ES2249639T3 - Derivados de benzotiazol como ligandos receptores de adenosina. - Google Patents
Derivados de benzotiazol como ligandos receptores de adenosina.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula general en donde R es fenilo, piridin-2-ilo, -C(O)-O-alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior, -C(O)-morfolinilo, -C(O)-NR''2, -(CH2)n- NR''2 ó -(CH2)n-O-alquilo inferior, y R'' puede ser hidrógeno o alquilo inferior; y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de benzotiazol como ligandos receptores
de adenosina.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general
en
donde
R es fenilo,
piridin-2-ilo,
-C(O)-O-alquilo inferior,
C(O)-alquilo inferior,
-C(O)-morfolinilo,
-C(O)-NR'_{2},
-(CH_{2})_{n}
-NR'_{2} ó -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, y R' puede ser hidrógeno o alquilo inferior;
-NR'_{2} ó -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, y R' puede ser hidrógeno o alquilo inferior;
y a las sales de adición farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Se ha descubierto sorprendentemente que los
compuestos de fórmula general I son ligandos de receptores de la
adenosina. Específicamente los compuestos de la presente invención
tienen una buena afinidad al receptor A_{2A} y una alta
selectividad a los receptores A_{1} y A_{3}, y tienen además,
una buena solubilidad con el agua.
La adenosina modula un amplio margen de funciones
fisiológicas mediante la interacción con receptores específicos de
la superficie de las células. El potencial de los receptores de
adenosina como dianas de fármacos fue primeramente revisado en 1982.
La adenosina se relaciona tanto estructuralmente como
metabólicamente con los nucleótidos bioactivos trifosfato de
adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP), monofosfato de
adenosina (AMP) y monofosfato cíclico de adenosina (AMPc); con el
agente bioquímico metilante
S-adenosil-L-metiona
(SAM); y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y la coenzima
A; y con el ARN. Juntamente la adenosina y estos compuestos
relacionados, son importantes en la regulación de muchos aspectos
del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades
del sistema nervioso central.
Los receptores de la adenosina han sido
clasificados como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B}, y
A_{3}, pertenecientes a la familia de receptores copulados con la
proteína G. La activación de los receptores de adenosina por la
adenosina, se inicia mediante un mecanismo de transducción de una
señal. Estos mecanismos son dependientes de la proteína G asociada
al receptor. Cada uno de los subtipos de receptores de adenosina ha
sido caracterizado clásicamente mediante el sistema efector
adenilato ciclasa, el cual utiliza el AMPc como un segundo
mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}, copulados con las
proteínas G_{i} inhiben el adenilato ciclasa, conduciendo a una
disminución de los niveles celulares de AMPc, mientras que los
receptores A_{2A} y A_{2B} copulan con las proteínas G_{s} y
activan la adenilato ciclasa, conduciendo a un aumento en los
niveles de AMPc. Es ya sabido que el sistema del receptor A_{1}
incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de ambos
canales de ión potasio y calcio. El subtipo A_{3}, además de su
asociación con el adenilato ciclasa, estimula también la fosfolipasa
C y activa así los canales de ión calcio.
El receptor A_{1} (326-328
aminoácidos) se clonó a partir de varias especies (canina, humana,
rata, perro, pollo, bovina, cobayo) con el 90-95% de
identificación de la secuencia entre las especies de mamíferos. El
receptor A_{2A} (409-412 aminoácidos) se clonó a
partir de caninos, rata, humanos, cobayos y ratón. El receptor
A_{2B} (332 aminoácidos) se clonó a partir de receptores humanos y
ratón con el 45% de homología del A_{2B} humano con el A_{1} y
A_{2A} humano. El receptor A_{3} (317-320
aminoácidos) se clonó de humanos, rata, perro, conejo y oveja.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{2A} se
cree que juegan papeles complementarios en la regulación por la
adenosina del suministro de energía, La adenosina, que es un
producto metabólico del ATP, se difunde a partir de la célula y
actúa localmente para activar los receptores de adenosina para
disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) ó aumentar el suministro
de oxígeno (A_{2A}) y de esta forma reinstalar el equilibrio del
suministro de energía: demanda dentro del tejido. Las acciones de
ambos subtipos es la de aumentar la cantidad de oxígeno disponible
al tejido y proteger las células contra el daño causado por un
desequilibrio a corto plazo de oxígeno. Una de las importantes
funciones de la adenosina endógena es la prevención del daño durante
traumas tales como la hipoxia, isquemia, hipotensión y
ataques.
ataques.
Además, es sabido, que la unión del receptor
agonista de la adenosina a los mastocitos o células cebadas, que
expresan el receptor A_{3} de la rata, da como resultado un
aumento de trifosfato de inositol y concentraciones de calcio
intracelular, que potencia la secreción inducida por antígeno de
mediadores inflamatorios. Por lo tanto, el receptor A_{3} juega un
papel en la mediación de ataques asmáticos y otras respuestas
alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de
modular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. La
adenosina endógena, un eslabón central entre el metabolismo de la
energía y la actividad neuronal, varía de acuerdo con el estado del
comportamiento y las condiciones pato(fisiológicas). En
condiciones de un aumento de la demanda y un descenso en la
disponibilidad de energía (tal como en la hipoxia, hipoglicemia, y/o
excesiva actividad neuronal), la adenosina proporciona un poderoso
mecanismo realimentado de protección. La interacción con receptores
de adenosina representa una diana atractiva para la intervención
terapéutica en un número de enfermedades neurológicas y
psiquiátricas tales como la epilepsia, sueño, trastornos del
movimiento (enfermedad de Parkinson o Huntington), enfermedad de
Alzheimer, depresión, esquizofrenia o adicción. Un aumento de
liberación de neurotransmisores sigue a traumas tales como la
hipoxia, isquemia y ataques. Estos neurotransmisores son a la larga
responsables de una degeneración neural y de una muerte neural, que
ocasiona un daño cerebral o la muerte del individuo. Los agonistas
A_{1} de la adenosina que imitan los efectos inhibidores centrales
de la adenosina pueden por lo tanto ser útiles como agentes
neuroprotectores. La adenosina ha sido propuesta como un agente
anticonvulsivo endógeno que inhibe la liberación de glutamato de las
neuronas excitadoras e inhibiendo la fiebre neuronal. Los agonistas
de la adenosina por lo tanto pueden emplearse como agentes
antiepilépticos. Los antagonistas de la adenosina estimulan la
actividad del SNC y han demostrado ser efectivos como potenciadores
de la cognición. Los antagonistas A_{2a} selectivos tienen un
potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de
demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y en trastornos
neurodegenerativos, p. ej., ataque de parálisis. Los receptores
antagonistas A_{2a} de la adenosina, modulan la actividad de las
neuronas estriadas GABAérgicas y regulan los movimientos suaves y
bien coordinados, ofreciendo así una terapia potencial para los
síntomas parkinsonianos. La adenosina está también implicada en un
número de procesos fisiológicos implicados en la sedación, hipnosis,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y adición a
drogas (anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina,
cannabinoides). Los fármacos que actúan sobre los receptores de la
adenosina tienen por lo tanto un potencial terapéutico como
sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos,
analgésicos, estimulantes respiratorios, antidepresivos y para el
tratamiento del abuso de drogas. Pueden también emplearse en el
tratamiento del ADHD (trastorno del déficit hiperactividad de la
atención).
Un papel importante de la adenosina en el sistema
cardiovascular es el de agente cardioprotector. Niveles de
adeno-sina endógena aumentan la respuesta a la
isquemia e hipoxia, y protegen el tejido cardíaco durante y después
de un trauma (precondicionado). Actuando en el receptor A_{1}, los
agonistas A_{1} de la adenosina, pueden proteger contra las
lesiones causadas por una isquemia miocárdica y reperfusión. La
influencia moduladora de los receptores A_{2a} sobre la función
adrenérgica puede tener implicaciones para una variedad de
trastornos tales como la enfermedad de la arteria coronaria y el
fallo del corazón. Los antagonistas A_{2a} pueden tener un
beneficio terapéutico en situaciones en las cuales es deseable una
respuesta antiadrenérgica potenciada, tales como durante una
isquemia miocárdica aguda. Antagonistas selectivos en los receptores
A_{2a}, pueden también potenciar la efectividad de la adenosina en
arritmias supraventriculares terminales.
La adenosina modula muchos aspectos de la función
renal, incluyendo la liberación de la renina, la velocidad de
filtración glomerular y el flujo de sangre renal. Los compuestos que
antagonizan los efectos renales de la adenosina tienen un potencial
como agentes protectores renales. Además, los antagonistas A_{3}
y/o A_{2B} de la adenosina pueden ser de utilidad en el
tratamiento del asma y otras respuestas alérgicas o/y en el
tratamiento de la diabetes mellitus y la obesidad.
Existen numerosos documentos que describen el
actual conocimiento sobre los receptores de la adenosina, por
ejemplo las siguientes publicaciones:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H
1113-1116, (1999) ó
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362,
375-381, (2000).
\newpage
Son objeto de la presente invención los
compuestos de fórmula I, per se, el empleo de los compuestos
de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades,
relacionadas con el receptor A_{2} de la adenosina, su
elaboración, medicamentos basados sobre un compuesto de acuerdo con
la invención y su producción así como el empleo de compuestos de
fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas sobre
la modulación del sistema de la adenosina, tales como la enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits
respiratorios, depresión, adicción a las drogas, tales como la
anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides o
contra el asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataques y
abuso de substancias. Además, los compuestos de la presente
invención pueden ser de utilidad como sedantes, relajantes
musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y
agentes cardioprotectores para trastornos tales como la enfermedad
de la arteria coronaria y fallo cardíaco. Las indicaciones más
preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas que se
basan sobre la actividad antagonista del receptor A_{2A}, y que
incluyen trastornos del sistema nervioso central por ejemplo, el
tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos
trastornos depresivos, adicción a las drogas, neuroprotección y
enfermedad de Parkinson así como también como ADHD.
Como se utiliza aquí, el término "alquilo
inferior" significa un grupo alquilo de cadena saturada lineal o
ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior
preferidos son los grupos con 1-4 átomos de
carbono.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" comprende las sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluen-sulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la presente
solicitud son aquellos en donde R es fenilo,
piridin-2-ilo,
-C(O)-O-CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH_{2}-CH_{3},
-C(O)-morfolinilo ó
-C(O)-N(CH_{3})_{2}, que
son los siguientes:
Amida
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)
del ácido
1-bencil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico
Ester etílico del ácido
[4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-
carbamoil)-2-oxo-2H-piridin-l-il]
acético,
Amida
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)
del ácido
2-oxo-1-(2-oxo-butil)-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico,
Amida
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)
del ácido
2-oxo-l-piridin-2-il-metil-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico,
Amida
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)
del ácido
1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico
ó
Amida
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)
del ácido
1-dimetilcarbamoilmetil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptable pueden prepararse por métodos ya
conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los procesos que se
describen más adelante, los cuales procesos comprenden
a) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es fenilo, piridilo,
-C(O)O-alquilo inferior, ó
-C(O)-alquilo
inferior,
ó
b) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R es
-C(O)-morfolinilo,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{n}NR'_{2} ó
-C(O)NR'_{2},
y
si se desea, convirtiendo los compuestos
obtenidos en las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables.
Un método de preparación de compuestos de fórmula
I en donde R es fenilo, piridilo,
-C(O)O-alquilo inferior ó
C(O)-alquilo inferior, es a partir de la
2-metoxi-isonicotinamida, producto
intermedio de fórmula (6), como se muestra en los esquemas de
reacción 1 y 2 a continuación.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En este esquema se ha utilizado la siguiente
abreviatura:
HATU hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es fenilo, piridilo,
-C(O)O-alquilo inferior ó
C(O)-alquilo
inferior.
Los ácidos 2-cloroisonicotínico ó
ácido 2-bromoisonico-tínico de
partida, de fórmula (1), pueden obtenerse comercialmente, por
ejemplo, de Maybridge Chemicals, o pueden prepararse de acuerdo con
métodos ya conocidos en la técnica.
El ácido 2-haloisonicotínico de
fórmula (1) puede ser convertido en el correspondiente derivado
haluro de acilo de fórmula (2) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (1) con un exceso de un agente halogenante, tal como el
cloruro de oxalilo o bromuro de oxalilo, o cloruro de tionilo o
bromuro de tionilo, empleando un catalizador tal como la
N,N-dimetilformamida o piridina, en un disolvente
orgánico, de preferencia diclorometano o dicloroetano, a temperatura
ambiente durante aproximadamente 2-16 horas, de
preferencia 16 horas. El producto de fórmula (2) se aisla por medios
convencionales, y se hace reaccionar de preferencia en el próximo
paso sin purificación
alguna.
alguna.
El compuesto de partida
2-amino-benzotiazol de fórmula (3)
puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la patente
EP 00113219.0.
Los compuestos de fórmula (4) se preparan
tratando los compuestos de
2-amino-benzotiazol de fórmula (3)
con un ligero exceso de compuestos de haluro de acilo de fórmula (2)
en un disolvente orgánico no prótico, de preferencia una mezcla de
diclorometano y tetrahidrofurano, conteniendo una base, de
preferencia la N-etildiisopropilamina o
trietilamina, a temperatura ambiente durante 2-24
horas, de preferencia 24 horas. El producto de fórmula (4) se aisla
por medios convencionales y de preferencia se purifica por medios de
cromatografía o recristalización.
Los compuestos de fórmula (4) pueden prepararse
también directamente a partir de compuestos de fórmula (1). En este
método, el compuesto de fórmula (1) se trata con un equivalente
estequiométrico de un reactivo copulador de péptidos, de preferencia
el hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) en un disolvente etéreo, de preferencia tetrahidrofurano,
conteniendo una base, de preferencia la
N-etildiisopropilamina, a temperatura ambiente
durante 30-90 minutos. Esta mezcla se trata a
continuación con un compuesto de
2-amino-benzotiazol de fórmula (3)
en una mezcla de disolventes, de preferencia una mezcla de
tetrahidrofurano, dioxano y N,N-dimetilformamida, a
temperatura ambiente durante 16-24 horas, de
preferencia 24 horas. El producto de fórmula (4) se aisla por medios
convencionales, y de preferencia se purifica por medios de
cromatografía o
recristalización.
recristalización.
Un método de preparación de un compuesto de
fórmula (6) es por tratamiento de un compuesto de fórmula (4) con un
exceso de metanol, juntamente con una base
metal-hidruro, de preferencia hidruro de sodio o
hidruro de potasio. Estas reacciones pueden efectuarse en un
disolvente etéreo tal como el dioxano, tetrahidrofurano o
1,2-dimetoxietano, de preferencia dioxano,
opcionalmente conteniendo un co-disolvente tal como
la N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre
temperatura ambiente y temperatura de reflujo del disolvente, de
preferencia aproximadamente 100ºC, durante 2-72
horas, de preferencia 16 horas. El producto de fórmula (6) se aisla
por medios convencionales, y de preferencia se purifica por medios
de cromatografía o recristalización.
El compuesto de fórmula (6) se trata con un
exceso de un bromuro de alquilo de fórmula(7), el cual puede
adquirirse comercialmente o puede prepararse por métodos bien
conocidos en la técnica, de acuerdo con el procedimiento de
Synthetic Commun. 1999, 29, 4051-4059. Estas
reacciones pueden efectuarse en un disolvente orgánico polar tal
como el acetonitrilo o la N,N-dimetilformamida, de
preferencia la
N,N-dimetilforma-mida, a temperatura
elevada, de preferencia a temperatura de reflujo del disolvente
empleado, durante 2-18 horas, de preferencia 16
horas. El producto de fórmula I, en donde R es fenilo, piridilo,
-C(O)O-alquilo inferior ó
C(O)-alquilo inferior, se aisla por medios
convencionales y se purifica de preferencia por medios de
cromatografía o recristaliza-
ción.
ción.
Un método de preparación de compuestos de fórmula
I, en donde R es -C(O)-morfolinilo,
-(CH_{2})_{n}-NR'_{2},
-(CH_{2})_{n}
-O-alquilo inferior ó C(O)NR'_{2} es a partir del producto intermedio amida del ácido 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico, de fórmula (8), cuya preparación se detalla en el esquema de reacción 3 que sigue:
-O-alquilo inferior ó C(O)NR'_{2} es a partir del producto intermedio amida del ácido 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico, de fórmula (8), cuya preparación se detalla en el esquema de reacción 3 que sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
en donde R es
-C(O)-morfolinilo,
-(CH_{2})_{n}-NR'_{2},
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior o C(O)NR'_{2}, y TMSI es
yodotrimetilsilano.
El compuesto de fórmula (6) se trata con un
exceso de yodotrimetilsilano en un disolvente orgánico halogenado,
de preferencia cloroformo, a temperatura ambiente o superior, de
preferencia a temperatura de reflujo del disolvente, durante
2-16 horas, de preferencia aproximadamente 8 horas.
La mezcla de reacción se trata a continuación con un alcohol, de
preferencia metanol, a temperatura ambiente o superior, de
preferencia a temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes,
durante 2-18 horas, de preferencia aproximadamente
16 horas. El producto de fórmula (8) se aisla por medios
convencionales, y de preferencia se purifica por medios de
cromatografía o recristalización.
El compuesto de fórmula (8) se trata con un
exceso de un bromuro de alquilo de fórmula (7) o un cloruro de
alquilo de fórmula (9), el cual puede adquirirse comercialmente o
puede prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. En el
caso en donde se emplea un cloruro de alquilo de fórmula (9), la
reacción se realiza en presencia de un equivalente estequiométrico
de bromuro de litio. Estas reacciones pueden efectuarse en un
disolvente orgánico polar tal como el dioxano ó la
N,N-dimetilformamida, de preferencia una mezcla de
N,N-dimetilformamida y dioxano, a una temperatura
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la
mezcla de disolventes empleados, durante 2-18 horas,
de preferencia 16 horas. El producto de fórmula I se aisla por
medios convencionales, y de preferencia se purifica por medios de
cromatografía o recristalización.
El aislamiento y purificación de los compuestos y
productos intermedios aquí descritos, puede efectuarse si se desea,
mediante cualquier procedimiento adecuado de separación o
purificación, tal como por ejemplo, filtración, extracción,
cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa
fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía líquida
preparativa de baja o alta presión o una combinación de estos
procedimientos. Pueden tomarse como referencia, ilustraciones
específicas de procedimientos adecuados de separación y aislamiento,
para las preparaciones y los ejemplos a continuación. Sin embargo,
podrían también emplearse, por supuesto, otros procedimientos
equivalentes de separación o aislamiento.
Los compuestos de fórmula I pueden ser básicos,
por ejemplo, en los casos en donde el residuo R contiene un grupo
básico tal como un grupo amina alifático o aromático. En tales
casos, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en una
correspondiente sal de adición ácida.
La conversión se efectúa por tratamiento por lo
menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal
como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como
el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico,
ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
salicílico y similares. Típicamente, la base libre se disuelve en un
disolvente orgánico inerte tal como el éter dietílico, acetato de
etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido añadido
se disuelve en un disolvente similar. La temperatura se mantiene
entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente o
puede separarse de la solución con un disolvente menos polar.
Las sales de adición ácida de los compuestos
básicos de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes
bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente
estequiométrico de una base adecuada tal como el hidróxido de sodio
o potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco, y
similares.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición farmacéuticamente compatibles poseen valiosas propiedades
farmacológicas. Específicamente, puede demostrarse que los
compuestos de la presente invención son ligandos de los receptores
de la adenosina y poseen una alta afinidad hacia el receptor
A_{2A} de la adenosina, y una buena selectividad hacia el receptor
A_{1}.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los
ensayos que se detallan a continuación.
El receptor A_{1} de la adenosina humana se
expresó recombinantemente en células de ovario de hamster chino
(CHO) empleando el sistema de expresión del virus semliki forest.
Las células fueron recogidas, se lavaron dos veces por
centrifugación, se homogeneizaron y se lavaron de nuevo por
centrifugación. El sedimento final de membrana, lavado, se suspendió
en un tampón Tris (50 mM) que contenía 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl,
2 mM de CaCl_{2} y 10 mM de MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). El
ensayo de unión [^{3}H]-DPCPX
(([propil-^{3}H]8-ciclopentil-1,3-dipropoxixantina);
0,6 nM), se efectuó en placas de 96 pocillos en presencia de 2,5
\mug de proteína de membrana, 0,5 mg de perlas de
Ysi-poli-l-lisina
SPA, y 0,1 U de adenosina des-aminasa, en un volumen
final de 200 \mul de tampón A. La unión no específica se definió
empleando el congénere de amina xantina (XAC; 2 \muM). Los
compuestos fueron ensayados a 10 concentraciones a partir de 10
\muM-0,3 nM. Todos los ensayos se efectuaron por
duplicado y se repitieron por lo menos dos veces. Las placas de
ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de
la centrifugación y a continuación se determinó el ligando unido
empleando un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores
IC_{50} se calcularon empleando un programa adecuado de curvas no
lineales y valores Ki calculados empleando la ecuación de
Cheng-Prussoff.
\newpage
El receptor A_{2A} de la adenosina humana se
expresó recombinantemente en células de ovario de hamster chino
(CHO) empleando el sistema de expresión del virus semliki forest. Se
recogieron las células, se lavaron dos veces por centrifugación, se
homogeneizaron y se lavaron de nuevo por centrifugación. El
sedimento de membrana lavado final, se suspendió en un tampón Tris
(50 mM) que contenía 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl_{2}
y 10 mM de MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de unión
[^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti y
col., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; InM), se efectuó en placas de
96 pocillos en presencia de 2,5 \mug de proteína de membrana, 0,5
mg de perlas de
Ysi-poli-l-lisina
SPA, y 0,1 U de adenosina desaminasa, en un volumen final de 200
\mul de tampón A. La unión no específica se definió empleando el
congénere de amina xantina (XAC; 2 \muM). Los compuestos fueron
ensayados a 10 concentraciones a partir de 10
\muM-0,3 nM. Todos los ensayos se efectuaron por
duplicado y se repitieron por lo menos dos veces. Las placas de
ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de
la centrifugación y a continuación se determinó el ligando unido
empleando un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores
IC_{50} se calcularon empleando un programa adecuado de curvas no
lineales y valores Ki calculados empleando la ecuación de
Cheng-Prussoff.
Se ha visto que los compuestos de fórmula I
tienen una buena afinidad para el receptor A_{2A} y una alta
selectividad hacia el receptor A_{1}. Los compuestos preferidos
presentan un pKi > 7,2, como se describe en la tabla que
sigue:
| Ejemplo nº | hA_{1}(pKi) | hA_{2}(pKi) |
| 1 | 5,90 | 8,67 |
| 2 | 5,18 | 8,19 |
| 3 | 5,18 | 8,24 |
| 4 | 5,18 | 8,10 |
| 5 | 5,18 | 7,23 |
| 6 | 5,18 | 7,30 |
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden
emplearse como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser
administradas por vía oral, p. ej., en forma de comprimidos,
comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatinas duras y blandas,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin
embargo, efectuarse por vía rectal, p. ej., en forma de
supositorios, por vía parenteral p. ej., en forma de soluciones para
inyección.
Los compuestos de fórmula I pueden ser procesados
con cargas farmacéuticamente inertes, inorgánicas u orgánicas, para
la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse la
lactosa, almidón de maíz, o derivados del mismo, talco, ácidos
esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, como tales cargas
para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de
gelatina duras. Cargas apropiadas para cápsulas de gelatina blandas
son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, en función de la
naturaleza de la substancia activa no se necesita habitualmente
ninguna carga en el caso de cápsulas de gelatina blandas. Cargas
adecuadas para la producción de soluciones y jarabes son por
ejemplo, el agua, polioles, glicerina, aceite vegetal y similares.
Cargas adecuadas para supositorios son por ejemplo, aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o
líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener
además, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otros
substancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una
carga terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente
invención, como es un procedimiento para su producción, el cual
comprende la mezcla de uno o más compuestos de fórmula I y/o sales
de adición ácida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o
más substancias terapéuticamente valiosas en una forma de
administración galénica, juntamente con una o más cargas
terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención, compuestos de
fórmula I así como también sus sales farmacéuticamente aceptables
son de utilidad en el control o prevención de enfermedades basadas
en la actividad antagonista del receptor de la adenosina, tal como
la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson,
neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits
respiratorios, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia,
isquemia, ataques y abuso de substancias. Además, los compuestos de
la presente invención pueden ser de utilidad como sedantes,
relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, agentes
anticonvulsivos y cardioprotectores, y para la producción de los
correspondientes medicamentos.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la
presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema
nervioso central, por ejemplo, el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de
Parkinson.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites, y se ajustará por supuesto a las necesidades individuales
de cada caso particular. En el caso de la administración oral la
dosificación para adultos puede variar desde aproximadamente 0,01 mg
a aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general
I ó la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. La dosificación diaria puede administrarse como
dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior puede
también sobrepasarse cuando se considera que es indicado.
| Item | Ingredientes | mg/comprimido | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 \; | 25 \; | 100 \; | 500 \; |
| 2. | Lactosa anhidra DTG | 125 \; | 105 \; | 30 \; | 150 \; |
| 3. | Sta-Rx 1500 | 6 \; | 6 \; | 6 \; | 30 \; |
| 4. | Celulosa microcristalina | 30 \; | 30 \; | 30 \; | 150 \; |
| 5. | Estearato de magnesio | 1 \; | 1 \; | 1 \; | 1 \; |
| Total | 167 \; | 167 \; | 167 \; | 831 \; |
- 1.
- Mezclar los items 1, 2, 3 y 4 y granular con el agua purificada.
- 2.
- Secar los gránulos a 50ºC
- 3.
- Pasar los gránulos a través de un equipo adecuado de molienda
- 4.
- Añadir el item 5 y mezclar durante tres minutos; prensar en una prensa adecuada.
| Item | Ingredientes | mg/comprimido | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 \; | 25 \; | 100 \; | 500 \; |
| 2. | Lactosa hidratada | 159 \; | 123 \; | 148 \; | - - - \; |
| 3. | Almidón de maíz | 25 \; | 35 \; | 40 \; | 70 \; |
| 4. | Talco | 10 \; | 15 \; | 10 \; | 25 \; |
| 5. | Estearato de magnesio | 1 \; | 2 \; | 2 \; | 5 \; |
| Total | 200 \; | 200 \; | 300 \; | 600 \; |
- 1.
- Mezclar los items 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
- 2.
- Añadir los items 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
- 3.
- Envasar en cápsulas adecuadas.
La siguiente preparación y ejemplos ilustran la
invención pero no pretenden limitar su esfera de acción.
A una solución agitada de 85 mg (0,21 mmoles) de
2-metoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
en 2 ml de acetonitrilo, se añadieron 73 mg (0,43 mmoles) de yoduro
de sodio y 0,05 ml (0,43 mmoles) de bromuro de bencilo. La mezcla se
calentó a reflujo durante 16 horas. A continuación, se enfrió la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de
etilo, y se lavó secuencialmente con agua y sal muera saturada. La
fase orgánica se secó a continuación con sulfato de sodio y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (2/1
EtOAc/tolueno) proporcionó 32 mg (32%) de
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-bencil-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-4-carboxílico
en forma de un sólido cristalino de color amarillo.
ES-MS m/e (%): 499 (M+Na^{+}, 14), 477 (M+H^{+},
100).
De manera análoga se obtuvieron:
A partir de la
2-metoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con yoduro de sodio y bromoacetato de etilo en DMF.
ES-MS m/e (%): 495 (M+Na^{+}, 25), 473
(M+H^{+}, 100).
A partir de la
2-metoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con yoduro de sodio y
1-bromo-2-butanona
en DMF. ES-MS m/e (%): 479 (M+Na^{+}, 32), 457
(M+H^{+}, 100).
A partir de la
2-metoxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-isonicotinamida
con yoduro de sodio e hidrobromuro de 2-(bromoetil)piridina
en DMF. ES-MS m/e (%): 500 (M+Na^{+}, 30), 478
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 200 mg (0,52 mmoles),
de
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico,
en 1 ml de DMF y 4 ml de 1,2-dimetoxietano, se
añadieron 44 mg (1,04 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión del
60% en aceite mineral). Después de agitar durante 15 minutos a
temperatura ambiente, se añadieron 90 mg (1,04 mmoles) de bromuro de
litio y se continuó la agitación durante 15 minutos. A continuación,
se añadieron 95 mg (0,58 mmoles) de
4-(2-cloroacetil)morfolina y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción
se diluyó a continuación con acetato de etilo, y se lavó
secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 M, solución saturada de
bicarbonato de sodio y sal muera saturada. Las fases acuosas
combinadas se filtraron y la torta de filtrado se lavó con éter, a
continuación se resuspendió en tolueno y se concentró al
vacío. Mediante cromatografía flash (MeOH/CH_{2}Cl_{2})
seguido de trituración en acetato de etilo, se obtuvieron 83 mg
(31%) de
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzo-tiazol-2-il)-amida
del ácido
1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico,
en forma de un sólido cristalino de color amarillo.
ES-MS m/e (%): 536 (M+Na^{+}, 25), 514 (M+H^{+},
100).
De manera análoga se obtuvo:
A partir de la
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico,
con hidruro de sodio, bromuro de litio y
2-cloro-N,N-dimetil-acetamida
en 1,2-dimetoxietano y DMF. ES-MS
m/e (%): 494 (M+Na^{+}, 22), 472 (M+H^{+}, 100).
Claims (17)
1.Compuestos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R es fenilo,
piridin-2-ilo,
-C(O)-O-alquilo inferior,
C(O)-alquilo inferior,
-C(O)-morfolinilo,
-C(O)-NR'_{2},
-(CH_{2})_{n}
-NR'_{2} ó -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, y R' puede ser hidrógeno o alquilo inferior;
-NR'_{2} ó -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, y R' puede ser hidrógeno o alquilo inferior;
y las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R es fenilo.
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde el compuesto es la
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-bencil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde R es -C(O)O-alquilo
inferior.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4,
en donde el compuesto es el éster etílico del ácido
[4-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-2-oxo-2H-piridin-1-il]-
acético.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde R es -C(O)-alquilo inferior.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6,
en donde el compuesto es la
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-oxo-1-(2-oxo-butil)-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde R es piridinilo.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 8,
en donde el compuesto es la
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
2-oxo-1-piridin-2-il-metil-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R es -C(O)-morfolinilo.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
10, en donde el compuesto es la
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico.
12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R es -C(O)-NR'_{2}.
13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
12, en donde el compuesto es la
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida
del ácido
1-dimetilcarbamoilmetil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-carboxílico.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se ha definido en las reivindicaciones
1-13, el cual procedimiento comprende
\newpage
a) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es fenilo, piridilo,
-C(O)O-alquilo inferior, ó
-C(O)-alquilo
inferior,
ó
b) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R es
-C(O)-morfolinilo,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{n}NR'_{2} ó
-C(O)NR'_{2},
y
si se desea, convirtiendo los compuestos
obtenidos en las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables.
15. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos como se ha reivindicado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
16. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 15, para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con el receptor de la adenosina.
17. El empleo de un compuesto en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, para la elaboración de los
correspondientes medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el receptor A_{2A} de la adenosina.
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