ES2267834T3 - Procedimiento para la sintesis de tetraciclinas opticamente activas. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de antraciclina de fórmula VIII: (Ver fórmula) en la que R1 = H, OH, OCH3, R2 = H, OH, R3 = X, Y o Z, en las que que comprende la formación del intermedio de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que R = alquilo C1 - 3 caracterizado porque dicho intermedio de fórmula (I) se prepara partiendo de un 5-dialcoxi-3, 4-dihidronaftaleno de fórmula (II): (Ver fórmula) en la que R = alquilo C1 - 3.

Description

Procedimiento para la síntesis de tetraciclinas ópticamente activas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de antraciclinas ópticamente activas en las que el intermedio clave ópticamente activo (R)-2-acetil-2-hidroxi-5,8-dialcoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno de fórmula I
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en la que R = alquilo C_{1-3}, preferiblemente metilo,
se prepara partiendo de 5,8-dialcoxi-3,4-dihidronaftaleno mediante acilación, dihidroxilación asimétrica, transformación en cloroacetato, deshidrocloración e hidrólisis final.
La invención se refiere también al intermedio de fórmula V
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que tiene un exceso enantiomérico mayor de 95%.
Estado de la técnica
Como es conocido, las antraciclinas de fórmula VIII
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en la que R_{1} = H, OH, OCH_{3}, R_{2} = H, OH, R_{3} = X, Y o Z, en la que
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son compuestos que tienen un amplio uso como fármacos antineoplásicos.
Son compuestos conocidos de fórmula VIII que tienen las propiedades anteriormente citadas, por ejemplo, daunomicina (VIII, en la que R_{1} = OCH_{3}, R_{2} = H, R_{3} = X), doxorubicina (VIII, en la que R_{1} = OCH_{3}, R_{2} = OH, R_{3} = X), idarubicina (VIII, en la que R_{1} = H, R_{2} = H, R_{3} = X) y epirubicina (VIII, en la que R_{1} = OCH_{3}, R_{2} = OH, R_{3} = Y), o los compuestos descritos en el documento EP 721456, en particular el compuesto de fórmula VIII en la que R_{1} = H, R_{2} = OH, R_{3} = Z, disacárido de antraciclina que está ahora en desarrollo clínico.
La síntesis de antraciclina de fórmula VIII requiere muchas etapas y se realiza normalmente partiendo de una tetralina ópticamente activa de fórmula I que se hace reaccionar mediante una reacción de Friedel-Crafts con anhídrido ftálico o sus derivados como dicloruro de ftaloílo o éster metílico de cloruro de ftaloílo, y después de ello se cicla. El tetraciclo así obtenido se protege en la posición 13 con etilenglicol, se broma en posición 7 y se convierte en un derivado de 7-OH con procedimientos conocidos (Véase Arcamone et al., Experientia 1978, 34, 1255; Wong et al., Can. J. Chem., 971, 49, 2712; Swenton et al., Tetrahedron, 1984, 40, 4625). Después de la desprotección de la antraciclinona de fórmula VII (en la que R_{2} = H), se utiliza como tal o se convierte en el derivado 14-aciloxi (compuesto de fórmula VII en la que R_{2} = O-acilo) según procedimientos conocidos. Después de ello, se obtienen los compuestos de fórmula VII glicosilados con mono- o disacáridos protegidos como se describe en la bibliografía (véase Arcamone et al., Experientia, 1978, 34, 1255; Terashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 423) mediante desprotección de la antraciclina de fórmula VIII.
En el procedimiento anteriormente descrito, o en otros procedimientos similares que incluyen como intermedio un tetralina, el intermedio clave es la tetralina de fórmula I misma como se define anteriormente.
Este sintón AB (Wong et al., Can. J. Chem., 1971, 49, 2712) permite la formación de la correspondiente antraciclinona ópticamente activa de fórmula VII en la que R_{1} = H, OH, OCH_{3} y R_{2} = H, OH, O-acilo, en la que el grupo acilo se elige entre formilo, acetilo, mono-, di- o tricloroacetilo, preferiblemente acetilo.
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Como se dice anteriormente, el compuesto se convierte finalmente en la antraciclina deseada.
La estereoquímica de la posición C-9 de la antraciclinona es muy importante para la actividad biológica de estos compuestos, puesto que sólo los compuestos que tienen configuración (S) en C-9 muestran actividad antitumoral.
Por lo tanto, también el compuesto de tetralina de fórmula I debe poseer obviamente la misma estereoquímica (concretamente una configuración absoluta R).
La tetralina I se prepara normalmente. Según la bibliografía, en forma de una mezcla racémica partiendo de 2-acetil-5,8-dimetoxitetralina III mediante hidroxilación en posición 2 con terc-butóxido de potasio/terc-butanol en presencia de oxígeno, seguido de reducción in situ (Wong et al., Can. J. Chem., 1971, 49, 2712; Gardner et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 3294).
Se preparó el compuesto III con rendimientos muy bajos haciendo reaccionar 5,8-dimetoxi-3,4-dihidronaftaleno II con N,N-difenilacetamida-POCl_{3} aplicando las condiciones de la reacción de Vilsmeier-Haack, seguido de reducción del doble enlace.
Se han reseñado varios intentos de acilar el compuesto II, pero todos fallidos (Rama Rao et al., Ind. J. Chem., 1985, 24B, 697).
Como alternativa, se preparó el compuesto III con un rendimiento de aproximadamente 50% en 4 etapas mediante reacción de 5,8-diacetoxi-3,4-dihidronaftaleno con cloruro de acetilo/AlCl_{3} y formación de un derivado de cloroacetilo, seguido de deshidrocloración con LiCl, hidrólisis y metilación in situ (Russell et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994).
Otra ruta de reacción para obtener el precursor III reseñada en la bibliografía incluye cinco etapas partiendo de 5,8-dihidroxi-1,4-dihidronaftaleno con un rendimiento total de aproximadamente 50% (Giles et al., S. Afr. J. Chem., 1990, 43, 87).
La tetralina racémica I se convierte después de ello en el compuesto enantiomérico puro utilizando los procedimientos normales aplicados para la resolución de racematos mediante bases de Schiff diastereoisoméricas en la cadena lateral acetilo con (-)-1-feniletilamina (Arcamone et al., documento BP 02691/75, 1975). Como alternativa, el compuesto enantiomérico puro se preparó mediante resolución racémica por epoxidación asimétrica de Sharpless, seguido de oxidación del alcohol alílico obtenido reduciendo 2-acetil-5,8-dimetoxi-3,4-dihidronaftaleno (Sharpless et al., J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 6237). Otro procedimiento para obtener la tetralina ópticamente pura consiste en la reducción estereoselectiva de la mezcla racémica con levadura de panadería hasta mezclas de dioles diastereoisoméricos, seguido de separación cromatográfica y reoxidación (Terashima et al., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4328).
Se describe una síntesis asimétrica de la tetralina I partiendo del precursor III mediante dihidroxilación enantioselectiva en M. Nakajima et al., Tetrahedron, 1993, 49, 10807, pero las varias etapas y el exceso final de tetralina I, y especialmente el uso de tetróxido de osmio en cantidades estequiométricas, en lugar de cantidades catalíticas, y el uso de aminas quirales caras (siempre en cantidades estequiométricas) a una temperatura de -110ºC, hace muy difícil el uso industrial de esta síntesis.
Se reseñan en la bibliografía otras síntesis asimétricas del sintón AB utilizando compuestos quirales o compuestos que comprenden derivados de compuestos naturales, pero todas estas síntesis son muy complejas e inadecuadas para aplicación industrial (Krohn, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 790).
Rho et al., Bull. Korean Chem. Soc., 2000, 21(8), 774-778, describe la conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I).
Sumario de la invención
La presente invención describe un procedimiento para la preparación de antraciclinas de fórmula VIII como se define anteriormente VIII, en el que la tetralina ópticamente activa de fórmula I como se define anteriormente se prepara estereoselectivamente partiendo de 5,8-dialcoxi-3,4-dihidronaftaleno II que, al contrario que los procedimientos que aplican la resolución de la mezcla racémica, que son difíciles de realizar y proporcionan rendimientos inferiores al 30%, muestra la ventaja de proporcionar el intermedio clave I a rendimientos mucho mayores que los reseñados en la bibliografía y es fácilmente explotable industrialmente.
En particular, aunque la bibliografía reseñaba como infructuosos o no interesantes debido a los bajos rendimientos, los intentos de acilar el compuesto II (Rama Rao et al., Ind. J. Chem., 1985, 24B, 697, Russell et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1983, 994, Gilles et al., S. Aft. J. Chem., 1990, 43, 87), el 5,8-dialcoxi-3,4-dihidronaftaleno (compuesto de fórmula II en la que R es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, preferiblemente metilo), puede acilarse sorprendentemente en sólo una etapa en presencia de un cloruro de acilo y tricloruro de aluminio, formando el correspondiente derivado acilo III. Además, esta aplicación innovadora del procedimiento de dihidroxilación catalítica enantioselectiva de olefinas (Sharpless et al., Chem. Rev., 1994, 94, 2483) para dar el derivado acilo insaturado permite obtener el diol IV ópticamente activo con un buen rendimiento. El compuesto se convierte después de ello en el correspondiente derivado de 1-cloro-2-acetilo mediante el procedimiento de Sharpless (Sharpless et al., Tetrahedron, 1992, 48, 10515) y se deshalogena siguiendo procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica o en presencia de estaño y un precursor radicálico, o puede deshidroxilarse directamente mediante reducción catalítica. La hidrólisis final del grupo éster permite la formación del compuesto I con buenos rendimientos y alta pureza óptica.
Descripción detallada de la invención
En el esquema I se reseña un procedimiento para obtener la tetralina de fórmula I en la que R = CH_{3}. En este caso, el producto de partida es 5,8-dimetoxi-3,4-dihidronaftaleno II, obtenido mediante procedimientos conocidos partiendo de butadieno y p-quinona (Fieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3151).
A pesar del hecho de que en la bibliografía los intentos de acilar el compuesto II se reseñaran como infructuosos o no interesantes debido a los bajos rendimientos, se trata el 5,8-dimetoxi-3,4-dihidronaftaleno II con cloruro de acetilo en presencia de un exceso de tricloruro de aluminio, preferiblemente 5-9 moles de tricloruro de aluminio por mol de cloruro de ácido, a una temperatura de -35ºC a +25ºC, preferiblemente a 0ºC. Después del procesamiento habitual y cristalización con acetato de etilo, se obtiene el producto 2-acetil-5,8-dimetoxi-3,4-dihidronaftaleno con rendimientos superiores al 70%.
El compuesto III se convierte estereoselectivamente en el diol IV mediante una dihidroxilación asimétrica de Sharpless, que se describe en la bibliografía para otros sustratos olefínicos (Sharpless et al., Chem. Rev., 1994, 94, 2483). El reactivo utilizado en esta etapa es mezcla AD \alpha (catálogo Aldrich, reactivo 39275-8, véase también J. Org. Chem., 1992, 57, 2768) con una adición posterior de la sal de osmio (K_{2}OsO_{2}(OH)_{4}) y metanosulfonamida.
La sal de osmio está siempre en cantidad catalítica frente al sustrato. La reacción se realiza a baja temperatura, -4 a +20ºC, preferiblemente a 0ºC, el rendimiento es de 70%, con un exceso enantiomérico mayor del 95%.
Se convierte el diol IV ópticamente activo en un cloroacetato V mediante la formación in situ de un intermedio cíclico utilizando ortoacetato de trimetilo en presencia de un catalizador ácido, seguido de tratamiento con cloruro de trimetilsililo según un procedimiento ya descrito en la bibliografía para diferentes dioles (Sharpless et al., Tetrahedron, 1992, 48, 10515).
Esta etapa proporciona rendimientos mayores del 80%.
La reducción del cloroacetato a acetato VI puede realizarse fotoquímicamente o mediante tratamiento térmico en presencia de anhídrido de tributilestaño y precursores radicálicos como AIBN o BPO o mediante hidrogenación catalítica.
Los rendimientos son entonces mayores del 80%.
El acetato puede obtenerse directamente mediante reducción catalítica del diol IV.
La hidrólisis del acetato puede realizarse con resinas de intercambio iónico con rendimiento cuantitativo. Como alternativa, los procedimientos conocidos para la hidrólisis de los acetatos, como el tratamiento con metóxido de sodio o hidróxido de sodio.
Lo que se reseña en el esquema I puede aplicarse fácilmente a la síntesis de todos los compuestos de fórmula I utilizando los correspondientes productos de partida.
La tetralina I, que es un objeto de la presente invención, se obtiene por lo tanto en sólo 4-5 etapas con un rendimiento total mucho mayor que el reseñado para los procedimientos conocidos.
Además, las condiciones de reacción como se han descrito posibilitan el escalado industrial del procedimiento. Las etapas posteriores del procedimiento a través de antraciclinona hasta la antraciclina final se realizan como se describe en la bibliografía.
El procedimiento según la invención se entenderá mejor a la luz del ejemplo reseñado a continuación en la presente memoria que se refiere al esquema 1, concretamente, a la preparación de la tetralina de fórmula I en la que R = CH_{3}.
Ejemplo 1 Síntesis de III
Se añadió gota a gota a 0ºC cloruro de acetilo (380 ml) a una suspensión de tricloruro de aluminio (449 g) en diclorometano (2 l) en corriente de nitrógeno. Después de 30 minutos agitando a 0ºC, se añade gota a gota lentamente 5,8-dimetoxi-3,4-dihidronaftaleno II (80 g) en diclorometano (2,5 l) a la solución así obtenida. Después de 30 min de agitar a 0ºC, se hidrolizó la mezcla con hielo. Después de separar la fase orgánica y lavar con HCl 1 N (3 x 6 l), H_{2}O (3 x 4 l) y salmuera (2 x 4 l), se evaporó el disolvente a vacío a 40ºC, proporcionando un residuo sólido amarillo (98 g). Mediante cristalización con acetato de etilo a reflujo, se obtuvieron 71 g del compuesto III deseado.
Rendimiento: 73%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,44 (s, 3H, H_{10}), 2,53 (m, 2H, H_{6}), 2,80 (m, 2H, H_{5}), 3,30, 3,84 (2s, 6H, OCH_{3}), 6,75 (dd, 2H, H_{2}+H_{3}), 7,81 (m, 1H, H_{8}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 19,9, 20,5 (C_{5}, C_{6}), 25,3 (C_{10}), 55,9, 56,1 (OCH_{3}), 108,5, 113,2 (C_{2}, C_{3}), 122,6, 127,2 (C_{4a}, C_{8a}), 131,5 (C_{8}), 137,2 (C_{7}), 150,4, 151,0 (C_{1}, C_{4}), 198,8 (C_{9}).
TLC: F_{R}: 0,80 (éter de petróleo/acetato de etilo = 80/20).
HPLC: T_{R} = 8,9 min (condiciones: Lichrospher 100 RP 18 (5 \mum, 250 x 4 mm), CH_{3}CN/H_{2}O + 0,1% de TFA = 60/40, 1 ml/min, \lambda = 214 nm, 20 \mul de una solución de 1 mg/10 ml).
Ejemplo 2 Síntesis de IV
Se añaden terc-butanol (2,15 l), metanosulfonamida (40,7 g) y bicarbonato de sodio (109 g) a una solución de mezcla AD \alpha (600 g) y K_{2}OsO_{2}(OH)_{4} (1 g) en agua (2 l).
Se agitó la mezcla hasta la solución completa de los componentes sólidos, se enfrió a 0ºC, se añadió a 4-acetil-3,4-dihidronaftaleno (100 g) y se agitó vigorosamente durante 96 h.
Después de completar la reacción del precursor, comprobada mediante TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 80/20), se añaden 630 g de bisulfito de sodio en porciones y, después de 1 h de agitación, se añaden 4 l de AcOEt y se separan las fases.
Se lavó la fase orgánica con NaOH 1 N (1 x 2 l), H_{2}O (1 x 2 l) y se evaporó a vacío.
Se disolvió el sólido obtenido en 750 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrajo la solución con H_{2}SO_{4} al 3% saturado con K_{2}SO_{4} (4 x 200 ml), NaHCO_{3} ss (1 x 300 ml) y H_{2}O (1 x 300 ml).
Se evaporó a vacío la fase orgánica, secada sobre MgSO_{4} anhidro, dejando un residuo sólido.
Se cristalizó el producto con AcOEt/ciclohexano = 1/1, se filtró y se secó a vacío. Se obtuvieron 78,7 g de un sólido cristalino. Rendimiento: 70,5%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,87 (m, 2H, H_{6}), 2,38 (s, 3H, H_{10}), 2,79 (m, 2H, H_{5}), 3,78, 3,84 (2s, 6H, OCH_{3}), 3,81 (m, 1H, H_{8}), 4,87 (d, 1H, OH_{8}), 5,29 (s, 1H, OH_{7}), 6,71 (s, 2H, H_{2} + H_{3}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 19,1 (C_{10}), 25,8 (C_{5}), 28,7 (C_{6}), 55,7, 55,7 (OCH_{3}), 68,5 (C_{8}), 78,7 (C_{7}), 108,0, 108,8 (C_{2}, C_{3}), 125,8, 127,1 (C_{4a}, C_{8a}), 151,1, 152,3 (C_{1}, C_{4}), 214,2 (C_{9}).
TLC: F_{R}: 0,25 (éter de petróleo/acetato de etilo = 80/20).
HPLC: T_{R} = 4,1 min (condiciones: Lichrospher 100 RP 18 (5 \mum) 250 x 4 mm CH_{3}CN/H_{2}O + 0,1% de TFA 50/50, 1 ml/min, \lambda = 214 nm, 20 \mul de una solución de 2,8 mg/10 ml).
e.e. = 98%, determinado mediante HPLC quiral (condiciones: Chiralcel OD 250 x 4,6 mm, n-hexano/EtOH = 90/10, 1 ml/min, \lambda = 214 nm, 20 \mul de una solución de 1,3 mg/10 ml).
P.f.: 141-143ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -21,9º (c = 1,0, CHCl_{3}).
Ejemplo 3 Síntesis de V
Se añaden en atmósfera de nitrógeno ortoacetato de trimetilo (59,3 ml) y tolueno-4-sulfonato de piridinio (2 g) a una solución de diol (77 g) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 24 h. Se evapora el disolvente a vacío, dejando un residuo sólido.
Se solubilizó el sólido en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) y se añadió, en atmósfera de nitrógeno, a cloruro de trimetilsililo (65 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h y, después de evaporar el disolvente a vacío, se trató con ciclohexano (400 ml) con agitación vigorosa durante 3 h.
Se filtró el sólido y se secó a vacío.
Se obtuvieron 98,1 g del producto deseado (rendimiento cuantitativo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,96 (s, 3H, H_{10}), 1,97-3,15 (m, 4H, H_{5}+H_{6}), 2,43 (s, 3H, H_{12}), 3,81, 3,87 (2s, 6H, OCH_{3}), 5,35 (d, 1H, H_{8}), 6,76 (dd, 2H, H_{2}+H_{3}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 19,6 (C_{11}), 20,2, 20,5 (C_{5}, C_{6}), 26,3 (C_{12}), 55,6, 56,0 (OCH_{3}), 82,9 (C_{7}), 108,3, 110,1 (C_{2}, C_{3}), 123,2, 125,4 (C_{4a}, C_{8a}), 150,7, 151,6 (C_{1}, C_{4}), 169,6 (C_{11}), 204,2 (C_{9}).
TLC: F_{R} = 0,55 (éter de petróleo/AcOEt = 75/25).
P.f.: 128-138ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -16,2º (c = 1,0, CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 4 Síntesis de VI
Se añadieron AlBN (1,5 g) e hidruro de tributilestaño (225 ml) a una solución de cloroacetato (97,3 g) en tolueno (2 ml) en corriente de nitrógeno. Se agitó la mezcla bajo una luz de lámpara de volframio de 200 W durante 24 h, y después de ello se extrajo con agua (500 ml). Se separa la fase orgánica, se seca y se evapora a vacío. Se trata el residuo con ciclohexano (500 ml) con agitación, se filtra y se seca a vacío a 40ºC.
Se obtienen 67,8 g del producto deseado en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 80,3%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,95, 2,50 (2m, 2H, H_{6}), 2,05 (1,3H, H_{10}), 2,22 (1,3H, H_{12}), 2,40, 2,90 (2m, 2H, H_{5}), 3,00 (dd, 2H, H_{8}), 3,77, 3,80 (2s, 6H, OCH_{3}), 6,66 (m, 2H, H_{2}+H_{3}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 19,5, 21,0 (C_{5}, C_{6}), 24,0 (C_{10}), 26,7 (C_{12}), 30,2 (C_{8}), 55,6, 55,5 (OCH_{3}), 83,6 (C_{7}), 107,0, 107,2 (C_{2}, C_{3}), 122,7, 125,1 (C_{4a}, C_{8a}), 150,9, 151,4 (C_{1}, C_{4}), 170,5 (C_{11}), 206,5 (C_{9}).
TLC: F_{R} = 0,28 (tolueno/acetato de etilo = 95/5).
HPLC: T_{R} = 7,4 min (condiciones: Lichrospher 100 RP 18 (5 \mum) 250 x 4 mm, CH_{3}CN/H_{2}O + 0,1% de TFA = 60/40, 1 ml/min, \lambda = 214 nm, 20 \mul de una solución de 1,2 mg/10 ml.
P.f.: 110-118ºC.
[\alpha]_{D}^{25}: -46,3º (c = 1,0, CHCl_{3}).
Ejemplo 5 Síntesis de I
Se añadió la resina Amberlite IRA-400 (OH) (183 mol), previamente activada mediante tratamiento con NaOH al 30% (8 x 400 ml) a una solución de acetato (66 g) en metanol (5 ml) y se lavó con agua (5 x 400 ml) y metanol (4 x 400 ml). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de retirar la resina mediante filtración y evaporación del disolvente a vacío, se obtuvo un residuo sólido que, después de cristalización con ciclohexano/acetato de etilo, filtración y secado, proporcionó 51,85 g del producto deseado.
Rendimiento: 92%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,89 (m, 2H, H_{6}), 2,33 (s, 3H, H_{10}), 2,91 (m, 4H, H_{5}+H_{8}), 3,65 (s, 1H, OH), 3,77, 3,80 (2s, 6H, OCH_{3}), 6,66 (s, 2H, H_{2}+H_{3}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 19,2 (C_{5}), 23,9 (C_{10}), 29,7, 32,4 (C_{6}, C_{8}), 55,5, 55,6 (OCH_{3}), 76,4 (C_{7}), 107,0, 107,4 (C_{2}, C_{3}), 122,7, 125,5 (C_{4a}, C_{8a}), 151,1, 151,6 (C_{1}, C_{4}), 212,3 (C_{9}).
TLC: F_{R} = 0,27 (éter de petróleo/acetato de etilo = 80/20).
HPLC: T_{R} = 5,9 min (condiciones: Lichrospher 10 RP 18 (5 \mum) 250 x 4 mm, CH_{3}CN/H_{2}O + 0,1 de TFA = 50/50, 1 ml/min, \lambda = 214 nm, 20 \mul de una solución de 2,5 mg/ml.
e.e. \geq 99% determinado mediante HPLC quiral (condiciones: Chiralcel OD 250 x 4,6 mm, n-hexano/EtOH = 90/10, 1 ml/min, \lambda = 214 nm, 20 \mul de una solución de 1,35 mg/10 ml).
P.f.: 126-129ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -46,2 (c = 1,0, CHCl_{3}).
\newpage
Esquema I
6

Claims (10)

1. Procedimiento para la preparación de antraciclina de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} = H, OH, OCH_{3}, R_{2} = H, OH, R_{3} = X, Y o Z, en las que
8
que comprende la formación del intermedio de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la que R = alquilo C_{1-3}
caracterizado porque dicho intermedio de fórmula (I) se prepara partiendo de un 5-dialcoxi-3,4-dihidronaftaleno de fórmula (II):
10
en la que R = alquilo C_{1-3},
según las siguientes etapas:
a) se acila el 5,8-dialcoxi-3,4-dihidronaftaleno de fórmula (II) en una sola etapa con cloruro de acetilo en presencia de un exceso de AlCl_{3} a una temperatura comprendida entre -35ºC y 25ºC, formando el correspondiente derivado acilo (III)
11
en la que R = alquilo C_{1-3};
b) se hidroxila enantioselectivamente el derivado acilo (III) mediante una dihidroxilación asimétrica de Sharpless formando el diol (IV)
12
en la que R = alquilo C_{1-3};
c) se convierte el diol (IV) en el acetato (VI)
13
mediante reducción catalítica directa o, como alternativa, a través del cloroacetato (V)
14
mediante reacción con ortoacetato de trimetilo en presencia de un catalizador ácido, seguido de tratamiento con cloruro de trimetilsililo y posterior reducción según procedimientos conocidos;
d) se hidroliza el acetato (VI) a la tetralina de fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la tetralina de fórmula (I) se convierte, según procedimientos conocidos, en la antraciclinona de fórmula (VII),
15
en la que R_{1} = H, OH, OCH_{3}, R_{2} = H, OH, O-acilo, en la que el acilo se elige entre formilo, acetilo, mono- o dicloroacetilo,
y ésta se convierte finalmente en la antraciclina de fórmula (VIII) como se define en la reivindicación 1 según procedimientos conocidos.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en la que R = metilo y R_{2} = O-acetilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la acilación se realiza a 0ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la dihidroxilación enantioselectiva según la etapa (b) se realiza utilizando cantidades catalíticas de osmio utilizando el reactivo mezcla AD \alpha, con una adición posterior de una sal de osmio y metanosulfonamida.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la sal de osmio utilizada es K_{2}OsO_{2}(OH)_{4}.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la reacción se realiza a -4ºC a +20ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la reacción se realiza a 0ºC.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 8, en el que las antraciclinas de fórmula (VIII) son: daunomicina (VIII, en la que R_{1} = OCH_{3}, R_{2} = H, R_{3} = X), doxorubicina (VIII, en la que R_{1} = OCH_{3}, R_{2} = OH, R_{3} = X), idarubicina (VIII, en la que R_{1} = H, R_{2} = H, R_{3} = X), epirubicina (VIII, en la que R_{1} = OCH_{3}, R_{2} = OH, R_{3} = Y) o una tetraciclina de fórmula VIII en la que: R_{1} = H, R_{2} = OH, R_{3} = Z, en el que X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1.
10. Compuesto ópticamente activo de fórmula V
16
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