ES2269772T3 - Derivados de 5-metoxi-8-aril-(1,2,4)triazolo(1,5-a)piridina. - Google Patents
Derivados de 5-metoxi-8-aril-(1,2,4)triazolo(1,5-a)piridina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2269772T3 ES2269772T3 ES02777254T ES02777254T ES2269772T3 ES 2269772 T3 ES2269772 T3 ES 2269772T3 ES 02777254 T ES02777254 T ES 02777254T ES 02777254 T ES02777254 T ES 02777254T ES 2269772 T3 ES2269772 T3 ES 2269772T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methoxy
- phenyl
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula general caracterizado porque R1 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior; R2 es hidrógeno, o es ¿C(O)-alquilo inferior o ¿C(O)- fenilo, donde el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o trifluorometilo, O es ¿C(O)-furanilo o ¿C(O)-tiofenilo, donde los anillos no están sustituidos o están sustituidos por halógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
5-metoxi-8-aril-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R^{1}
- es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno, o es -C(O)-alquilo inferior o -C(O)-fenilo, donde el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o trifluometilo, o es -C(O)-furanilo o -C(O)-tiofenilo, donde los anillos no están sustituidos o están sustituidos por halógeno;
y a sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los
compuestos de fórmula I son ligados de los receptores de
adenosina.
En la WO0117999 se describe triazolopiridinas
como antagonistas receptores de A2A adenosina de los que difieren
los compuestos presentes de fórmula I a través del grupo
2-NHR_{2}, el grupo 5-metoxi y el
grupo 8-arilo.
La adenosina modula una amplia gama de funciones
fisiológicas, a través de la interacción con receptores
superficiales celulares específicos. El potencial de los receptores
de adenosina como objetivos del fármaco, se analizó por primera vez
en 1982. La adenosina se relaciona tanto estructural como
metabólicamente con los nucleótidos bioactivos adenosintrifosfato
(ATP), adenosindifosfato (ADP), adenosinmonofosfato (AMP) y
adenosinmonofosfato cíclico (AMPc); con el agente de metilación
bioquímico
S-adenosil-L-metiona
(SAM); y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y
con el RNA. Conjunta-mente, la adenosina y estos
compuestos relacionados son importantes en la regulación de muchos
aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes
actividades del sistema nervioso central.
Los receptores de adenosina se clasifican en
receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}, que pertenecen a
la familia de los receptores acoplados a la proteína G. La
activación de los receptores de adenosina por medio de la adenosina,
inicia el mecanismo de transducción de señales. Estos mecanismos
dependen del receptor asociado a la proteína G.
Clásica-mente, cada uno de los subtipos de
receptores de adenosina se caracteriza por el sistema efector de
adenilato ciclasa, que utiliza AMPc como segundo mensajero. Los
receptores A_{1} y A_{3} acoplados a las proteínas G_{i}
inhiben la adenilato ciclasa, produciendo de este modo una
disminución de los niveles de AMPc celulares, mientras que los
receptores A_{2A} y A_{2B} se acoplan a las proteínas G_{S} y
activan la adenilato ciclasa, produciendo así un aumento de los
niveles AMPc celulares. Es sabido que el sistema receptor A_{1}
incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de los
canales de iones de potasio y sodio. El subtipo A_{3}, además de
su asociación con la adenilato ciclasa, también estimula la
fosfolipasa C y de este modo activa los canales de iones de
calcio.
El receptor A_{1} (326-328
aminoácidos) se clonó de varias especies (caninos, seres humanos,
ratas, perros, pollitos, bovinos, conejillos de Indias) con
90-95% de la secuencia identificada entre las
especies mamíferas. El receptor A_{2A} (409-412
aminoácidos) se clonó de caninos, ratas, seres humanos, conejillos
de Indias y ratones. El receptor A_{2B} (332 aminoácidos) se
clonó de seres humanos y ratones con 45% de homología del receptor
A_{2B} humano con los receptores A_{1} y A_{2A} humanos. El
receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) se clonó de
seres humanos, ratas, perros, conejos y
ovejas.
ovejas.
Se proponen los subtipos de receptores A_{1} y
A_{2A} para cumplir funciones complementarias en la regulación del
suministro de energía por parte de la adenosina. La adenosina, que
es un producto metabólico del ATP, se propaga desde la célula y
actúa localmente para activar los receptores de adenosina, con el
fin de disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) o aumentar el
suministro de oxígeno (A_{2A}), y de este modo restablecer el
equilibrio entre el suministro de energía y la demanda dentro del
tejido. La acción de ambos subtipos es aumentar la cantidad de
oxígeno disponible para el tejido y proteger las células contra el
daño causado por una desproporción de oxígeno a corto plazo. Una de
las funciones importantes de la adenosina endógena es prevenir el
daño durante traumatismos tales como hipoxia, isquemia, hipotensión
y actividad convulsiva.
Además, es sabido que la unión del agonista del
receptor de adenosina a células cebadas que expresan el receptor
A_{3} de rata, produjo como resultado mayores concentraciones de
inositol trifosfato y calcio intra-celular, lo cual
potenció la secreción inducida por antígenos de los mediadores
inflamatorios. Por lo tanto, el receptor A_{3} cumple una función
en la mediación de ataques asmáticos y otras respuestas
alérgicas.
La adenosina también es un neuromodulador que
posee una importancia global en la modulación de los mecanismos
moleculares subyacentes a muchos aspectos de la función fisiológica
del cerebro, a través de la mediación de los efectos inhibitorios
centrales. Luego de traumatismos tales como hipoxia, isquemia y
convulsiones, se produce un aumento de la liberación de
neurotransmisores. Estos neurotransmisores son finalmente
responsables de la degeneración neural y muerte neural, lo cual
produce un daño cerebral o la muerte del individuos. Por lo tanto,
los agonistas A_{1} de la adenosina, que imitan los efectos
inhibitorios centrales de la adenosina, pueden ser útiles como
agentes neuroprotectores. La adenosina se ha propuesto como agente
anticonvulsionante endógeno, que inhibe la liberación de glutamato
de las neuronas excitadoras y la descarga neuronal. Por lo tanto,
los agonistas de la adenosina pueden utilizarse como agentes
antiepilépticos. Los antagonistas de la adenosina estimulan la
actividad del SNC y han demostrado ser eficaces potenciadores de la
cognición. Los antagonistas A_{2A} selectivos tienen un potencial
terapéutico en el tratamiento de varias formas de demencia, por
ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y son útiles como agentes
neuro-protectores. Los antagonistas del receptor
A_{2} de adenosina inhiben la liberación de dopamina de las
terminales sinápticas centrales y reducen la actividad locomotora, y
en consecuencia mejoran los síntomas parkinsonianos. Las actividades
centrales de la adenosina también están implicadas en el mecanismo
molecular subyacente a la sedación, hipnosis, esquizofrenia,
ansiedad, dolor, respiración, depresión y abuso de sustancias. Por
lo tanto, los fármacos que actúan en los receptores de adenosina
también tienen un potencial terapéutico como sedantes, relajantes
musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimuladores
respiratorios y
antidepresivos.
antidepresivos.
Una función importante de la adenosina en el
sistema cardiovascular es como agente cardioprotector. Los niveles
de adenosina endógena aumentan en respuesta a la isquemia e hipoxia,
y protegen el tejido cardíaco durante y después del traumatismo
(preacondicionamiento). Por lo tanto, los agonistas de la adenosina
tienen potencial como agentes cardioprotectores.
La adenosina modula muchos aspectos de la
función renal, que incluyen la liberación de renina, velocidad de
filtración glomerular y flujo sanguíneo renal. Los compuestos, que
antagonizan los efectos renales de la adenosina, tienen potencial
como agentes protectores renales. Además, los antagonistas A_{3}
y/o A_{2B} de la adenosina pueden resultar útiles en el
tratamiento del asma y otras respuestas alérgicas.
Numerosos documentos describen el conocimiento
actual sobre los receptores de adenosina, como por ejemplo las
publicaciones que siguen a continuación:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 619-641
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201
J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171
Arch. Pharm. Med. Chem., (1999),
332, 39-41.
Son objetos de la presente invención, los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
per se y como sustancias farmacéuticamente activas, su
fabricación, medicamentos en base a compuestos de acuerdo con la
invención y su producción, así como también el empleo de compuestos
de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el control o
prevención de enfermedades basadas en la modulación del sistema de
adenosina, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit
respiratorio, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia,
isquemia, convulsiones y abuso de sustancias. Además, los compuestos
de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes
musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivantes y
agentes cardioprotectores. Las indicaciones más preferidas de
acuerdo con la presente invención son aquéllas que se basan en la
actividad antagonista de los receptores A_{2A} y que incluyen
trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento
o la prevención de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y
enfermedad de Parkinson.
Tal como se utiliza en la presente, la frase
"alquilo inferior" representa un grupo alquilo de cadena recta
o ramificada saturado, que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono,
por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo y similares. Los
grupos alquilo inferior preferidos son grupos que tienen entre 1 y 4
átomos de carbono.
El término "halógeno" representa cloro,
yodo, flúor y bromo.
El término "alcoxi inferior" representa un
grupo en el cual los residuos alquilo son tal como se han definido
anteriormente, y que está unido a través de un átomo de oxígeno.
La frase "sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos
orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metano sulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Se prefieren los compuestos de fórmula I de la
presente invención, en los cuales R^{2} es
-C(O)-fenilo, sustituido por halógeno. Por
ejemplo, los compuestos que siguen a continuación:
4-fluoro-N-(5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-benzamida,
4-bromo-N-(5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-benzamida,
4-bromo-N-[5-metoxi-8-(3-metoxi-fenil)[1,2,4]triazolo
[1,5-a]piridin-2-il]-benzamida,
4-fluoro-N[8-(4-fluoro-fenil)-(5-metoxi[1,2,4]triazolo
[1,5-a]piridin-2-il)-benzamida
o
4-fluoro-N-[5-metoxi-8-(3-metoxi-fenil)[1,2,4]triazolo
[1,5-a]piridin-2-il]-benzamida.
También se prefieren compuestos en los cuales
R^{2} es -C(O)-furanilo, sustituido por
halógeno. Son ejemplos de este grupo los compuestos que siguen a
continuación:
Ácido
5-bromo-furan-2-carboxílico
[8-(3-fluoro-fenil)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida
o
Ácido
5-bromo-furan-2-carboxílico
[5-metoxi-8-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida.
También se prefieren compuestos de fórmula I de
la presente invención, en los cuales R^{2} es
-C(O)-tiofenilo. Por ejemplo, el compuesto
que sigue a continuación:
Ácido
tiofen-2-carboxílico
[5-metoxi-8-(3-metoxi-fenil)
-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden
prepararse a través de los métodos conocidos en el arte, por
ejemplo, mediante los procedimientos que se describen a
continuación, que consisten en:
a) someter a reacción un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con isotiocianato de
etoxicarbonilo
\newpage
para obtener un compuesto de fórmula
y ciclizar el compuesto de fórmula
III en presencia de hidroxilamina para obtener un compuesto de
fórmula
en la cual R^{1} tiene el
significado proporcionado anteriormente,
o
b) someter a reacción un compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
R^{2}Cl
para obtener un compuesto de
fórmula
en la cual R^{1} y R^{2} son
tal como se ha definido anteriormente,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables.
En los Ejemplos 1 a 21 y en el esquema de
reacción 1 que aparece a continuación, se describe la preparación de
los compuestos de fórmula I más detalladamente.
En el esquema de reacción 1, DIPEA significa
N-etildiisopropil-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el esquema de reacción 1, el
compuesto de fórmula V
(6-amino-5-bromo-piridin-2-ol)
puede prepararse tal como se describe en Kelly, T. R.; Jagoe, C. T.;
Gu, Z. Tetrahedron Letters 1991, 32, 4263-4266, de
la siguiente manera: a una solución de
6-amino-piridin-2-ol
en ácido acético a temperatura ambiente, se agrega bromo y se agita
durante 15 min. Se diluye la mezcla con agua y se filtra el
precipitado. Se extrae el filtrado y las capas orgánicas combinadas
se secan y evaporan hasta secarse. Luego, una suspensión de
6-amino-5-bromo-piridin-2-ol
se trata con pellas de KOH y sulfato de dimetilo. Se agita la mezcla
durante 4 h a temperatura ambiente y se evapora hasta secarse. Se
purifica el residuo y se obtienen
3-bromo-6-metoxi-piridin-2-il-amina
(IV). Posteriormente, se calienta una mezcla de
3-bromo-6-metoxi-piridin-2-il-amina,
ácido fenilborónico (donde el anillo de fenilo puede estar
susti-tuido por R^{1}), Na_{2}CO_{3} y aducto
de dicloro[1,1'-bis
(difenilfosfino)-ferroceno]paladio II)
diclorometano en dioxano, a 110°C durante 2 horas. Se concentra la
mezcla, se agrega Na_{2}CO_{3} aq. Diluido y se extrae. Se secan
las fases orgánicas combinadas y se evapora. Se purifica el residuo
para obtener el compuesto de fórmula II correspondiente, por
ejemplo
6-metoxi-3-fenil-piridin-2-il-amina.
Una mezcla de
6-metoxi-3-fenil-piridin-2-il-amina
(II) e isotiocianato de etoxicarbonilo, se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas y luego se evapora hasta secarse. Luego, el
compuesto de fórmula III obtenido se trata con una mezcla de
clorhidrato de hidroxilamina y
N-etildiisopropilamina (DIPEA). Se calienta la
mezcla a 80°C durante 16 horas, se concentra hasta secarse, retoma
en agua y extrae con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas
se secan y evaporan para obtener, por ejemplo,
5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-amina
(Ia). Se calienta una mezcla de
5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo
[1,5-a]piri-din-2-il-amina
y un compuesto de fórmula R^{2}Cl, por ejemplo cloruro del ácido
fluorofenilcarboxílico, y Net_{3} en dioxano, a 90°C durante 16
horas. La mezcla se purifica para obtener un compuesto de fórmula I,
por ejemplo
3-fluoro-N-(5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-benzamida.
La formación de sal se lleva a cabo a
temperatura ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos per
se y que son conocidos por los expertos en el arte. No sólo se
consideran sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con
ácidos orgánicos. Son ejemplos de las sales, los clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos,
succinatos, metanosulfonatos, p-toluensulfonatos y
similares.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición farmacéuticamente aceptables, poseen valiosas propiedades
farmacológicas. Específicamente, se ha descubierto que los
compuestos de la presente invención son ligandos de los receptores
de adenosina.
Se estudiaron los compuestos de acuerdo con las
pruebas que se describen a continuación.
El receptor A_{2A} de adenosina humano se
expresaba en forma recombinante en células de ovario de hámster
chino (OHC), que utilizaban el sistema de expresión del virus del
bosque Semliki. Se recolectaron las células, se lavaron dos veces
mediante centrifugación, homogeneizaron y lavaron nuevamente por
centrifugación. La pella de membrana final lavado se suspendió en un
amortiguador Tris (50 mM) que contenía NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
C_{a}Cl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) (amortiguador A).
El ensayo de unión de
[^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti
et al., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353) se llevó a cabo en
placas de 96 pocillos en presencia de 2,5 \mug de proteína de
membrana, 0,5 mg de perlas SPA de
Ysipoli-1-lisina, y 0,1 U de
adenosina deaminasa en un volumen final de 200 \mul de
amortiguador A. Se definió una unión no específica utilizando
congener de xantina amina (XAC; 2 \muM). Los compuestos se
sometieron a prueba en 10 concentraciones que oscilaban entre 10
\muM y 0,3 nM. Todos los ensayos se llevaron a cabo por duplicado
y se repitieron al menos dos veces. Las placas de ensayo se
incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la
centrifugación y luego se determinaron los ligandos unidos
utilizando un contador de centelleo Packard Topcount. Se calcularon
los valores IC_{50} utilizando un programa de ajuste de curvas no
lineales y los valores K_{i} se calcularon utilizando la ecuación
de Cheng-Prussoff.
De acuerdo con la invención, se ha demostrado
que los compuestos de fórmula I tienen gran afinidad por el receptor
A_{2A}. En la tabla que sigue a continuación, se describen valores
específicos de compuestos preparados.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos; pueden utilizarse como
medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas.
Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por
ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser por
vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía
parenteral, por ejemplo en forma de soluciones
inyectables.
inyectables.
Los compuestos de fórmula I pueden procesarse
con portadores orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes,
para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se puede utilizar
lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido
esteárico o sales del mismo, etc., por ejemplo como los portadores
para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de
gelatina duras. Los portadores adecuados para las cápsulas de
gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles líquidos y semisólidos, etc. Sin embargo, según la
naturaleza de la sustancia activa, habitualmente no se requieren
portadores en el caso de cápsulas de gelatina blandas. Los
portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal, etc. Los
portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o solidi-ficados, ceras, grasas, polioles
líquidos o semilíquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes,
saboriz-antes, sales para variar la presión
osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes.
También pueden contener incluso otras sustancias terapéuticamente
valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un
portador terapéuticamente inerte, también son objeto de la presente
invención, como también lo es el procedimiento para la producción de
los mismos, que consiste en convertir uno o más compuestos de
fórmula I y/o sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables,
y si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, en
una forma de administración galénica junto con uno o más portadores
terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención, los compuestos de
fórmula I, así como también de las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, son útiles en el control o prevención de
enfermedades basadas en la actividad antagónica de los receptores de
adenosina, como ser la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, neuro-protección, esquizofrenia,
ansiedad, dolor, déficit respiratorio, depresión, asma, respuestas
alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles
como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos,
anti-epilépticos, anticonvulsivantes y agentes
cardioprotectores para la producción de los medicamentos
correspondientes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención
de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de
Parkinson.
La dosificación puede variar ampliamente y por
supuesto, se adaptará a los requerimientos individuales en cada caso
particular. En general, en el caso de la administración oral, la
dosificación para adultos puede oscilar entre 0,01 mg y
aproximadamente 1.000 mg por día de un compuesto de la fórmula
general I, o de la cantidad correspondiente de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria puede
administrarse como dosis única o en dosis divididas, y además,
también se puede exceder el límite superior cuando así se
indique.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(Lit: Kelly, T. R.; Jagoe, C. T.; Gu, Z.
Tetrahedron Letters 1991, 32, 4263-4266)
A una solución de 11 g (100 mmol) de
6-amino-piridin-2-ol
en 220 ml de ácido acético a temperatura ambiente, se agregaron 5,12
ml (100 mmol) de bromo y se agitó durante 15 min. Se diluyó la
mezcla con agua y se filtró el precipitado. El filtrado se extrajo
cuatro veces con 400 ml de acetato de etilo. Se secaron las capas
orgánicas combinadas con MgSO_{4} y se evaporó hasta secarse para
obtener 12,2 g (65%) del compuesto del título como sólido pardo
claro.
1-H-NMR (400
MHz-DMSO-d6): \delta = 10,0 (s,
br, 1H, OH), 7,37 (d, J=3, 1H, H-4), 6,10 (s, br,
2H, NH_{2}), 5,58 (d, J=3 Hz, 1H, H-3).
EM m/e (%): 190 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 11,58 g (61 mmol) de
6-amino-5-bromo-piridin-2-ol
en 200 ml de acetona, se trató con 10,3 g (184 mmol) de pellas de
KOH y 10 g (80 mmol) de sulfato de dimetilo. La mezcla se agitó
durante 4 h a temperatura ambiente y se evaporó hasta secarse. Se
agregaron 400 ml de agua y se extrajo la mezcla cuatro veces con 300
ml de acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas
con MgSO_{4} y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de flash en sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo 1:1, para obtener 3.455 g (28%) del
compuesto del título como aceite naranja.
1-H-NMR (400
MHz-DMSO-d6): \delta = 7,54 (d, J
= 2 Hz, 1H, H-4), 6,10 (s, br, 2H, NH_{2}), 5,90
(d, J = 2 Hz, 1H, H-3), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}).
EM m/e (%): 204 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de 330 mg (1.625 mmol) de
3-bromo-6-metoxi-piridin-2-il-amina,
396 mg (3,25 mmol) de ácido fenilborónico, 1 ml de Na_{2}CO_{3}
2 N, y 59 mg (0,08 mmol) de aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]
paladio (II) diclorometano en 10 ml de dioxano, a 110°C durante 2
horas. Se concentró la mezcla, se agregó Na_{2}CO_{3} eq.
Diluido y se extrajo 2 x con 100 ml de éter dietílico. Las fases
orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y evaporaron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna de flash en
sílice eluyendo con una gradiente de hexano/acetato de etilo, para
obtener 230 mg (71%) del compuesto del título.
\newpage
1-H-NMR (400
MHz-DMSO-d6): \delta = 7,54 (d, J
= 2 Hz, 1H, H-4), 7,43 (m, 5H, F), 6,12 (s, br, 2H,
NH_{2}), 5,92 (d, J = 2 Hz, 1H, H-3), 3,73 (s, 3H,
OCH_{3}).
EM m/e (%): 204 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la etapa c), se sintetizó el
compuesto del título a partir de
3-bromo-6-metoxi-piridin-2-ilamina
y ácido 3-fluorofenilborónico.
EM m/e (%): 248,7 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la etapa c), se sintetizó el
compuesto del título a partir de
3-bromo-6-metoxi-piridin-2-il-amina
y ácido 4-fluorofenilborónico.
EM m/e (%): 218,6 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la etapa c), se sintetizó el
compuesto del título a partir de
3-bromo-6-metoxi-piridin-2-ilamina
y ácido 4-clorofenilborónico.
EM m/e (%): 234,7 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la etapa c), se sintetizó el
compuesto del título a partir de
3-bromo-6-metoxi-piridin-2-il-amina
y ácido 3-metoxifenilborónico.
EM m/e (%): 230,7 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de 230 mg (1,15 mmol) de
6-metoxi-3-fenil-piridin-2-il-amina
y 142,8 \mul de isotiocianato de etoxicarbonilo a temperatura
ambiente durante 2 h, y luego se evaporó hasta secarse. Se recogió
el residuo en 20 ml de MeOH/EtOH 1:1 y trató con una mezcla de 399
mg (5,74 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 590 \mul de
N-etildiisopropilamina. Se calentó la mezcla a 80°C
durante 16 h, concentró hasta secarse, recogió en 100 ml de agua y
extrajo con 3 x 150 ml de éter dietílico. Se secaron las fases
orgánicas combinadas con MgSO_{4} y evaporaron para obtener 369 mg
(80%) del compuesto del título.
1-H-NMR (300
MHz-DMSO-d6): \delta = 8,05 (d, J
= 8,49 Hz, 2H, fenilo), 7,73 (d, J = 8,31 Hz, 1H,
H-7), 7,45 (t, J = 7,26, 2H, fenilo), 7,33 (d, t =
7,26 Hz, 1H, fenilo), 6,52 (d, J = 8,31 Hz, 1H,
H-6), 6,08 (s, br, 2H, NH), 4,09 (s, 3H,
OCH_{3}).
EM m/e (%): 241,3 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
De acuerdo con el ejemplo 1h), se sintetizó
8-(3-fluoro-fenil)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-amina
a partir de 3-(3-fluoro-fenil)
-6-metoxi-piridin-2-ilamina,
isotiocianato de etoxicarbonilo y posterior reacción del
intermediario respectivo con clorhidrato de hidroxilamina y
N-etildiisopropilamina.
1-H-NMR (300
MHz-DMSO-d6): \delta = 8,05 (d, J
= 10,7 Hz, 1H, fenilo), 7,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H, fenilo), 6,88 (d,
J = 8,37 Hz, 1H, 7-H), 7,49 (m, 1H, fenilo), 7,15
(m, 1H, fenilo), 6,53 (d, J = 8,37 Hz, 1H, 6-H),
6,14 (s, br, 2H, NH_{2}), 4,1 (s, 3H, OCH_{3}).
EM m/e (%): 259,1 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
De acuerdo con el ejemplo 1h), se sintetizó
8-(4-fluoro-fenil)
-5-metoxi-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-il-amina
a partir de 3-(4-fluoro-fenil)
-6-metoxi-piridin-2-il-amina,
isotiocianato de etoxicarbonilo y posterior reacción del intermedio
respectivo con clorhidrato de hidroxilamina y
N-etildiisopropilamina.
1-H-NMR (300
MHz-DMSO-d6): \mu = 8,16 (t, J =
5,67 Hz, 2H, fenilo), 7,79 (d, J = 8,22 Hz, 1H,
H-7), 7,34 (t, J = 5,67 Hz, 2H, fenilo), 6,57 (d, J
= 8,22 Hz, 1H, H-6), 6,19 (s, br, 2H, NH_{2}),
4,15 (s, 3H, OCH_{3}).
EM m/e (%): 259,1 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
De acuerdo con el ejemplo 1h), se sintetizó
8-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-amina
a partir de
3-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-piridin
-2-ilamina, iso-tiocianato de
etoxicarbonilo y posterior reacción del intermedio respectivo con
clorhidrato de hidroxilamina y
N-etildiisopropilamina.
1-H-NMR (300
MHz-DMSO-d6): \mu = 8,13 (d, J =
8,67 Hz, 2H, fenilo), 7,79 (d, J = 8,37 Hz, 1H,
H-7), 7,51 (d, J = 8,67 Hz, 2H, fenilo), 6,63 (d, H
= 8,37 Hz, 1H, H-6), 6,11 (s, br, 2H, NH_{2}),
4,09 (s, 3H, OCH_{3}).
EM m/e (%): 275,2 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
De acuerdo con el ejemplo 1h), se sintetizó
8-(3-metoxi-fenil)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-amina
a partir de 3-(3-metoxi-fenil)
-6-metoxi-piridin-2-il-amina,
isotiocianato de etoxicarbonilo y posterior reacción del intermedio
respectivo con clorhidrato de hidroxilamina y
N-etildiisopropilamina.
1-H-NMR (300
MHz-DMSO-d6): \mu = 7,76 (d, J =
8,25 Hz, 1H, H-7), 7,68 (s, 1H, fenilo), 7,62 (d, J
= 7,89 Hz, 1H, fenilo), 7,36 (t, J = 7,89 Hz, 1H, fenilo), 6,91 (d,
J = 7,89 Hz, 1H, fenilo), 6,51 (d, J = 8,25 Hz, 1H,
H-6), 6,07 (s, br, 2H, NH_{2}), 4,09 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,87 (s, 3H, OCH_{3}).
EM m/e (%): 271,2 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se calentó una mezcla de 15 mg (0,062 mmol) de
5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-amina,
11 mg (0,068 mmol) de cloruro del ácido
3-fluorofenil-carboxílico, y 31,5
\mul (0,312 mmol) de NEt_{3} en 1 ml de dioxano, a 90°C durante
16 h. Se purificó la mezcla mediante HPLC preparativa en fase
invertida eluyendo con una gradiente de acetonitrilo/agua. La
evaporación produjo el compuesto del título.
EM m/e (%): 281,7 ((M +
CH_{3}CN)^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
De acuerdo con el ejemplo 6, se sintetizó el
compuesto del título a partir de
5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina
y cloruro del ácido
3-bromo-fenil-carboxílico.
EM m/e (%): 423,3 (M + H^{+}, 100).
De acuerdo con el ejemplo 6, se sintetizó el
compuesto del título a partir de
5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-amina
y cloruro del ácido
4-fluoro-fenil-carboxílico.
EM m/e (%): 362,4 (M + H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
De acuerdo con el ejemplo 6, se sintetizó el
compuesto del título a partir de
5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-amina
y cloruro del ácido
3-metoxi-fenil-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una solución de 24 mg (0,1 mmol) de
5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-amina
en 1 ml de dioxano, se agregó 0,4 ml (0,4 mmol) de una solución 1 M
de AlMe_{3} en tolueno y se agitó durante 1 h a temperatura
ambiente. Se agregaron 86 mg (0,4 mmol) de éster metílico del ácido
4-bromo-fenilcarboxílico en 1 ml de
dioxano y se agitó la mezcla durante 48 h a 90°C. Se agregó 0,5 ml
de HCl acuoso. 1 N y se evaporó la mezcla hasta secarse. Se recogió
el residuo en 1,5 ml de ácido fórmico y 0,5 ml de metanol y se
sometió a cromatografía HPLC en fase invertida eluyendo con una
gradiente de agua/acetonitrilo. La evaporación de los eluyentes
produjo 6 mg (15%) del compuesto del título.
EM m/e (%): 423,3 (M + H^{+}, 100).
De acuerdo con el ejemplo 10 se sintetizaron
otros derivados de
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina.
Los resultados aparecen en la siguiente lista, que comprende del
ejemplo 11 al ejemplo 21.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
- 1.
- Mezclar los productos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
- 2.
- Secar los gránulos a 50°C.
- 3.
- Pasar los gránulos por un equipo de trituración adecuado.
- 4.
- Agregar el producto 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
- 1.
- Mezclar los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
- 2.
- Agregar los productos 4 y 5, y mezclar durante 3 minutos.
- 3.
- Rellenar una cápsula adecuada.
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula general
caracterizado
porque
- R^{1}
- es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno, o es -C(O)-alquilo inferior o -C(O)-fenilo, donde el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados entre el grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o trifluorometilo,
- \quad
- O es -C(O)-furanilo o -C(O)-tiofenilo, donde los anillos no están sustituidos o están sustituidos por halógeno;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{2} es
-C(O)-fenilo, sustituido por halógeno.
3. Compuesto de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es
4-fluoro-N-(5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-benzamida,
4-bromo-N-(5-metoxi-8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-benzamida,
4-bromo-N-[5-metoxi-8-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]-triazolo
[1,5-a]piridin-2-il]-benzamida,
4-fluoro-N-[8-(4-fluoro-fenil)-5-metoxi-[1,2,4]triazolo
[1,5-a]piridin-2-benzamida
o
4-fluoro-N-[5-metoxi-8-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo
[1,5-a]piridin-2-il]-benzamida.
4. Compuesto de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{2} es
-C(O)-furanilo, sustituido por halógeno.
5. Compuesto de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto es ácido
5-bromo-furan-2-carboxílico
[8-(3-fluoro-fenil)
-5-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida
o ácido
5-bromo-furan-2-carboxílico
[5-metoxi-8-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]
triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amida.
6. Compuesto de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{2} es
-C(O)-tiofenilo.
7. Compuesto de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto es
[5-metoxi-8-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
piridin-2-il]-amida
del ácido tiofen-2-carboxílico.
8. Compuesto de fórmula I, de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{2} es
hidrógeno.
9. Compuesto de fórmula I, de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{2} es
-C(O)-alquilo C_{1-6}.
10. Medicamento que contiene uno o más
compuestos de fórmula I como se ha reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 1-9 y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
11. Medicamento de conformidad con la
reivindicación 10 para el tratamiento de enfermedad relacionada con
el receptor de adenosina.
12. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con isotiocinato de
etoxicarbonilo
para formar un compuesto de fórmula
y ciclizar el compuesto de fórmula
III en presencia de hidroxilamina para obtener un compuesto de
fórmula
en la cual R^{1} tiene el
significado dado en la reivindicación 1,
o
b) someter a reacción un compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
R^{2}Cl
para obtener un compuesto de
fórmula
en la cual R^{1} y R^{2} son
tal como se han definido anteriormente,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables.
13. Uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para preparar los
medicamentos correspondientes para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el receptor A_{2A} de adenosina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01123949 | 2001-10-08 | ||
| EP01123949 | 2001-10-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2269772T3 true ES2269772T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=8178877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02777254T Expired - Lifetime ES2269772T3 (es) | 2001-10-08 | 2002-09-28 | Derivados de 5-metoxi-8-aril-(1,2,4)triazolo(1,5-a)piridina. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6693116B2 (es) |
| EP (1) | EP1436292B1 (es) |
| JP (1) | JP4101756B2 (es) |
| KR (1) | KR100604407B1 (es) |
| CN (1) | CN1254475C (es) |
| AR (1) | AR036735A1 (es) |
| AT (1) | ATE338043T1 (es) |
| AU (1) | AU2002338827B2 (es) |
| BR (1) | BR0213177A (es) |
| CA (1) | CA2462801A1 (es) |
| DE (1) | DE60214408T2 (es) |
| ES (1) | ES2269772T3 (es) |
| MX (1) | MXPA04003278A (es) |
| PL (1) | PL370565A1 (es) |
| RU (1) | RU2298009C2 (es) |
| WO (1) | WO2003031445A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1830978B (zh) * | 2005-03-07 | 2010-06-16 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮化合物、其制备方法及其应用 |
| WO2009017954A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
| GB0719803D0 (en) * | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
| CN102131389A (zh) * | 2008-06-20 | 2011-07-20 | 健泰科生物技术公司 | 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法 |
| WO2009155565A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Genentech, Inc. | Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods |
| HRP20160488T1 (hr) * | 2008-12-19 | 2016-06-17 | Leo Pharma A/S | Triazolopiridini kao inhibitori fosfodiesteraze za liječenje kožnih bolesti |
| EP2438066A2 (en) | 2009-06-05 | 2012-04-11 | Cephalon, Inc. | PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a]PYRIDINE DERIVATIVES |
| UA112096C2 (uk) * | 2011-12-12 | 2016-07-25 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk |
| CA2878792A1 (en) * | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhibition of enzymes |
| WO2014043148A1 (en) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Dow Agrosciences Llc | An improved process for the preparation of 2-amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine from 4-amino-2,5-dimethoxypyrimidine |
| PE20161323A1 (es) | 2013-09-05 | 2016-11-25 | Hoffmann La Roche | Compuestos de triazolopiridina, composiciones y metodos de uso de los mismos |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE287262C (es) * | ||||
| US6355653B1 (en) | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
| US6514989B1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives |
-
2002
- 2002-09-18 US US10/246,551 patent/US6693116B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-28 DE DE60214408T patent/DE60214408T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-28 WO PCT/EP2002/010917 patent/WO2003031445A1/en not_active Ceased
- 2002-09-28 KR KR1020047005097A patent/KR100604407B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-28 MX MXPA04003278A patent/MXPA04003278A/es active IP Right Grant
- 2002-09-28 CA CA002462801A patent/CA2462801A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-28 CN CNB028199138A patent/CN1254475C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-28 BR BR0213177-3A patent/BR0213177A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-28 RU RU2004114277/04A patent/RU2298009C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-28 PL PL02370565A patent/PL370565A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-28 AT AT02777254T patent/ATE338043T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-28 ES ES02777254T patent/ES2269772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-28 AU AU2002338827A patent/AU2002338827B2/en not_active Ceased
- 2002-09-28 JP JP2003534428A patent/JP4101756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-28 EP EP02777254A patent/EP1436292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-04 AR ARP020103750A patent/AR036735A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2298009C2 (ru) | 2007-04-27 |
| DE60214408T2 (de) | 2007-03-08 |
| EP1436292A1 (en) | 2004-07-14 |
| JP2005508954A (ja) | 2005-04-07 |
| MXPA04003278A (es) | 2004-07-23 |
| JP4101756B2 (ja) | 2008-06-18 |
| WO2003031445A1 (en) | 2003-04-17 |
| AR036735A1 (es) | 2004-09-29 |
| RU2004114277A (ru) | 2006-01-10 |
| KR20040044196A (ko) | 2004-05-27 |
| AU2002338827B2 (en) | 2007-09-06 |
| KR100604407B1 (ko) | 2006-07-25 |
| ATE338043T1 (de) | 2006-09-15 |
| PL370565A1 (en) | 2005-05-30 |
| CA2462801A1 (en) | 2003-04-17 |
| CN1254475C (zh) | 2006-05-03 |
| BR0213177A (pt) | 2004-09-14 |
| US20030134873A1 (en) | 2003-07-17 |
| DE60214408D1 (de) | 2006-10-12 |
| EP1436292B1 (en) | 2006-08-30 |
| US6693116B2 (en) | 2004-02-17 |
| CN1564821A (zh) | 2005-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6514989B1 (en) | Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives | |
| ES2303558T3 (es) | Derivados de benzotiazol. | |
| AU2002325316A1 (en) | Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives | |
| ES2269772T3 (es) | Derivados de 5-metoxi-8-aril-(1,2,4)triazolo(1,5-a)piridina. | |
| ES2249639T3 (es) | Derivados de benzotiazol como ligandos receptores de adenosina. | |
| ES2297710T3 (es) | (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del acido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxilico. | |
| AU2002338827A1 (en) | Adenosine Receptor Ligands | |
| ES2230387T3 (es) | Derivados de aminotriazolpiridina como ligandos receptores de adenosina. | |
| KR100614486B1 (ko) | 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ａ]피리딘-6-카복실산아미드 | |
| ES2339867T3 (es) | Derivados de benzotiazol. | |
| AU2002347055A1 (en) | Substituted Triazolopyridine Compounds | |
| AU2002231674A1 (en) | Aminotriazolopyridine derivatives as adenosine receptor ligands | |
| ES2266608T3 (es) | Derivados del benzotiazol. | |
| ES2254778T3 (es) | Triazoloquinoxalinas sustituidas con pirazolilo. |