ES2267879T3 - Un compuesto ester de 2-hidroxi sustituido-2-indolidinilbutirico de tipo s y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de 4-hidroxipiranoindolidina de tipo S de fórmula [VIII]: [VIII] O una sal del mismo, que comprende someter el compuesto de 4-sustituido hidroxipiranoindolidina de tipo S de fórmula [VII] siguiente a separación del grupo Ro, [VII] donde Rº es un resto obtenido por eliminación de un grupo hidroxi del grupo carboxilo de un ácido carboxílico fusionado a un heterociclo que contiene nitrógeno de tipo R de fórmula [XIX]: [XIX] donde Y es un grupo arilsulfonilo sustituido o sin sustituir o un grupo aquilsulfonilo inferior, y n es 0 ó 1.
Description
Un compuesto éster de 2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilbutírico de
tipo S y su procedimiento de preparación.
Esta invención se refiere a un compuesto éster
de 2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilbutírico de
tipo S y un proceso para la preparación del mismo. Más
particularmente, se refiere a un compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilbutírico de
tipo S que es útil como un intermedio para la preparación de
derivados de camptotecina que tienen actividades antitumorales y un
procedimiento para preparar dicho compuesto con alto rendimiento y
elevada estereoselectividad.
Existe un procedimiento conocido para la
preparación de derivados de camptotecina que tienen actividades
antitumorales por reacción de Friedlaender (véase
EP-A-540099,
EP-A-296597,
JP-A-6-87746, WO
90/03169, EP-A-418099), donde se ha
investigado para encontrar procedimientos de preparación de
compuestos 4-hidroxipiranoindolidina tipo S de
fórmula [VIII] que son importantes como intermedios:
Asimismo, se informa, por ejemplo, en
EP-A-220601 que un compuesto éster
de
2-[(R)-N-tosil-proliloxi]-2-indolidinilbutírico
tipo S de fórmula [XXI]:
puede prepararse por bromación en
la posición 2 de un compuesto éster de
2-indolidinilacético de fórmula
[XX]:
y reacción del producto resultante
con una (R)-N-tosilprolina y
etilación adicional en la posición 2 del producto de reacción, y
además que se preparar un derivado de camptotecina a partir de dicho
compuesto vía un compuesto
4-hidroxipiranoindolidina tipo S
[VIII].
Sin embargo, de acuerdo con este procedimiento,
el compuesto éster de
2-[(R)-N-tosilproliloxi]-2-indolidinilbutírico
tipo S [XXI] deseado se obtiene simplemente en una cantidad de
2,6-4,6 veces mas (44-64% e.d.) que
la de un diastereómero que tiene una configuración absoluta
"R" en la posición 2 el cual es simultáneamente preparado, y
el compuesto tipo S se separa del mismo con, además, un rendimiento
más bajo, solamente el 56%, mediante una recristalización
fraccionada [véase Organic Synthetic Chemistry, vol. 49, No. 11, pp.
1013-1020, 1991].
Esta invención se refiere a un compuesto éster
de 2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilbutírico de
tipo S útil como intermedio para la preparación de derivados de
camptotecina con alto rendimiento y elevada estereoselectividad.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento como se define en la reivindicación
1.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento como se define en la
reivindicación 3.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente
invención se proporciona un procedimiento como se define en la
reivindicación 5.
Un cuarto aspecto de la presente invención es un
compuesto de hidroxipiranoindolidina 4-sustituido
tipo S definido en la reivindicación 7.
Un quinto aspecto de la presente invención es un
compuesto de ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetil-indolidinil)butírico
tipo S definido en la reivindicación 9.
Un sexto aspecto de la presente invención es un
compuesto de 4-hidroxipiranoindolidina tipo S
definido en la reivindicación 10.
Un séptimo aspecto de la presente invención es
un compuesto de 4-alcanoiloxipiranoindolidina tipo S
definido en la reivindicación 11.
El procedimiento de esta invención es
característico dado que el compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilacético [I]
es estéricamente voluminoso en el resto acetal y tiene un
sustituyente estéricamente voluminoso que contiene un anillo
heterocíclico fusionado ópticamente activo que contiene nitrógeno en
la posición 2 del mismo y de aquí que se etile con alto rendimiento
y elevada estereoselectividad en la posición 2, y con ello se
obtenga el compuesto éster de 2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilbutírico de
tipo S [II] con elevada selectividad tal como 9 veces o más alto
(80% d.e. o más) que el diasteréomero con una configuración absoluta
"R" en la posición 2. Particularmente, cuando el grupo
"Y" en el sustituyente Rº en el compuesto [I] es un grupo
4-nitrofenilsulfonilo o un grupo
4-bifenilsulfonilo, el compuesto deseado se obtiene
con una estereoselectividad mucho más alta de 20 veces (90% d.e.) o
15,2 veces (88% d.e.) mas alta, respectivamente y con un rendimiento
mucho más elevado del 75% ó 76%, respectivamente.
El compuesto ácido carboxílico con heterociclo
fusionado que contiene nitrógeno tipo R [IV] en esta invención
significa un compuesto que tiene un grupo carboxilo unido a un
anillo heterocíclico fusionado que contiene nitrógeno (el átomo de
nitrógeno contenido en dicho compuesto está protegido), y el átomo
de carbono unido con el grupo carboxilo tiene una configuración
absoluta "R", y el anillo heterocíclico fusionado que contiene
nitrógeno incluye un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno
fusionado con benceno, por ejemplo, un anillo
tetrahidroisoquinolina, un anillo de tetrahidroquinolina, un anillo
de dihidroquinolina, o un anillo de indolina.
Ejemplo adecuado del compuesto ácido carboxílico
con heterociclo fusionado que contiene nitrógeno que tiene una
configuración absoluta "R" es un compuesto de fórmula
[XIX]:
donde n es 0 ó 1, e Y es un grupo
arilsulfonilo sustituido o sin sustituir o un grupo aquilsulfonilo
inferior.
El compuesto [XIX] anterior donde n es 1
significa un ácido
N-sustituido-1,2,3,4-tetrahidro-3-ilquinolinacarboxílico,
y el compuesto [XIX] donde n es 0 significa un ácido
N-sustituido-2-indolinacarboxílico.
El sustituyente "Y" sobre el átomo de nitrógeno del compuesto
anterior [XIX] incluye un grupo fenilsulfonilo, naftilsulfonilo o
bifenililsulfonilo (que puede opcionalmente estar sustituido por un
miembro seleccionado entre un grupo nitro, un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo inferior,
un átomo de halógeno, o un grupo tienilo), o un grupo
aquilsulfonilo inferior, por ejemplo, un grupo fenilsulfonilo, un
grupo tosilo, un grupo
2,4,6-trimetilfenilsulfonilo, un grupo
4-nitrofenilsulfonilo, un grupo
4-clorofenilsulfonilo, un grupo
4-metoxifenilsulfonilo, un grupo
4-ciclohexilfenilsulfonilo, un grupo
4-(3-tienil)fenilsulfonilo, un grupo
2-naftilsulfonilo, un grupo
4-bifenililsulfonilo, un grupo metilsulfonilo, y un
grupo etilsulfonilo.
Entre lo anterior, son compuestos preferidos un
compuesto [XIX] donde el sustituyente "Y" sobre el átomo de
nitrógeno es un grupo tosilo, un grupo
2-naftilsulfonilo, un grupo
2,4,6-trimetilfenilsulfonilo, un grupo
4-bifenililsulfonilo, o un grupo
4-nitrofenilsulfonilo y n es 1, y un compuesto [XIX]
donde el sustituyente "Y" sobre el átomo de nitrógeno es un
grupo tosilo y n es 0. Particularmente son compuestos preferidos un
compuesto [XIX] donde el sustituyente "Y" sobre el átomo de
nitrógeno es un grupo 4-bifenililsulfonilo o un
grupo 4-nitrofenilsulfonilo y n es 1.
Los R^{1} y R^{2} son un grupo alquilo
inferior, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un
grupo isobutilo; X es un átomo de halógeno tal como cloro, bromo,
yodo. El E incluye cualquier resto de éster convencional, por
ejemplo grupos alquilo inferior tales como un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, o un grupo isobutilo. Entre ellos, son
grupos preferibles siendo R^{1} y R^{2} un grupo metilo, siendo
X un átomo de cloro o un átomo de bromo, y siendo E un grupo metilo
o un grupo etilo.
La reacción del compuesto éster de
2-halo-2-indolidinilacético
[III] y el compuesto ácido carboxílico con heterociclo fusionado
que contiene nitrógeno de tipo R [IV] o una sal del mismo se lleva
a cabo en un disolvente adecuado.
La sal del compuesto ácido carboxílico con
heterociclo fusionado que contiene nitrógeno de tipo R [IV] incluye
una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de potasio, sal de
sodio), una sal de metal alcalino térreo (por ejemplo sal de
magnesio, sal de calcio).
La reacción del compuesto éster de
2-halo-2-indolidinilacético
[III] y el compuesto ácido carboxílico con heterociclo fusionado
que contiene nitrógeno de tipo R [IV] o una sal del mismo es llevada
a cabo preferiblemente en presencia o ausencia de un captador de
ácido. Ejemplos adecuados del captador de ácido son bases
inorgánicas, tales como un hidruro de metal alcalino (por ejemplo
hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio), un amiduro
de metal alcalino (por ejemplo amiduro de litio, amiduro de sodio,
amiduro de potasio), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo
carbonato de sodio, carbonato de potasio), un hidrógeno carbonato de
metal alcalino (por ejemplo hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno
carbonato de potasio), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio), y
bases orgánicas, tales como un alcóxido de metal alcalino (por
ejemplo etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio),
un alquilamiduro de metal alcalino (por ejemplo diisopropilamiduro
de litio), una trialquilamina (por ejemplo trietilamina,
trimetilamina), una N,N-dialquilanilina (por ejemplo
N,N-dimetilanilina),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno.
El disolvente usado en la reacción incluye
cualquier disolvente convencional que no afecte a la reacción, y
ejemplos adecuados son un disolvente tipo amida (por ejemplo
dimetilformamida, dimetilacetamida), un disolvente éter (por
ejemplo tetrahidrofurano, éter dimetílico, dioxano). La reacción
usualmente se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 100ºC,
preferiblemente de 50 a 70ºC.
La etilación en 2 posterior del compuesto éster
de 2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilacético [I]
se lleva a cabo en un disolvente adecuado en presencia de un
captador de ácido.
El agente etilante es preferiblemente un haluro
de etilo (por ejemplo yoduro de etilo, bromuro de etilo), más
preferiblemente yoduro de etilo. El captador de ácido es el mismo
agente que se menciona anteriormente para la reacción del compuesto
éster de
2-halo-2-indolidinilacético
[III] y el compuesto ácido carboxílico con heterociclo fusionado
que contiene nitrógeno de tipo R [IV] o una sal del mismo, y
particularmente el agente preferible es hidruro de sodio.
El disolvente usado en la reacción incluye
cualquier disolvente convencional que no afecte a la reacción, y
ejemplos adecuados son un disolvente tipo amida (por ejemplo
dimetilformamida, dimetilacetamida), un disolvente sulfóxido (por
ejemplo dimetilsulfóxido), un disolvente éter (por ejemplo
tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico), un disolvente
hidrocarbonado aromático (por ejemplo tolueno, xileno, benceno,
clorobenceno), o una mezcla de los mismos, y el disolvente
preferido particularmente es una mezcla de dimetilacetamida y
tolueno. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de
-10 a 50ºC, particularmente preferible a temperatura ambiente.
El compuesto [II] deseado en forma bruta así
obtenido puede fácilmente purificarse por recristalización para dar
un compuesto [II] altamente purificado.
El compuesto éster de 2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilbutírico de
tipo S [II] así obtenido se somete a una reducción catalítica para
reducir el grupo ciano del mismo y entonces se somete a
alcanoilación para dar un compuesto éster de
2-sustituido
hidroxi-2-(6-sustituido
aminometilindolidinil)butírico de tipo S de fórmula [V]:
donde R es un grupo alcanoilo
inferior, y los otros símbolos son como se definieron anteriormente,
y el producto resultante se somete a reacción de nitrosación y
transposición para dar un compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetilindolidinil)butírico de tipo S de fórmula
[VI]:
donde los símbolos son como se
definieron anteriormente. El compuesto [VI] se somete entonces a una
reacción de ciclación intramolecular, y después de esto o al mismo
tiempo que la reacción de ciclación, el grupo acetal del mismo se
convierte en un grupo cetona para dar un compuesto
4-sustituido hidroxipiranoindolidina tipo S de
fórmula
[VII]:
donde el símbolo es como se definió
anteriormente.
El compuesto anterior [VII] se somete a reacción
de Friedlaender junto con un compuesto de
o-acilanilina de fórmula [XIV]:
donde los grupos R^{5} - R^{9}
son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente estando
opcionalmente sustituido, de forma convencional para dar un
compuesto de camptotecina que tiene un sustituyente sobre el grupo
20-hidroxi de fórmula
[XV]:
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
y el compuesto [XV] se somete a eliminación del
grupo Rº y además, cuando los grupos R^{5} - R^{9} están
protegidos, someter a eliminación del grupo protector, y además
opcionalmente convertir en una sal del mismo para dar un compuesto
de camptotecina de fórmula [XVI]:
donde los grupos R^{51} -
R^{91} son cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente
desprotegido, o una sal del
mismo.
También, se asume que en la reacción de
ciclación intramolecular anterior del compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetilindolidinil)butírico tipo S [VI], se produce un
compuesto de la siguiente fórmula:
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente.
El compuesto de camptotecina [XVI] o una sal del
mismo también puede prepararse por un procedimiento que comprende
las siguientes etapas:
(a-1) someter al compuesto
4-sustituido hidroxipiranoindolidina tipo S [VII] a
eliminación del grupo Rº, o
(a-2) someter al compuesto éster
de 2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetilindolidinil)butírico de tipo S [VI] a una
hidrólisis del éster para dar un compuesto de ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetilindolidinil)butírico
tipo S de fórmula [IX]:
donde los símbolos son como se
definieron anteriormente, someter al compuesto [IX] a una reacción
de ciclación intramolecular y después o simultáneamente con la
reacción de ciclación convertir el grupo acetal del mismo en un
grupo cetona, y además opcionalmente convertir el producto en una
sal del mismo para dar un compuesto
4-hidroxipiranoindolidina tipo S de fórmula
[VIII]:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del
mismo,
(b) someter al compuesto [VIII] a reacción de
Friedlaender junto con un compuesto de o-acilanilina
[XIV] de forma usual para dar un compuesto de camptotecina de
fórmula [XVII]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
(c) someter al compuesto [XVII] a eliminación
del grupo protector de los grupos R^{5} - R^{9}, cuando estos
grupos contienen un grupo protector, y además
(d) opcionalmente convertir el producto en una
sal del mismo.
Alternativamente, el compuesto de camptotecina
[XVI] o una sal del mismo puede prepararse por un procedimiento que
comprende las siguientes etapas:
(i) someter al compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetilindolidinil)butírico de tipo S [VI] a una
hidrólisis del éster para dar un compuesto ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetil-indolidinil)butírico
tipo S [IX] o una sal del mismo,
\newpage
(ii) someter al compuesto [IX] a una reacción de
ciclación intramolecular y además opcionalmente convertir el
producto en una sal del mismo para dar un compuesto
4-hidroxipiranoindolidina tipo S de fórmula [X]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son como se
definieron anteriormente, o una sal del
mismo,
(iii) hacer reaccionar el compuesto [X] con un
ácido alcanoico inferior de fórmula [XI]:
[XI]R^{4}OH
donde R^{4} es un grupo alcanoilo
inferior, o un derivado reactivo del mismo para dar un compuesto
4-alcanoiloxipiranoindolidina tipo S de fórmula
[XII]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
(iv) convertir el grupo acetal de dicho
compuesto [XII] en un grupo cetona para dar un compuesto
4-alcanoiloxipiranoindolidina tipo S de fórmula
[XIII]:
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
\newpage
(v) someter al compuesto [XIII] a reacción de
Friedlaender junto con un compuesto de o-acilanilina
[XIV] de forma usual para dar un compuesto de camptotecina que
tiene un sustituyente sobre el grupo 20-hidroxi de
fórmula [XVIII]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
(vi) someter al compuesto [XVIII] a eliminación
del grupo R^{4} y además a eliminación del grupo protector de los
grupos R^{5} - R^{9}, cuando estos grupos contienen un grupo
protector, y además
(vii) opcionalmente convertir el producto en una
sal del mismo.
En los compuestos anteriores, los grupos R^{5}
- R^{9} incluyen cualquier sustituyente similar a los de los
derivados conocidos de camptotecina (véase por ejemplo,
EP-A-540099,
EP-A-296597,
JP-A-6-228141, WO
90/03169, EP-A-418099) así como en
los derivados de camptotecina como se describe en las Publicaciones
de las Patentes Europeas Nos. 757049 y 781781, por ejemplo, los
siguientes grupos:
(a) los dos grupos adyacentes entre los R^{5}
- R^{9} se combinan para formar un grupo alquileno de cadena
lineal o de cadena ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono, o
son ambos un átomo de hidrógeno, y uno de los restantes grupos es
-Qq-Alk_{p}-R^{10}, y los otros
dos de los restantes grupos son un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior sustituido o sin sustituir, o un átomo de
halógeno,
(b) los dos grupos adyacentes entre los R^{5}
- R^{9} se combinan para formar un grupo alquileno de cadena
lineal o de cadena ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y
uno cualquiera de los átomos de carbono en el grupo alquileno está
sustituido por un grupo de la formula:
-Qq-Alk_{p}-R^{10}, y los
restantes tres grupos de los R^{5} - R^{9} son un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior sustituido o sin sustituir, o
un átomo de halógeno,
en las anteriores (a) y (b), uno o dos grupos
metileno en el grupo alquileno puede remplazarse por -O-, -S- o
-NH-,
Q es -O- o -NH-,
Alk es un grupo alquileno de cadena lineal o de
cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que puede
opcionalmente estar intervenida por un átomo de oxígeno,
R^{10} es un grupo amino protegido, un grupo
alquilamino inferior protegido, un grupo piperazino protegido, o un
grupo hidroxi protegido,
p y q son ambos 0 ó 1, o cuando p es 1, q es
0.
Los R^{51} - R^{91} son un grupo procedente
de R^{5} - R^{9} por eliminación del grupo protector,
específicamente los grupos como se definieron para R^{5} - R^{9}
donde el grupo R^{10} es un grupo obtenido por eliminación del
grupo protector, esto es, siendo el grupo R^{10} un grupo amino,
un grupo alquilamino inferior, un grupo piperazino, o un grupo
hidroxi.
Combinaciones preferidas de los grupos R^{51}
- R^{91} son las siguientes:
(i) R^{71} es
3-aminopropiloxi, R^{51} es etilo, y R^{61},
R^{81} y R^{91} son cada uno un átomo de hidrógeno,
(ii) R^{51} es piperazinometilo, R^{61} y
R^{91} son cada uno un átomo de hidrógeno, y R^{71} y R^{81}
se combinan para formar etilendioxi,
(iii) R^{51} es aminometilo, R^{71} y
R^{81} se combinan para formar etilendioxi, y R^{61} y R^{91}
son cada uno un átomo de hidrógeno,
\newpage
(iv) R^{51} es aminometilo, R^{71} y
R^{81} se combinan para formar metilendioxi, y R^{61} y R^{91}
son cada uno un átomo de hidrógeno,
(v) R^{61} es amino, y R^{51}, R^{71},
R^{81} y R^{91} son cada uno un átomo de hidrógeno,
(vi) R^{51} y R^{61} se combinan para formar
trimetilesin sustituir con amino, R^{71} es metilo, R^{81} es
un átomo de flúor, y R^{91} es un átomo de hidrógeno,
(vii) R^{51} y R^{61} se combinan para
formar trimetileno, R^{71} es 3-aminopropiloxi,
R^{81} y R^{91} son cada uno un átomo de hidrógeno,
(viii) R^{71} es
3-aminopropiloxi, y R^{51}, R^{61}, R^{81} y
R^{91} son cada uno un átomo de hidrógeno.
La sal del compuesto
4-hidroxipiranoindolidina tipo S [VIII], del
compuesto ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetilindolidinil)butírico
tipo S [IX] ó del compuesto
4-hidroxipiranoindolidina tipo S [X] incluye una sal
de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de litio), y la
sal del compuesto camptotecina [XVI] incluye una sal con un ácido
inorgánico (por ejemplo hidrocloruro, sulfato) o una sal con un
ácido orgánico (por ejemplo oxalato, tosilato).
En el proceso anterior para la preparación de un
compuesto de camptotecina, la reducción y alcanoilación del
compuesto éster de 2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilbutírico de
tipo S [II] se llevan a cabo en un disolvente adecuado. La
reducción usualmente se lleva a cabo usando un catalizador (por
ejemplo níquel Raney) en atmósfera de hidrógeno desde temperatura
ambiente hasta 60ºC. La alcanoilación usualmente se lleva a cabo
empleando un agente alcanoilante convencional (por ejemplo un ácido
alcanoico inferior, un haluro alcanoico inferior, un anhídrido de
ácido alcanoico inferior) desde temperatura ambiente hasta 60ºC. El
disolvente a usarse en estas reacciones incluye un anhídrido de
ácido alcanoico inferior (por ejemplo anhídrido acético), un ácido
alcanoico inferior (por ejemplo ácido acético), o una mezcla de
ellos. Cuando un anhídrido de ácido alcanoico inferior, un ácido
alcanoico inferior, o una mezcla de ellos se usa en la reacción de
reducción, también pueden emplearse como un agente alcanoilante, y
en tal caso, la reducción y la alcanoilación pueden realizarse en
una sola etapa.
La nitrosación y transposición de un compuesto
éster de 2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
aminometil-indolidinil)butírico tipo S [V]
puede realizarse por un método similar al que se describe en Journal
of Medicinal Chemistry, vol. 23, pp. 554-560 (1980)
en un disolvente adecuado. La nitrosación se lleva a cabo en
condiciones ácidas con un agente nitrosante convencional (por
ejemplo nitrito de sodio, nitrito de potasio) a 0ºC. El disolvente
a usarse en esta reacción incluye un anhídrido de ácido alcanoico
inferior (por ejemplo anhídrido acético), un ácido alcanoico
inferior (por ejemplo ácido acético), o una mezcla de ellos.
La subsecuente reacción de transposición puede
realizarse calentando el producto obtenido de la anterior
nitrosación a una temperatura de 60 a 70ºC. El disolvente a usarse
en la reacción de transposición incluye un hidrocarburo halogenado
(por ejemplo tetracloruro de carbono, cloroformo, cloruro de
metileno), un disolvente éster (por ejemplo acetato de etilo), un
disolvente hidrocarbonado no aromático (por ejemplo
n-hexano), un disolvente hidrocarbonado aromático
(por ejemplo tolueno).
La hidrólisis éster del compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetilindolidinil)-butírico de tipo S [VI]
puede realizarse por un método convencional para la hidrólisis éster
en un disolvente adecuado en presencia de una base.
La base a usarse en la hidrólisis éster incluye
bases inorgánicas, tales como un hidróxido de metal alcalino
(hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), un
hidróxido de metal alcalino térreo (por ejemplo hidróxido de
calcio), un hidróxido de amonio, un carbonato de metal alcalino (por
ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio), un hidrógeno
carbonato de metal alcalino (por ejemplo hidrógeno carbonato de
sodio), bases orgánicas, tales como un alcóxido de metal alcalino
(por ejemplo etóxido de sodio, metóxido de sodio), un fenóxido de
metal alcalino (por ejemplo fenóxido sodio), una mono-, di- o
tri-alquil inferior amina (por ejemplo metilamina,
etilamina,
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina,
trimetilamina, trietilamina). El disolvente incluye un disolvente
alcohol (por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol), un disolvente sulfóxido (por ejemplo dimetilsulfóxido),
un disolvente hidrocarburo halogenado (por ejemplo cloruro de
metileno), un disolvente éter (por ejemplo tetrahidrofurano), o una
mezcla del disolvente orgánico con agua. Cuando la base es un
líquido, también puede usarse como disolvente. La reacción es
llevada a cabo preferiblemente a una temperatura de 0 a 50ºC, más
preferiblemente a temperatura ambiente.
Cuando la reacción de ciclación intramolecular
de un compuesto éster de 2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetilindolidinil)butírico tipo S [VI] o un compuesto
ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetilindolidinil)butírico
tipo S [IX] o una sal del mismo y la conversión del grupo acetal en
un grupo cetona se llevan a cabo simultáneamente, pueden realizarse
en una sola etapa tratando el compuesto con un ácido adecuado. El
ácido incluye un ácido inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico), un ácido orgánico (por ejemplo ácido
trifluoracético), y una mezcla de ellos con agua. El ácido también
puede emplearse como disolvente.
Por otro lado, cuando se realiza primero la
reacción de ciclación intramolecular de un compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetil-indolidinil)butírico tipo S [VI]
o un compuesto ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetilindolidinil)butírico
tipo S [IX] o una sal del mismo y después se realiza la conversión
del grupo acetal en un grupo cetona, las reacciones pueden
realizarse tratando el compuesto con un ácido (por ejemplo ácido
acético, ácido cítrico) más débil que el ácido usado en la reacción
en una sola etapa anterior y entonces tratar el producto resultante
con el mismo ácido más fuerte como el usado en la reacción en una
sola etapa anterior. Por ejemplo, cuando el compuesto ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetilindolidinil)butírico
tipo S [IX] o una sal del mismo se trata con un ácido más débil, se
obtiene un compuesto 4-hidroxipiranoindolidina tipo
S [X], que se convierte en un compuesto
4-hidroxipiranoindolidina tipo S [VIII] tratándolo
con un ácido más fuerte.
Puede realizarse la reacción de un compuesto
4-hidroxipiranoindolidina tipo S [X] o una sal del
mismo con un ácido alcanoico inferior [XI] o un derivado reactivo
del mismo en presencia de una base.
El ácido alcanoico inferior [XI] incluye, por
ejemplo, ácido acético, y el derivado reactivo del mismo incluye un
anhídrido de ácido (por ejemplo anhídrido acético), un haluro de
ácido (por ejemplo cloruro de acetilo), un éster activado (por
ejemplo éster p-nitro-fenílico). La
base incluye un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de
sodio, hidruro de potasio), un carbonato de metal alcalino (por
ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio), un hidrógeno
carbonato de metal alcalino (por ejemplo hidrógeno carbonato de
sodio, hidrógeno carbonato de potasio), piridina, y
4-N,N-dimetilaminopiridina. La
reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 50ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente.
La posterior conversión del grupo acetal de un
compuesto 4-sustituido hidroxipiranoindolidina tipo
S [XII] en un grupo cetona puede realizarse tratando el compuesto
con un ácido adecuado. El ácido puede ser el mismo ácido que se usó
en el caso de llevar a cabo la reacción de ciclación intramolecular
de un compuesto ácido 2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetilindolidinil)butírico tipo S [VI] o un compuesto
ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroxi-metilindolidinil)butírico
tipo S [IX] o una sal del mismo y la conversión del grupo acetal en
un grupo cetona en una sola
etapa.
etapa.
La reacción de un compuesto
4-sustituido hidroxipiranoindolidina tipo S [VII],
un compuesto 4-hidroxipiranoindolidina tipo S
[VIII] o una sal del mismo, o un compuesto
4-sustituido
hidroxipirano-indolidina tipo S [XIII] con un
compuesto de o-acilanilina [XIV] puede realizarse
por la conocida reacción de Friedlaender [véase Organic Reactions,
vol. 28, pp. 37-202, John Wiley & Sons, Inc.,
New York (1982)].
El compuesto 4-sustituido
hidroxipiranoindolidina [VII] y el compuesto
4-alcanoiloxipiranoindolidina [XIII] son más
estables que el compuesto
4-hidroxipirano-indolidina tipo S
[VIII] o una sal del mismo y además están menos afectados por la
descomposición del compuesto de o-acrilanilina
[XIV] durante la reacción de Friedlaender y con ello puede reducirse
la indeseable sub-producción de las impurezas
contaminantes, y de aquí, que los compuestos se utilicen
favorablemente en la reacción con menos cantidad de compuesto
o-acilanilina [XIV], con un simple tratamiento de
post-reacción tal como purificación y pueden dar
los compuestos camptotecina [XVI] deseados o una sal del mismo con
un rendimiento más alto.
Por otra parte, el compuesto
4-alcanoiloxipirano-indolidina
[XIII] tiene un peso molecular mucho más pequeño que el del
compuesto 4-sustituido hidroxipiranoindolidina
[VII], y por ello, puede utilizarse en la reacción de Friedlaender
en una cantidad más pequeña con un recipiente de reacción más
pequeño.
La eliminación de los grupos protectores
contenidos en los grupos R^{5} - R^{9} puede realizarse por un
método convencional adecuado a los grupos protectores contenidos en
ellos. Por ejemplo, cuando el grupo protector de amino es un grupo
benciloxicarbonilo, puede separarse mediante reducción catalítica en
presencia de paladio-carbón en un disolvente
adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, metanol), y cuando el grupo
protector de amino es un grupo
terc-butoxicarbonilo, puede separarse mediante
tratamiento con un ácido (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
trifluoracético) en un disolvente adecuado (por ejemplo
tetrahidrofurano, metanol, dioxano, cloruro de metileno).
La separación del resto Rº de un compuesto
4-sustituido hidroxipiranoindolidina tipo S [VII] o
de un compuesto de camptotecina que tiene un grupo
20-sustituido hidroxi [XV] puede realizarse mediante
una hidrólisis de éster convencional en presencia de una base en un
disolvente adecuado. La base y disolvente son los mismos que se
utilizaron en la hidrólisis de éster de un compuesto éster
2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetilindolidinil)butírico de tipo S [VI]. La reacción
puede llevarse a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o
con calentamien-
to.
to.
También, la separación del grupo R^{4} del
compuesto de camptotecina que tiene un grupo
20-alcanoilado hidroxi [XVIII] puede realizarse de
la misma forma que en la hidrólisis éster de un
2-sustituido tipo S
hidroxi-2-(6-sustituido compuesto
éster de hidroximetilindolidinil)butírico [VI] o en la
separación del resto Rº de un compuesto 4-sustituido
hidroxipiranoindolidina tipo S [VII] o de un compuesto de
camptotecina que tiene un grupo 20-sustituido
hidroxi [XV].
\newpage
El compuesto de o-acilanilina
[XIV] a usarse en las anteriores reacciones de condensación puede
prepararse por un procedimiento como se muestra en el siguiente
esquema de reacción 1:
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente.
Esto es, un compuesto hidroxilo [XXII] se trata
con un agente oxidante (por ejemplo dióxido de manganeso activado,
dicromato de piridinio) para dar un compuesto cetona [XXIII],
seguidamente someterlo a una reducción catalítica en presencia de
un catalizador adecuado (por ejemplo paladio-carbón)
en un disolvente adecuado para dar el compuesto de
o-acilanilina deseado [XIV]. Por otra parte, cuando
los grupo(s) protectores en R^{5} - R^{9} es/son
separado por una reducción catalítica, se puede introducir de nuevo
en el producto un grupo protector para dar un compuestode
o-acilanilina [XIV]. Además, un compuesto de
o-acilanilina [XIV] donde R^{5} es un grupo
alquilo inferior también puede prepararse por tratamiento de un
compuesto [XXII] donde R^{5} es un grupo alquenilo inferior con
un agente oxidante, seguido por reducción catalítica.
Adicionalmente, el compuesto hidroxilo [XXII]
donde los grupos R^{5} - R^{9} tienen un grupo amino protegido,
un grupo alquilamino inferior protegido, un grupo piperazino
protegido, o un grupo hidroxi protegido también puede prepararse
por introducción de un grupo protector en el correspondiente
compuesto que tiene grupo(s) no protegido(s) mediante
un método convencional.
El compuesto éster de
2-halo-2-indolidinilacético
[III] utilizado en la presente invención es nuevo y puede
prepararse por un procedimiento como se muestra en el siguiente
esquema de reacción 2.
\newpage
Esquema de Reacción
2
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente.
Esto es, se hace reaccionar un compuesto de
indolidina [XXIV] con un compuesto de
1,3-propanodiol [XXV] en presencia de un ácido (por
ejemplo ácido p-toluenosulfónico) o un ácido de
Lewis (por ejemplo cloruro de trimetilsililo) para dar un compuesto
de indolidinilmetano [XXVI], y el compuesto [XXVI] se trata con un
diéster carboxílico [XXVII] en presencia de una base (por ejemplo
hidruro de sodio, t-butóxido de potasio) en un
disolvente adecuado (por ejemplo tolueno, tetrahidrofurano) para
dar un compuesto éster 2-indolidinilacético
[XXVIII], que es adicionalmente halogenado por un método
convencional para dar el compuesto éster de
2-halo-2-indolidinilacético
[III] deseado.
Entre los compuestos ácido carboxílico
heterocíclicos fusionados conteniendo nitrógeno tipo R [IV] o una
sal de los mismos, el compuesto ácido carboxílico con heterociclo
fusionado que contiene nitrógeno [XIX] o una sal del mismo es nuevo
y puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto ácido
carboxílico heterociclo fusionado que contiene nitrógeno
N-no-sustituido de fórmula
[XXIX]:
donde los símbolos son como se
definieron anteriormente, o una sal del mismo con un ácido sulfónico
de fórmula
[XXX]:
[XXX]YOH
donde el símbolo es como se definió
anteriormente, o un derivado reactivo o sal del mismo mediante una
reacción de formación de sulfonamida convencional, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto ácido carboxílico con heterociclo
fusionado que contiene nitrógeno [XXIX] y un haluro (por ejemplo
cloruro) de un ácido sulfónico [XXX] en presencia de una base (por
ejemplo hidróxido de metal
alcalino).
En la presente descripción y reivindicaciones,
el término "tipo S" significa que la configuración absoluta en
la posición 2 de un compuesto éster de 2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilbutírico
[II], un compuesto éster de 2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
aminometilindolidinil)butírico [V], un compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetil-indolidinil)butírico [VI] o un
compuesto ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetilindolidinil)butírico
[IX] o una sal del mismo, o la configuración absoluta en la
posición 4 de un compuesto 4-sustituido
hidroxipiranoindolidina [VII], un compuesto
4-hidroxipiranoindolidina [VIII] o una sal del
mismo, un compuesto 4-hidroxipiranoindolidina [X] o
una sal del mismo, un compuesto
4-alcanoiloxipiranoindolidina [XII], o un compuesto
4-alcanoiloxipiranoindolidina [XIII]; y la
configuración absoluta en la posición 2 de un compuesto éster de
2-[(R)-N-tosilproliloxi]-2-indolidinilbutírico
[XXI] están todos en configuración "S".
A lo largo de la presente descripción y
reivindicaciones, el término "alquilo inferior" significa un
grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de 1 a 6
átomos de carbono, el término "grupo alcanoilo inferior" y
"ácido alcanoico inferior" significa grupo alcanoilo de cadena
lineal o de cadena ramificada y ácido alcanoico que tiene de 1 a 7
átomos de carbono, respectivamente. El término "grupo
alquileno" significa un grupo alquileno de cadena lineal o de
cadena ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
Esta invención se ilustra más específicamente
mediante los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia pero no
deberá considerarse de modo que esté limitada a los mismos.
(1) Una mezcla de
2-bromo-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (22,21 g), ácido
(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolina-carboxílico
(24,70 g) y carbonato de potasio (5,11 g) en dimetilformamida (220
ml) se agitó a 60ºC durante 70 minutos. La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo, y se lavó el extracto con una
disolución salina acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio.
Después de destilar el disolvente a presión reducida, se purificó
el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
cloroformo : acetato de etilo = 10 : 1 \rightarrow 6 : 1) para
dar
2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (35,41 g) como polvos incoloros.
Rendimiento: 92%
\vskip1.000000\baselineskip
IR (Nujol, cm^{-1}): 2220, 1750, 1665,
1615
MS (m/z): 738 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,89 y 0,90
(3H, s), 1,10 y 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 y 1,35 (3H, s),
2,45-2,60 (2H, m), 3,25-3,40 (2H,
m), 3,61-3,76 (4H, m), 3,95-4,22
(4H, m), 4,58 y 4,68 (1H, d, J = 16 Hz), 4,72 y 4,75 (1H, d, J = 16
Hz), 5,22 y 5,29 (1H, dd y t, J = 3,6 y 5 Hz), 6,01 y 6,04 (1H, s),
6,58 y 6,65 (1H, s), 7,02-7,20 (4H, m),
7,37-7,51 (3H, m), 7,54-7,60 (2H,
m), 7,62-7,68 (2H, m), 7,85-7,93
(2H, m)
(2) Se disolvió
2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (33,63 g) en dimetilacetamida-tolueno
secos (1 : 1) (330 ml), y se le adicionó una dispersión al 60% en
aceite de hidruro de sodio (2,21 g) (1,2 equivalentes), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. Se adicionó a
la mezcla yoduro de etilo (36,5 ml) (10 equivalentes), y la mezcla
se agitó además a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La
mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y se lavó el
extracto con una disolución acuosa de ácido cítrico y una disolución
acuosa salina saturada, se secó sobre sulfato de
sodio-sulfato de magnesio, y a continuación se trató
con carbón activo (5 g). Después de destilar el disolvente a
presión reducida, se disolvió el residuo (35,69 g) [la
diaestereoselectividad del compuesto 2S y del compuesto 2R = 15,2 :
1,0 (88% e.d.) que se calcula en base a la relación del valor de la
integral de los picos a \delta: 6,71 y 6,46 en el espectro de RMN]
en acetona (60 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, y
se le adicionó hexano (76 ml) en porciones y también se le adicionó
una semilla del cristal del diastereómero deseado. Se recogieron
los cristales precipitados por filtración, se lavaron con
acetona-hexano (60 : 76) (aproximadamente 100 ml)
para dar
(2S)-2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato
de etilo (26,64 g) como cristales incoloros.
Rendimiento: 76%
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.: >82ºC (descompone
gradualmente)
[\alpha]_{D}^{26}: -43,3º (c =
1,02, cloroformo)
IR (Nujol, cm^{-1}): 2220, 1755, 1660,
1615
MS (m/z): 766 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,70 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 0,85 (3H, s ancho), 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 1,21
(3H, s ancho), 2,16-2,55 (4H, m), 3,35 (1H, dd, J =
6,5 y 16 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 3 y 16 Hz),
3,55-3,70 (4H, m), 3,70-3,90 (2H,
m), 3,93-4,16 (2H, m), 4,68 (1H, d, J = 16 Hz), 4,76
(1H, d, J = 16 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 3 y 6,5 Hz), 6,71 (1H, s),
7,02-7,10 (1H, m), 7,10-7,20 (3H,
m), 7,36-7,50 (3H, m), 7,54-7,59
(2H, m), 7,63-7,68 (2H, m),
7,89-7,96 (2H, m)
(3) Se disolvieron
(2S)-2-[[(3R)-N-(4-bifenilil-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato
de etilo (23,71 g) y níquel Raney (W-4) (49 g) en
anhídrido acético-ácido acético (460 ml-190 ml), y
la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a
50-60ºC. Después de completarse la reacción, se
filtró el catalizador, y el filtrado se concentró a presión
reducida, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyente; cloroformo : metanol = 100 : 1
\rightarrow 70 : 1 \rightarrow 60 : 1) para dar
(2S)-2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-[(acetilamino)metil]-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato
de etilo (22,10 g) como polvos amarillo claro.
Rendimiento: 87%
[\alpha]_{D}^{26}: -14,9º (c =
1,01, cloroformo)
IR (Nujol, cm^{-1}): 3405, 3295, 1750,
1660
MS (m/z): 812 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,69 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 0,88 (3H, s), 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 1,24 (3H, s),
1,96 (3H, s), 2,12-2,55 (4H, m), 3,31 (1H, dd, J =
6,5 y 16 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 3 y 16 Hz), 3,59 (2H, s), 3,63 (2H,
s), 3,84 (1H, dc, J = 11 y 7 Hz), 3,94-4,14 (3H, m),
4,54 (1H, dd, J = 14 y 5,5 Hz), 4,58-4,68 (1H, m),
4,63 (1H, d, J = 15 Hz), 4,71 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, dd, J =
3 y 6,5 Hz), 6,74 (1H, s), 7,00-7,19 (5H, m),
7,37-7,50 (3H, m), 7,54-7,64 (4H,
m), 7,83-7,89 (2H, m)
(4) Se disolvió
(2S)-2-[[(3R)-N-(4-bifenilil-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-[(acetila-
mino)metil]-1,1-(2,2-dimetil-trimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato de etilo (30,16 g) en anhídrido acético-ácido acético (450 ml-150 ml), y se le adicionó nitrito de sodio (13,18 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó en un baño de agua-hielo durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre cloroformo (1,5 litros), y se filtraron las sustancias sin disolver. El filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida, y el residuo se mezcló con acetato de etilo (900 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 13 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (700 ml), y la mezcla se lavó con agua y disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se trató con carbón activo. Después de destilar el disolvente a presión reducida, el residuo se cristalizó de acetato de etilo-hexano para dar (2S)-2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-acetoximetil-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato de etilo (16,77 g) como prismas incoloros.
mino)metil]-1,1-(2,2-dimetil-trimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato de etilo (30,16 g) en anhídrido acético-ácido acético (450 ml-150 ml), y se le adicionó nitrito de sodio (13,18 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó en un baño de agua-hielo durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre cloroformo (1,5 litros), y se filtraron las sustancias sin disolver. El filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida, y el residuo se mezcló con acetato de etilo (900 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 13 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (700 ml), y la mezcla se lavó con agua y disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se trató con carbón activo. Después de destilar el disolvente a presión reducida, el residuo se cristalizó de acetato de etilo-hexano para dar (2S)-2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-acetoximetil-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato de etilo (16,77 g) como prismas incoloros.
Rendimiento: 55%
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.:
145-148ºC
[\alpha]_{D}^{26}: -9,6º (c = 1,0,
cloroformo)
IR (Nujol, cm^{-1}): 1755, 1659, 1614
MS (m/z): 813 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,54 (3H,
t, J = 7,4 Hz), 0,88 (3H, s), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30 (3H,
s), 2,09 (3H, s), 2,24 (2H, similar a c, J = 7,6 Hz), 2,47 (2H, t, J
= 7 Hz), 3,27 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,91-4,17 (4H,
m), 4,64 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,72 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,13 (1H,
dd, J = 5,3 y 3 Hz), 5,25 (2H, s), 6,65 (1H, s),
7,01-7,20 (4H, m), 7,37-7,50 (3H,
m), 7,55-7,59 (2H, m), 7,65 (2H, similar a d, J =
8,6 Hz), 7,90 (2H, similar a d, J = 8,6 Hz)
(5) Se disolvió
(2S)-2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-acetoximetil-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato
de etilo (1,457 g) en una disolución acuosa al 80% de ácido
trifluoracético (15 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentró la mezcla
de reacción a presión reducida, y el residuo se extrajo con
cloroformo, y se lavó el extracto con agua, y se secó sobre sulfato
de magnesio. Se destiló el extracto para eliminar el disolvente a
presión reducida para dar
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,6,10(4H)-triona
(1,145 g) como espuma incolora.
Rendimiento: 100%
\vskip1.000000\baselineskip
IR (Nujol, cm^{-1}): 1746, 1661
MS (m/z): 639 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,82 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 1,78-2,09 (4H, m),
2,66-2,90 (2H, m), 3,23 (2H, similar a d, J = 4,6
Hz), 4,07-4,27 (2H, m), 4,53 (1H, d, J = 15,4 Hz),
4,69 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,01 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,23 (1H, d, J
= 18 Hz), 5,49 (1H, d, J = 17,9 Hz), 6,58 (1H, s),
7,01-7,18 (4H, m), 7,38-7,56 (5H,
m), 7,62 (2H, similar a d, J = 8,6 Hz), 7,89 (2H, similar a d, J =
8,6 Hz)
(6) Se disolvieron
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,6,10(4H)-triona
(1,145 g) y
1-[5’-(3''(t-butoxicarbonilaminopropiloxi)-2’-amino-
fenil]propan-1-ona (867 mg) en ácido acético (15 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 47 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó el producto bruto resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo : acetato de etilo = 2 : 1 \rightarrow 1 : 1) y entonces se recristalizó de acetato de etilo-hexano para dar (20S)-7-etil-10-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propiloxi]-20-O-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carbonil]camptotecina (1,11 g) como cristales incoloros.
fenil]propan-1-ona (867 mg) en ácido acético (15 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 47 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó el producto bruto resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo : acetato de etilo = 2 : 1 \rightarrow 1 : 1) y entonces se recristalizó de acetato de etilo-hexano para dar (20S)-7-etil-10-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propiloxi]-20-O-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carbonil]camptotecina (1,11 g) como cristales incoloros.
Rendimiento: 67%
p.f.:
213-216ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 3407, 1763, 1753, 1709,
1669, 1614
MS (m/z): 925 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,86 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,46 (9H, s),
1,88-2,18 (4H, m), 2,94-3,20 (2H,
m), 3,34 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3,42 (2H, similar a c, J = 6,4 Hz),
4,22 (2H, t, J = 6 Hz), 4,57 (1H, d, J = 15,4 Hz),
4,73-4,81 (1H, ancha), 4,81 (1H, d, J = 15,4 Hz),
4,90 (1H, d, J = 18,7 Hz), 5,09 (1H, d, J = 18,7 Hz), 5,21 (1H, d,
J = 4,8 Hz), 5,26 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,51 (1H, d, J = 17,2 Hz),
6,99 (1H, s), 7,01-7,18 (4H, m),
7,22-7,29 (2H, m), 7,30-7,42 (6H,
m), 7,49 (1H, dd, J = 9,3 y 2,7 Hz), 7,89 (2H, similar a d, J = 8,6
Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,2 Hz)
(7) Se disolvió
(20S)-7-etil-10-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propiloxi]-20-O-[[(3R)-N-(4-bifenilil-sulfonil)-1,2,3,
4-tetrahidro-3-isoquinolil]carbonil]camptotecina (991 mg) en agua-metanol (6 ml-30 ml), y se le adicionó hidróxido de litio monohidrato (180 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y además se agitó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se le adicionó cloroformo (20 ml) y ácido acético (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y agua, y la capa de cloroformo se lavó con agua y una disolución acuosa salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se destiló a presión reducida para dar (20S)-7-etil-10-[3-(terc-butoxi-carbonilamino)propiloxi]camptotecina.
4-tetrahidro-3-isoquinolil]carbonil]camptotecina (991 mg) en agua-metanol (6 ml-30 ml), y se le adicionó hidróxido de litio monohidrato (180 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y además se agitó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se le adicionó cloroformo (20 ml) y ácido acético (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y agua, y la capa de cloroformo se lavó con agua y una disolución acuosa salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se destiló a presión reducida para dar (20S)-7-etil-10-[3-(terc-butoxi-carbonilamino)propiloxi]camptotecina.
(8) Se disolvió la
(20S)-7-etil-10-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propiloxi]camptotecina
obtenida en agua-etanol (5 ml-15
ml) y se le adicionó ácido clorhídrico-etanol 6,6N
(5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23
horas. Se evaporó a sequedad a presión reducida la mezcla de
reacción y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La
capa de acetato de etilo se extrajo además con agua, y se combinaron
las capas acuosas y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El
residuo se cristalizó de isopropanol-agua para dar
el hidrocloruro de
(20S)-7-etil-10-(3-aminopropiloxi)camptotecina
(240 mg) como agujas amarillo claro.
Rendimiento: 44% global de los anteriores (7) y
(8)
p.f.: >218ºC
(descomposición)
[\alpha]_{D}^{26}: +9,8º (c = 1,0,
agua)
MS (m/z): 450 (M-Cl^{+})
IR (Nujol, cm^{-1}): 3450, 3370, 1745,
1660
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (3H, t, J = 8 Hz),
1,78-1,95 (2H, m), 2,08-2,19 (2H,
m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,13-3,25 (2H,
m), 4,32 (2H, t, J = 6 Hz), 5,32 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,28 (1H,
s), 7,50-7,56 (2H, m), 7,99 (3H, s ancho), 8,11 (1H,
d, J = 10 Hz)
(1) Se trató la
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,6,10(4H)-triona
obtenida en el Ejemplo 1-(5) de la misma manera como se describe en
el Ejemplo 1-(7) para dar
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,6,10(4H)-triona.
(2) Se trató la
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,6,10(4H)-triona
de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1-(6) y -(8) para
dar el hidrocloruro de
(20S)-7-etil-10-[3-aminopropiloxi)camptotecina
como polvo amarillo.
(1) Se mezclaron
2-bromo-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (1,28 g), ácido
(3R)-N-(4-nitrofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico
(1,63 g) y carbonato de potasio (357 mg) en dimetilformamida (15
ml), y la mezcla se agitó a 70ºC durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se trató de la misma manera como se describe en el Ejemplo
1-(1) para dar
2-[[(3R)-N-(4-nitrofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (2,10 g) como polvos incoloros.
Rendimiento: 99%
IR (Nujol, cm^{-1}): 2225, 1750, 1665,
1615
MS (m/z): 707 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,89 y 0,90
(3H, s), 1,10 y 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 y 1,36 (3H, s),
2,54-2,63 (2H, m), 3,30-3,42 (2H,
m), 3,60-3,75 (4H, m), 4,00-4,22
(4H, m), 4,50 y 4,57 (1H, d, J = 15 Hz), 4,78 y 4,83 (1H, d, J = 15
Hz), 5,22 y 5,32 (1H, dd, J = 3 y 6 Hz), 5,90 y 5,95 (1H, s), 6,48 y
6,54 (1H, s), 7,00-7,23 (4H, m), 8,01 y 8,05 (2H,
d, J = 9 Hz), 8,29 y 8,31 (2H, d, J = 9 Hz)
(2) Se disolvió
2-[[(3R)-N-(4-nitrofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (25,09 g) en dimetilacetamida-tolueno
secos (1 : 1) (240 ml), y la mezcla se hizo reaccionar de la misma
manera que se describe en el Ejemplo 1-(2) empleando una dispersión
al 60% en aceite de hidruro de sodio (1680 mg) (1,2 equivalentes) y
yoduro de etilo (54,58 g) (10 equivalentes), y se lavó el extracto
con una disolución acuosa de ácido cítrico y una disolución acuosa
salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de
destilar el disolvente a presión reducida, el residuo se pulverizó
en acetato de etilo-éter dietílico para dar
2-[[(3R)-N-(4-nitrofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato
de etilo (mezcla de diastereómeros) (22,04 g) como polvos
incoloros. Se calculó la diaestereoselectividad del compuesto 2S y
compuesto 2R = 20,0 : 1,0 (90% e.d.) en base a la relación del valor
de la integral de los picos a \delta: 6,85 y 6,41 en el espectro
de RMN. Se recristalizó el polvo incoloro de isopropanol para dar
un producto puro (19,32 g) como cristales incoloros.
Rendimiento: 75%
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.:
181-182ºC
[\alpha]_{D}^{26}: -128,39º (c =
0,5, cloroformo)
IR (Nujol, cm^{-1}): 2217, 1755, 1665,
1615
MS (m/z): 735 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,77 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 0,85 (3H, s), 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (3H, s),
2,13 (1H, dc, J = 7,3 y 15 Hz), 2,27 (1H, dc, J = 7,3 y 15 Hz),
2,52-2,57 (2H, m), 3,45-3,66 (7H,
m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,16 (1H, dc, J = 7,3 y 13
Hz), 4,36 (1H, dc, J = 7,3 y 13 Hz), 4,52 (1H, d, J = 15 Hz), 4,87
(1H, d, J = 15 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 3 y 6 Hz), 6,85 (1H, s),
7,00-7,10 (1H, m), 7,12-7,23 (3H,
m), 8,05 (2H, d, J = 9 Hz), 8,24 (2H, d, J = 9 Hz)
(3) El compuesto obtenido en el apartado
anterior (2) se trató de la misma manera como se describe en el
Ejemplo 1-(3)-(8) o en Ejemplo 1-(3)-(5), (7), (6) y (8) para dar
el hidrocloruro de
(20S)-7-etil-10-(3-aminopropiloxi)camptotecina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se mezclaron
2-bromo-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dietiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (363 mg), ácido
(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico
(472 mg) y carbonato de potasio (95 mg) en dimetilformamida (4 ml),
y la mezcla se agitó a 70ºC durante 40 minutos. La mezcla de
reacción se trató de la misma manera como se describe en el Ejemplo
1-(1) para dar
2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dietiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (579 mg) como polvos incoloros.
Rendimiento = 94%
IR (Nujol, cm^{-1}): 2225, 1750, 1665,
1615
MS (m/z): 766 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,84 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,11 y 1,16 (3H, t, J = 7
Hz), 1,20-1,30 (2H, m), 1,77-1,86
(2H, m), 2,45-2,60 (2H, m),
3,27-3,40 (2H, m), 3,60-3,65 (2H,
m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,00-4,20
(4H, m), 4,55 y 4,80 (2H, m), 5,21 y 5,28 (1H, dd, J = 3 y 6 Hz),
6,02 y 6,06 (1H, s), 6,57 y 6,63 (1H, s), 7,00-7,20
(4H, m), 7,40-7,70 (7H, m), 7,88 y 7,90 (2H, d, J =
8 Hz)
(2) Se disolvió
2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dietiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (564 mg) en dimetilformamida seca (5 ml), y la mezcla se
hizo reaccionar de la misma manera que se describe en el Ejemplo
1-(2) empleando una dispersión al 60% en aceite de hidruro de sodio
(35 mg) (1,2 equivalentes) y yoduro de etilo (1150 mg) (10
equivalentes) para dar
2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dietiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato
de etilo (mezcla de diastereómeros) (522 mg) como polvos incoloros.
Se calculó la diaestereoselectividad del compuesto 2S y compuesto
2R = 10,8 : 1,0 (83% e.d.) que en base a la relación del valor de la
integral de los picos a \delta: 6,67 y 6,43 en el espectro de
RMN.
IR (Nujol, cm^{-1}): 2220, 1750, 1660,
1615
MS (m/z): 794 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,69 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz),
1,03 (3H, t, J = 7 Hz), 1,22 (2H, c, J = 7,5 Hz), 1,67 (2H, c, J =
7,5 Hz), 2,20-2,45 (4H, m), 3,34 (1H, dd, J = 6,5 y
16 Hz), 3,48-3,58 (3H, m), 3,70-3,85
(4H, m), 3,98-4,10 (2H, m), 4,67 (1H, d, J = 15 Hz),
4,76 (1H, d, J = 15 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 3 y 6,5 Hz), 6,43 y 6,67
(1H, s), 7,00-7,20 (4H, m),
7,40-7,50 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65
(2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9 Hz)
(3) El compuesto obtenido en el apartado
anterior (2) se trató de la misma manera como se describe en el
Ejemplo 1-(3)-(8) o en Ejemplo 1-(3)-(5), (7), (6) y (8) para dar
el hidrocloruro de
(20S)-7-etil-10-(3-aminopropiloxi)camptotecina.
(1) Se disolvió
(2S)-2-[[(3R)-N-(4-bifenilil-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-acetoximetil-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato
de etilo obtenido en el Ejemplo 1-(4) (1,00 g) en
agua-metanol-tetrahidrofurano (5 ml
+ 20 ml + 5 ml), y se le adicionó hidróxido de litio monohidrato
(265 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
hora para dar
(2S)-2-hidroxi-2-[6-hidroximetil-1,1-(2,2-dimetil-trimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]-butirato
de litio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Se disolvió
(2S)-2-hidroxi-2-[6-hidroximetil-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato
de litio obtenido anteriormente en cloroformo (20 ml) y ácido
acético (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas, y se le adicionó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla
se extrajo con cloroformo tres veces. Se lavó el extracto con una
disolución acuosa salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio,
y se destiló a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo) y
se recristalizó de acetato de etilo para dar
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-6,6-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,10-diona
(276 mg) como agujas incoloras.
Rendimiento: 64% global sobre los apartados
anteriores (1) y (2)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
p.f.:
208-210ºC
[\alpha]_{D}^{26}: +88,2º (c =
0,99, cloroformo)
IR (Nujol, cm^{-1}): 3340, 2924, 1744
MS (m/z): 350 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H,
s), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29 (3H, s),
1,70-1,92 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,65-3,69 (4H, m), 3,71(1H, s), 4,14 (2H, dt,
J = 3,7 y 7,0 Hz), 5,17 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,60 (1H, d, J = 16,2
Hz), 6,81 (1H, s)
(3) Se trató la
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-6,6-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,10-diona
de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1-(5) para dar
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,6,10(4H)-triona.
(4) Se trató la
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]-indolidina-3,6,10(4H)-triona
de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1-(6) y (8) para
dar el hidrocloruro de
(20S)-7-etil-10-[3-(aminopropiloxi)camptotecina.
(1) Se trató
(2S)-2-hidroxi-2-[6-hidroximetil-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]butirato
de litio obtenido en el Ejemplo 5-(1) de la misma manera como se
describe en el Ejemplo 1-(5) para dar
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,6,10(4H)-triona.
(2) Se trató la
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,6,10(4H)-triona
de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1-(6) y (8) para
dar el hidrocloruro de
(20S)-7-etil-10-[3-(aminopropiloxi)camptotecina.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió la
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-6,6-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]-indolidina-3,10-diona
obtenida en el Ejemplo 5-(2) (50 mg) en anhídrido acético (1 ml), y
se le adicionó piridina (1 ml) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (4 mg)
bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
cloroformo, y la mezcla se lavó con una disolución acuosa de ácido
cítrico, agua y una disolución acuosa salina saturada, y se secó
sobre sulfato de sodio. Después de destilar el disolvente a presión
reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyente, cloroformo : metanol = 40 : 1) para dar
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-6,6-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-4-acetoxi-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,10-diona
(56 mg) como cristales incoloros.
Rendimiento: 99%
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.:
185-188ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 2922, 2852, 1743, 1671,
1613
MS (m/z): 392 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H,
s), 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,28 (3H, s),
1,95-2,10 (1H, m), 2,15 (3H, s),
2,15-2,28 (1H, m), 2,40-2,61 (2H,
m), 3,55-3,73 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,8 Hz),
5,27 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,52 (1H, d, J = 17 Hz), 6,31 (1H,
s)
(2) Se trató la
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-6,6-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-4-acetoxi-1H-pirano[3,4-f]-indolidina-3,10-diona
de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1-(5) para dar
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-acetoxi-1H-pirano[3,4-f]indolidina-3,6,10(4H)-triona
como cristales incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
p.f.:
197-203ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 1742, 1732, 1661,
1610
ESI-MS (acetato de
amonio/metanol 0,02M, m/z): 323 (MNH_{4}^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,92 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 1,94-2,25 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,32 (2H, td, J = 6,9 y 0,8 Hz), 5,33
(1H, dd, J = 18,1 y 0,5 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 18,1 y 0,4 Hz), 6,76
(1H, s)
(3) Se trató la
(4S)-7,8-dihidro-4-etil-4-acetoxi-1H-pirano[3,4-f]-indolidina-3,6,10(4H)-triona
de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1-(6) para dar
(20S)-20-O-acetil-7-etil-10-[3-(terc-butoxicarbonil-amino)propiloxi]camptotecina
como polvos incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.:
173-176ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 3370, 1765, 1749, 1696,
1657
ESI-MS (m/z): 592 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,97 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,45 (9H, s),
2,05-2,32 (4H, m), 2,21 (3H, s), 3,14 (2H, c, J =
7,7 Hz), 3,41 (2H, similar a c, J = 6,3 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6,1
Hz),4,77 (1H, ancha), 5,23 (2H, d, J = 1,1 Hz), 5,40 (1H, d, J =
17,2 Hz), 5,68 (1H, d, J = 17,2 Hz), 7,15 (1H, s), 7,33 (1H, d, J =
2,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 9,2 y 2,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,3
Hz)
(4) Se trató la
(20S)-20-O-acetil-7-etil-10-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propiloxi]camptotecina
de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1-(7) y (8) para
dar el hidrocloruro de
(20S)-7-etil-10-(3-amino-propiloxi)camptotecina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
8-12
(1) Se trataron los correspondientes compuestos
de partida de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1-(1) y
(2), se prepararon los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla 1.
(2) Los compuestos obtenidos en el apartado
anterior (1) se trataron de la misma manera que se describe en el
Ejemplo 1-(3)-(8) o Ejemplo 1-(3)-(5), (7), (6) y (8) para dar el
hidrocloruro de
(20S)-7-etil-10-(3-aminopropiloxi)camptotecina.
Ejemplos
13-16
(1) Se trataron los correspondientes compuestos
de partida de la misma manera que se describe en el Ejemplo 1-(1) y
(2), se prepararon los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla 2.
\hskip11,5cm Ts: Grupo tosilo
(2) Los compuestos obtenidos en el apartado
anterior (1) se trataron de la misma manera que se describe en el
Ejemplo 1-(3)-(8) o Ejemplo 1-(3)-(5), (7), (6) y (8) para dar el
hidrocloruro de
(20S)-7-etil-10-(3-aminopropiloxi)camptotecina.
Ejemplos
17-23
Se trataron los correspondientes compuestos de
partida de la misma manera que se describe en los Ejemplos 1, 2, 5
ó 7, se prepararon los compuestos que se muestran en la siguiente
Tabla 3.
- *:
\begin{minipage}[t]{114mm}El número significa la posición de sustitución (posición 7/posición 9) en el núcleo de camptotecina.\end{minipage}
(1) Se agitó una mezcla de
2-cloro-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (34,11 g), ácido
(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico
(42,33 g) y carbonato de potasio (8,67 g) en dimetilformamida (350
ml) a 60ºC durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió con
hielo, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), y se le adicionó una
disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (300 ml)
y se le adicionó agua (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de
etilo, y se lavó el extracto, se secó, se trató con carbón activo y
se filtró. El disolvente se destiló para dar
2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (66,20 g) como una espuma amarillo clara.
IR (Nujol, cm^{-1}): 2220, 1750, 1665,
1615
MS (m/z): 738 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,89 y 0,90
(3H, s), 1,10 y 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 y 1,35 (3H, s),
2,45-2,60 (2H, m), 3,25-3,40 (2H,
m), 3,61-3,76 (4H, m), 3,95-4,22
(4H, m), 4,58 y 4,68 (1H, d, J = 16 Hz), 4,72 y 4,75 (1H, d, J = 16
Hz), 5,22 y 5,29 (1H, dd y t, J = 3,6 y 5 Hz), 6,01 y 6,04 (1H, s),
6,58 y 6,65 (1H, s), 7,02-7,20 (4H, m),
7,37-7,51 (3H, m), 7,54-7,60 (2H,
m), 7,62-7,68 (2H, m), 7,85-7,93
(2H, m)
(2) El
2-[[(3R)-N-(4-bifenililsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil]carboniloxi]-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo obtenido en el apartado anterior (1) se trató de la misma
manera como se describe en el Ejemplo 1-(2)-(8) para dar el
hidrocloruro de
(20S)-7-etil-10-(3-aminopropiloxi)camptotecina.
Ejemplo de Referencia
1
(1) Se mezclaron
6-ciano-7-metil-1,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidroindolidina
(1,0 g),
2,2-dimetil-1,3-propanodiol
(6,64 g) y ácido p-toluenosulfónico (15 ml) en
dicloroetano (25 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 17
horas con un aparato de reflujo provisto con dispositivo
deshidratante Dean-Stark. La mezcla de reacción se
lavó con una disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de
sodio y una disolución acuosa salina saturada, y se secó sobre
sulfato de magnesio. Después de destilar el disolvente a presión
reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyente; cloroformo : metanol = 50 : 1) y se
recristalizó de metanol para dar
6-ciano-7-metil-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolidina
(1,05 g) como agujas incoloras.
Rendimiento: 72%
p.f.: 225-226ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 2222, 1645, 1610
MS (m/z): 275 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H,
s), 1,30 (3H, s)2,49 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 7 Hz), 3,62
(2H, d, J = 11 Hz), 3,69 (2H, d, J = 11 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7 Hz),
6,42 (1H, s)
(2) Se mezcló la
6-ciano-7-metil-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolidina
(14,43 g) en tolueno seco (300 ml) y se le adicionó una dispersión
al 60% en aceite de hidruro de sodio (9,26 g, 4,4 equivalentes), y
la mezcla se agitó en un baño a 80ºC durante 2 horas. A la mezcla de
reacción se le adicionaron carbonato de dietilo (24,85 g, 4
equivalentes) y etanol (0,97 g, 0,4 equivalentes), y la mezcla se
hizo reaccionar a 80ºC durante 3 horas. Mientras se enfriaba la
mezcla de reacción en un baño con hielo, se le adicionó ácido
acético al 50% (80 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo, y se
lavó el extracto con una disolución acuosa salina saturada, y se
secó sobre sulfato de magnesio. Después de destilar el disolvente a
presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo : acetato de etilo =
4 : 1) y se recristalizó de acetato de etilo-éter para dar
2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,
2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (14,63 g) como agujas incoloras.
Rendimiento: 80%
p.f.: 150-151ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 2220, 1725, 1650,
1610
MS (m/z): 347 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H,
s), 1,28 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7 Hz),
3,62 (2H, d, J = 11 Hz), 3,68 (2H, d, J = 11 Hz), 3,79 (2H, s), 4,16
(2H, t, J = 7 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7 Hz), 6,54 (1H, s)
(3) Se adicionó
2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetil-trimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]-acetato
de etilo (14,60 g) a una suspensión de una dispersión al 60% en
aceite de hidruro de sodio (2,02 g, 1,2 equivalentes) en
tetrahidrofurano seco (240 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le adicionó
bromo (8,76 g, 1,3 equivalentes), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, y se le adicionó agua helada.
La mezcla se extrajo con cloroformo, y se lavó el extracto con una
disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa
salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de
destilar el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo
: acetato de etilo = 4 : 1) y se recristalizó de acetato de
etilo-éter para dar
2-bromo-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (15,66 g) como agujas incoloras.
Rendimiento: 87%
p.f.: 117-119ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 2217, 1725, 1650,
1610
MS (m/z): 427 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H,
s), 1,28 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7 Hz),
3,65 (2H, d, J = 12 Hz), 3,67 (2H, d, J = 12 Hz),
4,09-4,22 (2H, m), 4,24-4,35 (2H,
m), 5,61 (1H, s), 6,90 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
2
(1) Se mezclaron
6-ciano-7-metil-1,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidroindolidina
(5,93 g),
2,2-dietil-1,3-propanodiol
(49,97 g) y ácido p-toluenosulfónico (180 ml) en
dicloroetano (150 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 22
horas con un aparato de reflujo provisto con dispositivo
deshidratante Dean-Stark. La mezcla de reacción se
trató de la misma manera como se describe en el Ejemplo de
Referencia 1-(1) y se recristalizó de metanol para dar
6-ciano-7-metil-1,1-(2,2-dietil-trimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolidina
(6,67 g) como agujas incoloras.
Rendimiento: 70%
p.f.: 197-198ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 2219, 1655, 1610
MS (m/z): 303 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,83 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (2H, c, J = 7,5 Hz),
1,78 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 7 Hz), 3,64
(2H, d, J = 11 Hz), 3,78 (2H, d, J = 11 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7
Hz), 6,39 (1H, s)
(2) Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1-(2) empleando
6-ciano-7-metil-1,1-(2,2-dietiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolidina
(4,75 g), tolueno seco (80 ml), una dispersión al 60% en aceite de
hidruro de sodio (2,76 g, 4,4 equivalentes), carbonato de dietilo
(7,42 g, 4 equivalentes) y etanol (0,37 ml, 0,4 equivalentes), y el
producto se recristalizó de acetato de etilo-éter para dar
2-[6-ciano-1,1-(2,2-dietiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (3,71 g) como agujas incoloras.
Rendimiento: 63%
p.f.: 127-129ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 2220, 1745, 1660,
1605
MS (m/z): 375 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,83 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,23 (2H, c, J = 7,5 Hz),
1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,75 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,53 (2H, t, J =
7 Hz), 3,62 (2H, d, J = 12 Hz), 3,77 (2H, d, J = 12 Hz), 3,79 (2H,
s), 4,15 (2H, t, J = 7 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7 Hz), 6,50 (1H, s)
(3) Se adicionó
2-[6-ciano-1,1-(2,2-dietiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (3,52 g) a una suspensión de una dispersión al 60% en
aceite de hidruro de sodio (451 mg, 1,2 equivalentes) en
tetrahidrofurano seco (60 ml), y la mezcla se trató a temperatura
ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le adicionó
bromo (1,95 g, 1,3 equivalentes), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas, y la mezcla de reacción se trató de la
misma manera como se describe en el Ejemplo de Referencia 1-(3) y
se recristalizó de acetato de etilo-éter para dar
2-bromo-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dietiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (2,45 g) como agujas incoloras.
Rendimiento: 58%
p.f.: 106-108ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 2220, 1735, 1660,
1610
MS (m/z): 455 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,83 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,26 (2H, c, J = 7,5 Hz),
1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7
Hz), 3,61 (1H, d, J = 12 Hz), 3,62 (1H, d, J = 12 Hz), 3,77 (1H,
dd, J = 2 y 12 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 2 y 12 Hz), 4,16 (2H, m),
4,25-4,35 (2H, m), 5,61 (1H, s), 6,85 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
3
Se disolvió hidróxido de sodio (13,6 g) en agua
(300 ml), y en eso se suspendió ácido
(3R)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico
(30,0 g) y se le adicionó tetrahidrofurano (120 ml). Se le adicionó
a la solución resultante cloruro de
4-bifenililsulfonilo (42,9 g), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
aciduló con ácido clorhídrico al 10% bajo enfriamiento con hielo, y
se diluyó con agua, y entonces se extrajo dos veces con acetato de
etilo. Se lavó el extracto con agua y una disolución acuosa salina
saturada, se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se trató
con carbón activo. Se filtraron del extracto los productos sin
disolver, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo
se recristalizó de acetato de etilo-hexano para dar
ácido
(3R)-N-(4-bifenilil-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico
(36,5 g) como cristales incoloros.
Rendimiento: 55%
p.f.: 195-202ºC
[\alpha]_{D}^{26}: +8,02º(c = 1,08,
dimetilformamida)
IR (Nujol, cm^{-1}): 3300, 2924, 1743,
1456
MS (m/z): 394 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta):
3,10-3,15 (2H, m), 4,48 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,67
(1H, d, J = 15,6 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 4,0 y 5,3 Hz),
6,95-7,20 (4H, m), 7,40-7,53 (3H,
m), 7,56-7,69 (4H, m), 7,83-7,88
(2H, m)
Ejemplo de Referencia
4
Se adicionaron ácido
(3R)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico
(5,32 g) y hidróxido de sodio (2,40 g) a una mezcla de cloruro de
metileno-agua (200 ml-200 ml), y se
le adicionó gota a gota una disolución de cloruro de
4-nitrofenilsulfonilo (6,62 g) en cloruro de
metileno (100 ml) bajo enfriamiento con hielo sobre un período de
30 minutos. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 3
horas, y se le adicionó además hidróxido de sodio (1,20 g) y una
disolución de cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo (3,32
g) en cloruro de metileno (60 ml) en este orden. La mezcla se agitó
bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas, y además se agitó a
temperatura ambiente durante 17 horas, y la mezcla de reacción se
diluyó con cloroformo y ácido clorhídrico al 10%. Se recogió la
capa de cloroformo y se lavó con agua y luego con una disolución
acuosa salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y a
continuación se trató con carbón activo. Se filtraron los productos
sin disolver de la capa de cloroformo, y el disolvente se destiló a
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo) y se recristalizó de
acetato de etilo-hexano para dar ácido
(3R)-N-(4-nitrofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico
(4,01 g) como cristales incoloros.
Rendimiento: 37%
p.f.: 140ºC
[\alpha]_{D}^{26}: +27,2º (c = 0,5,
etanol)
IR (Nujol, cm^{-1}): 3316, 1743, 1531,
1169
MS (m/z): 361 (M-H^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta):
3,15-3,30 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 15 Hz), 4,73
(1H, d, J = 15 Hz), 5,01 (1H, dd, J = 3,7 y 5,7 Hz),
7,04-7,20 (4H, m), 7,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,20
(2H, d, J = 9,0 Hz)
Ejemplo de Referencia
5
A una suspensión de
2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]-acetato
de etilo (43,41 g) en tetrahidrofurano (600 ml) se le adicionó
trietilamina (13,94 g) en atmósfera de argón a -4ºC y además se le
adicionó gota a gota cloruro de trimetilsililo (14,41 g) de -4 a
-3ºC sobre un período de 5 minutos. La mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 55 minutos y se le adicionó gota a gota una
suspensión de N-cloro-succinimida
(17,00 g) en tetrahidrofurano (400 ml) de -4 a 4ºC sobre un período
de 7 minutos. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a una
temperatura de 0ºC a 4ºC durante 4,5 horas, y se le adicionó agua
(1 litro) a 0ºC, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó el extracto, se secó, se trató con carbón activo, se filtró y
entonces se destiló para eliminar el disolvente. El residuo se
recristalizó de acetato de etilo-éter isopropílico para dar
2-cloro-2-[6-ciano-1,1-(2,2-dimetiltrimetilendioxi)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolidinil]acetato
de etilo (40,28 g) como agujas incoloras.
Rendimiento: 84%
p.f.: 153-155ºC
IR (Nujol, cm^{-1}): 2227, 1749, 1662, 1615,
1541, 1311, 1241, 2202, 1179, 1161, 1143, 1065, 967, 835, 715
APCIMS (m/z): 381 y 383 (MH^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H,
s), 1,28 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz),
2,52-2,58 (2H, m), 3,60-3,70 (4H,
m), 4,13-4,21 (2H, m), 4,22-4,37
(2H, m), 5,63 (1H,s), 6,77 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
6
(1) Se disolvió 3-aminopropanol
(6,0 g) en cloruro de metileno (50 ml) y se le adicionó gota a gota
dicarbonato de di-t-butilo (18,3 g)
con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, y la mezcla de reacción se
concentró y entonces se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice para dar
3-t-butoxicarbonilaminopropanol
(13,98 g) como aceite incoloro.
Rendimiento: 99,9%
IR (Neto), \nu_{max} cm^{-1}: 3380,
1790
MS (m/z): 176 (M+H^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,45 (9H,
s), 1,62-1,72 (2H, m), 3,0 (1H, s ancho), 3,29 (2H,
dd, J = 12 Hz y 6 Hz), 3,66 (2H, dd, J = 12 Hz y 6 Hz), 4,80 (1H, s
ancho)
(2) Se disolvió
3-t-butoxicarbonilaminopropanol
(10,0 g) en cloruro de metileno (100 ml) y se le adicionó
trietilamina (8,66 g) y cloruro de tosilo (16,3 g) con agitación
bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró
y el residuo se disolvió en acetato de etilo-agua,
y se separó la capa orgánica, se lavó con una disolución acuosa
salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y entonces se
destiló el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice para dar tosilato de
3-t-butoxicarbonilaminopropilo
(15,37 g) como un aceite amarillo claro.
Rendimiento: 82%
IR (Neto), \nu_{max} cm^{-1}: 3400, 3340,
1700, 1600
MS (m/z): 352 (M+Na^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,42 (9H,
s), 1,78-1,90 (2H, m), 2,45 (3H, s),
3,11-3,22 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz),
4,5-4,65 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz),
7,77-7,83 (2H, m)
(3) Se disolvió
5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído
(6,0 g) en tetrahidrofurano seco (90 ml) y se le adicionó gota a
gota bromuro de vinilmagnesio (2,3 equivalentes) con agitación a
-78ºC. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó
gradualmente. Después de completarse la reacción, se le adicionó HCl
1N a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo, y se separó la capa orgánica, se lavó con una disolución
acuosa salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y entonces
se destiló el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía
en columna de gel de sílice para dar
1-(5’-hidroxi-2’-nitrofenil)-2-propen-1-ol
(5,09 g) como polvos marrón amarillento.
Rendimiento: 73%
p.f.: 126-130ºC
IR (Nujol), \nu_{max} cm^{-1}: 3440,
1600
MS (m/z): 195 (M^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 2,4 (1H,
ancha), 5,19 (1H, dd, J = 10,5 Hz y 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 17
Hz y 1,5 Hz), 5,89 (1H, m), 6,08 (1H, ddd, J = 17 Hz, 10,5 Hz y 5
Hz), 6,80 (1H, dd, J = 9 Hz y 3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 3 Hz), 7,97
(1H, d, J = 9 Hz), 9,90 (1H, s ancho)
(4) Se disolvió
1-(5’-hidroxi-2’-nitrofenil)-2-propen-1-ol
(2,0 g) en dimetilformamida seca (100 ml) y se le adicionó yoduro
de sodio (1 equivalente) y carbonato de potasio y tosilato de
3-t-butoxicarbonilaminopropilo (1,5
equivalentes). La mezcla se agitó a 50ºC durante 6 horas, y se le
adicionó acetato de etilo. La mezcla se lavó con una disolución
acuosa salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio. Después de
destilar el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice para dar
1-[5’-(3''-t-butoxi-carbonilaminopropiloxi)-2’-nitrofenil]-2-propen-1-ol
(3,53 g) como un caramelo marrón claro.
Rendimiento: 98%
IR (Neto), \nu_{max} cm^{-1}: 3400, 1690,
1680
MS (m/z): 375 (M+Na^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,44 (9H,
s), 1,96-2,06 (2H, m), 2,80 (1H, s ancho), 3,33 (2H,
c, J = 6,5 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6 Hz), 4,8 (1H, s ancho), 5,24
(1H, dd, J = 10,5 Hz y 1,5 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 17 Hz y 1,5 Hz),
5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,08 (1H, ddd, J = 17 Hz, 10,5 Hz y 5 Hz),
6,86 (1H, dd, J = 9 Hz y 3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3 Hz), 8,04 (1H,
d, J = 9 Hz)
(5) Se disolvió
1-(5’-(3''-t-butoxicarbonilaminopropiloxi)-2’-nitrofenil)-2-propen-1-ol
(9,66 g) en cloroformo (300 ml) y se le adicionó dióxido de
manganeso activado (7,2 g), y la mezcla se calentó a reflujo.
Después de completarse la reacción, los productos inorgánicos se
filtraron con celita, y se concentró el filtrado, y se le adicionó
acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con una
disolución acuosa salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio.
Después de destilar el disolvente, se purificó el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice para dar
1-[5’-(3''-t-butoxicarbonilaminopropiloxi)-2’-nitrofenil]-2-propen-1-ona
(6,01 g) como cristales de color amarillo.
p.f.: 65-71ºC
Rendimiento: 63%
IR (Neto), \nu_{max} cm^{-1}: 3350,
1700
MS (m/z): 351 (M+H^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,44 (9H,
s), 1,98-2,18 (2H, m), 3,28-3,37
(2H, c, J = 6,5 Hz), 4,08-4,16 (2H, m), 4,67 (1H, s
ancho), 5,85 (1H, d, J = 17,5 Hz), 6,02 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,62
(1H, dd, J = 17,5 Hz y 10,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 3 Hz), 7,03 (1H,
dd, J = 9 Hz y 3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9 Hz)
(6) Se disolvió
1-[5’-(3''-t-butoxicarbonilaminopropiloxi)-2’-nitrofenil)-2-propen-1-ona
(325 mg) en etanol (15 ml) y se le adicionó
paladio-carbono al 10% (40 mg), y la mezcla se agitó
en atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. Después de eliminar el
catalizador por filtración, el filtrado se concentró y se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice para dar
1-[5’-(3''-t-butoxicarbonilaminopropiloxi)-2’-aminofenil]propan-1-ona
(248 mg) como polvos amarillos.
p.f.: 112-115ºC
Rendimiento: 83%
IR (Nujol), \nu_{max} cm^{-1}: 3450, 3400,
3340, 1700, 1650
MS (m/z): 323 (M+H^{+})
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,21 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,90-2,01 (2H, m), 2,95
(2H, c, J = 7,5 Hz), 3,33 (2H, c, J = 6,5 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,5
Hz), 4,48 (1H, s ancho), 5,96 (2H, s ancho), 6,62 (1H, d, J = 9
Hz), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz y 3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 3 Hz).
Claims (11)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de 4-hidroxipiranoindolidina de tipo S de
fórmula [VIII]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
O una sal del mismo, que comprende someter el
compuesto de 4-sustituido hidroxipiranoindolidina de
tipo S de fórmula [VII] siguiente a separación del grupo Rº,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Rº es un resto obtenido por
eliminación de un grupo hidroxi del grupo carboxilo de un ácido
carboxílico fusionado a un heterociclo que contiene nitrógeno de
tipo R de fórmula
[XIX]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y es un grupo arilsulfonilo
sustituido o sin sustituir o un grupo aquilsulfonilo inferior, y n
es 0 ó
1.
2. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de 4-hidroxipiranoindolidina de tipo S de
fórmula [VIII] o una sal del mismo como se define en la
reivindicación 1, donde Y es un grupo arilsulfonilo sustituido o
sin sustituir o un grupo alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, y n es 0 o 1.
3. Un procedimiento para preparar un compuesto
de 4-hidroxipiranoindolidina de tipo S de fórmula
[VIII]:
O una sal del mismo, que comprende someter el
compuesto éster 2-sustituido
hidroxi-2-indolidinilbutírico de
tipo S de fórmula [II] siguiente a una reducción catalítica para
reducir el grupo ciano del mismo,
donde Rº es un resto obtenido por
eliminación de un grupo hidroxi del grupo carboxilo de un ácido
carboxílico fusionado a un heterociclo que contiene nitrógeno de
tipo R de fórmula
[XIX]:
donde Y es un grupo arilsulfonilo
sustituido o sin sustituir o un grupo aquilsulfonilo
C_{1}-C_{10}, y n es 0 ó 1, R^{1} y R^{2}
son cada uno un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y E
es un resto de éster,
obtenido
- (i)
- mediante un procedimiento que comprende etilar un compuesto éster 2- hidroxi sustituido -2-indolinilacético de fórmula [I]:
- donde los símbolos son como se definieron anteriormente, en la posición 2 del mismo, o
- (ii)
- mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto éster de 2-halo-2-indolidinilacético de fórmula [III]:
donde X es un átomo de halógeno, y
R^{1}, R^{2} y E son como se definieron anteriormente, con un
compuesto ácido carboxílico con heterociclo fusionado que contiene
nitrógeno de tipo R de fórmula
[IV]:
[IV]RºOH
donde Rº es como se definió
anteriormente, o una sal del mismo para dar un compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilacético de
fórmula
[I]:
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
y entonces etilar la posición 2 del compuesto
[I];
sometiendo después el producto de la reducción
catalítica resultante de Fórmula II a alcanoilación para dar un
compuesto éster de 2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
aminometilindolinil)butírico de tipo S de fórmula [V]:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} es un grupo alcanoilo
C_{1} a C_{7}, y los otros símbolos son como se definieron
anteriormente, sometiendo el compuesto [VI] a una reacción de
nitrosación y transposición para dar un compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetilindolidinil)-butírico de tipo S de
fórmula
[VI]:
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
sometiendo el compuesto [VI] a una hidrólisis
del éster para dar un compuesto ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetilindolinil)butírico
de tipo S de fórmula [IX]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
o una sal del mismo, y someter el
compuesto [IX] a una reacción de ciclación intramolecular, y después
o simultáneamente con la reacción de ciclación convertir el grupo
acetal del mismo en un grupo cetona, y opcionalmente convertir el
producto resultante en una sal del
mismo.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto
de 4-hidroxipiranoindolidina de tipo S de fórmula
[VIII] como se define en la reivindicación 3, donde Y es un grupo
arilsulfonilo sustituido o sin sustituir o un grupo alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, y es 0 o 1.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto
de 4-alcanoiloxipiranoindolidina de tipo S de
fórmula [XIII]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{4} es un grupo alcanoilo
C_{1} a
C_{7},
que comprende someter el compuesto éster
2-hidroxi
sustituido-2-indolinil-butírico
de tipo S de fórmula [II] siguiente a una reducción catalítica para
separar el grupo ciano del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde Rº es un resto obtenido por
eliminación de un grupo hidroxi del grupo carboxilo de un ácido
carboxílico fusionado a un heterociclo que contiene nitrógeno de
tipo R de fórmula
[XIX]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y es un grupo arilsulfonilo
sustituido o sin sustituir o un grupo aquilsulfonilo
C_{1}-C_{10}, y n es 0 ó 1, R^{1} y R^{2}
son cada uno un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, y E es un resto de
éster,
obtenido
- (i)
- mediante un procedimiento que comprende etilar un compuesto éster 2-hidroxi sustituido-2-indolinilacético de fórmula [I]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde los símbolos son como se definieron anteriormente, en la posición 2 del mismo, o
- (ii)
- mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto éster de 2-halo-2-indolidinilacético de fórmula [III]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es un átomo de halógeno, y
R^{1}, R^{2} y E son como se definieron anteriormente, con un
compuesto ácido carboxílico con heterociclo fusionado que contiene
nitrógeno de tipo R de fórmula
[IV]:
[IV]RºOH
\newpage
donde Rº es como se definió
anteriormente, o una sal del mismo para dar un compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-indolidinilacético de
fórmula
[I]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
y entonces etilar la posición 2 del compuesto
[I],
sometiendo después el producto de la reducción
catalítica resultante de Fórmula II a alcanoilación para dar un
compuesto éster de 2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
aminometilindolinil)butírico de tipo S de fórmula [V]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} es un grupo alcanoilo
C_{1} a C_{7}, y los otros símbolos son como se definieron
anteriormente, sometiendo el compuesto [V] a una reacción de
nitrosación y transposición para dar un compuesto éster de
2-hidroxi
sustituido-2-(6-sustituido
hidroximetilindolidinil)-butírico de tipo S de
fórmula
[VI]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
\newpage
sometiendo el compuesto [VI] a una hidrólisis
del éster para dar un compuesto ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetilindolinil)butírico
de tipo S de fórmula [IX]:
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
o una sal del mismo, y someter el compuesto [IX]
a una reacción de ciclación intramolecular, y opcionalmente
convertir el producto en una sal del mismo para dar un compuesto de
4-hidroxipiranoindolidina de tipo S de fórmula
[X]:
donde los símbolos son como se
definieron anteriormente, o una sal del mismo, y hacer reaccionar el
compuesto [X] o una sal del mismo con un ácido alcanoico C_{1} a
C_{7} de fórmula
[XI]:
[XI]R^{4}OH
donde R^{4} es un grupo alcanoilo
C_{1} a
C_{7},
o un derivado reactivo del mismo para dar un
compuesto 4-alcanoiloxipiranoindolidina de tipo S de
fórmula [XII]:
donde los símbolos son como se
definieron
anteriormente,
y someter el compuesto [XII] a
conversión del grupo acetal del mismo en un grupo
cetona.
6. Un procedimiento para preparar un compuesto
4-alcanoiloxipiranoindolidina de tipo S de fórmula
[XIII] según se define en la reivindicación 5, donde Y es un grupo
arilsulfonilo sustituido o sin sustituir o un grupo alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, y n es 0 o 1.
7. Un compuesto 4-sustituido
hidroxipiranoindolidina de tipo S de fórmula [VII]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Rº es un resto obtenido por
eliminación de un grupo hidroxi del grupo carboxilo de un ácido
carboxílico fusionado a un heterociclo que contiene nitrógeno de
tipo R de fórmula
[XIX]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y es un grupo arilsulfonilo
sustituido o sin sustituir o un grupo aquilsulfonilo
C_{1}-C_{10}, y n es 0 ó
1.
8. Un compuesto 4-sustituido
hidroxipiranoindolidina de tipo S de fórmula [VII] como se define en
la reivindicación 7, donde Y es un grupo arilsulfonilo sustituido o
sin sustituir o un grupo alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, y n es 0 o 1.
9. Un compuesto ácido
2-hidroxi-2-(6-hidroximetil-indolidinil)butírico
de fórmula [IX]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son cada
uno un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, o una sal del
mismo.
10. Un compuesto
4-hidroxipiranoindolidina de tipo S de fórmula
[X]:
donde R^{1} y R^{2} son cada
uno un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, o una sal del
mismo.
11. Un compuesto
4-alcanoiloxipiranodindolidina de tipo S de fórmula
[XII]:
donde R^{1} y R^{2} son cada
uno un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, y R^{4} es un grupo
alcanoilo C_{1} a
C_{7}.
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