ES2269063T3 - Formulacion farmaceutica que comprende amoxiciclina y clavulanato. - Google Patents

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ES2269063T3 ES00202882T ES00202882T ES2269063T3 ES 2269063 T3 ES2269063 T3 ES 2269063T3 ES 00202882 T ES00202882 T ES 00202882T ES 00202882 T ES00202882 T ES 00202882T ES 2269063 T3 ES2269063 T3 ES 2269063T3
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Abstract

Una formulación farmacéutica en forma de un polvo seco que comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de peso de entre 2:1 y 16:1, y un transportador, o agentes excipientes de del sabor farmacéuticamente aceptables, que proporcionan un sabor a fresa que es modificado con la adición de una mezcla de vanillina, maltol (etil maltol), delta-dodecalactona, furonol (4-hidroxi-2, 5- dimetil-2, 3-dihidrofuran-3-ona) y diacetilo, para añadir un sabor cremoso.

Description

Formulación farmacéutica que comprende amoxicilina y clavulanato.
Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden amoxicilina y una sal del ácido clavulánico (denominada de aquí en adelante como "clavulanato", a menos que se identifique una sal específica), adaptada para administración pediátrica, y que tiene un sabor particular.
La combinación de amoxicilina y clavulanato (co-amoxiclav) es un eficaz tratamiento empírico para las infecciones bacterianas, y puede ser administrado mediante dosis orales, por ejemplo en forma de comprimidos, y para formulaciones pediátricas, como una suspensión o solución acuosa, que tiene típicamente sabor. SmithKline Beecham han comercializado varias formulaciones co-amoxiclav bajo la marca Augmentin.
Las formulaciones pediátricas que comprenden amoxicilina y clavulanato son proporcionadas típicamente como un polvo seco o gránulos que se reconstituyen con agua, o cualquier otro medio acuoso, antes de su primer uso, para formar generalmente una suspensión de dosis múltiple que cubre todo el curso de la terapia. Para hacerlas más atractivas para un paciente pediátrico, tienen típicamente un sabor, por ejemplo un sabor de frutas, y son también edulcorados, por ejemplo con un edulcorante artificial. Estas formulaciones han sido descritas previamente en los documentos WO 96/34605, WO 97/09042, WO 98/07424 y WO 98/35672 (SmithKline Beechman), entre otros. Los sabores apropiados aquí indicados incluyen, por ejemplo naranja, banana, frambuesa, y jarabe azucarado, o mezclas de los mismos. En el documento WO 98/35672 se describe, como Ejemplo 10, una formulación de polvo seco para ser reconstituido como una suspensión 100/12,5 mg/ml. Tiene sabor a frambuesa. El producto Augmentin-Duo 400/57 introducido recientemente, contiene un sabor combinación de sabor seco de naranja (61071E), sabor seco de naranja (9/027108), sabor seco de frambuesa y sabor seco de jarabe azucarado. El sabor de una formulación pediátrica es particularmente importante para ganarse la conformidad del paciente, especialmente cuando los agentes activos como la amoxicilina tienen un sabor amargo. SmithKline Beechman comercializan en los Estados Unidos un polvo de amoxicilina, bajo la marca registrada "Amoxyl", para tomar en forma de suspensión oral (125 mg/5 ml), que tiene sabor a "fresa". Sin embargo, existe una necesidad continua de desarrollar nuevas formulaciones que comprendan amoxicilina y clavulanato con sabores mejorados.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en forma de un polvo seco que comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de peso de entre 2:1 y 16:1, y un transportador farmacéuticamente aceptable o agentes excipientes y del sabor, que proporcionen un sabor a fresa que se modifica con la adición de componentes extra, tal como se define en la Reivindicación 1, para añadir un toque cremosa.
Se ha descubierto que el producto con sabor a fresa es particularmente aceptado por usuarios potenciales, y es preferible a los productos existentes que tienen un sabor que es una combinación de sabores de naranja, frambuesa y jarabe azucarado. Se ha descubierto que el sabor "cremoso" es particularmente efectivo en el enmascaramiento del sabor a azufre de la amoxicilina.
Los sabores de fresa son fácilmente disponibles a partir de fuentes comerciales como las casas de sabores, o pueden ser desarrollados por los expertos en la técnica. Se apreciará que los sabores de fresa preferidos enmascararán le sabor amargo de los ingredientes activos de la formulación, no solo cuando la suspensión acuosa esté preparada recientemente, si no también tras dejarla almacenada, por ejemplo tras 10 días de almacenamiento bajo condiciones normales. Además, puesto que el producto de polvo seco envejece en los estantes de almacenamiento, el sabor de fresa tendrá que ser efectivo tanto al comienzo como al final de dicho almacenamiento. Los sabores de fresa representativos pueden comprender sabores naturales, equivalentes sintéticos de los mismos, sabores artificiales, o una mezcla de los mismos.
Se añade un toque cremoso al sabor de fresa básico. Los componentes claves para alcanzar este toque incluyen vainillina, maltol (etil maltol), \delta-dodecalactona, furonol, (4-hidroxi-2,5,-dimetil-2,3-dihidrofurano-3-ona), y diacetilo.
Los sabores de fresa preferidos están disponibles a partir de Givaudan-Roure SA (19-23 voie des Bains BP98, 95101 Argenteuil Cedex - France), por ejemplo, los sabores de fresa que tienen los códigos de producto 11440-31 (Arome Fraise-Passion), 11441-31 (Arome Fraise-Peche), y 11442-31, 11443-31 y 11442-81 (Arome Fraise-Creme). Estos comprenden una mezcla de sustancias naturales para dar sabor, sustancias artificiales para dar sabor, y sustancias idénticas a las naturales para dar sabor. De estas, se prefiere especialmente el sabor a fresa con el código de producto 11442-81. Los componentes principales de estos sabores son furonol, maltol, etil vanillina, etil butirato, cis-3-hexenol, \delta-dodecalactona, furanona, propilen glicol, 4-(p-hidroxifenil)-2-butanona, goma arábiga, etil acetato, y diacetil. Se apreciará que pueden producirse sabores relacionados, que tienen distintos componentes, pero que son similares o equivalentes si se someten a evaluación organoléptica y/o análisis sensorial. La presente invención incluye todos esos sabores relacionados.
Preferiblemente, el sabor se proporciona como un polvo seco, con el sabor encapsulado en una base apropiada para permitir que retenga sus propiedades organolépticas deseables, durante la vida de almacenamiento del producto activo. Ejemplos típicos son el "trusil", "permaseal", "ultraseal", y "durarome". En un ejemplo representativo, el sabor se proporciona como un sabor "peramseal", que es atomizado con una estructura porosa y un tamaño de partícula dentro del intervalo entre 100 y 150 \mum.
Preferiblemente, el sabor de fresa modificado se incorpora en la formulación seca, como un polvo seco. Preferiblemente, el sabor está presente en forma del 0,5% a 5%, más preferiblemente entre el 1% y el 4%, en peso de la formulación del polvo seco.
Las formulaciones de polvo seco pueden proporcionarse como una unidad de dosificación en un sobrecito, para añadirle agua inmediatamente antes de su uso, o para la administración oral a pacientes pediátricos, adaptadas para la reconstitución en una suspensión acuosa de dosis múltiple.
En las formulaciones de la invención, la amoxicilina puede estar en forma de amoxicilina sódica, o, preferiblemente, amoxicilina trihidrato. El clavulanato se encuentra preferiblemente en forma de clavulanato potásico. El clavulanato potásico es extremadamente sensible a la humedad y debería almacenarse y manejarse en condiciones del 30% de humedad relativa o menos, idealmente tan bajas como sea posible. Las formulaciones deberían ser empaquetadas en contenedores a prueba de humedad atmosférica, y estas formulaciones y/o sus contenedores pueden contener un desecante.
Preferiblemente, las formulaciones de la presente invención comprenden amoxicilina y clavulanato en una proporción de peso que puede ser 4:1, 7:1, 8:1, o 14:1. Preferiblemente, las formulaciones pediátricas proporcionarán en la resconstitución unos 125/31,25, 250/62,5, 200/28,5, 250/31,25, 400/57, 500/62,5, 500/125 o 600/42,9 mg amox/clav por 5 ml de suspensión. Los saquitos representativos incluyen 400/57 mg amox/clav.
Las proporciones de peso de amoxicilina:clavulanato aquí expresadas son equivalentes libres de ácido.
Las formulaciones de polvo seco de la presente invención pueden comprender opcionalmente gránulos, por ejemplo gránulos de amoxicilina y/o amoxicilina y clavulanato potásico, tal como se describe en el documento WO 98/35672 (Smith Kline Beechman).
Generalmente la proporción de los materiales activos amoxicilina trihidrato y clavulanato potásico en una formulación de la invención, antes de la reconstitución, puede ser de entre el 60% y el 80% en peso de la formulación incial.
Las formulaciones de esta invención incluirán normalmente, adicionalmente a sus materiales activos amoxicilina trihidrato y clavulanato potásico, excipientes que son estándar en el campo de las formulaciones, adaptados para la reconstitución en suspensiones acuosas para la dosificación oral en pacientes pediátricos. Estos excipientes serán utilizados en proporciones generalmente estándar, y con tamaños de partícula y grados generalmente estándar, etc.
Estos excipientes pueden comprender adyuvantes para la suspensión, deslizantes (para ayudar al rellenado), diluyentes, agentes para aumentar la masa, agentes edulcorantes, estabilizantes, modificadores del pH, preservadores, etc. Además, las formulaciones pueden comprender también un desecante comestible para ayudar a la preservación del clavulanato potásico frente a la hidrólisis por humedad atmosférica durante el almacenamiento. El clavulanato potásico se suministra normalmente en una mezcla con dióxido de silicio como diluyente, típicamente en una mezcla 1:1.
Los excipientes preferidos incluyen la goma xantana (adyuvante para la suspensión), dióxido de silicio coloidal (deslizante), hidroxipropilmetilcelulosa (adyuvante para la suspensión), benzoato sódico (preservador), estearato magnésico y dióxido de silicio (gel de sílice, desecante, diluyente para el clavulanato potásico, y agente para aumentar la masa), y ácido succínico (modificador del pH).
Los agentes edulcorante preferidos incluyen edulcorantes artificiales como el aspartamo.
Los excipiente preferidos están presentes en entre el 20% y el 40% en peso de la formulación inicial.
En una forma de realización preferida, una formulación de polvo seco comprende gránulos de amoxicilina y clavulanato en una proporción de 2:1, y gránulos de amoxicilina, preferiblemente para dar una proporción total de 7:1 o 8:1, tal como se describe en el documento WO 98/35672, Los gránulos de amoxicilina y clavulanato preferidos aquí descritos, comprenden además gel de sílice presente en entre el 5% y el 15% en peso del clavulanto potásico, típicamente cerca del 10% en peso; y el CLPVP, presente en entre el 0,5% y el 5% en peso de la amoxicilina trihidrato, preferiblemente del 1% al 4% en peso, típicamente sobre el 3%. Los niveles relativamente menores de gel de sílice permiten una reducción en la cantidad de sabor que se necesita, hasta el 2%-5% en peso, preferiblemente entre el 2,5% y el 3,5%, típicamente sobre el 3%. Los excipientes extra-granulares preferidos incluyen gel de sílice (para dar un total global de entre 5 y 15, preferiblemente del 8 al 12% en peso de la formulación), sal de carboximetilcelulosa sódica (presente en entre el 3 y el 6% en peso de la formulación), goma xantana (presente en entre el 2 y el 1% en peso de la formulación), benzoato sódico, sílice coloidal, y estearato magnésico, y un agente edulcorante, preferiblemente aspartamo. Preferiblemente, estos gránulos se preparan mediante compactación de rodamiento, seguido de molienda y tamizado, para alcanzar una fracción de tamaño preferida. Los gránulos se encuentran preferiblemente en el intervalo de tamaño de 1 \mum a 300 \mum, especialmente de 10 \mum a 200 \mum. Una distribución de tamaño típica es: > 200 \mu, 5% o menos; 200-100 \mu, 5-15%; 100-50 \mu, 7,5-1,5%; <50 \mu, 70% o más.
\newpage
Las formulaciones de la presente invención pueden ser fabricadas utilizando técnicas que son generalmente convencionales en la fabricación de las formulaciones secas para la reconstitución en suspensiones acuosas. Por ejemplo, una técnica apropiada es la de mezclar ingredientes en polvo seco o granulados, para cargarlos en un contenedor apropiado.
Las formulaciones de la presente invención son proporcionadas preferiblemente en un contenedor a prueba de humedad atmosférica, o en un saquito para la reconstitución con agua u otro medio acuoso apropiado, poco antes de su uso. Preferiblemente, se proporciona una formulación de polvo seco en una botella con una tapa a prueba de humedad.
Para facilitar la dosificación, la cantidad de polvo proporcionado en una botella, y el volumen del agua utilizado para reconstituir el polvo, se determinan de tal modo que se proporciona una unidad de dosificación en un volumen conveniente, por ejemplo de entre 2,5 y 10 ml, típicamente sobre los 5 ml de suspensión reconstituida. Típicamente, la botella comprenderá el curso entero de la terapia, así que la suspensión reconstituida será una suspensión de dosis múltiple.
Se apreciará que una cantidad de unidad de dosificación preferida será la que permita la administración de la cantidad de dosis diaria mencionada arriba, dividida entre dos dosis de dos veces al día, p.e., la mitad de la dosis diaria mencionada arriba, en un volumen de una suspensión que sea apropiado para la administración oral para un paciente pediátrico, preferiblemente entre 2,5 y 10 ml, típicamente sobre los 5 ml. Esta administración puede realizarse mediante una cuchara, por ejemplo una cuchara calibrada o en una graduada, en una jeringa roma, o en una bomba calibrada de dosificación.
Las formulaciones representativas se describen en los documentos WO 96/34605, WO 97/09042, WO 98/07424 y WO 98/35672 (SmithKline Beecham).
A continuación se describirá la invención como ejemplo.
Ejemplo 1 Formulación para dar 100 mg/12,5 mg/ml de suspensión (proporción 8:1)
A. Se prepararon gránulos de amoxicilina trihidrato y gránulos de amoxcicilina trihidrato y clavulanato potásico (proporción 2:1), utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 a 5 del documento WO 98/35672 (SmithKline Beecham).
Los gránulos se mezclaron entonces con los excipientes típicos de la suspensión, en la proporción apropiada, parar producir una formulación que comprende:
Amoxicilina trihidrato 100% de teoría (equivalente a 3000 mg de Amoxicilina 100%) 3443,22 mg
Clavulanato potásico 100% de teoría (equivalente a 375 mg de ácido Clavulánico 100%) 446,79 \hskip0.45cm
CLPVP (intra-granular) 103,29 \hskip0.45cm
Gel de sílice^{1} (intra-granular) 44,68 \hskip0.45cm
Gel de sílice^{1} (extra-granular) 500,00 \hskip0.45cm
Goma xantana 25,20 \hskip0.45cm
Sal de carboximetilcelulosa sódica 250,00 \hskip0.45cm
Benzoato sódico 51,00 \hskip0.45cm
Sílice coloidal hidrofóbico 15,00 \hskip0.45cm
Aspartamo 96,00 \hskip0.45cm
Estearato magnésico 10,00 \hskip0.45cm
Sabor de fresa cremoso^{2} 150,00 \hskip0.45cm
Peso total \overline{5135,50} mg
^{1} Syloid AL-1
^{2} Sabor de fresa cremoso (arome fraise crème) 1142-81 (Givaudan-Roure)
La formulación se proporciona en una botella de vidrio, y se echa en 30 ml de solución acuosa inmediatamente antes del primer uso, para dar una cantidad nocional de 100/12,5 mg por ml de solución acuosa reconstituida. Se mide una dosis apropiada, para proporcionar una dosificación de 80 mg/kg/día, tomada en 3 dosis, usando una pipeta graduada de 4 ml.
B. Se puede proporcionar una formulación más avanzada, utilizando dos veces las cantidades dadas arriba en A. Esta formulación se proporciona en una botella de vidrio, y se echa en 60 ml de solución acuosa, inmediatamente antes del primer uso, para dar una cantidad nocional de 100/12,5 mg por ml de solución acuosa reconstituida. Se mide una dosis apropiada, para proporcionar una dosificación de 80 mg/kg/día, tomada en 3 dosis, usando una cuchara de medida, o una pipeta graduada de 8 ml.
Ejemplo 2 Formulación para dar 400/57 mg/5 ml de suspensión
Se prepararon gránulos de amoxicilina trihidrato y gránulos de amoxicilina trihidrato y clavulanato potásico (proporción 2:1), utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 5 del documento WO 98/35672 (SmithKline Beechman).
Los gránulos se mezclaron entonces con los excipientes típicos de la suspensión, en la proporción apropiada, parar producir una formulación que comprende, expresado en mg/5 ml como fórmula unidad:
Amoxicilina trihidrato 100% de teoría (equivalente a 400 mg de Amoxicilina 100%) 472,810 mg
Clavulanato potásico 100% de teoría (equivalente a 60 mg de ácido Clavulánico 100%) 71,510 mg
CLPVP (intra-granular) 14,180 \hskip0.45cm
Gel de sílice^{1} (intra-granular) 7,151 \hskip0.45cm
Gel de sílice^{1} (extra-granular) 86,660 \hskip0.45cm
Goma xantana 4,420 \hskip0.45cm
Sal de carboximetilcelulosa sódica 43,420 \hskip0.45cm
Benzoato sódico 51,000 \hskip0.45cm
Sílice coloidal hidrofóbico 2,600 \hskip0.45cm
Aspartamo 16,640 \hskip0.45cm
Estearato magnésico 1,730 \hskip0.45cm
Sabor de fresa cremoso^{2} 26,000 \hskip0.45cm
Peso total (5 ml) \overline{798,121} mg
^{1} Syloid AL-1
^{2} Sabor de fresa cremoso (arome fraise crème) 1142-81 (Givaudan-Roure)
La formulación se proporciona en una botella de vidrio apropiada, y se echa en 30, 70 o 140 ml de solución acuosa inmediatamente antes del primer uso, para dar una cantidad nocional de 400/57 mg por 5 ml de solución acuosa reconstituida.
Análisis del sabor a fresa ref 1142-81
El sabor a fresa ref 1142-81 fue analizado mediante cromatografía de fase de gas capilar. Se dividió una muestra del mismo (3 g) entre agua y éter/pentano (70:30), siendo entonces secada la capa orgánica, y concentrada bajo presión reducida en un evaporador rotatorio entre 30 y 35ºC. Las condiciones para el análisis fueron las siguientes:
Columna
: Carbowax 20M, 25m*0,32 mm
Horno
: gradiente - temperatura inicial de 40ºC durante 10 minutos, entonces 3ºC/min {}\hskip0.1cm desde los 40 a los 160ºC, seguido de 10ºC/min desde los 60 a los 240ºC, y final- {}\hskip0.1cm mente 240ºC durante 20 min.
Detector
: FID / 250ºC
Volumen de inyección
: 5 \mul
Inyector
: partido, a 200ºC
Gas
: N_{2} a 100 ml/min
Instrumento
: HP 5890 serie II
El cromatograma resultante se muestra en la Fig 1.
El sabor de fresa también se analizó mediante un método alternativo que implica el análisis del "espacio de cabeza" mediante cromatografía de fase de gas capilar, utilizando un detector ionización de llama (Perkin Elmer E 8700).
\newpage
Columna
: Carbowax 20M, 50m*0,22 mm
Gas
: Nitrógeno a 20,4 kPc (env. 1,7 ml)
Temperatura del inyector
: 170ºC
Detector
: FID / 250ºC (flujo de aire 300 ml/min, flujo de hidrógeno 30 ml/min, flujo de {}\hskip0.1cm gas auxiliar 30 ml/min)
Calentador del "espacio de cabeza"
: temperatura de 140ºC
Gradiente
: 40ºC durante 10 minutos, 4ºC/min desde los 40 a los 150ºC, 10ºC/min desde los {}\hskip0.1cm 150 a los 220ºC, 220ºC durante 3 min.
Se introdujo una muestra del polvo con sabor a fresa en una botella especial para la inyección del "espacio de cabeza", y se mantuvo durante 40 minutos a la temperatura antes de la inyección.
Esto dio picos para el etil acetato, diacetilo, etil butirato, etil isovalerato y cis-3-hexenol, tal como se muestra en la Fig. 2.

Claims (14)

1. Una formulación farmacéutica en forma de un polvo seco que comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de peso de entre 2:1 y 16:1, y un transportador, o agentes excipientes de del sabor farmacéuticamente aceptables, que proporcionan un sabor a fresa que es modificado con la adición de una mezcla de vanillina, maltol (etil maltol), \delta-dodecalactona, furonol (4-hidroxi-2,5-dimetil-2,3-dihidrofuran-3-ona) y diacetilo, para añadir un sabor cremoso.
2. Una formulación como la reivindicada en la Reivindicación 1, en la que los sabores son una mezcla de sustancias naturales para dar sabor, sustancias artificiales para dar sabor, y sustancias idénticas a las naturales para dar sabor.
3. Una formulación como la reivindicada en las Reivindicaciones 1 o 2, que tiene un sabor combinado.
4. Una formulación como la reivindicada en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la que el sabor se proporciona como un polvo seco con el sabor encapsulado en una base.
5. Una formulación como la reivindicada en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que la dosificación se proporciona como una dosis unidad en un saquito, para añadirla al agua inmediatamente antes del uso, o, para la administración oral a pacientes pediátricos, adaptada para la reconstitución en una suspensión acuosa de dosis múltiple.
6. Una formulación como la reivindicada en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, que comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de peso que es 4:1, 7:1, 8:1, o 14:1.
7. Una formulación como la reivindicada en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, que comprende gránulos de amoxicilina y/o amoxicilina y clavulanato potásico.
8. Una formulación como la reivindicada en la Reivindicación 7, que comprende gránulos de amoxicilina y clavulanato potásico en una proporción de peso de 2:1 y gránulos de amoxicilina, para preparar la proporción global de amoxicilina:clavulanato potásico.
9. Una formulación como la reivindicada en la Reivindicación 8, en la que los gránulos de amoxicilina y clavulanato potásico comprenden gel de sílice presente en entre el 5 y el 15% en peso de clavulanato potásico.
10. Una formulación como la reivindicada en la Reivindicación 9, en la que los gránulos de amoxicilina y clavulanato potásico comprenden CLPVP presente en entre el 0,5 y el 5% en peso de amoxicilina trihidrato.
11. Una formulación como la reivindicada en cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 10, que comprende gel de sílice como excipiente extra-granular, para dar un total global de entre el 5 y el 15% en peso de la formulación, sal de carboximetilcelulosa sódica, presente en entre el 3 y el 6% en peso de la formulación, goma xantana, presente en entre el 0,2 y el 1% en peso de la formulación, benzoato sódico, sílice coloidal, y estearato magnésico, y un agente edulcorante.
12. Una formulación como la reivindicada en la Reivindicación 11, en la que el gel de sílice está presente en entre el 8 y el 12% en peso de la formulación.
13. Una formulación como la reivindicada en la Reivindicación 11, en la que el agente edulcorante es aspartamo.
14. Una formulación como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene:
(a) una proporción 8:1 de amoxicilina:clavulanato que tiene la siguiente composición:
Amoxicilina trihidrato 100% de teoría equivalente a 3000 mg de Amoxicilina 100% 3443,22 mg Clavulanato potásico 100% de teoría equivalente a 375 mg de ácido Clavulánico 100% 446,79 \hskip0.45cm CLPVP intra-granular 103,29 \hskip0.45cm Gel de sílice^{1} intra-granular 44,68 \hskip0.45cm Gel de sílice^{1} extra-granular 500,00 \hskip0.45cm Goma xantana 25,20 \hskip0.45cm Sal de carboximetilcelulosa sódica 250,00 \hskip0.45cm Benzoato sódico 51,00 \hskip0.45cm Sílice coloidal hidrofóbico 15,00 \hskip0.45cm Aspartamo 96,00 \hskip0.45cm Estearato magnésico 10,00 \hskip0.45cm Sabor de fresa cremoso^{2} 150,00 \hskip0.45cm Peso total \overline{5135,50} mg ^{1} Syloid AL-1 ^{2} Sabor de fresa cremoso/arome fraise crème 1142-81 de Givaudan-Roure
o
(b) una proporción 7:1 de amoxicilina:clavulanato que tiene la siguiente composición:
Amoxicilina trihidrato 100% de teoría equivalente a 400 mg de Amoxicilina 100% 472,810 mg Clavulanato potásico 100% de teoría equivalente a 60 mg de ácido Clavulánico 100% 71,510 mg CLPVP intra-granular 14,180 \hskip0.45cm Gel de sílice^{1} intra-granular 7,151 \hskip0.45cm Gel de sílice^{1} extra-granular 86,660 \hskip0.45cm Goma xantana 4,420 \hskip0.45cm Sal de carboximetilcelulosa sódica 43,420 \hskip0.45cm Benzoato sódico 51,000 \hskip0.45cm Sílice coloidal hidrofóbico 2,600 \hskip0.45cm Aspartamo 16,640 \hskip0.45cm Estearato magnésico 1,730 \hskip0.45cm Sabor de fresa cremoso^{2} 26,000 \hskip0.45cm Peso total (5 ml) \overline{798,121} mg ^{1} Syloid AL-1 ^{2} Sabor de fresa cremoso (arome fraise crème) 1142-81 (Givaudan-Roure).
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