PL212720B1

PL212720B1 - Sposób syntezy optycznie czynnych antracyklin

Info

Publication number: PL212720B1
Application number: PL361618A
Authority: PL
Inventors: Bugno Cristina Di; Fabio D'arata; Alessio Ramacciotti; Paolo Crotti
Original assignee: Menarini Ricerche Spa
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2012-11-30
Also published as: EP1335927A1; JP2004513952A; WO2002040496A1; KR20030055306A; EE200300180A; CN1474827A; US6921841B2; KR100821795B1; MXPA03004188A; BRPI0115250B8; ATE333460T1; BR0115250B1; YU37303A; DK1335927T3; US20040029819A1; ES2267834T3; BR0115250A; RS50465B; IT1317106B1; AU2002214054A1

Description

Opis wynalazku Dziedzina wynalazku Wynalazek dotyczy sposobu syntezy optycznie czynnych antracykliny, w którym optycznie czynny kluczowy zwi azek po sredni (R)-5,8-dialkoksy-2-acetylo-2-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen o wzorze I w którym: R = C 1-3 alkil, korzystnie metyl wytwarza si e z 5,8-dialkoksy-3,4-dihydronaftalenu drog a acylowania, asymetrycznego dihy- droksylowania, przekszta lcenia w chlorooctan, odchlorowodorowanie i na koniec hydroliz e. Wynalazek dotyczy tak ze zwi azków po srednich o wzorach V i VI: o nadmiarze enancjomerycznym ponad 95%. Stan techniki Jak wiadomo, antracykliny o wzorze VIII w którym: R 1 = H, OH, OCH 3 ; R 2 = H, OH; R 3 = X, Y lub Z, gdzie s a zwi azkami o szerokim zastosowaniu jako leki przeciwnowotworowe. Do znanych zwi azków o wzorze VIII o wy zej wspomnianych w la sciwo sciach nale zy przyk ladowo daunomycyna (VIII, gdzie: R 1 = OCH 3 , R 2 = H, R 3 = X), Ia doksorubicyna (VIII, gdzie: R 1 = OCH 3 , R 2 = OH, R 3 = X), hydrarubicyna (VIII, gdzie: R 1 = H, R 2 = H, R 3 = X) i epirubicyna (VIII, gdzie: R 1 = OCH 3 ,PL 212 720 B1 3 R 2 = OH, R 3 = Y), albo zwi azki opisane w EP 721456, zw laszcza zwi azek o wzorze VIII, w którym R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = Z, disacharydowa antracyklina, b ed aca obecnie w badaniach klinicznych. Synteza antracykliny o wzorze VIII wymaga wielu etapów i zazwyczaj rozpoczyna si e od optycz- nie czynnej tetraliny o wzorze I, któr a poddaje si e reakcji Friedela-Craftsa z bezwodnikiem ftalowym lub z jego pochodnymi, takimi jak dichlorek ftaloilu lub ester metylowy chlorku ftaloilu, po czym prze- prowadza si e cyklizacj e. Tak otrzymany uk lad tetracykliczny zabezpiecza si e w pozycji 13-okso gliko- lem etylenowym, bromuje si e w pozycji 7 i przekszta lca si e znanymi sposobami w pochodn a 7-OH (patrz Arcamone i inni, Experientia, 1978, 34, 1255; Wong i inni, Can. J. Chem., 1971, 49, 2712, Swenton i inni, Tetrahedron, 1984, 40, 4625). Po odbezpieczeniu antracyklinon o wzorze VII (w któ- rym R 2 = H) stosuje si e bezpo srednio lub przekszta lca si e w pochodn a 14-acyloksylow a (zwi azek o wzorze VII, w którym R 2 = O-acyl), znanymi sposobami. Zwi azki o wzorze VII nast epnie znanymi sposobami glikozyluje si e zabezpieczonymi mono- lub disacharydami w sposób opisany w literaturze (patrz Arcamone i inni, Experientia, 1978, 34, 1255; Terashima i inni, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1986, 59, 423) oraz w EP..... 6 i w wyniku odbezpieczenia otrzymuje si e antracyklin e o wzorze VIII. W wy zej opisanym sposobie lub w innych podobnych sposobach, w których jako zwi azek po- sredni stosuje si e tetralin e, kluczowym zwi azkiem po srednim jest sama tetralina o wzorze I, okre slo- nym powy zej. Ten synton AB (Wong i inni, Can. J. Chem., 1971, 49, 2712) umo zliwia otrzymanie optycznie czynnego antracyklinonu o wzorze VII, w którym R 1 = H, OH, OCH 3 , a R 2 = H, OH, O-acyl, gdzie acyl jest wybrany spo sród formylu, acetylu, mono-, di- lub trichloroacetylu, korzystnie stanowi acetyl. Jak to zaznaczono powy zej, zwi azek ostatecznie przekszta lca si e w antracyklin e. Stereochemia pozycji C-9 antracyklinonu jest bardzo wa zna dla aktywno sci biologicznej takich zwi azków, gdy z tylko zwi azki o konfiguracji (S) w C-9 wykazuj a dzia lanie przeciwnowotworowe. Z tego wzgl edu tetralinowy zwi azek po sredni o wzorze I musi oczywi scie wykazywa c tak a sam a stereochemi e (czyli absolutn a konfiguracj e R). Tetralin e I wytwarza si e w zwyk ly sposób. Zgodnie z literatur a, jako mieszanin e racemiczn a, wychodz ac z 2-acetylo-5,8-dimetoksytetraliny III, przez hydroksylowanie w pozycji C-2 t-butanolanem potasu/t-butanolem w obecno sci tlenu, a nast epnie redukcj e „in situ" (Wong i inni, Can. J. Chem., 1971, 49, 2712; Gardner i inni, J. Org. Chem. 1968, 33, 3294). Zwi azek III wytwarza si e z bardzo ma la wydajno scia w reakcji 5,8-dimetoksy-3,4-dihydronafta- lenu II z N,N-difenyIoacetamidem-POCI 3 w warunkach reakcji Vilsmeiera-Haacka, a nast epnie reduk- cje wi azania podwójnego. Doniesiono o ró znych próbach acylowania zwi azku II, ale bez powodzenia (Rama Rao i inni, Ind. J. Chem. 1985, 24B, 697). Alternatywnie, zwi azek III otrzymano z wydajno scia 50% w 4 etapach, drog a reakcji 5,8-diace- toksy-3,4-dihydronaftalenu z chlorkiem acetylu/AlCl 3 i wytworzenia pochodnej chloroacetylowej, a nast epnie przez odchlorowodorowanie z u zyciem LiCl, hydroliz e i metylowanie „in situ" (Russell i inni J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994). Inny ci ag reakcji prowadz acy do otrzymania prekursora III, opisany w literaturze, obejmuje 5 etapów, przy czym wychodzi si e z 5,8-dihydroksy-1,4-dihydronftalenu, a ca lkowita wydajno sc wynosi oko lo 50% (Giles i inni S. Afr. J. Chem., 1990, 43, 87). Racemiczn a tetralin e I przekszta lca si e nast epnie w czysty zwi azek enancjomeryczny, zwyk lymi sposobami stosowanymi do rozdzielania racematów poprzez diastereoizomeryczne zasady Schiffa przy acetylowym la ncuchu bocznym, z zastosowaniem (-)-1-fenyloetyloaminy (Arcamone i inni BP 02691/75, 1975). Alternatywnie, enancjomerycznie czysty zwi azek otrzymano przez kinetyczne roz- dzielanie drog a asymetrycznego epoksydowania Sharpless'a, a nast epnie utlenianie otrzymanegoPL 212 720 B1 4 alkoholu allilowego, otrzymanego w wyniku redukcji 2-acetylo-5,8-dimetoksy-3,4-dihydronaftalenu (Sharpless i inni, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6237). Inny sposób otrzymywania optycznie czystej tetraliny obejmuje stereoselektywn a redukcj e racemicznej mieszaniny dro zd zami piekarskimi do mie- szanin diastereoizomerycznych dioli, a nast epnie chromatograficzne rozdzielanie i ponowne utlenianie (Terashima i inni, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 4328). Asymetryczna synteza tetraliny I, w której wychodzi si e z prekursora III, drog a enancjoselektyw- nego dihydroksylowania, opisali M. Nakajima i inni, Tetrahedron, 1993, 49, 10807, ale szereg etapów i ostateczna wydajno sc tetraliny I, a zw laszcza zastosowanie tetratlenku osmu w stechiometrycznej ilo sci, a nie w ilo sci katalitycznej, oraz stosowanie drogich chiralnych amin (zawsze w ilo sci stechiome- trycznej) w temperaturze -110°C, powoduje, ze bardzo trudno jest zastosowa c t e syntez e w przemy sle. Inn a asymetryczn a syntez e syntonu AB z u zyciem chiralnych zwi azków lub zwi azków stanowi a- cych chiralne pochodne zwi azków naturalnych, opisano w literaturze, ale wszystkie takie syntezy s a bardzo z lo zone i nieprzydatne do zastosowa n przemys lowych (Krohn, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 790). Streszczenie wynalazku Wynalazek dostarcza sposób wytwarzania antracyklin o wzorze VIII, zdefiniowanym powy zej, zgodnie z którym optycznie czynn a tetralin e o wzorze I, zdefiniowanym powy zej, wytwarza si e stereo- selektywnie wychodz ac z 5,8-dialkoksy-3,4-dihydronaftalenu II, sposobem, który w przeciwie nstwie do sposobów obejmuj acych rozdzielanie mieszaniny racemicznej, które s a trudne do przeprowadzenia i zapewniaj a osi agni ecie wydajno sci poni zej 30%, wykazuje t e zalet e, ze umo zliwia osi agni ecie klu- czowego zwi azku po sredniego I z wydajno sci a o wiele wy zsz a od podawanej w literaturze oraz jest latwy do realizacji w przemy sle. W szczególno sci, cho c próby acylowania zwi azku Il okre slane s a w literaturze jako bezowocne lub nieinteresuj ace z uwagi na nisk a wydajno sc, (Rama Rao i inni, Ind. J. Chem. 1985, 24B, 697; Russell i inni, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1983, 994,; Giles i inni S. Afr. J. Chem., 1990, 43, 87), 5,8-dialkoksy-3,4-dihydronaftalen (zwi azek o wzorze II, w którym R oznacza C 1-3 alkil, korzystnie me- tyl) mo zna zaskakuj aco acylowa c w jednym tylko etapie w obecno sci chlorku acylu i trichlorku glinu, otrzymuj ac odpowiedni a pochodn a acylow a III. Ponadto takie innowacyjne zastosowanie procedury enancjoselektywnego katalitycznego dihydroksylowania olefin (Sharpless i inni, Chem. Rev. 1994, 94, 2483) w celu otrzymania nienasyconej pochodnej acylowej umo zliwia otrzymanie optycznie czynnego diolu IV z dobr a wydajno scia. Zwi azek przekszta lca si e nast epnie w odpowiedni a pochodn a 1-chloro- -2-acetylow a, z zastosowaniem procedury Sharpless'a (Sharpless i inni, Tetrohedron, 1992, 48, 10515) i odchlorowcowuje znanymi sposobami, np. drog a katalitycznego uwodornienia lub w obecno- sci cyny i rodnikowego prekursora, albo te z mo zna go bezpo srednio odhydroksylowa c na drodze kata- litycznej redukcji. Ostateczna hydroliza grupy estrowej umo zliwia otrzymanie zwi azku I z dobr a wydaj- no scia i o wysokiej czysto sci optycznej. Szczegó lowy opis wynalazku Wed lug wynalazku sposób wytwarzania antracykliny o wzorze VIII: w którym R 1 = H, OH, OCH 3 ; R 2 = H, OH; R 3 = X, Y lub Z, gdzie:PL 212 720 B1 5 obejmuj acy wytwarzanie zwi azku po sredniego o wzorze (I): w którym: R = C 1-3 alkil polega na tym, ze zwi azek po sredni o wzorze (I) wytwarza si e wychodz ac z 5-dialkoksy-3,4-dihy- dronaftalenu o wzorze (II): w którym R = C 1-3 alkil, sposobem obejmuj acym nast epuj ace etapy: a) 5,8-dialkoksy-3,4-dihydronaftalen o wzorze II acyluje sie w jednym etapie chlorkiem acetylu w obecno sci nadmiaru AICI 3 , w temperaturze w zakresie od -35 do 25°C, z wytworzeniem odpowied- niej pochodnej acylowej (III) w którym R = C 1-3 alkil, b) pochodn a acylow a (III) enancjoselektywnie hydroksyluje si e na drodze asymetrycznego di- hydroksylowania Sharpless’a, otrzymuj ac diol (IV) w którym R = C 1-3 alkil, c) diol (IV) przekszta lca si e w octan (VI) drog a bezpo sredniej redukcji lub, alternatywnie, poprzez chlorooctan (V)PL 212 720 B1 6 drog a reakcji z ortooctanem trietylu, a nast epnie redukcj e fotochemicznie lub na drodze obróbki cieplnej, w obecno sci wodorku tributylocyny i rodnikowego prekursora, takiego jak AIBN lub BPO lub przez uwodornienie katalityczne; d) octan (VI) hydrolizuje si e do tetraliny o wzorze (I) z u zyciem zywic jonowymiennych lub przez dzia lanie metanolem lub wodorotlenkiem sodu. Korzystnie tetralin e o wzorze (I) przekszta lca si e, znanymi sposobami, w antracyklinon o wzorze VII: w którym R 1 = H, OH, OCH 3 ; R 2 = H, OH, O-acyl, przy czym acyl jest wybrany spo sród formylu, acetylu, mono-, di- lub tri-chloroacetylu, a na koniec zwi azek ten przekszta lca si e znanymi sposobami w antracyklin e o wzorze VIII. Korzystnie R oznacza metyl, a R 2 oznacza O-acetyl. Korzystnie acylowanie przeprowadza si e w 0°C. Korzystnie enancjoselektywne dihydroksylowanie wed lug etapu (b) przeprowadza si e z u zyciem katalitycznej ilo sci osmu, stosuj ac AD-mix a z dodatkow a ilo sci a soli osmu i metanosulfonoamidu. Korzystnie jako sól osmu stosuje si e K 2 OsO 2 (OH) 4 , a reakcj e przeprowadza si e w temperaturze od -4 do +20°C, najkorzystniej w temperaturze 0°C. Korzystnie antracykliny o wzorze VllI stanowi a: daunomycyna (VIII, gdzie R 1 = OCH 3 , R 2 = H, R 3 = X), doksorubicyna (VIII, gdzie R 1 = OCH 3 , R 2 = OH, R 3 = X, hydrarubicyna (VIII, gdzie: R 1 = H, R 2 = H, R 3 = X), epirubicyna (VIII, gdzie: R 1 = OCH 3 , R 2 = OH, R 3 = Y) lub tetracyklina o wzorze VIII, w któ- rym: R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = Z, gdzie X, Y i Z maj a wy zej podane znaczenie. Przedmiotem wynalazku jest równie z: optycznie czynny zwi azek o wzorze V: Na schemacie 1 przedstawiono sposób wytwarzania tetraliny o wzorze I, w którym R=CH 3 . W tym przypadku wyj sciowym zwi azkiem jest 5,8-dimetoksy-3,4-dihydronaftalen II, otrzymany znany- mi sposobami z butadienu i p-chinonu (Fieser i inni, J. Am. Chem. Soc., 1984, 70, 3151). Pomimo faktu, ze w literaturze próby acylowania zwi azku II okre slono jako bezowocne lub niein- teresuj ace z uwagi na nisk a wydajno sc, na 5,8-dimetoksy-3,4-dihydronaftalen II dzia la si e chlorkiem acetylu w obecno sci nadmiaru trichlorku glinu, korzystnie 5-9 moli trichlorku glinu na 1 mol chlorku acylu, w temperaturze od -35 do 25°C, korzystnie w 0°C. Po zwyk lej obróbce i krystalizacji z octanu etylu, produkt, 2-acetylo-5,8-dimetoksy-3,4-dihydronaftalen, otrzymuje si e z wydajno sci a ponad 70%. Zwi azek III stereoselektywnie przekszta lca si e w diol IV na drodze asymetrycznego dihydroksy- lowania Sharpless'a, opisanego w literaturze dla innych substratów olefinowych (Sharpless i inni, Chem. Rev. 1994, 94, 2483). Odczynnikiem stosowanym w tym etapie jest AD-mix a (katalog Aldrich, odczynnik 39275-8, patrz tak ze J. Org. Chem. 1992, 57, 2768) z dodatkiem soli osmu (K 2 OsO 2 (OH) 4 ) i metanosulfonoamidu.PL 212 720 B1 7 Sól osmu stosuje si e zawsze w katalitycznej ilo sci w stosunku do substratu. Reakcj e przepro- wadza si e w niskiej temperaturze, od -4 do +20°C, wydajno sc 70%, a nadmiar enancjomeryczny po- nad 95%. Optycznie czynny diol IV przekszta lca si e w chlorooctan V poprzez wytworzenie „in situ" cy- klicznego zwi azku po sredniego w wyniku zastosowania ortooctanu trimetylu w obecno sci kwasowego katalizatora, a nast epnie podzia lania chlorkiem trimetylosililu, sposobem opisanym w literaturze dla innych dioli (Sharpless i inni, Tetrahedron, 1992, 48 10515). Wydajnosc w tym etapie wynosi ponad 80%. Redukcj e chlorooctanu do octanu VI mo zna przeprowadzi c fotochemicznie lub na drodze ob- róbki cieplnej w obecno sci wodorku tributylocyny i rodnikowego prekursora, takiego jak AIBN (2,2'- -dimetylo-2,2'-azodipropiononitryl) lub BPO (nadtlenek benzoilu), albo na drodze katalitycznego uwo- dornienia. Wydajnosc wynosi ponad 80%. Octan mo zna otrzyma c bezpo srednio przez katalityczn a redukcj e diolu IV. Hydroliz e octanu mo zna przeprowadzi c z u zyciem zywic jonowymiennych, z ilo sciow a wydajno- sci a. Alternatywnie, zastosowa c mo zna znane sposoby hydrolizy octanów, takie jak podzia lanie meta- nolanem sodu lub wodorotlenkiem sodu. Reakcje przestawione na schemacie 1 mo zna latwo zastosowa c do syntezy wszystkich zwi az- ków o wzorze I, stosuj ac odpowiednie substancje wyj sciowe. W zwi azku z tym tetralin e I, b ed ac a celem wynalazku, otrzymuje si e jedynie w 4-5 etapach, z ogóln a wydajno sci a o wiele wy zsz a od podawanej dla znanych sposobów. Ponadto, opisane warunki reakcji umo zliwiaj a prowadzenie procesu w skali przemys lowej. Na- st epne etapy procesu, poprzez antracyklinon do ko ncowej antracykliny, przeprowadza si e w sposób opisany w literaturze. Sposób wed lug wynalazku stanie si e lepiej zrozumia ly w swietle poni zszych przyk ladów, które odnosz a si e do schematu 1, czyli wytwarzania tetraliny o wzorze I, w którym R = CH 3 . P r z y k l a d 1 Synteza zwi azku III Do zawiesiny trichlorku glinu (449 g) w dichlorometanie (2 litry) w strumieniu azotu wkroplono chlo- rek acetylu (380 ml) w 0°C. Po 30 minutach mieszania w 0°C do otrzymanego roztworu powoli wkroplono roztwór 5,8-dimetoksy-3,4-dihydronaftalenu II (80 g) w dichlorometanie (2,5 litra). Po 30 minutach miesza- nia w 0°C mieszanin e zhydrolizowano lodem. Po oddzieleniu fazy organicznej i jej przemyciu 1N HCl (3 x 6 litrów), ? 2 O (3 x 4 litry) i solank a (2 x 4 litry) rozpuszczalnik odparowano pod pró zni a w 40°C i otrzymano sta la zó lt a pozosta lo sc (98 g). W wyniku krystalizacji z wrz acego octanu etylu otrzymano 71 g zadanego zwi azku III. Wydajnosc: 73%. 1 H NMR (CDCl 3 ): 2,44 (s, 3H, H 10 ); 2,53 (m, 2H, H 6 ); 2,80 (m, 2H, H 5 ); 3,30, 3,84 (2s, 6H, OCH 3 ); 6,75 (dd, 2H, H 2 + H 3 ); 7,81 (m, 1H, H 8 ); 13 C NMR (CDCl 3 ): 19,9, 20,5 (C 5 , C 6 ); 25,3 (C 10 ); 55,9, 56,1 (OCH 3 ); 108,5, 113,2 (C 2 , C 3 ); 122,6, 127,2 (C 4a , C 8a ); 131,5 (C 8 ); 137,2 (C 7 ); 150,4, 151,0 (C 1 , C 4 ); 198,8 (C 9 ). TLC: R f 0,80 (eter naftowy/octan etylu = 80/20). HPLC: r. t. (czas retencji) = 8,9 min (Warunki: Lichrospher 100 RP 18 (5 µm) 250 x 4 mm, CH 3 CN/H 2 O + 0,1% TFA = 60/40; 1 ml/min; ? = 214 nm; 20 µl roztworu 1 mg/10 ml). P r z y k l a d 2 Synteza zwi azku IV Do roztworu AD mix- a (600 g) i K 2 OsO 2 (OH) 4 (1 g) w wodzie (2 litry) dodano t-butanolu (2,15 li- tra), metanosulfonoamidu (40,7 g) i wodorow eglanu sodu (109 g). Mieszanin e reakcyjn a mieszano do ca lkowitego rozpuszczenia sk ladników sta lych, och lodzono do 0°C, dodano 4-acetylo-3,4-dihydro- naftalenu (100 g) i energicznie mieszano przez 96 godzin. Po zako nczeniu reakcji prekursora, co sprawdzono metod a TLC (eter naftowy/octan etylu = 80/20), dodano w jednej porcji 630 g wodorosiarczynu sodu i, po mieszaniu przez 1 godzin e, dodano 4 litry AcOEt i fazy rozdzielono. Faz e organiczn a przemyto 1N NaOH (1 x 2 litry), H 2 O (1 x 2 litry) i odparowano pod pró zni a. Otrzymana substancj e sta la rozpuszczono w 750 ml CH 2 Cl 2 i roztwór wyekstrahowano 3% H 2 SO 4 nasyconym K 2 SO 4 (4 x 200 ml), nasyconym roztworem NaHCO 3 1 x 300 ml) i H 2 O (1 x 300 ml).PL 212 720 B1 8 Faz e organiczn a, wysuszon a nad bezwodnym MgSO 4 , odparowano pod pró zni a i otrzymano stala pozosta losc. Produkt przekrystalizowano z mieszaniny AcOEt/cykloheksan = 1/1, przes aczono i wysuszono pod prózni a. Otrzymano 78,7 g krystalicznej substancji sta lej. Wydajnosc: 70,5% 1 H NMR (CDCl 3 ): 1,87 (m, 2H, H 6 ); 2,38 (s, 3H, H 10 ); 2,79 (m, 2H, H 5 ); 3,78, 3, 84 (2s, 6H, OCH 3 ); 3,81 (m, 1 H, H 8 ); 4,87 (d, 1H, OH 8 ); 5,29 (s, 1H, OH 7 ); 6,71 (s, 2H, H 2 + H 3 ). 13 C NMR (CDCl 3 ): 19,1 (C 10 ); 25,8 (C 5 ); 28,7 (C 6 ); 55,7, 55,7 (OCH 3 ); 68,5 (C 8 ); 78,7 (C 7 ); 108,0, 108,8 (C 2 , C 3 ); 125,8, 127,1 (C 4a , C 8a ); 151,1, 152,3 (C 1 , C 4 ); 214,2 (C 9 ). TLC: R f 0,25 (eter naftowy/octan etylu = 80/20) HPLC: r. t. = 4,1 minuty (Warunki: Lichrospher 100 RP 18 (5 µm) 250 x 4 mm, CH 3 CN/H 2 O + 0,1% TFA = 50/50; 1 ml/min; ? = 214 nm; 20 µl roztworu 2,8 mg/10 ml) e.e. (nadmiar enancjome- ryczny) = 98% oznaczony metod a chiralnej HPLC (Warunki: Chiralcel OD 250 x 4,6 mm; n-he- ksan/EtOH = 90/10; 1 ml/min; ? = 214 nm; 20 µl roztworu 1,3 mg/10 ml) t.t. = 141-143°C. [ a] D 25 = -21,9° (c = 1,0, CHCl 3 ) P r z y k l a d 3 Synteza zwi azku V Do roztworu diolu (77 g) w CH 2 Cl 2 (600 ml), w atmosferze azotu, dodano ortooctanu trimetylu (59,3 ml) i tolueno-4-sulfonianu pirydyniowego (2 g). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod pró zni a i otrzymano stala pozosta lo sc. Substancj e sta la rozpuszczono w CH 2 Cl 2 (600 ml) i dodano do niej, w atmosferze azotu, chlorku trimetylosililu (65 ml). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e i po odparowaniu rozpuszczalnika pod pró zni a poddano dzia laniu cykloheksanu (400 ml) w trakcie ener- gicznego mieszania przez 3 godziny. Substancj e sta la ods aczono i wysuszono pod pró zni a. Otrzymano 98,1 g zadanego produktu (wydajno sc ilo sciowa). 1 H NMR (CDCl 3 ): 1,96 (s, 3H, H 10 ); 1,97-3,15 (m, 4H, H 5 + H 6 ); 2,43 (s, 3H, H 12 ); 3,81, 3,87 (2s, 6H, OCH 3 ); 5,35 (d, 1H, H 8 ); 6,76 (dd, 2H, H 2 + H 3 ); 13 C NMR (CDCl 3 ): 19,6 (C 11 ); 20,2, 20,5 (C 5 , C 6 ); 26,3 (C 12 ); 52,9 (C 8 ); 55,6, 56,0 (OCH 3 ); 82,9 (C 7 ); 108,3, 110,1 (C 2 , C 3 ); 123,2, 125,4 (C 4a , C 8a ); 150,7, 151,6 (C 1 , C 4 ); 169,6 (C 11 ); 204,2 (C 9 ). TLC: R f = 0,55 (eter naftowy/AcOEt = 75/25) t.t. = 128-138°C. [ a] D 25 = -16,2° (c = 1,0, CH 2 Cl 2 ). P r z y k l a d 4 Synteza zwi azku VI Do roztworu chlorooctanu (97,3 g) w toluenie (2 litry) w strumieniu azotu dodano AIBN (1,5 g) i wodorku tributylocyny (225 ml). Mieszanin e reakcyjn a mieszano z o swietlaniem lamp a wolframow a 200 W przez 24 godziny, po czym wyekstrahowano j a wod a (500 ml). Faz e organiczn a oddzielono, wysuszono i odparowano pod pró zni a. Pozosta lo sc poddano dzia laniu cykloheksanu (500 ml) w trak- cie mieszania, przes aczono i wysuszono pod pró zni a w 40°C. Otrzymano 67,8 g pozadanego produktu w postaci bia lej substancji sta lej. Wydajnosc: 80,3%. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1,95, 2,50 (2m, 2H, H 6 ); 2,05 (1, 3H, H 10 ); 2,22 (1, 3H, H 12 ); 2,40, 2,90 (2m, 2H, H 5 ); 3,00 (dd, 2H, H 8 ); 3,77, 3,80 (2s, 6H, OCH 3 ); 6,66 (m, 2H, H 2 + H 3 ). 13 C NMR (CDCl 3 ): 19,5, 21,0 (C 5 , C 6 ); 24,0 (C 10 ); 26,7 (C 12 ); 30,2 (C 8 ); 55,6, 55,5 (OCH 3 ); 83,6 (C 7 ); 107,0, 107,2 (C 2 , C 3 ); 122,7, 125,1 (C 4a , C 8a ); 150,9, 151,4 (C 1 , C 4 ); 170,5 (C 11 ); 206,5 (C 9 ). TLC: R f = 0,28 (toluen/octan etylu = 95/5) HPLC: r. t. = 7,4 minuty (Warunki: Lichrospher 100 RP 18 (5 µm) 250 x 4 mm, CH 3 CN/H 2 O + 0,1% TFA = 60/40; 1 ml/min; ? = 214 nm; 20 µl roztworu 1,2 mg/10 ml) t.t.: 110-118°C. [ a] D 25 = -46,3° (c = 1,0, CHCl 3 ). P r z y k l a d 5 Synteza zwi azku I Do roztworu octanu (66 g) w metanolu (5 litrów) dodano zywicy Amberlite IRA-400 (OH) (183 ml), uprzednio zaktywowanej przez obróbk e 30% NaOH (8 x 400 ml) i przemytej wod a (5 x 400 ml) i meta- nolem (4 x 400 ml). Mieszanin e reakcyjn a mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po ods a- czeniu zywicy i odparowaniu rozpuszczalnika pod pró zni a otrzymano stala pozosta lo sc, z której poPL 212 720 B1 9 krystalizacji z cykloheksanu/octanu etylu, przes aczeniu i wysuszeniu otrzymano 51,85 g zadanego produktu. Wydajnosc: 92%. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1,89 (m, 2H, H 6 ); 2,33 (s, 3H, H 10 ); 2,91 (m, 4H, H 5 + H 8 ); 3,65 (s, 1H, OH); 3,77, 3,80 (2s, 6H, OCH 3 ); 6,66 (s, 2H, H 2 + ? 3 ). 13 C NMR (CDCl 3 ): 19,2 (C 5 ); 23,9 (C 10 ); 29,7, 32,4 (C 6 , C 8 ); 55,5, 55,6 (OCH 3 ); 76,4 (C 7 ); 107,0, 107,4 (C 2 , C 3 ); 122,7, 125,5 (C 4a , C 8a ); 151,1, 151,6 (C 1 , C 4 ); 212,3 (C 8 ). TLC: R f = 0,27 (eter naftowy/octan etylu = 80/20 HPLC: r. t. = 5,9 minuty (Warunki: Lichrospher 100 RP 18 (5 µm) 250 x 4 mm, CH 3 CN/H 2 O + 0,1% TFA = 50/50; 1 ml/min; ? = 214 nm; 20 µl roztworu 2,5 mg/ml) e.e = 99% oznaczony metod a chiralnej HPLC (Warunki: Chiracel OD 250 x 4,6 mm; n-heksan/EtOH = 90/10; 1 ml/min; ? = 214 nm; 20 µl roztworu 1,35 mg/10 ml) t.t.: 126-129°C. [ a] D 25 = -46,2° (c = 1,0, CHCl 3 ). Schemat I PL PL PL PL

Claims

1. Zastrze zenia patentowe 1. Sposób wytwarzania antracykliny o wzorze VIII: w którym R 1 = H, OH, OCH 3 ; R 2 = H, OH; R 3 = X, Y lub Z, gdzie:PL 212 720 B1 10 obejmuj acy wytwarzanie zwi azku po sredniego o wzorze (I): w którym: R = C 1-3 alkil znamienny tym, ze zwi azek po sredni o wzorze (I) wytwarza si e wychodz ac z 5-dialkoksy-3,4-di- hydronaftalenu o wzorze (II): w którym R = C 1-3 alkil, sposobem obejmuj acym nast epuj ace etapy: a) 5,8-dialkoksy-3,4-dihydronaftalen o wzorze II acyluje sie w jednym etapie chlorkiem acetylu w obecno sci nadmiaru AlCl 3 , w temperaturze w zakresie od -35 do 25°C, z wytworzeniem odpowied- niej pochodnej acylowej (III) w którym R = C 1-3 alkil, b) pochodn a cylow a (III) enancjoselektywnie hydroksyluje si e na drodze asymetrycznego dihy- droksylowania Sharpless’a, otrzymuj ac diol (IV) w którym R = C 1-3 alkil, c) diol (IV) przekszta lca si e w octan (VI)PL 212 720 B1 11 drog a bezpo sredniej redukcji lub, alternatywnie, poprzez chlorooctan (V) drog a reakcji z ortooctanem trimetylu w obecno sci kwasowego katalizatora, a nast epnie podzia- lania chlorkiem trimetylosililu i nast epuj ac a redukcj e fotochemicznie lub na drodze obróbki cieplnej, w obecno sci wodorku tributylocyny i rodnikowego prekursora, takiego jak AIBN lub BPO lub przez uwodornienie katalityczne; d) octan (VI) hydrolizuje si e do tetraliny o wzorze (I) z u zyciem zywic jonowymiennych lub przez dzia lanie metanolem lub wodorotlenkiem sodu.

2. Sposób wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze tetralin e o wzorze (I) przekszta lca si e znanymi sposobami, w antracyklinon o wzorze VII w którym R 1 = H, OH, OCH 3 ; R 2 = H, OH, O-acyl, przy czym acyl jest wybrany spo sród formylu, acetylu, mono-, di-chloroacetylu, a na koniec zwi azek ten przekszta lca si e znanymi sposobami w an- tracyklin e o wzorze VIII, jak zdefiniowano w zastrz. 1 zgodnie ze znanymi sposobami.

3. Sposób wed lug zastrz. 2, znamienny tym, ze R oznacza metyl, a R 2 oznacza O-acetyl.

4. Sposób wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza si e w 0°C.

5. Sposób wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze enancjoselektywne dihydroksylowanie we- d lug etapu (b) przeprowadza si e z u zyciem katalitycznej ilo sci osmu, stosuj ac AD-mix a z dodatkow a ilo scia soli osmu i metanosulfonoamidu.

6. Sposób wed lug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako sól osmu stosuje si e K 2 OsO 2 (OH) 4 .

7. Sposób wed lug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcj e przeprowadza si e w temperaturze od -4 do +20°C.

8. Sposób wed lug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcj e przeprowadza si e w temperaturze 0°C.

9. Sposób wed lug zastrz. 1-8, znamienny tym, ze antracykliny o wzorze VIII stanowi a: dau- nomycyna (VIII, gdzie R 1 = OCH 3 , R 2 = H, R 3 = X), doksorubicyna (VIII, gdzie R 1 = OCH 3 , R 2 = OH, R 3 = X, hydrarubicyna (VIII, gdzie: R 1 = H, R 2 = H, R 3 = X), epirubicyna (VIII, gdzie: R 1 = OCH 3 , R 2 = OH, R 3 = Y) lub tetracyklina o wzorze VIII, w którym: R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = Z, gdzie X, Y i Z maj a znacze- nie podane w zastrze zeniu 1.

10. Optycznie czynny zwi azek o wzorze VPL 212 720 B1 12 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,92 z l (w tym 23% VAT) PL PL PL PL