de (2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y (2S,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, o (2SS,3RS)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II utilizado se selecciona entre:
\bullet
(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
\bullet
(2R,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
o
es una mezcla de (2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol y (2R,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, o (2RR,3RS)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol]dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque en el paso a) se utilizan ácidos orgánicos o halógeno/hidrácidos.
29. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque en el paso a) se utiliza ácido fórmico, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico.
30. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque en el paso a) se utiliza ácido fórmico.
31. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque en el paso a) se utiliza ácido clorhídrico.
32. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque en el paso a) se utiliza ácido bromhídrico.
33. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque el ácido se utiliza en una concentración alta en el paso a).
34. Procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado porque el ácido clorhídrico en el paso a) tiene una concentración > 20%.
35. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque después del paso a) los compuestos de fórmula III sometidos a eliminación se cristalizan con ácido clorhídrico gas.
36. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque el tiempo de reacción del paso a) oscila entre 2 y 10 h.
37. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque en el paso a) la temperatura de reacción oscila entre 35 y 100ºC.
38. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque en el paso a) el disolvente se selecciona entre H_{2}O o un alcohol o una solución alcohólica-acuosa.
39. Procedimiento según una de las reivindicaciones 18 a 24, caracterizado porque en el paso a) el disolvente es un ácido acuoso.
40. Procedimiento según una de las reivindicaciones 18 a 24, caracterizado porque en el paso a) el compuesto de fórmula II utilizado se disuelve en un ácido acuoso.
41. Procedimiento según una de las reivindicaciones 21 ó 24, caracterizado porque en el paso a) el compuesto de fórmula II utilizado se disuelve en ácido clorhídrico acuoso.
42. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso b) el disolvente se selecciona entre H_{2}O o un alcohol o una solución alcohólica-acuosa o una solución ácida acuosa.
43. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso b) el disolvente se selecciona entre H_{2}O o etanol o una solución etanólica-acuosa o ácido clorhídrico acuoso.
44. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador utilizado en el paso b) contiene un metal noble.
45. Procedimiento según la reivindicación 44, caracterizado porque el catalizador utilizado en el paso b) consiste en paladio sobre carbono activado o en cloruro de paladio (II).
46. Procedimiento según la reivindicación 44, caracterizado porque el catalizador utilizado en el paso b) consiste en paladio sobre carbono activado (1 - 10% en peso).
47. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso b) la temperatura se mantiene entre 20 y 40ºC.
48. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque antes de la hidrogenación en el paso b) se aplica una atmósfera de gas protector.
49. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso b) la hidrogenación tiene lugar con una presión previa de hidrógeno de 3-10 bar y/o la hidrogenación tiene lugar con una presión interna de hidrógeno de 0,5-3 bar.
50. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque al comienzo del paso b) los productos de partida están muy diluidos o se diluyen en el disolvente.
51. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente para los dos pasos a) y b) es una solución ácida acuosa.
52. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 51, caracterizado porque entre el paso a) y el paso b) no se aísla ningún producto.
53. Procedimiento según la reivindicación 52, caracterizado porque al comienzo los productos de partida están muy diluidos o se diluyen en el disolvente.
54. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 52, caracterizado porque el compuesto de fórmula II utilizado se disuelve en un ácido acuoso.
55. Procedimiento según la reivindicación 54, caracterizado porque el compuesto de fórmula II utilizado se disuelve en ácido clorhídrico acuoso.
\newpage
56. Procedimiento para la producción de un compuesto de 3-aril-butil-amina sustituido de fórmula general I,
22
donde
R^{1}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{4-7}) saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{4}
se selecciona entre H, alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{9} a R^{13} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3}; SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2}, CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, siendo R^{15} orto-OCO-alquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2}, con R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, pudiendo ser los grupos alquilo de los grupos R^{14}, R^{15} y R^{16} ramificados o no ramificados, saturados o no saturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
\quad
seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO;
en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato;
caracterizado porque un compuesto de 3-aril-3-butenil-amina sustituido de fórmula general III,
23
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} tienen el significado indicado anteriormente, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de los enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal fisiológicamente compatible, o en cada caso en forma de un solvato,
se hidrogena con la participación de un catalizador metálico e hidrógeno para obtener un compuesto de 3-aril-butil-amina sustituido de fórmula general I.
57. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I y fórmula III R^{4} se selecciona entre H o CH_{3}.
58. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I y fórmula III R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado.
59. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I y fórmula III R^{4} se selecciona entre
H o CH_{3},
y/o
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado.
60. Procedimiento según una de las reivindicaciones 56 a 59, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I y fórmula III R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o CH_{3}.
61. Procedimiento según una de las reivindicaciones 56 a 60, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I y fórmula III R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado.
62. Procedimiento según una de las reivindicaciones 56 a 61, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I y fórmula III R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado.
63. Procedimiento según la reivindicación 62, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I y fórmula III R^{3} = H y R^{2} \neq H.
64. Procedimiento según una de las reivindicaciones 56 a 61, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I y fórmula III R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
65. Procedimiento según una de las reivindicaciones 56 a 64, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I y fórmula III R^{9} a R^{13}, debiendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} ser H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}), saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH.
66. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I y fórmula III R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado;
y/o
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado;
o
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y/o
R^{4} se selecciona entre H,
y/o
R^{7} y R^{8} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o CH_{3},
y/o
R^{9} a R^{13}, debiendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} ser H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado;
o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH.
67. Procedimiento según una de las reivindicaciones 56 a 66, caracterizado porque los compuestos de fórmula I con R^{3} = H y R^{2} \neq H se encuentran en las configuraciones Ia o Ib
24
68. Procedimiento según una de las reivindicaciones 56 a 67, caracterizado porque los compuestos de fórmula III con R^{3} = H, R^{2} \neq H, R^{4} = H y R^{1} \neq H se encuentran en las configuraciones IIIa o IIIb
25
o los compuestos de fórmula III con R^{3} = H, R^{2} \neq H, R^{4} = H y R^{1} \neq H se encuentran en las configuraciones IIIc o IIId
26
69. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto o al menos uno de los compuestos de fórmula I, preferentemente en forma de base libre o en forma de clorhidrato, se selecciona de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(\pm)-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
rac-(1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(-)-(2R,3R)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(+)-(2S,3S)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
(\pm)-(2RS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
rac-(2RS,3RS)-[3-(3-metoxifenil)-2-metilpentil]dimetilamina,
\sqbullet
3-{[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2R,3R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2S,3S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina,
\sqbullet
(2SR,3SR)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpentil}dimetilamina.
70. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto o al menos uno de los compuestos de fórmula III, preferentemente en forma de base libre o en forma de clorhidrato, se selecciona de entre el siguiente grupo:
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2S)-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(E)-(2S)-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-3-(3-dimetilamino-1-etenil-2-metilpropil)fenol,
\sqbullet
[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\sqbullet
{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2R)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2R)-{3-[3-(p-isopropil-fenil-carbamoíl)-oxi-fenil]-2-metil-pent-3-enil}-dimetilamina,
\sqbullet
(Z)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(E)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina,
\sqbullet
(Z,E)-(2S)-{3-[3-(p-isopropilfenil-carbamoíl)oxifenil]-2-metilpent-3-enil}dimetilamina.
71. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto de fórmula III utilizado presenta un centro quiral en la posición 2 según la fórmula III.
72. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto de fórmula I presenta un centro quiral en la posición 2 según la fórmula I.
73. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto de fórmula III utilizado es enantioméricamente puro.
74. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto de fórmula III utilizado es diastereoisoméricamente puro.
75. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto de fórmula III utilizado es enantiomérica y diastereoisoméricamente puro.
76. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto de fórmula III utilizado se selecciona entre:
\bullet
(Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\bullet
(E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
o
es una mezcla de (Z)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina y (E)-(2R)-[3-(3-(metoxi- fenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina, o (Z,E)-(2R)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
77. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto de fórmula III utilizado se selecciona entre:
\bullet
(Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
\bullet
(E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina,
o
es una mezcla de (Z)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina y (E)-(2S)-[3-(3-(metoxi- fenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina, o (Z,E)-(2S)-[3-(3-(metoxifenil)-2-metilpent-3-enil]dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
78. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el disolvente se selecciona entre H_{2}O o un alcohol o una solución alcohólica-acuosa o una solución ácida acuosa.
79. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el disolvente se selecciona entre H_{2}O o etanol o una solución etanólica acuosa o ácido clorhídrico acuoso.
80. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el catalizador utilizado contiene un metal noble.
81. Procedimiento según la reivindicación 80, caracterizado porque el catalizador utilizado consiste en paladio sobre carbono activado o en cloruro de paladio (II).
82. Procedimiento según la reivindicación 80, caracterizado porque el catalizador utilizado consiste en paladio sobre carbono activado (1 - 10% en peso).
83. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque la temperatura se mantiene entre 20 y 40ºC.
84. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque antes de la hidrogenación se aplica una atmósfera de gas protector.
85. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque la hidrogenación tiene lugar con una presión previa de hidrógeno de 3-10 bar y/o la hidrogenación tiene lugar con una presión interna de hidrógeno de 0,5-3 bar.
86. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque al comienzo los productos de partida están muy diluidos o se diluyen en el disolvente.
87. Procedimiento según la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto de fórmula III utilizado se disuelve en un ácido acuoso.
88. Procedimiento según la reivindicación 87, caracterizado porque el compuesto de fórmula III utilizado se disuelve en ácido clorhídrico acuoso.
89. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 56, caracterizado porque al final del procedimiento los productos se precipitan en un disolvente orgánico.
90. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 56, caracterizado porque al final del procedimiento los productos se precipitan con ácido o un ácido gas.
91. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 56, caracterizado porque al final del procedimiento los productos se precipitan en un disolvente orgánico con ácido o con un ácido gas.
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