ES2268730T3 - Composiciones farmacologicas oftalmicas. - Google Patents
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Abstract
UN OBJETO DE LA PRESENTE INVENCION ES EL DE HALLAR UNOS LUGARES DE LA SUBSTANCIA P QUE MUESTREN ACTIVIDAD MINIMA, A FIN DE REVELAR LA ACCION DEL COMPUESTO DE LA UNIDAD MINIMA EN UN CAMPO OFTALMICO, Y OFRECER UNA COMPOSICION OFTALMICA QUE INCLUYA EL COMPUESTO COMO INGREDIENTE ACTIVO. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION OFTALMICA, PARTICULARMENTE A UN AGENTE TERAPEUTICO PARA TRASTORNOS CORNEALES, QUE COMPRENDE, COMO INGREDIENTE ACTIVO, PHE - GLY LEU - MET - NH 2 O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN AGENTE TERAPEUTICO PARA TRASTORNOS CORNEALES, PARTICULARMENTE UN AGENTE DE PROMOCION DE LA MIGRACION EPITELIAL DE LA CORNEA, QUE COMPRENDE, COMO INGREDIENTES ACTIVOS, PHE - GLY - LEU MET - NH 2 O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO Y UN FACTOR I DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA. LA FORMA PREFERIDA DE ADMINISTRACION ES LA DE UNA PREPARACION OFTALMICA O COLIRIO.
Description
Composiciones farmacológicas oftálmicas.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacológicas oftálmicas que contienen
Phe-Gly-Leu-Met-NH_{2}
(en lo sucesivo aquí, denominado FGLM), que es un tetrapéptido del
extremo C de la Sustancia P, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y un factor de crecimiento insulinoide I como los
ingredientes activos. Más particularmente, se refiere a un agente
terapéutico para trastornos corneales que tiene una acción promotora
sobre la curación de heridas epiteliales corneales, caracterizado
porque un factor de crecimiento insulinoide I (en lo sucesivo aquí,
denominado IGF-I), que es uno de los factores de
crecimiento, se formula como otro ingrediente activo con FGLM en
una preparación o estos dos se administran conjuntamente.
La córnea es un tejido avascular transparente
que tiene un diámetro de aproximadamente 1 cm y un grosor de
aproximadamente 1 mm. La transparencia de la córnea afecta mucho a
las funciones visuales y diversos fenómenos fisiológicos y
bioquímicos en la córnea funcionan principalmente con el objetivo de
mantener la transparencia de la córnea.
Los defectos epiteliales corneales provocados
por diversas enfermedades tales como úlcera corneal, erosión
corneal, queratitis y ojo seco se curan espontáneamente a no ser que
se produzca simultáneamente infección mixta. Sin embargo, si la
curación se retrasa o no se produce debido a algunas causas y los
defectos corneales se hacen persistentes, la construcción normal
del epitelio se ve afectada negativamente, y además incluso se
dañan la estructura y la función del estroma y el endotelio
corneales. El principio de los métodos terapéuticos convencionales
es meramente pasivo, es decir, la superficie de la cornea se protege
de la estimulación externa, con lo que el epitelio se extiende
espontáneamente para recubrir el área defectuosa. El avance reciente
de la biología celular ha revelado factores que participan en la
proliferación, la migración, la unión, la extensión de células,
etc., y se ha presentado que los compuestos que potencian la
migración del epitelio corneal representan un papel importante para
curar los defectos epiteliales corneales (Jpn. J. Clin.
Ophthalmol., 46, 738-743 (1992); y
Jpn. Ophthalm. Surg. 5, 719-727
(1992)).
El FGLM es un tetrapéptido del extremo C de la
Sustancia P que se describe en la Patente de EE.UU. Nº 3.862.114 y
la memoria descriptiva de patente describe que tiene una acción
hipotensiva. La Sustancia P es un polipéptido que consiste en once
aminoácidos que muestran acciones tales como vasodilatación,
contracción del músculo liso, promoción de la secreción de las
glándulas salivares y diuresis. Con respecto a la Sustancia P, se
efectuaron diversos estudios en el campo oftálmico. Por ejemplo, se
divulgó una mejora en la secreción de células de células
caliciformes conjuntivales aberrantes (documento WO95/13087) y se
presentaron cargas secuenciales de Sustancia P en una inflamación
tal como queratitis (J. Jpn. Ophthalmol. Soc., 91,
982-987 (1998); ibid. 92,
448-452 (1988)). Sin embargo, no se ha dado cuenta
de FGLM, que es su péptido parcial, en el campo oftálmico.
Por otra parte, un factor de crecimiento
insulinoide es uno de los factores de crecimiento que controla el
crecimiento de células humanas normales, tales como factor de
crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos,
factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento
transformante, y existe IGF-I y un factor de
crecimiento insulinoide II (en lo sucesivo denominado aquí
IGF-II) en ellas. Recientemente, se ha dado cuenta
de que IGF-I estimula la proliferación de células
del tiroides (J. Biol. Chem., 264,
18485-18488 (1989)), que IGF-II
regula el crecimiento y la diferenciación musculares (Hum. Mol.
Genet., 3, 1117-1121 (1994)), etc. En el
campo oftálmico, además, se ha divulgado que IGF-I,
IGF-II y sus derivados funcionales promueven la
supervivencia de neuronas retinales (cfr. la Publicación de Patente
Japonesa Abierta a Consulta por el Público
Hei-07/500.839), que IGF-II es
eficaz para la terapia de todas las heridas de diversas zonas
incluyendo heridas durante el trasplante corneal (Publicación de
Patente Japonesa Abierta a Consulta por el Público
Sho-63/233.925) y que tejidos oculares tales como la
córnea proporcionados para trasplantes pueden conservarse a baja
temperatura en un estado fresco de los tejidos al usar una solución
que contiene el factor de crecimiento mencionado anteriormente
(Publicaciones de Patente Japonesa Abiertas a Consulta por el
Público Hei-05/025.001 y
Hei-06/048.901). También se ha divulgado que, en
general, las composiciones en forma de gel que contienen el factor
de crecimiento son eficaces para curar heridas en segmentos
anteriores, etc. (Publicación de Patente Japonesa Abierta a
Consulta por el Público Hei-02/000.112). Sin
embargo, los factores de crecimiento que se divulgan
específicamente en esas publicaciones de patente son solamente
factores de crecimiento epidérmicos y no existe descripción sobre
el efecto del IGF-I.
Se ha sabido que el IGF-II es
útil para una terapia de heridas durante el transplante corneal,
etc., según se menciona anteriormente. Sin embargo, con respecto al
IGF-I, solo existe un informe de que no afecta a la
curación de heridas epiteliales corneales (Connect. Tissue,
27, 65 (1995)).
Se ha dado cuenta de que la Sustancia P en sí
misma no afecta a la curación de heridas epiteliales corneales,
pero promueve la curación de heridas epiteliales corneales cuando
coexiste con un factor de crecimiento epidérmico tomado de factor
de crecimiento (Prog. Med., 13,
2626-2627 (1993)) o IGF-I
(Connect. Tissue, 27, 65 (1995)). Sin embargo, no se
ha revelado qué sitio de la Sustancia P es un sitio que exhibe
actividad.
Según se menciona anteriormente, ha habido una
propensión muy interesante a encontrar un sitio que exhibe
actividad mínimo de la Sustancia P y a estudiar acciones del
compuesto en tal unidad mínima en el campo oftálmico,
particularmente a estudiar la acción sobre trastornos corneales.
El documento US 3.862.114 describe análogos de
Sustancia P en la forma de un péptido que tiene entre 4 y 12
residuos de aminoácido inclusivos, en donde el extremo
carboxiterminal del péptido comprende la secuencia de aminoácidos
de la fórmula
R-Gly-Leu-Met-NH_{2},
en la que R es un fragmento peptídico que contiene 1 a 9 residuos
de aminoácido.
El documento EP 0 176 436 A2 describe análogos
de Sustancia P y eledoisina, que están restringidos
conformacionalmente por la presencia de una lactama en la cadena
peptídica.
El documento WO 92/22569 describe péptidos con
actividad antagonista de taquinina, en donde los péptidos se
representan mediante la fórmula general
en la que R^{1} es alquilo
inferior, etc., R^{2} es hidrógeno, etc., R^{3} es hidrógeno,
etc., R^{4} es alquilo inferior, etc., R^{5} es
ar-alquilo (inferior), etc., A es un residuo de
aminoácido e Y es un enlace,
etc.
Los presentes inventores han prestado su
atención al péptido parcial del extremo C de la Sustancia P y han
estudiado su acción sobre trastornos corneales. Como resultado, han
encontrado que el FGLM, que es un tetrapéptido del extremo C de la
Sustancia P, promueve la curación de heridas epiteliales corneales
cuando coexiste con IGF-I y que el FGLM es una
unidad mínima del péptido parcial de la Sustancia P para exhibir la
acción mencionada anteriormente. Así, se ha encontrado que un uso
combinado de FGLM o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
junto con IGF-I como otro ingrediente activo es útil
para la terapia de trastornos corneales tales como úlcera corneal,
erosión corneal, queratitis y ojo seco, en los que la córnea está en
un estado herido debido a diversas causas.
El FGLM es un tetrapéptido del extremo C de la
Sustancia P y tiene una estructura de
Phe-Gly-Leu-Met-NH_{2}.
Phe, Leu y Met tienen forma L, D y DL, respectivamente, y todos
ellos pertenecen a la presente invención. La realización preferida
es un compuesto en el que todos ellos son la forma L.
Ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable
de FGLM son hidrocloruro, sulfato, fosfato, lactato, maleato,
fumarato, oxalato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato.
El término "trastornos corneales" usado en
la presente invención indica úlcera corneal, erosión corneal,
queratitis, ojo seco y similares, donde la córnea está en un estado
herido debido a diversas causas.
Para estudiar la utilidad de FGLM e
IGF-I, se ha investigado su influencia sobre los
trastornos corneales. Aunque los detalles se mencionarán más tarde
en el apartado de las "pruebas farmacológicas", se ha
encontrado que la coexistencia de FGLM e IGF-I
promueve la migración del epitelio corneal en un sistema de cultivo
tisular de trozos de córnea y la curación de heridas después de la
erosión corneal. A partir de estos hallazgos, se ha revelado que
FGLM e IGF-I son útiles para la terapia de
trastornos corneales tales como úlcera corneal, erosión corneal,
queratitis y ojo seco, donde la córnea está en un estado herido
debido a diversas causas, y que son particularmente útiles para la
terapia de la erosión corneal y el ojo seco.
El FGLM o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y el IGF-I pueden administrarse oralmente
o parenteralmente y estos dos ingredientes activos pueden
formularse juntos en una preparación o formularse separadamente,
seguido por administrarlos juntos. Ejemplos de la forma de
dosificación son tabletas, cápsulas, gránulos, un polvo, una
inyección y preparaciones oftálmicas, y las preparaciones oftálmicas
tales como gotas oculares y una pomada ocular son particularmente
preferibles. Pueden prepararse mediante técnicas ampliamente usadas.
En el caso de preparaciones orales tales como tabletas, cápsulas,
gránulos y un polvo, pueden añadirse a ellos, si es necesario,
cargas tales como lactosa, celulosa cristalina, almidón y aceite
vegetal, lubricantes tales como estearato magnésico y talco,
aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa y
polivinilpirrolidona, un desintegrador tal como
carboximetilcelulosa cálcica e hidroxipropilmetilcelulosa poco
sustituida, agentes de revestimiento tales como
hidroxipropilmetilcelulosa, Macrogol y una resina silicónica,
agentes peliculígenos tales como gelatina y similares. En el caso
de las gotas oculares, pueden usarse agentes isotónicos tales como
cloruro sódico, tampones tales como fosfato sódico, conservantes
tales como cloruro de benzalconio y similares. El pH puede estar
dentro de un intervalo que es aceptable en las preparaciones
oftálmicas y, preferiblemente, está dentro de un intervalo de
4-8. En el caso de una pomada ocular, pueden usarse
para la preparación bases ampliamente usadas tales como vaselina
blanca y parafina líquida.
La dosis puede seleccionarse apropiadamente
dependiendo del síntoma, la edad, la forma de dosificación, etc.
Así, en el caso de preparaciones orales, las dosis de FGLM o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables e IGF-I son
habitualmente 0,1-5.000 mg (como FGLM) y
0,001-100 mg al día, respectivamente,
preferiblemente 1-1.000 mg (como FGLM) y
0,01-10 mg al día, respectivamente. La
administración puede efectuarse instilándola una vez o varias veces
al día. En el caso de las preparaciones oftálmicas, las
concentraciones de esos ingredientes activos son
0,001-10% (p/v) (como FGLM) y
0,00001-0,1% (p/v), respectivamente, preferiblemente
0,01-1% (p/v) (como FGLM) y
0,0001-0,01% (p/v), respectivamente. La
administración puede efectuarse instilándola una vez o varias veces
al día.
Ejemplos de las preparaciones y los resultados
de pruebas farmacológicas se dan posteriormente, aunque están
destinados a dar una mejor comprensión de la presente invención y no
limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplos representativos de las preparaciones
usadas en la presente invención se darán posteriormente aquí.
Las preparaciones oftálmicas que tienen las
siguientes formulaciones se prepararon mediante métodos ampliamente
usados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
1
(No de acuerdo con la presente
invención)
| (en 100 ml) | |
| FGLM | 100 mg |
| Cloruro sódico | 900 mg |
| Hidróxido sódico | c.s. |
| Ácido clorhídrico | c.s. |
| Agua purificada estéril | c.s. |
Gotas oculares que contienen 1 mg, 5 mg, 10 mg,
50 mg, 500 mg y 1.000 mg de FGLM en 100 ml pueden prepararse
también de la misma manera que en el Ejemplo de Formulación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
2
(No de acuerdo con la presente
invención)
| (en 100 ml) | |
| IGF-I | 1 mg |
| Cloruro sódico | 900 mg |
| Hidróxido sódico | c.s. |
| Ácido clorhídrico | c.s. |
| Agua purificada estéril | c.s. |
Gotas oculares que contienen 0,01 mg, 0,05 mg,
0,1 mg, 0,5 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg y 100 mg de IGF-I
en 100 ml también pueden prepararse de la misma manera que en el
Ejemplo de Formulación 2.
\newpage
Ejemplo de Formulación
3
| (en 100 ml) | |
| FGLM | 100 mg |
| IGF-I | 1 mg |
| Cloruro sódico | 900 mg |
| Hidróxido sódico | c.s. |
| Ácido clorhídrico | c.s. |
| Agua purificada estéril | c.s. |
Gotas oculares que contienen 1 mg, 5 mg, 10 mg,
50 mg, 500 mg y 1.000 mg de FGLM y 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5
mg, 10 mg, 50 mg y 100 mg de IGF-I en cualquiera de
sus combinaciones también pueden prepararse de la misma manera que
en el Ejemplo de Formulación 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
4
| (en 100 g) | |
| FGLM | 100 mg |
| IGF-I | 1 mg |
| Vaselina blanca | 90 g |
| Parafina líquida | c.s. |
Pomadas oculares que contienen 1 mg, 5 mg, 10
mg, 50 mg, 500 mg y 1.000 mg de FGLM y 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg,
0,5 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg y 100 mg de IGF-I en
cualquiera de sus combinaciones también pueden prepararse de la
misma manera que en el Ejemplo de Formulación 4.
Tabletas de las siguientes formulaciones se
prepararon mediante métodos ampliamente usados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
5
(No de acuerdo con la presente
invención)
| (en 100 mg) | |
| FGLM | 10 mg |
| Lactosa | 59,4 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 6 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 mg |
| Estearato magnésico | 0,6 mg |
La tableta de la formulación anterior puede
revestirse con 2 mg de un agente de revestimiento tal como
hidroxipropilcelulosa.
Tabletas que contienen 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5
mg y 50 mg de FGLM en 100 mg de una tableta también pueden
prepararse de la misma manera que en el Ejemplo de Formulación
5.
\newpage
Ejemplo de Formulación
6
(No de acuerdo con la presente
invención)
| (en 100 mg) | |
| IGF-I | 0,1 mg |
| Lactosa | 69,3 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 6 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 mg |
| Estearato magnésico | 0,6 mg |
La tableta de la formulación anterior puede
revestirse con 2 mg de un agente de revestimiento tal como
hidroxipropilcelulosa.
Tabletas que contienen 0,001 mg, 0,01 mg, 0,05
mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg y 50 mg de IGF-I en
100 mg de una tableta también pueden prepararse de la misma manera
que en el Ejemplo de Formulación 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
7
| (en 100 mg) | |
| FGLM | 10 mg |
| IGF-I | 0,1 mg |
| Lactosa | 59,3 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 6 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 mg |
| Estearato magnésico | 0,6 mg |
La tableta de la formulación anterior puede
revestirse con 2 mg de un agente de revestimiento tal como
hidroxipropilcelulosa.
Tabletas que contienen 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5
mg y 10 mg de FGLM y 0,001 mg, 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1
mg, 5 mg y 10 mg de IGF-I en 100 mg de una tableta
en cualquiera de sus combinaciones también pueden prepararse de la
misma manera que en el Ejemplo de Formulación 7.
Se usó córnea de conejos blancos japoneses
macho. La influencia sobre la migración del epitelio corneal se
investigó usando como un índice la longitud extendida de epitelio
corneal en un sistema de cultivo tisular de los trozos de córnea de
acuerdo con un método de Nishida y otros (J. Cell Biol.,
97, 1653-1657 (1983)).
Bloques de córnea (seis bloques por grupo)
cortados de trozos de córnea del conejo se incubaron en un medio de
cultivo (TC-199) que contenía el compuesto de prueba
bajo la condición de 37ºC y 5% de CO_{2} durante 24 horas.
Después de la incubación, los bloques de córnea se fijaron en una
solución mixta de etanol y ácido acético glacial (95:5 en volumen)
y se embebieron en parafina para preparar las rodajas. La parafina
se retiró de las rodajas, a continuación las rodajas se tiñeron con
hematoxilina y eosina y la longitud extendida de la capa de células
epiteliales se midió bajo microscopio.
El producto que se preparaba mediante la misma
incubación usando un medio de cultivo que no contenía compuesto de
prueba se usó como un control.
Como un ejemplo de los resultados del
experimento, la Tabla 1 muestra el resultado en el que la incubación
se efectuaba usando un medio de cultivo que contenía FGLM solo,
IGF-I solo y tanto FGLM como IGF-I.
La Tabla 2 muestra el resultado en el que el péptido que se añadía
al medio de cultivo era
Gly-Leu-Met-NH_{2}
(en lo sucesivo denominado aquí GLM), FGLM,
Val-Gly-Leu-Met-NH_{2}
(en lo sucesivo denominado aquí VGLM),
Ile-Gly-Leu-Met-NH_{2}
(en lo sucesivo denominado aquí IGLM),
Try-Gly-Leu-Met-NH_{2}
(en lo sucesivo denominado aquí YGLM) o
Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH_{2}
(en lo sucesivo denominado aquí FFGLM).
| Longitud Extendida (\mum) | |
| Control | 433 |
| FGLM (20 \muM) | 426 |
| IGF-I (10 ng/ml) | 430 |
| FGLM (20 \muM) e IGF-I (10 ng/ml) | 662 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Longitud Extendida (\mum) | |
| Control | 433 |
| IGF-I (10 ng/ml) | 430 |
| IGF-I (10 ng/ml) y GLM (20 \muM) | 445 |
| IGF-I (10 ng/ml) y FGLM (20 \muM) | 662 |
| IGF-I (10 ng/ml) y VGLM (20 \muM) | 440 |
| IGF-I (10 ng/ml) e IGLM (20 \muM) | 426 |
| IGF-I (10 ng/ml) e YGLM (20 \muM) | 433 |
| IGF-I (10 ng/ml) y FFGLM (20 \muM) | 655 |
Según se muestra en la Tabla 1, aunque no se
apreciaba influencia sobre la migración del epitelio corneal
mediante una sola administración de FGLM o de IGF-I,
cuando la incubación se efectuaba en un medio de cultivo que
contenía tanto FGLM como IGF-I, se apreciaba una
proporción notable de la migración del epitelio corneal.
Además, según se muestra en la Tabla 2, con
respecto al péptido que se añadía al medio de cultivo junto con
IGF-I, aunque se apreciaba una promoción notable de
la migración del epitelio corneal cuando se usaba FGLM o FFGLM, no
se apreciaba influencia sobre la migración del epitelio corneal
cuando se añadía el tripéptido C-terminal de la
Sustancia P o un péptido similar a FGLM.
Se usaron conejos blancos japoneses macho. Se
provocó erosión corneal de acuerdo con un método de Cintron y otros
(Ophthalmic Res., 11, 90-96 (1979)).
La zona herida se midió usando una zona teñida con fluoresceína
como un índice y se investigó la influencia sobre la curación de
heridas corneales.
Después del comienzo de la erosión corneal,
gotas oculares que contenían el compuesto de prueba se instilaron
cada dos horas seis veces al día (50 \mul por administración). Al
medir el área herida, se efectuó una tinción con fluoresceína y se
tomaron y midieron fotografías de la córnea. La zona de la córnea
teñida con fluoresceína en las fotografía se calculó por medio de
un sistema de procesamiento de análisis de imágenes.
Un conejo al que se instilaba una base que no
contenía compuesto de prueba se usó como un control.
Como un ejemplo de los resultados del
experimento, la Tabla 3 muestra zonas heridas inmediatamente después
del comienzo de la erosión corneal y 12, 24, 36 y 48 horas más
tarde durante el tratamiento en el que se instilaban gotas oculares
que contenían 0,05% (p/v) de FGLM (F-3) solo; cuando
se instilaban gotas oculares que contenían 0,0001% (p/v) de
IGF-I (I-6) solo y cuando se
instilaban gotas oculares que contenían tanto 0,5% (p/v) de FGLM
(F-3) como contenían 0,0001% (p/v) de
IGF-I (I-6).
| Zona Herida (mm^{2}) después de la Erosión Corneal | |||||
| 0 h | 12 h | 24 h | 36 h | 48 h | |
| Control | 35,4 | 31,6 | 20,6 | 11,7 | 3,3 |
| FGLM | 35,4 | 31,0 | 19,9 | 10,9 | 2,9 |
| IGF-I | 35,5 | 30,3 | 19,0 | 10,0 | 2,6 |
| FGLM + IGF-I | 35,5 | 28,1 | 10,5 | 2,4 | 0,1 |
Según se muestra en la Tabla 3, aunque no se
apreciaba influencia sobre la curación de las heridas después de la
erosión corneal mediante una sola administración de FGLM o
IGF-I, cuando se instilaban tanto FGLM como
IGF-I, se apreciaba una promoción notable en la
curación de heridas.
A partir de las pruebas farmacológicas
mencionadas anteriormente, se ha encontrado que, cuando FGLM, que es
uno de los péptidos parciales de la Sustancia P, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, coexiste con IGF-I,
que es uno de los factores de crecimiento, el primero exhibe una
acción promotora sobre la curación de heridas epiteliales corneales
con lo que es útil como un agente terapéutico para trastornos
corneales en los que la córnea está lesionada debido a diversas
causas, tales como úlcera corneal, erosión corneal, queratitis y
ojo seco.
Además, aunque la acción promotora sobre la
migración epitelial corneal se apreciaba en el tetrapéptido o
pentapéptido del extremo C de la Sustancia P cuando coexiste con
IGF-I, esta acción no se apreciaba en el tripéptido
del extremo C de la Sustancia P. De acuerdo con esto, se ha revelado
ahora que la unidad mínima del péptido parcial de la Sustancia P
que coexiste con IGF-I, que es necesaria para
exhibir la acción promotora sobre la curación de heridas
epiteliales corneales, era el tetrapéptido del extremo C. Además,
cuando el aminoácido del extremo N del tetrapéptido era distinto de
Phe, no se apreciaba acción promotora sobre la migración epitelial
corneal. De acuerdo con esto, se ha revelado que el tetrapéptido que
coexiste con IGF-I que es necesario para exhibir la
acción promotora sobre la curación de heridas epiteliales corneales
debe ser FGLM, que es un tetrapéptido del extremo C de la Sustancia
P.
Claims (5)
1. Un agente terapéutico para un trastorno
corneal que comprende
Phe-Gly-Leu-Met-NH_{2}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un factor de
crecimiento insulinoide I como los ingredientes activos.
2. El agente terapéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la forma de dosificación es una
preparación oftálmica.
3. El agente terapéutico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el trastorno corneal se selecciona
del grupo que consiste en úlcera corneal, erosión corneal,
queratitis u ojo seco.
4. Un agente promotor para la migración
epitelial corneal que comprende
Phe-Gly-Leu-Met-NH_{2}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un factor de
crecimiento insulinoide I como los ingredientes activos.
5. El agente promotor de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que la forma de dosificación es una
preparación oftálmica.
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