RS50465B - Postupak za sintezu optički aktivnih antraciklina - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje antraciklina formule VIII:gde je R1=H, OH, OCH3; R2=H, OH; R3= X, Y ili Z gde su:koji se sastoji od obrazovanja intermedijera formule (I):gde je R=C1-3, alkilnaznačen time, što pomenuti intermedijer formule (I) je pripremljen polazeći od 5-dialkoksi-3,4-dihidronaftalena formule (II):gde je R= C1-3alkil prema sledećim stupnjevima: a) 5,8-dialkoksi-3,4-dihidronaftalen formule II, je acilovan u jednom stupnju sa acetil hloridom u prisustvu viška AlC13 na temperaturi koja je između -35° i 25°C, dajući odgovarajući acil derivat (III)gde je R= C1-3alkil b) acil derivat (III) je enantioselektivno hidroksilovan Sharpless-ovom asimetričnom dihidroksilacijom, da bi se dobio diol (IV)gde je R = C1-3alkil;c) diol (IV) je pretvoren u acetat (VI)direktnom katalitičkom redukcijom ili, alternativno, preko hloroacetata (V)reakcijom sa trimetilortoacetatom u prisustvu kiselog katalizatora, a zatim tretranjem sa trimetilsililhloridom, a zatim redukcijom prema poznatim postupcima;d) acetat (VI) se hidrolizuje u tetralin formule (I)Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za sintezu optički aktivnih antraciklina gde je optički aktivni ključni intermedijer (R) 2-acetil-2-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen 5,8-dialkoksi formule I

gde je R=Ci.3alkil, poželjno metil

pripremljen polazeći od 5,8-dialkoksi-3,4-dihidronaftalena acilacijom asimetričnom dihidroksilacijom, transformacijom u hloroacetat dehlorohidrogenacijom i na kraju hidrolizom.

Pronalazak se takođe odnosi na intermedijere formule V i VI

koji imaju enantiomerni višak veći od 95%.

Kao što je poznato antraciklini formule VIII gde je R,=H, OH, OCH3; R2=H, OH; R3=X, Y ili Z su

su jedinjenja koja imaju široku terapeutsku upotrebu kao anti-neoplastični lekovi.

Poznata jedinjenja formule VIII koja"* imaju gore navedene osobine su na primer Daunomicin (VIII, gde je R]=OCH3, R2=H, R3=X), Ia Doxorubicin (VIII gde je R,=OCH3, R2=OH, R3=X), l'Hydrarubicin (VIII gde je R,=H, R2=H, R3=X) i l'Epirubicin (VIII gde je R,=OCH3, R2=OH. R3=Y) ili jedinjenja opisana u EP721456, naročito jedinjenja formule VIII gde je R,=H, R2=OH, R3=Z, disaharidi antraciklina koji su sada u kliničkom razvoju.

Sinteze antraciklina formule VIII zahtevaju mnogo stupnjeva i normalno su pripremljena polazeći od optički aktivnog tetralina formule I koji reaguje Friedel-Crafts-ovom reakcijom sa ftalnim anhidridom ili njegovim derivatom ftaloil dihloridom ili ftaloil hlorid metilestarom i posle toga ciklizacijom. Tako dobijen tetracikl zaštićen u 13-okso položaju sa etilenglikolom, je bromovan u položaju 7 i pretvoren u 7-OH derivate poznatim postupcima (videti Arcamone et al., Experientia, 1978, 3_4, 1255; Wong et al. Can..1. Chem., 1971, 49, 2712; Svventon et al., Tetrahedron, 1984, 40, 4625). Posle skidanja zaštite antraciklinona formule VII (gde je Ri=Hl) korišćen je kao takav ili je pretvoren u 14 aciloksi derivat (jedinjenje formule VII gde R2=0-aciI) prema poznatim postupcima. Posle toga jedinjenja formule VII su glikoztlovana sa zaštićenim mono- ili disaharidima kao stoje opisano u literaturi (videti Arcamone et al., Experientia, 1978, 34, 1255; Terashima et al., Bull.Chem. Soc. Jpn, 1986, 59, 423) i u EP 6, i skidanjem zaštite dobijeni su antraciklini formule VIII.

U gore opisanom postupku, ili drugim sličnim postupcima koji uključuju kao intermedijer tetralin, ključni intermedijer je sam tetralin formule I kao stoje gore defmisano.

Ovaj AB sinton (Wong et al. Can. J. Chem, 1971, 49, 2712) omogućava nastanak odgovarajućih optički aktivnih antraciklinona formule VII gde Ri=H, OH, OChh i R2=H, OH, O-acil gde je acil grupa izabrana od formil, acetil, mono-, di- ili trihloroacetil, poželjno acetil.

Kao što je gore rečeno jedinjenje se na kraju pretvara u željeni antraciklin. Stereohemija položaja C-9 antraciklinona je veoma važna za biološku aktivnost ovih jedinjenja pošto samo jedinjenja koja imaju (S) konfiguraciju u C-9 pokazuju antitumornu aktivnost.

Stoga takođe tetralinski intermedijeri formule I moraju očigledno posedovati istu stereohemiju (tj. apsolutnu konfiguraciju R).

Tetralin I je normalno pripremljen. Prema literaturi, kao racemska smeša polazeći od 2-acetil-5,8-dimetoksi tetralina MI oksidrilacijom u položaju C-2 sa kalij um t-butoksid/t-butanolom u prisustvu kiseonika, a zatim redukcijom 'in situ' (Wong et al., Can. J. Chem., 1971, 49, 2712; Gardner et al., J.Org.Chem. 1968, 33, 3294).

Jedinjenje III je pripremljeno u veoma malim prinosu reagovanjem 5,8-dimetoksi-3,4-dihidronaftalena II sa N-N-difenilacetamid-POCl3primenjujući uslove Vilsmeier-Haack-ove reakcije, a zatim redukcijom dvostruke veze.

Nekoliko pokušaja acilovanja jedinjenja II je bilo zabeleženo ali su svi bili neuspešni (Rama Rao et al. Ind.J. Chem. 1985, 24B, 697).

Alternativno jedinjenje III je pripremljeno sa prinosom od oko 50% u 4 stupnja reakcijom 5,8-diacetoksi-3,4-đihidronaftalena sa acetil hloridom/AlCU i nastankom hloroacetil derivata, a zatim dehlorohidrogenacijom sa LiCl, hidrolizom i metilacijom 'in situ' (Russell et al. J. Chem. Soc. Chem. Comra. 1983, 994).

Drugi reakcioni put za dobijanje prekusora III zabeležen u literaturi uključuje pet stupnjeva polazeći od 5,8-dihidroksi-l,4-diidronnaftalena sa ukupnim prinosom od oko 50% (Giles et al. S.Afr. J.Chem, 1990, 43, 87).

Racemski tetralin I se posle toga pretvara u čisto enantiomerno jedinjenje korišćenjem normalnih postupaka koji se primenjuju za razdvajanje racemata preko diastereoizomernih Schiff-ovih baza na bočnom acetil lancu sa (-)-l-feniletilaminom (Arcamone et al. BP 02691/75, 1975). Alternativno enantiomerno čisto jedinjenje je pripremljeno kinetičkom rezolucijom preko Sharpless-ovih asimetričnih epoksidacija, a zatim oksidacijom dobijenih alil alkohola koji su dobijeni redukcijom 2-acetil-5,8-dimetoksi-3,4-dihidronaftalena (Sharpless et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6237). Drugi postupak za dobijanje optički čistog tetralina se sastoji od stereoselektivne redukcije racemske smeše sa pekarskim kvascem do smeše diastereoizomernih diola, a zatim hromatografskim odvajanjem i ponovnom oksidacijom (Terashima et al., Chem. Pharm. Buli. 1984, 32, 4328).

Asimetrične sinteze tetralina I polazeći od prekusora III pomoću enantioselektivne dihidroksilacije je opisan kod M. Nakajima et al. Tetrahedron, 1993, 49, 10807, ali nekoliko stupnjeva i krajnji višak tetralina I i naročito upotreba osmijum tetraoksida u stehiometrijskini ^količinama, umesto u katalitičkim količina i upotreba skupih hiralnih amina (uvek u stehiometrijskim količinama) na temperaturi od -110°C, čini veoma teškom industrijsku upotrebu ovih sinteza.

Druge asimetrične sinteze AB sintona korišćenjem hiralnih jedinjenja ili jedinjenja koja čine hiralni derivati prirodnih jedinjenja su zabeležene u literaturi, ali sve ove sinteze su veoma kompleksne i nepogodne za industrijsku primenu (Krohn, Angevv. Chem. Int.Ed.engl., 1986, 25, 790). Prikazani pronalazak opisuje postupak za pripremanje antraciklina formule VIII kao što je gore definisano VIII, gde optički aktivni tetralin formule I kao što je gore definisano je stereoselektivno pripremljen polazeći od 5,8-dialkoksi-3,4-dihidronaftalena II koji, nasuprot postupcima koji primenjuju razdvajanje racemske smeše i koje je teško izvesti i daju prinos niži od 30%, pokazuju prednost dobijanja ključnog intermedijera I u mnogo višem prinosu nego što su oni zabeleženim u literaturi i lako se industrijski koriste.

Naročito, mada literatura beleži kao besplodne, ili neinteresantne zbog niskog prinosa, pokušaje acilovanja jedinjenja II (Rama Rao et al. Ind. J. Chem. 1985, 24B, 697, Russell et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994, Giles et al. S.Afr. J. Chem, 1990, 43, 87), 5,8-dialkoksi-3,4-dihidronaftalena (jedinjenje formule II gde je R gaipa C,.:, alkil, poželjno metil) može iznenađujuće biti acilovan u samo jednom stupnju u prisustvu acil hlorida i aluminijum trihlorida dajući odgovarajući acil derivat III. Povrh toga ova inovativna primena postupka enantioslektivne katalitičke dihidroksilacije olefma (Sharpless et al., Chem. Rev. 1994, 94, 2483) da bi se dobio nezasićen acil derivat koji omogućava da se dobije optički aktivni diol IV u dobrom prinosu. Jedinjenje je posle toga pretvoreno u odgovarajući 1 -hIoro-2-acetil-derivat Sharpless-ovim postupkom (Sharpless ' et al, Tetrahedron, 1992, 48, 10515) i dehalogenacijom sledeći poznate postupke, na primer katalitičkom hidrogenizacijom ili u prisustvu kalaja i radikalskih prekusora ili mogu biti direktno dehidroksilovani katalitičkom redukcijom. Završna hidroliza estarske grupe omogućava nastanak jedinjenja I u dobrom prinosu i sa visokom optičkom čistoćom.

Na šemi l je zabeležen postupak za dobijanje tetralina formule I gde je R=CH3. U ovom slučaju polazni proizvod je 5,8-dimetoksi-3,4-dihidronaftalen II, dobijen poznatim postupcima polazeći od butadiena i p-hinona (Fieser et al., J. Am. Chem. Soc, 1948, 70, 3151).

Na suprot činjenici da su u literaturi zabeleženi pokušaji acilovanja jedinjenja II kao bezuspešni ili neinteresantni zbog niskih prinosa, 5,8-dimetoksi-3,4-dihidronaftalen II se tretira sa acetil hloridom u prisustvu viška aluminijum trihlorida, poželjno 5-9 mola aluminijum trihlorida na jedan mol acil hlorida, na temperaturi od -35° - 25°C, poželjno na 0°C. Posle uobičajene obrade i kristalizacije iz etilacetata, proizvod, 2-acetil-5,8-dimetoksi-3,4-dihidronaftalen je dobijen u prinosu višem od 70%. Jedinjenje Ilije stereoselektivno pretvoreno u diol IV pomoću Sharpless-ove asimetrične dihidroksilacije koja je opisana u literaturi za druge olefinske supstrate (Sharpless et al., Chem. Rev. 1994, 94, 2483). Reagens korišćen u ovom koraku je AD-miks a (Aldrich-ov katalog, reagensi 39275-8, videti takođe J.Org. Chem. 1992, 57, 2768) sa daljim dodavanjem osmijumove soli (K2Os02(OH)4i metansulfonamida.

Osmijumova so je uvek u katalitičkim količinama 'vis-a-vis' supstrata. Reakcija je izvedena na niskoj temperaturi, -4 - +20°C, poželjno 0°C, prinos je 70 %, sa enantiomernim viškom većim od 95%.

Optički aktivan diol IV se pretvara u hloroacetat V preko nastanaka 'in situ' cikličnog intermeđijera korišćenjem trimetilortoacetata u prisustvu kiselog katalizatora, a zatim tretiranjem sa trimetilsilil hloridom prema postupku koji je već opisan u literaturi za različite indole (Sharpless et al. Tetrahedron, 1992,48, 10515).

Ovaj stupanj ima prinose više od 80%.

Redukcija hloroacetata do acetata VI može se izvesti fotohemijskim ili termičkim tretmanom u prisustvu tributilkalajhidrida i radikalskih prekusora kao AIBN ili BPO ili katalitičkom hidrogenizacijom.

Prinosi su veći od 80 %.

Acetat može biti dobijen direktno katalitičkom redukcijom diola IV.

Hidroliza acetata može biti izvedena sa jonoizmenjivačkim smolama u kvantitativnom prinosu. Alternativno poznati postupci hidrolize acetata, kao tretman sa natrij um metoksidom ili natrijum hidroksidom.

Ono što je zabeleženo na Šemi I može biti lako primenjeno na sinteze svih jedinjenja formule I, korišćenjem odgovarajućih polaznih postupaka.

Tetralin I koji je predmet ovog pronalaska je prema tome dobijen u samo 4-5 stupnjeva sa ukupnim prinosom koji je mnogo viši nego oni zabeleženi za poznate postupke.

Povrh toga, reakcioni uslovi koji su opisani čine mogućim industrijsku skalu ovog postupka. Uzastopni stupnjevi postupka preko antraciklinona do krajnjeg antraciklina su izvedeni kao stoje opisano u literaturi.

Postupak prema pronalasku će biti bolje shvaćen u svetlu dole datih primera koji se odnose na Šemu 1, tj. na pripremanje tetralina formule 1 gde je R=CH3.

PRIMER 1

Sinteza III

U suspenziju aluminijum trihlorida (449 g) u dihlorometanu (2 1) u struji azota, dodat je acetil hlorid (380 ml) kap po kap na 0 °C. Posle 30 min. mešanja na 0°C, u tako dobijen rastvor je polako dodat kap po kap rastvor 5,8-dimetoksi-3,4-dihidronaftalena II (80 g) u dihlorometanu (2,5 1). Posle 30 min. mešanja na 0°C smeša je hidrolizovana sa ledom. Posle odvajanja organske faze i ispiranja sa IM HC1 (3x6 1), H20 (3 x 41) i zasićenim rastvorom soli (2x4 1), rastvarač je uparen u.v. na 40°C dajući žut čvrst ostatak (98 g). Kristalizacij om iz refluksnog etilacetata d.obijeno je 71 g željenog jedinjenja III.

Prinos 73%.

'H NMR (CDC13): 2.44 (s, 3H, H10); 2.53 (m, 2H, H6); 2.80 (m, 2H, H5); 3.30, 3.84 (2s, 6H, OCH3); 6.75 (dd, 2H, H2+ H3); 7.81 (m, IH, H8);

<l3>C NMR (CDC13): 19.9, 20.5 (C5, C6); 25.3 (C10); 55.9, 56.1 (OCH3); 108.5, 113.2 (C2, C3); 122.6, 127.2 (C4a, C8a); 131.5 (C8); 137.2 (C7); 150.4, 151.0 (C,,C4); 198.8 (C9).

TCL: r.f. 0.80 (Petroletar/Etil acetat=80/20).

HPLC: r.t. =8.9 (Uslovi: Lichrospher 100 RP 18 (5um, 250 x 4 mm) CH3CN/H20 + 0.1% TFA = 60/40; 1 ml/min; A=214 nm; 20 ul rastvora 1 mg/10 ml).

PRIMER 2

Sinteza IV

U rastvor AD mix-a (600 g) i K2Os02(OH)4(1 g) u vodi (2 1) dodati su t-butanol (2.15 1), metansulfonamid (40.7 g) i natrij um bikaronat (109 g). Smeša je mešana do potpunog rast varanja čvrstih komponenti, ohlađena do 0°C, i dodat je 4-acetil-3,4-dihidronaftalen (100 g) i energično je mešana u toku 96 h.

Posle završene reakcije prekusora, što je provereno TLC-om (Petrol etar/etil acetat =80/20), dodato je u porcijama 630 g natrijum bisulfita i posle 1 h mešanja, dodato je 4 1 AcOEt i faze su odvojene.

Organska faza je isprana sa IM NaOH (1x2 1), H20 (1 x 21) i uparena u vakumom.

Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u 750 ml CH2C12i rastvor je ekstrahovan sa 3% H2S04zasićenim sa K2S04(4 x 200 ml), NaHC03s.s. (1 x 300 mI)iH20(l x 300 ml).

Organska faza, osušena na anhidrovanom MgS04je uparena pod vakumom ostavljajući čvrsti ostatak.

Proizvod je kristalisan iz AcOEt/cikloheksana =1/1, proceđen i osušen u vakumu.

Dobijeno je 78.7 g kristalne čvrste supstance. Prinos: 70.5%.

'H NMR (CDCI3): 1-87 (m, 2H, H6); 2.38 (s, 3H, H10); 2.79 (m, 2H, H5); 3.78, 3.84 (2s, 6H, OCH3); 3.81 (m, IH, Hg); 4.87 (d, IH, OH8); 5.29 (s, IH, OH7); 6.71 (s, 2H, H2+H3).

<13>C NMR (CDCh): 19.1 (C10); 25.8 (C,); 28.7 (C6); 55.7, 55.7 (OCH3); 68.5 (C8); 78.7 (C7): 108.0, 108.8 (C2, C,); 125.8, 127.1 (<C>4a, C8a); 151.1, 152.3 (C,,C4); 214.2 (G>).

TCL: r.f. 0.25 (Petroletar/Etil acetat=80/20).

HPLC: r.t. =4.1 (Uslovi: Lichrospher 100 RP 18 (5um) 250 x 4 mm CH3CN/H20 + 0.1% TFA = 50/50; 1 ml/min; X=214 nm; 20 pl rastvora 2.8 mg/10 ml)

e.e= 98% određeno hiralnom HPLC (Uslovi: Chiracel OD 250 x 4.6 mm; n-heksan/EtOH = 90/10; 1 ml/min; ^=214 nm; 20 ul rastvora 1.3 mg/ 10 ml)U=141-143°C.

[a]D25=-21.9° (c=1.0, CHCK).

PRIMER 3

Sinteza V

U rastvor diola (77 g) u CH2CI2(600 ml), pod azotom, dodati su trimetilortoacetat (59.3 ml) i piridinijumtoluen-4-sulfonat (2 g). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Rastvarač je uparen pod vakumom ostavljajući čvrsti ostatak.

Čvrsta supstanca je rastvorena CH2C12(600 ml) i dodat je, pod azotom, trimetilsilil hlorid (65 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h i posle uparavanja rastvarača pod vakumom, tretirana je sa cikloheksanom (400 ml) uz energično mešanje u toku 3 h.

Čvrsta supstanca je proceđena i osušena pod vakumom.

Dobijeno je 98.1 g željenog proizvoda (kvantitativni prinos).

'H NMR (CDCU): 1.96 (s, 3H, H10); 1.97-3.15 (m, 4H, H5+ H6); 2.43 (s, 311, HP); 3.81, 3.87 (2s, 6H, OCH3); 5.35 (d, IH, H8); 6.76 (dd, 2H, H2+H3);<13>C NMR (CDC13): 19.6 (C„); 20.2, 20.5 (C5, C6); 26.3 (CI2); 52.9 (C8) 55.6, 56.0 (OCH3);82.9 (C7); 108.3, 110.1 (C2, C3); 123.2, 125.4 (C4a, C8a); 150.7, 151.6 (C, C4); 169.6 (Cn); 204.2 (C9).

TCL: r.f. 0.55 (Petroletar/Etil acetat=75/25).

t.t=128-138°C.

[a]D25=-16.2°(c=1.0, CH2C12).

PRIMER 4

Sinteza VI

U rastvor hloroacetata (97.3 g) u toluenu (2 1) AIBN (1.5 g) dodat je tributilkalajhidrid (225 ml) u struji azota. Smeša je mešana pod svetlom volframove lampe od 200 Watt u toku 24 h i posle toga je ekstrahovana sa vodom (500 ml). Organska faza je odvojena, osušena u uparena pod vakumom. Ostatak je tretiran uz mešanje sa cikloheksanom (500 ml), proceđen i osušen u vakumu na 40°C.

Dobijeno je 67.8 g željenog proizvoda u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 80.3%

'H NMR (CDCI3): 1.95, 2.50 (2m, 2H, H6); 2.05 (1.3 H, H10); 2.22 (1.3H, H12); 2.40, 2.90 (2m, 2H, H5); 3.00 (dd, 2H, Hs); 3.77, 3.80 (2s, 6H, OCH3); 6.66 (m, 2H, H7+H3);

l3C NMR (CDČI3): 19.5. 21.0 (C5.C(s); 24.0 (C,0); 26.7 (C12); 30.2 (C8) 55.6, 55.5 (OCH3); 83.6 (C7); 107.0, 107.2 (C2, C3); 122.7, 125.1 (C4a, CX:i); 150.9, 151.4 (C,, C4); 170.5 (Cn); 206.5 (C9).

TCL: r.f.= 0.28 (Toluen/Etil acetat=95/5).

HPLC: r.t. =7.4 min. (Uslovi: Lichrospher 100 RP 18 (5um) 250 x 4 mm CH3CN/H2O + 0.1%> TFA = 60/40; 1 mi/min; X=214 nm; 20 ul rastvora 1.2 mg/10 ml)

t.t=110-118°C.

[a]„25=-46.3° (c=1.0, CHCL).

PRIMER 5

Sinteza I

U rastvor acetata (66 g) u metanolu (5 1) dodat je Amberlite IRA-400 smola (OH) (183 ml) prethodno aktivirana tretiranjem sa 30% NaOH (8 x 400 ml) i isprana sa vodom (5 x 400 ml) i metanolom (4 x 400 ml). Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja smole ceđenjem i uparavanja rastvarača pod vakumom, čvrsti ostatak je dobijen posle kristalizacije iz cikloheksen/etilacetata, ceđenjem i sušenjem dobijeno je 51.85 g željenog proizvoda.

Prinos: 92%.

'H NMR (CDC13): 1.89 (m, 2H, H6); 2.33 (s, 3H, H10); 2.91 (m, 4H, H5+ H8); 3.65 (s, IH, OH); 3.77, 3.80 (2s, 6H, OCH3); 6.66 (s, 2H, H2+H3).

<I3>C NMR (CDCI3): 19.2 (C5); 23.9 (C10); 29.7, 32.4 (C6.C8); 55.5, 55.6 (OCH3); 76.4 (C7); 107.0, 107.4 (C2, C3); 122.7, 125.5 (C4a,<C>8a); 151.1, 151.6 (C, C4); 212.3 (C9).

TCL: r.f.= 0.27 (Petroletar/Etil acetat=80/20).

HPLC: r.t. =5.9 min. (Uslovi: Lichrospher 100 RP 18( 5pm)250 x 4 mm CH3CN/H20 + 0.1% TFA = 50/50; 1 ml/min; X=214 nm; 20 pl rastvora 2.5 mg/ml)

e.e =>99%> određeno hiralnom HPLC (Uslovi: Chiracel OD 250 x 4.6 mm;n- heksen/ EtOH =90/10; 1 ml/min; 1=214 nm; 20 pl rastvora 1.35 mg/ 10 ml)

t.t=126-129°C.

[alD25---46.2° (c=1.0, CHCI3).

Claims (10)

1. Postupak za dobijanje antraciklina formule VIII: VIII gde je R,=H, OH, OCH3; R2=H, OH; R3= X, Y ili Z gde su: koji se sastoji od obrazovanja intermedijera formule (I): gde je R=Ci_3, alkil naznačen time, što pomenuti intermedijer formule (I) je pripremljen polazeći od 5-dialkoksi-3,4-dihidronaftalena formule (II): gde je R= d.3alkil prema sledećim stupnjevima: a) 5,8-dialkoksi-3,4-dihidronaftalen formule II, je acilovan u jednom stupnju sa acetil hloridom u prisustvu viška AICI3na temperaturi koja je između -35° i 25°C, dajući odgovarajući acil derivat (III) gde je R= Ci_3alkil b) acil derivat (III) je enantioselektivno hidroksilovan Sharpless-ovom asimetričnom dihidroksilacijom, da bi se dobio diol (IV) gde je R = Ci^alkil; c) diol (IV) je pretvoren u acetat (VI) direktnom katalitičkom redukcijom ili, alternativno, preko hloroacetata (V) reakcijom sa trimetilortoacetatom u prisustvu kiselog katalizatora, a zatim tretranjem sa trmetilsililhloridom, a zatim redukcijom prema poznatim postupcima; d) acetat (VI) se hidrolizu]e u tetralin formule (I).

2. Postupak prema zahtevu 1, gde je tetralin formule (I) pretvoren, poznatim postupcima, u antraciklinon formule VII gde je Ri=H, OH, OCH3, R2=H, OH, O-acil gde je acil izabran od formil, acetil, mono- ili, dihloroacetil i oni su na kraju pretvoreni u antracikline formule VIII, definisane u zahtevu 1, poznatim tehnikama.

3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je R=metil i R2=O-acetil.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je acilovanje izvedeno na 0°C.

5. Postupak prema zahtevima 1, naznačen time, što enantioselektivna dihidroksilacija prema stupnju (b) je izvedena koristeći katalitičke količine osmijuma koristeći reaktivni AD-mix a sa daljim dodavanjem osmijumove soli i metansulfonamida.

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je korišćena osmij umova so K2Os02(OH)4.

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je reakcija izvedena na -4 - +20°C.

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što je reakcija izvedena na 0°C.

9. Postupak prema zahtevima 1-8, naznačen time, što su antraciklini formule (VIII): daunomicin (VIII, gde je R^OCtt,, R2=H, R3=X), doxorubicin (VIII gde je R,=OCH3, R2=OH, R3=X), idarubicin (VIII gde je: R,=H, R2=H, R3=X) i epirubicin (VIII gde je: R!=OCH3, R2=OH, R3=Y) ili tetraciklini formule VIII gde je Rj=H, R2=OH, R3=Z, gde su X, Y i Z definisani u zahtevu 1.

10.Optički aktivno jedinjenje formule V