ES2270596T3 - 17-beta-amino e hidroxilamino-11 beta-arilesteroides y sus derivados que tienen propiedades hormonales agonistas o antagonistas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de estructura I, en la que R1 es (R2 R3 N(O)r)-, en el que r es 0 ó 1 y R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o R1 es en el que q es 0 ó 1, Y es ¿(CH2)m, en el que m es un número entero de 0 a 5, o Y es (CH2)n-Z-(CH2)p-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2, y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) y en el que cualquiera de los grupos CH2 pueden estar opcionalmente sustituidos; o R1 es N-imidazolilo, -N-pirrolilo-, H, halo-, HO-, CF3SO2O-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-S-, alquil C1-6- S(O)-, alquil C1-6-S(O2)-, alquil C1-6-CO-, alquil C1- 6-CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2''-furilo, 3''-furilo, 2''-tiofenilo, 3''-tiofenilo, 2''-piridilo, 3''- piridilo, 4''-piridilo, 2''-tiazolilo, 2''-N- metilimidazolilo, 5''-pirimidinilo, C6H5-, H2C=CH-, alquilo C1-6, o MeC(=CH2)-; R12 es H o halo; o R1y R12 se combinan para formar un anillo en el que W es CH2, CH, NH, H, O o S, y R4 es H o alquilo C1-6, X es O o NOR5 en el que R5 es H o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12, o heteroarilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido.
Description
17-\beta-amino
e hidroxilamino-11
\beta-arilesteroides y sus derivados que tienen
propiedades hormonales agonistas o antagonistas.
Esta invención se refiere a una nueva clase de
17\beta-amino e hidroxilaminoesteroides que se
cree que se unen al receptor de la progestina y que muestran potente
actividad antiprogestacional, intermedios de esteroides que son
útiles para la preparación de los mismos y a procedimientos para la
preparación de intermedios de esteroides. Tales compuestos son
útiles para el tratamiento de fibroides, endometriosis y ciertos
tumores, en provocar la maduración cervical previa al alumbramiento
en terapia de sustitución hormonal y en el control de la fertilidad
y reproducción.
La progesterona juega un importante papel en la
salud reproductora y funcional. Sus efectos en, por ejemplo, el
útero, mama, cuello del útero y unidad de pituitaria hipotalámica
son bien conocidos. También tiene actividades
extra-reproductoras que se encuentran menos
estudiadas, tales como efectos sobre el cerebro y sistema
inmunológico, el sistema endotelial vascular y en el metabolismo del
lípidos. Dado este amplio conjunto de efectos, es evidente que los
compuestos que imitan algunos de los efectos de la progesterona
(agonistas), antagonizan estos efectos (antagonistas) o muestran
efectos mixtos (agonistas parciales o agonista/antagonista mixtos)
pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de estados de
enfermedad y dolencias.
Las hormonas esteroides ejercen sus efectos, en
parte, uniéndose a receptores intracelulares. Los compuestos que se
unen a los receptores apropiados y son antagonistas o agonistas
parciales de las hormonas estrogénicas y androgénicas se conocen
desde hace tiempo, pero no fue así hasta 1982 cuando se anunció el
descubrimiento de compuestos que se unen al receptor de progesterona
y antagonizan los efectos de la progesterona. Desde entonces se ha
descrito un número de estos compuestos en la bibliografía científica
y de patentes y se han estudiado sus efectos in vitro en
animales y en humanos. Aunque compuestos tales como estrógenos y
ciertos inhibidores de enzimas pueden evitar los efectos
fisiológicos de la progesterona endógena, en esta descripción
"antiprogestina" se restringe a aquellos compuestos que se unen
al receptor de la progestina.
Se encuentra ahora disponible información que
indica que las antiprogestinas serían efectivas en un número de
dolencias médicas. Esta información se ha resumido en un informe del
Institute of Medicine (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown,
Sarah S.; Benet, Leslie Z., editores, Clinical Applications of
Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committe on
Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine,
National Academy Press, 1993). Se conocen 17-oxima,
11\beta-arilesteroides con actividad
anti-progestina del documento
US-A-4.634.695. En vista del papel
pivotante que la progesterona juega en la reproducción, no es
sorprendente que las antiprogestinas pudieran participar en el
control de fertilidad, incluyendo anticoncepción (largo plazo y
emergencia o post-coital), inducción de la
menstruación e interrupción médica del embarazo, pero hay otros
muchos usos potenciales que han sido apoyados por pequeños estudios
clínicos o preclínicos. Entre estos se encuentran los
siguientes:
- 1.
- Parto y alumbramiento - las antiprogestinas se pueden usar para maduración cervical antes de la inducción del parto tal como parto en plazo o cuando el parto debe ser inducido debido a muerte fetal. Estos se pueden usar para ayudar a inducir el parto en embarazos en plazo o prolongados.
- 2.
- Tratamiento de leiomiomas uterinos (fibroides) - estos tumores no malignos pueden afectar hasta al 20% de las mujeres de más de 30 años y son una de las causas más comunes de cirugía en mujeres durante su edad reproductora. La histerectomía, el tratamiento común para síntomas persistentes, da como resultado por supuesto a la esterilidad.
- 3.
- Tratamiento de endometriosis - esta dolencia común (de 5 a 15% de incidencia, mucho más en mujeres infértiles) y frecuentemente dolorosa se trata ahora con fármacos tales como análogos de danazol u hormona liberadora de gonadotrofina que tienen efectos secundarios significativos, o deben ser tratadas con cirugía.
- 4.
- Terapia de sustitución hormonal, donde estas se pueden administrar para interrumpir o restringir la actividad de las progestinas.
- 5.
- Cánceres, en particular cánceres de mama - la presencia de receptores de progestina en muchos cánceres de mama ha sugerido el uso de antiprogestinas en el tratamiento de cáncer metastásico o en la prevención de la recurrencia o desarrollo inicial de cáncer.
- 6.
- Otros tumores tales como meningiomas - estos tumores de membrana cerebral, aunque no malignos, dan como resultado la muerte del paciente y faltan tratamientos no quirúrgicos.
\newpage
- 7.
- Anticoncepción masculina - las antiprogestinas pueden interferir con la viabilidad del esperma, aunque resulta controvertido si esto es un efecto antiprogestacional o no, ya que puede relacionarse con la actividad antiglucocorticoide de tales compuestos.
- 8.
- Efectos antiestrogénicos - al menos algunas antiprogestinas se oponen a la acción de estrógenos en ciertas pruebas, pero aparentemente a través de un mecanismo que no implica los receptores hormonales clásicos. Esto abre una diversidad de posibilidades para su uso médico.
- 9.
- Efectos antiglucocorticoides - esto es un efecto secundario habitual de las antiprogestinas, que puede ser útil en algunos casos, tal como el tratamiento del síndrome de Cushing, y podría jugar un papel en trastornos inmunes, por ejemplo. En otros casos es deseable minimizar tales efectos.
Los efectos y usos de agonistas de progesterona
se han documentado bien. Además, se ha demostrado recientemente que
ciertos compuestos relacionados estructuralmente con las
antiprogestinas conocidas tienen fuerte actividad agonista en
ciertos sistemas biológicos (por ejemplo, los efectos de la
progestina clásicos en el útero de conejo inmaduro cebado con
estrógeno; cf. C.E. Cook y col., Life Sciences, 52, 155 a 162
(1993)). Tales compuestos son agonistas parciales en sistemas de
receptor derivado de células humanas, en las que estos se unen a un
sitio distinto tanto de sitios de la progestina como de
antiprogestina (Wagner y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739 a
8744 (1996)). Por tanto, la clase general de antiprogestinas puede
tener subclases, que pueden variar en sus perfiles clínicos.
Por lo general la actividad antiprogestacional
se ha asociado con la presencia de un sustituyente
11\beta-arilo sobre el núcleo esteroide, junto con
un resto \Delta^{4,9}-3-cetona o
\Delta^{4}-3-cetona. Sin
embargo, se ha demostrado que los sustituyentes sobre el anillo D
del esteroide pueden tener una influencia marcada en el perfil
biológico de estos compuestos (véase anteriormente). Se sustituyeron
las antiprogestinas de la fase más temprana con un grupo
17\beta-hidroxilo y varios
17\alpha-sustituyentes. (Véase, por ejemplo,
Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain; Philibert, Daniel, y
Deraedt, Roger. Nuevos esteroides. Documento US 4.386.085, 1983;
Philibert, Daniel; Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain, y
Deraedt, Roger.
3-Ceto-19-nor-\Delta-4,9-esteroides.
Documento US 4.477.445. 1983; Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain;
Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philibert; La
Varenne Saint Hilaire; Roger Daraedt, inventores. Derivados de
esteroides. Roussel Uclaf, cesionario. Documento US 4.447.424, 1984;
Cook, C. Edgar; Tallent, C. Ray; Reel, Jerry R., y Wani, Mansukh C.
17\alpha-(metilo
sustituido)-17\beta-hidroxi/hidroxi
esterificado esteroides y composiciones farmacéuticas que los
contienen. Documentos US 4.744.236 (1988) y 4.861.763 (1989)). Luego
se descubrió que un grupo 17\beta-acetilo,
17\alpha-aciloxi podrían generar también efectos
antiprogestacionales (Cook, C. Edgar; Lee, Y.-W.; Reel, Jerry R.;
Wani, Mansukh C., Rector, Douglas. Análogos de progesterona
11\beta-sustituidos. Patentes de Estados Unidos
números 4.954.490 (1990) y 5.073.548 (1991), y también se han hecho
varias permutaciones de estos descubrimientos. Sin embargo, la
introducción de un grupo 16\alpha-etilo o un
sustituyente hidrógeno en la posición 17\alpha en la serie
17\beta-acilo de compuestos conduce a una
actividad agonista o agonista parcial (C.E. Cook y col., Life
Sciences, 52, 155 a 162 (1993)). Por tanto, cambios en el
anillo D del esteroide dan como resultado una amplia variedad de
efectos en la actividad biológica. Según esto todavía existe una
necesidad de compuestos de antiprogestina que muestren mayor
especificidad.
Se puede apreciar que la posición 17\beta de
antiprogestinas actuales se ha caracterizado por sustitución con un
átomo de carbono o de oxígeno. No se han realizado estudios del
efecto de sustituyentes de nitrógeno tales como aminas, amina amidas
e hidroxilaminas en la posición 17\beta de
11\beta-arilesteroides en su actividad hormonal o
antihormonal. Hasta la actual invención no existían procedimientos
para su síntesis. Se han descrito muy pocos
17\beta-amino e hidroxilaminoesteroides y ninguno
con sustitución 11\beta ni en la bibliografía química general ni
en patentes. De hecho, uno de los pocos estudios de este tipo de
sustitución 17\beta (P. Kaspar y H. Witzel, J. Steroid. Biochem.,
23: 259 (1985)) muestran que este tipo de sustitución en el ámbito
del estrógeno conduce a compuestos que son uno o varios órdenes de
magnitud menos potentes (medido por unión al receptor o pruebas
convencionales in vivo en cuanto a estrogenicidad) que los
correspondientes compuestos 17\beta-hidroxi. Una
característica nueva de la presente invención es el descubrimiento
de que los sustituyentes 17\beta-nitrógeno en
11\beta-arilesteroides dan como resultado
compuestos con buena unión al receptor de la progestina y con
actividad antiprogestacional sorprendentemente potente, o con
actividad antiprogestacional potente junto con alguna actividad
progestacional. Otra característica nueva de la presente invención
es el descubrimiento de que los sustituyentes
17\beta-nitrógeno en
11-arilesteroides da lugar a compuestos que tienen
actividad antiestrogénica inusual.
Además, esta invención proporciona un grupo de
nuevos 17,17-espiro tetrahidropirrolesteroides
cíclicos. Aunque se conocen muy pocos 17,17-espiro
tetrahidropirrolesteroides cíclicos (cf. Keana, John F.W.; Tamura,
Toshinari; McMillen, Debra A., y Jost, Patricia C., Synthesis and
characterization of a novel cholesterol nitroxide spin label.
Application to the molecular organization of human
high-density lipoprotein. J. Am. Chem. Soc., 1981;
103(16):4904 a 4912), estos se han usado para desarrollar
etiquetas de espín electrónico y no por sus propiedades biológicas.
No se han estudiado tales compuestos como sustituyentes
11\beta-arilo. De nuevo, una característica nueva
de la presente invención es el descubrimiento de que estos
compuestos se unen sorprendentemente bien al receptor de la
progestina y muestran actividad antiprogestacional.
Por tanto, es el propósito de la presente
invención proporcionar antagonistas de progestina nuevos y potentes
(antiprogestinas) y agonistas de progestina mixtos o parciales, para
proporcionar procedimientos para su uso médico en mamíferos,
incluyendo humanos y para proporcionar procedimientos para su
síntesis.
A pesar de la promesa clínica de
antiprogestinas, desde el 1 de Mayo de 1998, no se comercializaron
fármacos de antiprogestina en los Estados Unidos o muchos otros
países. Sólo un fármaco de antiprogestina está aprobado y disponible
para uso clínico en cualquier lugar del mundo y ese fármaco,
mifepristona, se usa principalmente para la interrupción médica del
embarazo. Un número de factores son la causa de esta situación, pero
ciertamente existe una necesidad de nuevos fármacos
antiprogestacionales que se puedan usar para las dolencias descritas
anteriormente.
Por tanto, es el propósito de la presente
invención proporcionar antagonistas de progestina nuevos y potentes
(antiprogestinas) y agonistas de progestina mixtos o parciales, y
proporcionar procedimientos para su uso médico en mamíferos,
incluyendo humanos.
Esta invención proporciona un grupo de nuevos
17\beta-amino e hidroxiaminoesteroides, que se
caracterizan por sustitución en 11\beta, en particular sustitución
11\beta-arilo.
Según una realización de la presente invención
es un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de estructura
I,
en la
que
- R^{1} es (R^{2} R^{3} N(O)_{r})-, en el que r es 0 ó 1 y R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- R^{1} es
- en el que q es 0 ó 1, Y es -(CH_{2})_{m}, en el que m es un número entero de 0 a 5, o Y es (CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2, y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) y en el que los grupos CH_{2} pueden estar opcionalmente sustituidos; o
- R^{1} es N-imidazolilo, -N-pirrolilo-, H, halo-, HO-, CF_{3}SO_{2}O-, alquil C_{1-6}-O-, alquil C_{1-6}-S-, alquil C_{1-6}-S(O)-, alquil C_{1-6}-S(O)_{2}-, alquil C_{1-6}-CO-, alquil C_{1-6}-CH(OH)-, NC-, HCC-, C_{6}H_{5}CC-, 2'-furilo, 3'-furilo, 2'-tiofenilo, 3'-tiofenilo, 2'-piridilo, 3'-piridilo, 4'-piridilo, 2'-tiazolilo, 2'-N-metililidazolilo, 5'-pirimidinilo, C_{6}H_{5}-, H_{2}C=CH-, alquilo C_{1-6}, o MeC(=CH_{2})-;
- R^{12} es H o halo; o
- R^{1} y R^{12} se combinan para formar un anillo
- en el que W es CH_{2}, CH, NH, H, O o S, y R^{4} es H o alquilo C_{1-6},
- X es O o NOR^{5} en el que R^{5} es H o alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-12}, o heteroarilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- X es (H, H), (H, OH), (H, OSi(alquil C_{1-6})_{3}), o (H, OCOR^{5}), en el que R^{5} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteraralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- X es
- en el que Y es -(CH_{2})_{m}-, en el que m es un número entero de 0 a 3, o Y es -(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}- en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) o Z es un átomo de carbono sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6},
- R^{6} es H, alquilo C_{1-6} o halógeno;
- R^{7} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteraralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido, CN, COOR^{10}, o CONHR^{10}, en el que R^{10} es H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido;
- s es 0 ó 1;
- R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente, H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, R^{10}CO, OR^{11}, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido,
- en el que R^{10} es H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; y
- en el que R^{11} es H, alquilo C_{1-6}, Si(alquil C_{1-6})_{3}, 2'-tetrahidropiranilo o R^{10}CO en el que R^{10} es como se definió anteriormente
- en la que cuando s es 0, R^{8} puede ser también O^{-} y R^{9} es =CH_{2} o =C(H, C_{1-6}), =C(H, arilo) o =C(C_{1-6})_{2} y el nitrógeno unido en la posición 17 está cargado positivamente;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Según otra realización de la presente invención
se proporciona un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de
estructura II,
en la
que
- R^{1} es (R^{2} R^{3} N(O)_{r})-, en el que r es 0 ó 1 y R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- R^{1} es
- en el que q es 0 ó 1, Y es -(CH_{2})_{m}, en el que m es un número entero de 0 a 5, o Y es -(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2, y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) y en el que los grupos CH_{2} pueden estar opcionalmente sustituidos; o
- R^{1} es N-imidazolilo, -N-pirrolil-, halo-, HO-, CF_{3}SO_{2}O-, alquil C_{1-6}-O-, alquil C_{1-6}-S-, alquil C_{1-6}-S(O)-, alquil C_{1-6}-S(O)_{2}-, alquil C_{1-6}-CO-, alquil C_{1-6}-CH(OH)-, NC-, HCC-, C_{6}H_{5}CC-, 2'-furilo, 3'-furilo, 2'-tiofenilo, 3'-tiofenilo, 2'-piridilo, 3'-piridilo, 4'-piridilo, 2'-tiazolilo, 2'-N-metililidazolilo, 5'-pirimidinilo, C_{6}H_{5}-, H_{2}C=CH-, alquilo C_{1-6}, o MeC(=CH_{2})-;
- R^{12} es H o halo; o
- R^{1} y R^{12} se combinan para formar un anillo
- en el que W es CH_{2}, CH, NH, H, O o S, y R^{4} es H o alquilo C_{1-6},
- X es O o NOR^{5}, en el que R^{5} es H o alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-12}, o heteroarilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- X es (H, H), (H, OH), (H, OSi(alquil C_{1-6})_{3}), o (H, OCOR^{5}), en el que R^{5} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteraralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- X es
- en el que Y es -(CH_{2})_{m}- en el que m es un número entero de 0 a 3, o Y es -(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) o Z es un átomo de carbono sustituido con uno o dos C_{1-6},
- R^{6} es H, alquilo C_{1-6} o halógeno;
- s es 0 ó 1;
- R^{9} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, R^{10}CO, OR^{11}, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente,
- en el que R^{10} es H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido, y en el que R^{11} es H, alquilo C_{1-6}, Si(alquil C_{1-6})_{3}, 2'-tetrahidropiranilo o R^{10}CO, en el que R^{10} es como se definió anteriormente;
- R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo o aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o R^{13} R^{14} es O, y
- R^{15} y R^{16} son cada uno H o se combinan para formar un grupo =CH_{2}, opcionalmente sustituido,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Se obtendrá fácilmente una apreciación más
completa de la invención y muchas de las ventajas que conlleva la
misma al mismo tiempo que se entenderá mejor en referencia a la
siguiente descripción detallada cuando se considere junto con los
dibujos adjuntos, en los que:
la figura 1 ilustra un esquema de reacción para
preparar compuestos de amina e hidroxilamina según la presente
invención;
la figura 2 ilustra un esquema de reacción para
preparar compuestos de amina cíclicos según la presente invención;
y
la figura 3 ilustra un esquema de reacción para
preparar compuestos de hidroxilamina cíclicos según la presente
invención.
Los compuestos anteriormente identificados de
fórmula I y II incluyen de forma específica compuestos que están
sustituidos sobre el anillo A en la posición 3 con dos átomos de
hidrógeno. Estos compuestos se cree que sufren oxidación in
vivo al correspondiente compuesto carbonilo.
Dentro del alcance de la presente invención, el
término heteroátomo significa oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio o
boro. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo y halo significa
fluoro, cloro, bromo o yodo. Aralquilo, aralquenilo o aralquinilo
significa un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo
C_{2}-C_{4} que porta un sustituyente arilo.
Alquilo inferior significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}. Heteroarilo significa una unidad de
5 a 12 átomos distintos de hidrógeno constituida por una o más
estructuras cíclicas que pueden estar condensadas o enlazadas
conjuntamente, que contienen de 1 a 5 heteroátomos y que se aceptado
en general por los expertos en la materia que tienen carácter
electrónico aromático.
Heteroaralquilo, heteroaralquenilo o
heteroaralquinilo significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4} o alquinilo
C_{2}-C_{4} que porta un sustituyente
heteroarilo.
"Opcionalmente sustituido" significa no
sustituido o sustituido con uno o más heteroátomos y/o halógenos y/o
grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o grupos alquenilo y/o
alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y/o grupos cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono y/o grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono y/o
grupos heteroarilo, y en los que el grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar
adicionalmente sustituidos con uno o más heteroátomos y/o halógenos.
La sustitución puede tener lugar directamente en los grupos CH_{2}
de heterociclos de amina cíclica. Cuando su valencia lo permite, los
heteroátomos pueden estar sustituidos bien dentro de la cadena de
carbono o mediante unión a la misma mediante enlaces simples o
dobles. Por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}C(=O)H,
-CH_{2}C(=O)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{3}CH_{2}CH_{2}O-,
-CH_{2}CH_{2}C(=O)NH_{2},
-CH_{3}CH_{2}C(=O)NH-, -CH_{2}CH_{2}COOCH_{3},
CH_{3}CH_{2}COO^{-}, y CF_{3}CC^{-} se encuentran todos
dentro de esta definición.
En todos los casos en los que las
consideraciones de valencia y estéricas lo permiten, los grupos
alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden contener enlaces
dobles o triples adicionales y/o cadenas ramificadas.
El grupo R^{6} en el C_{6} como aparece en
las estructuras I y II puede estar en la posición \alpha o en la
\beta. En una realización preferida, el grupo R^{6} se localiza
en la posición \alpha.
En otra realización, el grupo
\beta-arilo C_{11} puede estar reemplazado por
un grupo piridina sustituido con grupos R^{1} y R^{12} como se
describió previamente.
En una realización preferida, el esteroide que
tiene la estructura I está sustituido como sigue:
en la que
- R^{1}-Ph es 4-aminofenilo, 4-(N-metilamino)fenilo, 4-(N,N-dimetilamino)fenilo, 4-(N-piperidino)fenilo, 4-(N-pirrolidino)fenilo, 4-(N-morfolino)fenilo, 1-metilindol-5-ilo o 1-metil-2,3-dihidroindol-5-ilo o R^{1}-Ph es el N-óxido de 4-(N,N-dimetil)fenilo, 4-(N-piperidino)fenilo, 4-(N-pirrolidino)fenilo, 4-(N-morfolino)fenilo;
- X es O, NOH, o NOCH_{3};
- R^{6} es H, CH_{3}, F o Cl;
- R^{7} es H, metilo, etinilo, 1-propinilo, 3-propinilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-1-propenilo (E- o Z-), 3,3,3-trifluoropropin-1-ilo, 3-hidroxipropin-1-ilo, (CH_{2})_{2}COOCH_{3}, (CH_{2})_{2}COOC_{2}H_{5}, (CH_{2})_{2}COCH_{3}, CC-C_{6}H_{5}, CH_{2}C_{6}H_{5}, CN, o COOCH_{3};
- R^{8} es H, CH_{3}, o CH_{2}C_{6}H_{5}; y
- R^{9} es H, OH, OCH_{3}, CHO, CH_{3}CO, C_{6}H_{5}CO o C_{6}H_{5}CH_{2}CO.
En una realización preferida el compuesto de
estructura II está sustituido, en la que,
R^{1}-Ph es
4-aminofenilo,
4-(N-metilamino)fenilo,
4-(N,N-dimetilamino)fenilo,
4-(N-piperidino)fenilo,
4-(N-pirrolidino)fenilo,
4-(N-morfolino)fenilo,
1-metilindol-5-ilo o
1-metil-2,3-dihidroindol-5-ilo);
X es O, NOH, o NOCH_{3};
R^{6} es H, CH_{3}, F o Cl;
R^{9} es H, OH, CHO, CH_{3}CO,
C_{6}H_{5}CO o C_{6}H_{5}CH_{2}CO;
R^{13} y R^{14} son O, (H, H), (H, CH_{3})
o (CH_{3}, CH_{3}); y
R^{15} y R^{16} (H, H), o se combinan para
formar (=CH_{2}).
En una realización preferida el grupo amino
espirocíclico en C_{17} del compuesto de estructura II es tal que
el nitrógeno de la amina está situado en la cara \beta del
compuesto, syn con el grupo arilo C_{11}.
El compuesto de estructura I, puede portar
también un grupo funcional nitrona, cuando s es 0, R^{8} es
O^{-} y R^{9} es un alqueno. En este caso el nitrógeno en la
posición 17 porta una carga positiva.
Ejemplos no limitantes específicos incluyen los
compuestos:
11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona;
11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(1-propionil)-estra-4,9-dien-3-ona;
11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona;
11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona;
17\beta-amino-11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\alpha-(1-propionil)-estra-
4,9-dien-3-ona; 17\beta-amino-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-(N-acetamido)-
11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-(N-acetamido)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, y su N-óxido; 17\beta-(N-formamido)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona y su N-óxido; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)
fenil-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-amino-11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-amino-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-(N-acetamido)-11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona;
17\beta-(N-acetamido)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-formiloxi-1-propil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-formiloxi-1-propil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenilestra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-1'-hidroxi-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-hidroxi-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-1'-hidroxi-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-hidroxi-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-
pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-5'-oxo-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona;
11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-5'-oxo-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-1'-formil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona y 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-formil-espiro[estra-4,9-
dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona.
4,9-dien-3-ona; 17\beta-amino-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-(N-acetamido)-
11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-(N-acetamido)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, y su N-óxido; 17\beta-(N-formamido)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona y su N-óxido; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)
fenil-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-amino-11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-amino-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-(N-acetamido)-11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona;
17\beta-(N-acetamido)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona; 17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-formiloxi-1-propil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-formiloxi-1-propil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenilestra-4,9-dien-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-1'-hidroxi-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-hidroxi-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-1'-hidroxi-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-hidroxi-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-
pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-5'-oxo-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona;
11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-5'-oxo-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-1'-formil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona y 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-formil-espiro[estra-4,9-
dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona.
Aquellos compuestos de la presente invención que
portan un grupo amino pueden comprender también una sal formada con
la amina. Se conocen sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
por los expertos en la materia y comprenden carboxilatos, sulfatos,
fosfatos y haluros.
Los compuestos amino e hidroxilamino de la
presente invención se pueden preparar a partir de un compuesto
hidroxinitro intermedio de estructura (III)
en la
que
- R^{1} es (R^{2} R^{3} N(O)_{r})-, en el que r es 0 ó 1 y R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
R^{1} es
- en el que q es 0 ó 1, Y es -(CH_{2})_{m}-, en el que m es un número entero de 0 a 5, o Y es (CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2, y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) y en el que cualquiera de los grupos CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido; o
- R^{1} es N-imidazolilo, -N-pirrolilo, H, halo-, HO-, CF_{3}SO_{2}O-, alquil C_{1-6}-O-, alquil C_{1-6}-S-, alquil C_{1-6}-S(O)-, alquil C_{1-6}-S(O)_{2}-, alquil C_{1-6}-CO-, alquil C_{1-6}-CH(OH)-, NC-, HCC-, C_{6}H_{5}CC-, 2'-furilo, 3'-furilo, 2'-tiofenilo, 3'-tiofenilo, 2'-piridilo, 3'-piridilo, 4'-piridilo, 2'-tiazolilo, 2'-N-metililidazolilo, 5'-pirimidinilo, C_{6}H_{5}-, H_{2}C=CH-, alquilo C_{1-6}, o MeC(=CH_{2})-;
- R^{12} es H o halo; o
- R^{1} y R^{12} se combinan para formar un anillo
- en el que W es CH_{2}, CH, NH, H, O o S, y R^{4} es H o alquilo C_{1-6},
- X es
- en el que Y es -(CH_{2})_{m}-, en el que m es un número entero de 0 a 3, o Y es -(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) o Z es un átomo de carbono sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6},
- R^{6} es H, alquilo C_{1-6} o halógeno;
- R^{7} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteraralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido, CN, COOR^{10}, o CONHR^{10}, en el que R^{10} es H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido, mediante reducción del grupo nitro, seguido de hidrólisis del cetal y eliminación del grupo hidroxilo. Se puede realizar un procedimiento de este tipo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, el grupo nitro se puede reducir a una amina o hidroxilamina mediante tratamiento con cinc y cloruro de amonio. El producto amina o hidroxilamina se puede favorecer mediante ajuste de la relación de cinc a compuesto nitro, a menores relaciones molares de cinc (2-18) se favorece la formación de hidroxilamina y a mayores relaciones (20-80) se favorece la formación de amina. Los compuestos de estructura III se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en la solicitud de patente de Estados Unidos titulada "17\beta-nitro-11\beta-aryl Steroids and Their Derivatives Having Agonist or Antagonist Hormonal Properties" de C.E. Cook, J.A. Kepler, R.S. Shetty, G.S. Bartley y D. Lee, presentada concurrentemente con esta solicitud (número de expediente del agente 2025-0133-77).
Los esteroides que tienen actividad
progestacional, antiprogestacional y/o antiglucocorticoide son de
utilidad en el control de la fertilidad en humanos y mamíferos no
humanos tales como primates, animales de compañía y animales de
granja, y en el tratamiento de dolencias médicas en animales o
humanos en las que son beneficiosas estas actividades. Por tanto,
estos pueden ser útiles en el tratamiento de dolencias tales como
fibroides, síndrome de Cushing, glaucoma, endometriosis, maduración
cervical antes del parto, terapia de sustitución hormonal, síndrome
premenstrual y cáncer además de su uso en el control de la
fertilidad y reproducción.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar mediante una variedad de procedimientos. Por
tanto, aquellos productos de la invención que sean activos por vía
oral se pueden administrar en soluciones, suspensiones, emulsiones,
comprimidos, incluyendo comprimidos para vía sublingual e
intrabucal, cápsulas de gelatina blanda, incluyendo soluciones
usadas en cápsulas de gelatina blanda, suspensiones acuosas o en
aceite, emulsiones, píldoras, grageas, trociscos, comprimidos,
jarabes o elixires y similares. Los productos de la invención
activos en administración por vía parenteral se pueden administrar
por inyección de depósito, implantes incluyendo Silastic^{TM} e
implantes biodegradables, inyecciones por vía intramuscular e
intravenosa.
Las composiciones se pueden preparar según
cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación
de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener
uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes
conservantes. Son aceptables comprimidos que contienen el
ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente
aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de
comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes
inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio,
lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes de
granulación y disgregantes, tales como almidón de maíz, o ácido
algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o goma
arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio,
ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos
o recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la
disgregación y adsorción en el tracto gastrointestinal y con esto se
proporciona una acción sostenida durante un periodo prolongado. Se
puede emplear, por ejemplo, un material de retardo temporal tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con
una cera.
Se pueden presentar también formulaciones para
uso por vía oral como cápsulas de gelatina dura en las que el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se
mezcla con agua o un medio de aceite, tal como aceite de cacahuete,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención
contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados
para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes
incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, y goma arábiga, y agentes
de dispersión o humectantes tales como una fosfátido de origen
natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un
óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo,
poli(estearato de oxietileno)), un producto de condensación
de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por
ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de
óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y
un hexitol (por ejemplo, poli(mono-oleato de
oxietilensorbitol)), o un producto de condensación de óxido de
etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido
de hexitol (por ejemplo, poli(mono-oleato de
oxietilensorbitán)). La suspensión acuosa puede contener también uno
o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de
etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno
o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales
como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones oftálmicas,
como se conoce en la técnica, se ajustarán en cuanto a presión
osmótica.
Se pueden formular suspensiones en aceite
mediante suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal
como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite
de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, tal como
cera de abajas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir
agentes edulcorantes para proporcionar una preparación para vía oral
agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar
mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Se pueden formular polvos y gránulos
dispersables de la invención adecuados para preparación de una
suspensión acuosa mediante la adición de agua a partir de los
ingredientes activos mezclado con un agente dispersante, de
suspensión y/o humectante, y uno o más conservantes. Agentes
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se
ejemplifican mediante los descritos anteriormente. Pueden estar
también presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes
edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
La composición farmacéutica de la invención
puede estar también en forma de emulsiones aceite en agua. La fase
de aceite puede ser un aceite vegetal, tales como aceite de oliva o
aceite de cacahuete, un aceite mineral tal como parafina líquida, o
una mezcla de estos. Agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas
de origen natural , tales como goma arábiga y goma de tragacanto,
fosfátidos de origen natural, tales como lecitina de soja, ésteres o
ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de
hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y
productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de
etileno, tales como poli(mono-oleato de
oxietilensorbitán). La emulsión puede contener también agentes
edulcorantes y aromatizantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con
agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa.
Tales formulaciones pueden contener también un agente demulcente, un
conservante, un aromatizante o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal
como una suspensión inyectable acuosa u oleaginosa estéril
inyectable. Esta suspensión se puede formular según la técnica
conocida que usa aquellos agentes de dispersión o humectantes y
agentes de suspensión adecuados que se han citado anteriormente. La
preparación estéril inyectable puede ser también una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden usar se encuentran agua y solución de
Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, se pueden usar de
forma convencional aceites fijos estériles como un disolvente o
medio de suspensión. Para este fin se puede usar cualquier aceite
fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además se
puede usar igualmente ácidos grasos tales como ácido oleico en la
preparación de inyectables. Se puede realizar la esterilización
mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en
la materia tales como filtración aséptica, irradiación o
esterilización terminal (por ejemplo, autoclave).
Se pueden formular formulaciones acuosas (es
decir, emulsiones aceite en agua, jarabes, elixires y preparaciones
inyectables) para conseguir el pH de estabilidad óptima. La
determinación del pH óptimo se puede realizar mediante
procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la
materia. Se pueden usar también tampones adecuados para mantener el
pH de la formulación.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar también en la forma de supositorios para administración
por vía rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar
mediante mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado
que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a las
temperaturas del recto y por tanto se fundirá en el recto para
liberar el fármaco. Ejemplos no limitantes de tales materiales son
manteca cacao y polietilenglicoles.
Estos se pueden administrar también por vías
intranasal, intraocular, intravaginal e intrarectal incluyendo
formulaciones de supositorios, insuflación, polvos y aerosol.
Los productos de la invención que se administran
preferiblemente por vía tópica se pueden administrar como barras de
aplicador, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas,
ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles.
Los productos que tienen actividad
anti-glucocorticoide son de interés particular en
dolencias patológicas caracterizadas por exceso de glucocorticoide
endógeno tal como síndrome de Cushing, hirsutismo y en particular
cuando están asociadas con síndrome adrenogenital, dolencias
oculares asociadas con exceso de glucocorticoide tal como glaucoma,
síntomas de estrés asociados con secreción de glucocorticoide en
exceso y similares.
Los productos que tienen actividad
progestacional son de interés particular como agentes
progestacional, inhibidores de ovulación, reguladores de la
menstruación, agentes anticonceptivos, agentes para sincronización
de periodos fértiles en ganado, endometriosis y similares. Cuando se
usan para fines anticonceptivos estos se pueden mezclar de forma
conveniente con agentes estrogénicos, tales como por ejemplo ésteres
de etinilestradiol o de estradiol.
Los productos que tienen actividad
anti-progestacional se caracterizan por antagonizar
los efectos de la progesterona. Como tales, estos son de valor en el
control de irregularidades hormonales en el ciclo de menstruación y
para la sincronización de periodos fértiles en ganado.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para el control de la fertilidad durante todo el ciclo reproductivo.
Estos son de interés particular como anticonceptivos postcoitales,
para hacer el útero hostil al implante, y como agentes
anticonceptivos de "una vez al mes". Estos se pueden usar junto
con prostaglandinas, oxitócicos, estrógenos y similares.
Una utilidad importante adicional para los
productos de la invención se basa en su capacidad para ralentizar el
crecimiento de cánceres dependientes de hormonas. Tales cánceres
incluyen cáncer de riñón, mama, endometrio, ovarios y cáncer de
próstata que se caracterizan por poseer receptores de progesterona y
se puede esperar que respondan a los productos de esta invención.
Otras utilidades de agentes anti-progestacionales
incluyen el tratamiento de enfermedad fibrocística de la mama.
Ciertos cánceres y en particular melanomas pueden responder de forma
favorable a la terapia con corticoide/anticorticoide.
Los compuestos según la presente invención se
pueden administrar a cualquier mamífero de sangre caliente tal como
humanos, animales de compañía y animales de granja. Animales de
compañía incluyen perros, gatos, etc. Animales de granja incluyen
vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.
La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con un material portador para producir una forma de
dosificación simple variará en función de la enfermedad tratada, la
especie de mamífero, y el modo particular de administración. Se
puede determinar una cantidad terapéuticamente efectiva mediante
experimentación rutinaria y mediante analogía con las cantidades
usadas para tratar los mismos estados de enfermedad con compuestos
esteroides análogos. Por ejemplo, una dosis unitaria del esteroide
puede contener preferiblemente entre 0,1 miligramos y 1 gramo del
ingrediente activo. Una dosis unitaria más preferida está entre
0,001 y 0,5 gramos. Para el tratamiento específico de endometriosis
o fibroides se puede administrar una cantidad de 0,011 a 10 mg/kg de
peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 3 mg/kg. Se pueden usar
dosificaciones similares para los otros fines terapéuticos de estos
compuestos. Normalmente los compuestos se pueden administrar
diariamente de 1 a 4 veces al día, preferiblemente de 1 a 2 veces al
día, pero para usos tales como, por ejemplo, en terapia de
sustitución hormonal, estos se pueden administrar en un régimen
ciclofásico. En cualquier caso la frecuencia y tiempo de
dosificación dependerán de factores tales como la semivida del
compuesto específico en el cuerpo, la formulación de dosificación y
la vía de administración. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de
dosis específica para cualquier paciente determinado dependerá de
una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuestos
específico usado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y
dieta del individuo que se va a tratar, del momento y vía de
administración; la tasa de excreción; otros fármacos que se han
administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular
que se somete a terapia, como entienden bien los expertos en la
materia.
Tales compuestos son útiles en el tratamiento de
endometriosis, leiomiomas uterinos (fibroides) y ciertos cánceres y
tumores, en terapia de sustitución hormonal así como también en el
control de distintas etapas en reproducción y fertilidad, tal como
anticoncepción. Se da una descripción más detallada de los usos
potenciales de tales compuestos en Donaldson, Molly S.; Dorflinger,
L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., editores, Clinical
Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins,
Committe on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of
Medicine, Nacional Academy Press, 1993. Son también útiles como
intermedios para la síntesis de otros esteroides.
Habiendo descrito en general esta invención se
puede obtener un entendimiento adicional por referencia a ciertos
ejemplos generales que se proporcionan en la misma únicamente a
título ilustrativo y no se pretende que sean limitantes a menos que
se especifique otra cosa.
Se pueden preparar compuestos de esta invención
según procedimientos tales como los indicados en las figuras 1 a 3
comenzando con
11\beta-aril-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha-hidroxi-17\beta-nitroestr-9-enos
(por ejemplo, compuesto A-1 de la figura 1 o
compuestos análogos) o con
3',4'-dihidro-11\beta-aril-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-1'-oxo-espiro[estr-9-en-17\beta,2'(2'H)-pirrol]-5-\alpha-oles
(por ejemplo, compuesto C-1 de la figura 3 o
compuestos análogos). Los compuestos del tipo A-1 o
C-1 se pueden preparar según los procedimientos
dados en la solicitud de patente de Estados Unidos titulada
"17\beta-nitro-11\beta-aryl
Steroids and Their derivatives Having Agonist or Antagonist Hormonal
Properties" de C.E. Cook, J.A. Kepler, R.S. Shetty, G.S. Bartley
y D. Lee, presentada concurrentemente con esta solicitud (número de
expediente del agente
2025-0133-77).
Así por ejemplo, el tratamiento de
A-1 con polvo de cinc en exceso (preferiblemente en
torno a 9 equivalentes-átomo) y cloruro de amonio en solución de
etanol/agua en torno a temperatura ambiente conduce con buen
rendimiento al compuesto
17p-N-hidroxilamino
A-2, que tras tratamiento con ácido acuoso
(preferiblemente ácido trifluoroacético en agua y CH_{2}Cl_{2})
sufre hidrólisis de cetal y deshidratación a la
4,9-dien-3-ona
A-3. Si el intermedio hidroxilamina
A-2 se trata con formalina y NaBH_{3}CN, el
nitrógeno se metila para formar el compuesto intermedio
17p-N-metil-N-hidroxi
A-5, que se puede hidrolizar y deshidratar de la
misma forma que A-2 para dar la dienona
A-7.
Si el compuesto A-1 se trata con
polvo de cinc en exceso (preferiblemente en torno a 60
equivalentes-átomo) y cloruro de amonio en solución de
etanol/agua/tetrahidrofurano (THF) a temperaturas elevadas
(preferiblemente en torno a 70ºC), la reducción del grupo nitro
conduce a las 17\beta-aminas A-4.
Estos compuestos se podrían hidrolizar y deshidratar como se
describió anteriormente para dar las dienonas A-6.
El grupo amino de A-6 se puede derivar
adicionalmente, por ejemplo, mediante conversión a amidas mediante
procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Por
ejemplo, el tratamiento de A-6 con ácido fórmico y
N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) conduce a
compuestos formamido, mientras que el tratamiento con anhídrido
acético en piridina da como resultado la formación de compuestos
acetamido.
Si R^{7} del compuesto A-1
termina en una función carboxilo o éster de carboxilo y la longitud
de cadena lo permite, entonces la reducción del grupo nitro puede
conducir a la ciclación hasta la amida. Por tanto si R^{7} es
CH_{2}CH_{2}COOEt (compuesto B-1) y se usa cinc
en exceso para la reducción a temperatura elevada, se forma la amida
cíclica B-2. La hidrólisis ácida y la deshidratación
conduce entonces a la dienona B-3. Si R^{7} del
compuesto A-1 contiene un grupo carbonilo (cetona o
aldehído) en una posición apropiada en la cadena, entonces la
reducción en condiciones más suaves conduce a las espironitronas
tales como el compuesto C-1, cuya preparación se
describe en la solicitud de patente de Estados Unidos titulada
"17\beta-nitro-11\beta-aryl
Steroids and Their derivatives Having Agonist or Antagonist Hormonal
Properties" de C.E. Cook, J.A. Kepler, R.S. Shetty, G.S. Bartley
y D. Lee, presentada concurrentemente con esta solicitud (número de
expediente del agente 2025-0133-77).
La reducción de la nitrona con, por ejemplo, borhidruro de sodio da
lugar a las N-hidroxiespiropirrolidinas
C-2, que también pueden hidrolizarse y deshidratarse
a las dienonas como se describió anteriormente.
Compuestos tales como B-2 y
C-2 son intermedios versátiles, que se pueden
transformar en una diversidad de compuestos nuevos mediante
procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo
N- u O-alquilación y/o reducción mediante reactivos
de hidruro para dar, por ejemplo, aminas cíclicas, que se pueden
modificar adicionalmente, por ejemplo, mediante
N-alquilación o N-acilación. Por
tanto se pueden obtener diversos análogos de espiropirrolidinas de
B-2, B-3, C-2 y
C-3.
Habiendo descrito en general esta invención se
puede obtener un entendimiento adicional mediante referencia a
ciertos ejemplos específicos que se proporcionan en la misma
únicamente a título ilustrativo y no se pretende que sean limitantes
a menos que se especifique lo contrario.
Procedimientos generales. A menos que se
indique lo contrario, los productos químicos de calidad de reactivo
se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin más
purificación. Se destilaron éter y tetrahidrofurano (THF) nuevos a
partir del par benzofenona cetil de sodio en nitrógeno. Todas las
reacciones y transferencias de reactivos sensibles a la humedad y al
aire se llevaron a cabo en nitrógeno o argon secos. Se realizó
cromatografía en capa fina (TLC) sobre placas F-254
de gel de sílice 60 previamente recubiertas de EM Science. Se
visualizaron normalmente los compuestos mediante luz UV (254 nm) o
pulverización de p-anisaldehído. La cromatografía en
columna preparativa empleó gel de sílice de EM Science, 60
\ring{A} (malla de 230-400). Se concentraron
soluciones usando un evaporador rotatorio a presión por aspiración
de agua a temperatura ambiente. Se tomaron los puntos de fusión en
un Mel-Temp II y no se corrigieron. A menos que se
indique lo contrario, se obtuvieron espectros de RMN ^{1}H a 250
MHz en un espectrómetro AC250 de Broker en CDCl_{3} como
disolvente con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Se
indican los desplazamientos químicos en unidades de ppm campo abajo
del TMS. Se obtuvieron normalmente los espectros de masas mediante
impacto electrónico a 70 eV sobre un equipo 5989A de Hwelett
Packard. Los análisis elementales fueron realizados por Atlantic
Microlab Inc., Atlanta, GA.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha-hidroxi-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(1-propinil)estr-9-eno
[A-2 (R^{1} = 4-Me_{2}N-,
R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H)]. Se añadió a una
solución homogénea de 6,34 g (12,2 mmol) de nitropropina
A-1 (R^{1} = 4-Me_{2}N-, R^{7}
= CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H) y 1,37 g (25,6 mmol) de
NH_{4}Cl en 160 ml de THF, 80 ml de EtOH y 80 ml de agua a
temperatura ambiente 7,17 g (110 mmol) de polvo de cinc (malla de
325). Después de agitar durante 1,5 horas se filtró la mezcla a
través de un lecho de Celite con la ayuda de EtOAc. El filtrado se
lavó tres veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar un
sólido amorfo blanco (6,42 g). La cromatografía sobre gel de sílice
(EtOAc al 70% en hexanos) dio hidroxilamina A-2
(R^{1} = 4-Me_{2}N-, R^{7} = CH_{3}CC-,
R^{6} = R^{12} = H) (3,60 g, rendimiento del 60%). RMN ^{1}H
(250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,64 (2H, d,
J=8,8 Hz), 5,02 (1H, s a), 4,43 (1H, s), 4,21 (1H, d, J=6,2 Hz),
4,02-3,92 (4H, m), 2,90 (6H, s), 1,91 (1H, s), 0,48
(3H, s).
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona
[A-3 (R^{1} = 4-Me_{2}N-,
R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H). Se agitó
vigorosamente una mezcla de 3,60 g (7,11 mmol) de hidroxicetal
A-2 (R^{1} = 4-Me_{2}N-, R^{7}
= CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H) en 316 ml de
CH_{2}Cl_{2}, y 6,3 ml de agua mientras se enfriaba en un baño
de agua helada durante 1,5 h. Se añadió a la suspensión agitada
rápidamente gota a gota 8,80 ml (114 mmol) de ácido
trifluoroacético. Después de agitar vigorosamente durante 3 horas,
se añadió la solución de NaHCO_{3} acuosa saturada en exceso
lentamente y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante
20 minutos. Se separó la capa acuosa y se extrajo tres veces con
EtOAc. Se lavaron las soluciones orgánicas combinadas dos veces con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
eliminó el disolvente a presión reducida para dar un sólido amarillo
(3,11 g). Se sometió el material a cromatografía sobre gel de sílice
(EtOAc al 70% en hexanos). La combinación de las fracciones
resultantes de pureza > 97% (determinada mediante análisis por
HPLC) dio hidroxilamina dienona A-3 (R^{1} =
4-Me_{2}N-, R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} =
R^{12} = H) (2,37 g, rendimiento del 75%) [punto de fusión
110-117ºC (amorfo)]. Se podría secar la muestra a
vacío a 92ºC durante 14 horas para proporcionar producto libre
de disolvente sin pérdida de pureza. RMN ^{1}H (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,9 Hz),
5,75 (1H, s), 5,16 (1H, s a), 4,65 (1H, s), 4,31 (1H, s a), 2,91
(6H, s), 1,94 (3H, s), 0,55 (3H, s). Análisis calculado para
C_{29}H_{36}N_{2}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C, 76,79; H,
8,22; N, 6,18. Encontrado: C, 76,82; H, 8,29; N, 6,12. EM m/z
(intensidad relativa) 444 (M^{+}, 12), 428 (12), 411 (23), 134
(51), 121 (100).
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,3-[1,2-etanediilbis(oxi)]-5\alpha-hidroxi-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(1-propinil)estr-9-eno
[A-5 (R^{1} = 4-Me_{2}N-,
R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H)]. Se añadió a una
solución de 232 mg (0,458 mmol) de hidroxilamina A-2
(R^{1} = 4-Me_{2}N-, R^{7} = CH_{3}CC-,
R^{6} = R^{12} = H) en 4,6 ml de CH_{3}CN a temperatura
ambiente 0,19 ml (2,3 mmol) de formalina, luego 49 mg (0,733 mmol)
de NaBH_{3}CN. Después de 45 minutos se llevó la mezcla de
reacción que contiene el precipitado blanco [pH 8-9
(determinado mediante papel indicador de pH
pre-humedecido en H_{2}O)] hasta pH 7 mediante la
adición de tres pequeñas porciones (aproximadamente de 1 gota en
total) de ácido acético glacial, provocando así la homogeneidad.
Después de 1,5 horas se midió que la solución está en pH 8, luego se
añadió otra pequeña cantidad (aproximadamente 0,25 gotas) de ácido
acético glacial, 40 minutos después se añadieron NaHCO_{3} acuoso
saturado y EtOAc. Se separó la capa acuosa y se extrajo tres veces
con EtOAc. Se lavaron las soluciones orgánicas combinadas dos veces
con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó la espuma
blanca resultante mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc
al 60% en hexanos) para dar N-metilhidroxilamina
A-5 (R^{1} = 4-Me_{2}N-, R^{7}
= CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H) (74 mg, rendimiento del 31%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04 (2H, d, J=8,7 Hz),
6,63 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,42 (1H, s), 4,16 (1H, s a),
4,02-3,92 (4H, m), 2,89 (6H, s), 2,54 (3H, s), 1,96
(3H, s), 0,51 (3H, s).
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona
[A-7 (R^{1} = 4-Me_{2}N-,
R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H)]. Se añadió a una
mezcla agitada vigorosamente de 122 mg (234 mmol) de
N-metilhidroxilamina cetal A-5
(R^{1} = 4-Me_{2}N-, R^{7} = CH_{3}CC-,
R^{6} = R^{12} = H) en 10,2 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,5 ml de
CDCl_{3} y 0,21 ml de agua a 0ºC gota a gota 0,29 ml (3,76 mmol)
de ácido trifluoroacético. Después de agitar vigorosamente durante
5,5 horas a 0ºC, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y se agitó la
mezcla durante 30 minutos, luego se diluyó con EtOAc. Se separó y se
extrajo la capa acuosa tres veces con EtOAc. Se lavaron las
soluciones orgánicas combinadas dos veces con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente a
presión reducida, dando una espuma amarilla (118 mg). Se purificó el
producto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(EtOAc al 80% en hexanos), luego mediante cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice
(MeOH-THF-hexanos 1,1:30:68,9),
luego mediante cromatografía de media presión sobre gel de sílice
(hexanos, luego THF al 30% en hexanos), y luego mediante HPLC
preparativa de fase inversa (H_{2}O al 20% en MeOH) para dar
metilhidroxilamina dienona A-7 (R^{1} =
4-Me_{2}N-, R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} =
R^{12} = H) (29,0 mg, rendimiento del 27%) de pureza > 97%,
determinada mediante análisis por HPLC. RMN ^{1}H (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,00 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,8 Hz),
5,75 (1H, s), 4,28 (1H, d, J=6,4 Hz), 2,91 (6H, s), 2,57 (3H, s),
1,98 (3H, s), 0,58 (3H, s). Análisis calculado para
C_{3}H_{38}N_{2}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O: C, 76,32; H,
8,34; N, 5,93. Encontrado: C, 76,62; H, 8,17; N, 5,87. EM m/z
(intensidad relativa) 458 (M^{+}, 13), 441 (32), 411 (21), 320
(24), 278 (23), 225 (23), 121 (100).
17\beta-amino-11\beta-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)-5\alpha-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)estr-9-eno
[A-4(R^{1} =
4-Me_{2}-N-, R^{7} =
CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H]. Se añadió a una solución
homogénea de 5,00 g (9,60 mmol) de nitropropina A-1
(R^{1} = 4-Me_{2}N-, R^{7} = CH_{3}CC-,
R^{6} = R^{12} = H) y 10,3 g (192 mmol) de NH_{4}Cl en 100 ml
de THF, 50 ml de EtOH y 50 ml de agua a 70ºC 37,7 g (576 mmol) de
polvo de cinc (malla de 325). Después de agitar eficazmente durante
7,5 h se dejó la mezcla enfriar a temperatura ambiente y se filtró
por succión a través de un lecho de Celite con la ayuda de EtOAc. Se
lavó el filtrado tres veces con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida para dar una espuma amarilla (4,95 g). Cromatografía sobre
gel de sílice (MeOH al 20% en EtOAc) dio aminopropina
A-4 (R^{1} = 4-Me_{2}N-, R^{7}
= CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H) (3,48 g, rendimiento del
74%). NMR ^{1}H (250 MHz CDCl_{3}) \delta 7,06 (2H, d,
J=8,5Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,42 (1H, s a), 4,25 (1H, d, J=6,9
Hz), 4,03-3,90 (4H, m), 2,91 (6H, s), 1,84 (3H, s),
0,40 (3H, s).
17\beta-amino-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona-
[A-6 (R^{1} = 4-Me_{2}N-,
R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H)]. Se agitó
vigorosamente una mezcla de 265 mg (0,540 mmol) de aminopropina
cetal A-4 (R^{1} = 4-Me_{2}N-,
R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H) en 24 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 0,48 ml de agua en un baño de agua helada durante
1,5 horas. A la dispersión rápidamente agitada se añadió gota a gota
0,67 ml (8,69 mmol) de ácido trifluoroacético. Después de agitar
vigorosamente durante 4,5 horas se añadió lentamente solución acuosa
saturada en exceso de NaHCO_{3}, luego se agitó la mezcla durante
30 minutos a temperatura ambiente. Se separó la capa acuosa y se
extrajo tres veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar un
aceite amarillo (258 mg). El material preparado de esta forma era
altamente puro según análisis de NMR ^{1}H, y en experimentos
similares se podía usar en transformaciones subsiguientes sin más
purificación. Se preparó una muestra de pureza > 97% (determinada
por análisis HPLC) mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH
al 12% en EtOAc), luego mediante cromatografía sobre gel de sílice
(MeOH al 10% en EtOAc), luego mediante cromatografía sobre gel de
sílice desactivado con Et_{3}-N (EtOAc al 50% en
hexanos), y luego se sometió a cromatografía mediante HPLC
preparativa de fase inversa [H_{2}O al 30% en MeOH que contiene
Et,N (50 mM) para dar dienona A-6 (R^{1} =
4-Me_{2}N-, R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} =
R^{12} = H) (44,6 mg, rendimiento del 19%). RMN ^{1}H (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,03 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,9 Hz),
5,76 (1H, s), 4,36 (1H, d, J=7,3 Hz), 2,92 (6H, s), 1,84 (3H, s),
0,48 (1H, s). Análisis calculado para C_{29}H_{36}N_{2}O: C,
81,27; H, 8,47; N, 6,54. Encontrado: C, 81,21; H, 8,50; N, 6,49. EM
m/z (intensidad relativa) 428 (M^{+}, 61), 411 (97), 278
(33), 134 (100).
Se añadió a una solución de 72 mg (0,168 mmol)
de aminodienona A-6 (R^{1} =
4-Me_{2}N, R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} =
R^{12} = H) en 1,6 ml de piridina a 0ºC 18,0 ml (185 mmol) de
Ac_{2}O. Después de 2,5 horas se añadió una gota de Ac_{2}O, y
después de 30 minutos se concentró parcialmente la solución en una
lenta corriente de nitrógeno. El aceite
amarillo-pardo resultante se combinó con 19 mg de un
producto previamente obtenido, después se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (EtOAc al 90% en hexanos) para dar dienona
acetamida A-8 (R^{1} =
4-Me_{2}N, R^{7} = CH_{3}CC-, R^{10} =
CH_{3}, R^{6} = R^{12} = H) (64,8 mg) como un sólido. Tres
purificaciones por MPLC de fase inversa subsiguientes
(MeOH-H_{2}O 80:20, MeOH-H_{2}O
75:25 y MeOH-H_{2}O 77,5:22,5) dieron dienona
A-8 ((R^{1} = 4-Me_{2}N,
R^{10} = CH_{3}, R^{7} = CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} =
H)(37,7 mg, rendimiento del 38% [ajustado]) de pureza > 97%
determinada por análisis de HPLC. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,67 (1H,
s), 5,55 (1H, s a), 4,36 (1H, d, J=6,2 Hz), 2,92 (6H, s), 1,93 (3H,
s), 1,87 (3H, s), 0,49 (3H, s). Análisis calculado para
C_{31}H_{38}N_{2}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C 77,63: H, 8,20;
N, 5,84. Encontrado: C, 77,30; H, 8,20; N, 5,77. EM m/z
(intensidad relativa) 470 (M^{+}, 100), 411 (9), 280 (44), 121
(41).
Se añadió a una solución de 2,11 g (10,2 mmol)
de diciclohexilcarbodiimida en 11 ml de CHCl_{3} a temperatura
ambiente 20,4 ml (20,4 mmol) de ácido fórmico 1,00 M en CHCl_{3}
produciendo un precipitado blanco. Después de 45 minutos se añadió
la mezcla a una solución de 2,19 g (5,11 mmol) de aminopropina
A-6 (R^{1} = 4-Me_{2}N, R^{7}
= CH_{3}CC-, R^{6} = R^{12} = H) y 2,47 ml (30,7 mmol) de
piridina en 22 ml de CHCl_{3}. Después de 20 minutos se añadieron
66 ml de éter y se filtró la mezcla resultante a través de un lecho
de Celite, aclarando seis veces con 10 ml de éter. El filtrado se
concentró a presión reducida, luego se diluyó don 22 ml de EtOAc y
se agitó durante 10 minutos. Se filtró la mezcla resultante a través
de un lecho de Celite, aclarando tres veces con 3 ml de EtOAc. El
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó
iterativamente tres veces con 11 ml de tolueno y se concentró a
presión reducida por evaporación rotatoria. Después de eliminación
adicional del disolvente a vacío, el residuo verde claro
estaba exento de piridina según análisis de RMN ^{1}H y se sometió
a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 75% en hexanos) para
dar formamida A-8 (R^{1} =
4-Me_{2}N, R^{7} = CH_{3}CC-, R^{10} =
R^{6} = R^{12} = H)(1,56 g, rendimiento del 67%) [punto de
fusión 128-142ºC (amorfo)]. Se determinó que el
producto era > 97% puro según análisis por HPLC, y se pudo
calentar a vacío a 90ºC durante 16 horas para dar producto
exento de disolvente, con conservación de > 97% de pureza según
análisis por HPLC. Este compuesto existía como una mezcla de formas
en equilibrio (observable por RMN ^{1}H). RMN ^{1}H (250 MHz,
CDCl_{3}, integración ajustada para relación de formas principal y
minoritaria) \delta 8,52 (1H, d, J=11,7 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,6
Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,21 (1H, d, J=11,8 Hz), 5,77 (1H, s),
4,37 (1H, d, J=6,7 Hz), 2,91 (6H, s), 1,90 (3H, s), 0,47 (3H, s);
forma minoriaria: 8,08 (1H, s) 7,04 (acodado), 5,68 (1H, s), 1,88
(3H, s), 0,50 (acodado). Análisis calculado para
C_{30}H_{36}N_{2}O_{2}\cdot1,25 H_{2}O: C, 75,20; H,
8,10; N, 5,85: Encontrado: C, 75,17, H, 7,56, N, 5,80. EM m/z
(intensidad relativa) 456 (M^{+}, 94) 280 (44), 134 (51), 121
(100).
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)-5\alpha,10\alpha-oxidoestr-9(11)-en-17-ona.
Se añadió a una solución de 32,0 g (102 mmol) de
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]estra-5(10),9(11)-dien-17-ona
en 192 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC 7,04 ml (50,9 mmol) de
hexafluoroacetona trihidratada (Lancester Synthesis, Inc) seguido
por 2,46 g (17,3 mmol) de Na_{2}HPO_{4} y luego se añadió 8,64
ml (153 mmol) de H_{2}O_{2} al 50% gota a gota a la mezcla
agitada eficazmente (agitación mecánica suspendida). Se continuó la
agitación eficaz durante 18 horas, durante las cuales se dejó
aumentar gradualmente la temperatura hasta temperatura ambiente,
luego se añadió 192 ml de Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado.
Después de agitar durante 20 minutos, se combinó la mezcla con otro
lote (32,0 g) que se había preparado de forma idéntica hasta este
punto de forma paralela. Se separó la capa acuosa (fondo) y se
extrajo tres veces con 80 ml de EtOAc. Se diluyeron las soluciones
orgánicas combinadas con 240 ml de EtOAc y se lavaron dos veces con
80 ml de solución de NaHCO_{3} acuosa saturada, dos veces con 80
ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El sólido amarillo (76,1 g) se
trituró con 320 ml de éter dietílico con agitación magnética durante
12 horas en un matraz cerrado. La suspensión blanca resultante se
combinó con otros tres lotes (3 x 32,0 g) que habían sido
preparados de forma idéntica (y proporcionalmente) hasta este punto,
en paralelo, luego se filtró por succión a través de un embudo de
vidrio sinterizado de grandes poros, aclarando tres veces con 40 ml
de éter dietílico, luego se dejó secar por succión durante 1,5
horas. Se rascó la torta filtrada blanca resultante vigorosamente
hasta un fino polvo blanco y se secó a vacío para dar el
epóxido deseado de gran pureza (89,5 g, rendimiento del 53%). RMN
^{1}H (250 MHz, CDCl,) \delta 6,06 (1H, s a),
3,98-3,88 (4H, m), 2,52-2,44 (2H,
m), 1,32-1,12 (1H, m), 0,88 (3H, s).
1-(4-bromofenil)piperidina.
Se añadió a una solución de 320 g (1,86 mmol, 1,00 eq) de
4-bromoanilina en 1,20 l de tolueno a temperatura
ambiente en un matraz de fondo redondo de 5 l equipado con un
agitador mecánico suspendido 648 ml (3,72 mmol, 2,00 eq) de
diisopropileitlamina y luego 253 ml (1,86 mmol, 1,00 eq) de
1,5-dibromopentano seguido de aclarado con 200 ml de
tolueno. Se calentó con una manta calefactora la solución agitada
eficazmente de 100ºC a 115ºC, determinado por un termómetro
sumergido en la solución de reacción. Después de 10 horas se observó
alta conversión al producto deseado según análisis por TLC
(cromatografía en capa fina). Se dejó enfriar la mezcla parda que
contenía el precipitado voluminoso resultante hasta temperatura
ambiente. Se trituró la mezcla con una espátula hasta una suspensión
transferible con ayuda de 390 ml de tolueno. Los sólidos de
clorhidrato de diisopropiletilamina se eliminaron por filtración por
succión a través de un embudo vitrificado de grandes poros seguido
de aclarado de los sólidos con tolueno (3 x 320 ml). (Otros
aclarados con tolueno de los sólidos pardos resultantes rindieron
sólo una cantidad insignificante de material). La evaporación
rotatoria a presión reducida del filtrado pardo seguida por
eliminación adicional del disolvente a vacío durante 12 horas
a temperatura ambiente dio un sólido pardo claro (398 g, rendimiento
en bruto del 89%) que se trituró en pequeñas partículas. Se
eliminaron 20,0 g de este material bruto para la optimización
experimental, dando como resultado el siguiente protocolo de
purificación.
Al resto del producto en bruto (378 g) se
añadió, en cinco porciones de 300 ml, 1,50 l de éter dietílico con
agitación magnética eficaz. Después de 30 minutos a temperatura
ambiente se interrumpió la agitación y se retiró la barra de
agitación. Se dejó sedimentar un sólido fino oscuro insoluble, y se
decantó cuidadosamente la solución parda aclarando los sólidos
pardos con éter dietílico (3 x 100 ml). A las soluciones etéreas
pardas combinadas a temperatura ambiente se añadió 38,5 ml (406
mmol) de anhídrido acético. Después de agitar durante 3 horas a
temperatura ambiente se añadió 300 ml de ácido clorhídrico acuoso al
10% (es decir, HCl_{(ac)} al 3,7%) a temperatura ambiente y se
agitó la mezcla eficazmente durante 5 minutos, durante este tiempo
se formó una pequeña cantidad de un precipitado amarillo. La capa de
éter se separó y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 10% (5 x
300 ml). Las soluciones ácidas acuosas combinadas se decantaron para
eliminar una pequeña cantidad de un sólido amarillo y luego se
extrajeron de nuevo una vez con 150 ml de éter dietílico. Se
basificó la solución acuosa a pH 10 con agitación eficaz a
temperatura ambiente mediante adición lenta de 235 ml de hidróxido
de amonio concentrado durante 20 minutos. A la mezcla que contiene
el precipitado amarillo/blanco resultante se añadió 600 ml de éter
dietílico con agitación eficaz, disolviendo así completamente los
sólidos después de aproximadamente 10 minutos. Se separó la capa
acuosa y se extrajo con éter dietílico (2 x 150 ml). Se lavaron con
salmuera las soluciones etéreas combinadas (2 x 150 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se eliminó el disolvente por
evaporación rotatoria a presión reducida. Eliminación adicional del
disolvente a vacío durante 12 horas dio el producto altamente
puro como un sólido blanquecino (338 g, rendimiento del 80%
(ajustado para la eliminación de 20,0 g)]. RMN ^{1}H (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,29 (2H, d, J=9,1 Hz), 6,76 (2H, d, J=9,1 Hz),
3,11-3,07 (4H, m), 1,73-1,66 (4H,
m), 1,59-1,51 (2H, m).
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)-5\alpha-hidroxi-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil]estra-9-en-17-ona.
Se secó a la llama un matraz de fondo redondo equipado con un
agitador mecánico suspendido y cargado con 9,67 g (398 mmol) de
virutas de magnesio en una corriente de nitrógeno seco. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió 333 ml de THF seguido
por unos pocos cristales de yodo; dando así una coloración parda
clara. A la mezcla agitada eficazmente se añadió 40 ml de una
solución de 91,9 g (383 mmol) de
1-(4-bromofenil)piperidina en 333 ml de THF.
Después de calentar la mezcla hasta reflujo durante aproximadamente
5 minutos, el color yodo se tornó rápidamente incoloro, en ese
momento se dejó la mezcla enfriar casi hasta temperatura ambiente.
El resto de la solución de bromuro se añadió gota a gota durante un
periodo de 1,5 horas. La mezcla se enfrió luego en un baño de agua
helada durante 1,8 horas, luego se añadió 15,1 g (153 mmol) de CuCl
en forma de polvo fino en una porción. Después se agitó la mezcla
eficazmente durante 60 segundos, se añadió (vertió) una solución de
50,6 g (153 mmol) de
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha,10\alpha-oxidoestr-9(11)-en-17-ona
en 380 ml de THF durante 30 segundos, provocando la formación de un
precipitado amarillo claro voluminoso. Después de 10 minutos, se
añadieron lentamente 250 ml de solución de NH_{4}Cl acuosa
saturada, seguido de 630 ml de EtOAc. Después de agitar durante 30
minutos se diluyó la mezcla y se agitó con 300 ml de agua. Se separó
la capa acuosa y se extrajo tres veces con 250 ml de EtOAc. Se
lavaron las soluciones orgánicas combinadas tres veces con 250 ml de
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El material resultante (116 g) se
combinó con un lote preparado de forma análoga de producto en bruto
(11,3 g) en 55 ml de CH_{2}Cl_{2}, luego se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (elución de
sub-producto reactivo de piperidinofenilo con
CH_{2}Cl_{2} después elución de producto con EtOAc al 60% en
hexanos) para dar el producto deseado, en el que algunas fracciones
contenían una cantidad minoritaria de bis-producto
de adición en el que el reactivo Grignard ha sufrido adición en el
grupo 17-carbonilo. Así, otra cromatografía de las
fracciones contaminadas concentradas sobre gel de sílice (EtOAc al
60% en hexanos) con combinación de las fracciones puras resultantes
con las fracciones puras de la primera separación cromatográfica dio
producto exento de contaminante (65,2 g, rendimiento ajustado de
79%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07 (2H, d, J=8,6
Hz), 6,83 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,53 (1H, s), 4,30 (1H, d, J=6,8 Hz),
4,02-3,92 (4H, m), 3,13-3,08 (4H,
m), 0,50 (3H, s).
3,3-'1,2-etanodiilbis(oxi)-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil)estra-9-en-17-oxima.
Se añadió a una solución de 65,1 g (132 mmol) de
3,3-[1,2-etenodiilbis(oxi)]-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]estra-9-en-17-ona
en 450 ml de piridina anhidra a temperatura ambiente en nitrógeno
15,2 g (218 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. Después de agitar
durante 19,5 horas se añadió 1,50 l de agua y 475 ml de EtOAc.
Después de agitar durante 10 minutos se separó la capa acuosa y se
extrajo tres veces con 275 ml de EtOAc. Se lavaron las soluciones
orgánicas combinadas dos veces con 275 ml de salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se eliminó el disolvente a
presión reducida. La espuma resultante se evaporó rotatoriamente de
forma iterativa a presión reducida tres veces con 275 ml de tolueno
a 40ºC, durante ese tiempo se combinó 4,39 g de material preparado
de forma análoga. Se eliminó más disolvente a vacío dando así
la oxima deseada como una espuma amarilla (81,7 g) exenta de
piridina según análisis por RMN ^{1}H. Se usó luego el material
sin más purificación. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,37 (1H, s a), 7,08 (2H d, J=9,0 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,37
(1H, s), 4,22 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,08-3,89 (4H, m)
3,12-3,08 (4H, m), 0,54 (3H, s).
3,3-'1,2-etanodiilbis(oxi)-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-piperidino-N-oxido)fenil]estra-9-en-17-oxima.
Se añadió a una solución de 81,7 g (estimados 148 mmol) de
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)1-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]estra-9-en-17-oxima
en 290 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC 10,3 ml (73,7 mmol) de
hexafluoroacetona trihidratada. Con agitación vigorosa se añadió
17,8 ml (310 mmol) de H_{2}O_{2} al 50% gota a gota. Se agitó la
mezcla vigorosamente durante 14,5 horas durante ese tiempo la mezcla
se había calentado de forma gradual hasta temperatura ambiente. Se
añadió agua (414 ml) y EtOAc (1,65 l) y se agitó bien la mezcla
resultante durante 20 minutos. Se separó la capa orgánica y se
extrajo cinco veces con 125 ml de agua. Se usaron las soluciones
acuosas combinadas en la siguiente etapa sin más manipulación. Se
pudo concentrar una pequeña alícuota a vacío para
caracterización: RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,7
(1H, s a), 7,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,6 Hz),
4,39-4,32 (1H, m), 4,05-3,97 (4H,
m), 3,68-3,56 (2H, m), 3,44-3,39
(2H, m), 0,49 (3H, s).
17-bromo-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha-hidroxi-17-nitro-11\beta-[4-(N-piperidino)-fenil]estra-9-eno
[A-1 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = Br, R^{6} = R^{12} = H)]. Se añadió a una solución
de 65,9 g (369 mmol) de N-bromosuccinimida (NBS) en
375 ml de 1,4-dioxano a temperatura ambiente una
solución de 37,0 g (369 mmol) de KHCO_{3} en 375 ml de agua.
Después de 5 minutos se diluyó la solución acuosa anterior de
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-piperidino-N-oxido)fenil]estr-9-en-17-oxima
a temperatura ambiente con 720 ml de 1,4-dioxano,
luego se añadió lentamente a la solución de
NBS-KHCO_{3} a una velocidad tal que se evitase el
desprendimiento excesivo de gas y formación de espuma. Después de
agitar la solución a temperatura ambiente durante 16 horas, se
añadió 262 g (944 mmol) de FeSO_{4}\cdot7H_{2}O, provocando un
precipitado pardo voluminoso, se añadió luego 375 ml de EtOAc y 650
ml de agua. Después de agitar eficazmente durante 30 minutos se
separó la capa acuosa y se extrajo cuatro veces con 300 ml de EtOAc.
Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 300 ml
de salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se
eliminó el disolvente a presión reducida para dar
A-1 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = Br, R^{6} = R^{12} = H como espuma parda (69,3 g) que
se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. RMN
^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,07 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,87
(2H, m), 4,42 (1H, s), 4,32 (1H, d, J=6,0 Hz),
4,03-3,93 (4H, m), 3,43-3,28 (1H,
m),3,12 (4H, s a), 0,48 (3H, s).
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]5\alpha-hidroxi-17\beta-nitro-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil)estra-9-eno
[A-1 (R^{1} =
4-(N-piperidi-no)-, R^{6} = R^{7} =
R^{12} = H)]. Se añadió a una solución bien agitada de 69,3 g
del bromuro en bruto anterior [A-1 (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{7} = Br, R^{6} = R^{12}
= H) en 1,17 l de THF y 230 ml de agua a temperatura ambiente 14,4 g
(380 mmol) de NaBH_{4} en pequeñas porciones durante un periodo de
1 hora. Después de 1 hora adicional, se añadió cuidadosamente una
solución de 84,3 g (1,21 mol) de clorhidrato de hidroxilamina en 585
ml de agua. Después de 15 minutos se separó la capa acuosa y se
extrajo tres veces con 116 ml de EtOAc. Se lavaron las soluciones
orgánicas combinadas tres veces con 116 ml de salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se eliminó el disolvente a
presión reducida para dar una espuma amarilla (56,2 g). Se recogió
el material en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se sometió
a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 55% en hexanos) para
dar intermedio nitro A-1 (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{6} = R^{7} = R^{12} = H) (33,3 g,
rendimiento del 45% para 5 etapas) como un sólido amarillo. RMN
^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,81
(2H, d, J=8,8 Hz), 4,38 (1H, s), 4,33 (1H, t, J=11 Hz), 4,23 (1H, d,
J=6,6 Hz), 3,12-3,07 (4H, m), 2,71 (1H, d, J=13
Hz), 0,36 (3H, s).
17\alpha-(2-carbometoxietil)-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha-hidroxi-17\beta-nitro-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]estr-9-eno
[A-1 R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = -(CH_{2})_{2}COOCH_{3}, R^{6} = R^{12} =
H)]. Se añadió a una mezcla de 12,0 g (23,0 mmol) de intermedio
nitro A-1 R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{6} = R^{7} = R^{12} = H)
en 65 ml de t-BuOH a temperatura ambiente 41,2 ml
(460 mmol) de acrilato de metilo, seguido de adición gota a gota de
13,2 ml (30,0 mmol) de Triton B al 40% en relación peso/peso en
MeOH. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron 132 ml
de solución de NH_{4}Cl acuosa saturada y 132 ml de EtOAc. Se
separó la capa acuosa y se extrajo tres veces con 30 ml de EtOAc. Se
lavaron las soluciones orgánicas combinadas dos veces con 132 ml de
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
eliminó el disolvente a presión reducida. La cromatografía sobre gel
de sílice (EtOAc al 60% en hexanos) dio nitroéster
A-1 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = -(CH_{2})_{2}COOCH_{3}, R^{6} = R^{12} =
H), 11,8 g (rendimiento del 85%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,04 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,35 (1H,
s), 4,30 (1H, d, J=6,1 Hz), 4,03-3,93 (4H, m), 3,68
(3H, s), 3,11-3,07 (4H, m) 0,38 (3H, s).
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)-5\alpha-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxipropil)-17\beta-nitro-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]estr-9-eno
[A-1, R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = -(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H)].
Se añadió a una solución de 8,13 g (13,3 mmol) de éster
A-1 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = -(CH_{2})_{2}COOCH_{3}, R^{6} = R^{12} =
H) en 145 ml de THF a 0ºC 67,0 ml (67,0 mmol) de
DIBAL-H 1,0 M en hexanos. Después de 15 minutos se
añadió 55 ml de solución de tartrato de sodio y potasio acuosa
saturada, provocando así que se forme un gel. Después de agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, el gel se había
disipado, dando una mezcla clara. Se separó la capa acuosa y se
extrajo tres veces con EtOAc. Se lavaron las soluciones orgánicas
combinadas dos veces con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión
reducida para dar nitropropanol A-1 (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{7} =
-(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H) como una espuma
amarilla (7,83 g, rendimiento del 100%). RMN ^{1}H (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,05 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,7 Hz),
4,38 (1H, s), 4,29 (1H, d, J=6,4 Hz), 4,02-3,93 (4H,
m), 3,68-3,50 (2H, m), 3,11-3,07
(4H, m), 2,90-2,75 (1H, m), 0,37 (3H, s).
\newpage
17\beta-amino-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]5\alpha-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]estr-9-eno
(A-4 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = -(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H).
Se añadió cuidadosamente a una solución de 7,25 g (12,5 mmol) de
nitropropanol A-1 (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{7} =
-(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H) y 13,4 g (250
mmol) de NH_{4}Cl en 70 ml de EtOH, 70 ml de agua y 140 ml de THF
a 70ºC 49,0 g (749 mmol) de polvo de cinc (malla de 325) durante
aproximadamente 3 minutos. Después de agitar eficazmente la mezcla
resultante durante 18 horas, se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente, luego se filtró sobre un lecho de Celite con la ayuda del
EtOAc. Se lavó el filtrado dos veces con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida para dar aminopropanol A-4 (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{7} =
-(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H) como un sólido
blanco amorfo (9,16 g) que se usó en la etapa siguiente sin
purificación. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,15 (2H,
d, J=8,2 Hz), 6,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,40-4,20 (2H,
m), 4,05-3,82 (4H, m), 3,46 (2H, s a), 3,10 (4H, s
a), 0,54 (3H, s).
17\beta-amino-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]estra-4,9-dien-3-ona
(A-3 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = -(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H)].
Se añadió a una mezcla blanca lechosa agitada vigorosamente de 9,45
g (estimados 13,0 mmol) de cetal A-4 (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{7} =
-(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H), 575 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 12 ml de agua a 0ºC gota a gota, 16,6 ml (215
mmol) de ácido trifluoroacético, que provocó de forma gradual una
coloración azul claro que se disipó hasta un amarillo pálido en
aproximadamente 15 minutos. Después de agitar vigorosamente durante
2 horas, se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} acuoso saturado y se
dejó agitar la mezcla suavemente a temperatura ambiente durante 14
horas. Se extrajo la mezcla tres veces con EtOAc. Se lavaron las
soluciones orgánicas combinadas dos veces con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente a
presión reducida para dar dienona A-6 (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{7} =
-(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H) como una espuma
amarilla (6,18 g, rendimiento del 74% ajustado en tres etapas) en un
estado de gran pureza según análisis por RMN ^{1}H. RMN ^{1}H
(250 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,04 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,85 (2H, d,
J=8,7 Hz), 5,76 (1H, s), 4,36 (1H, d, J=6,1 Hz),
3,62-3,42 (2H, m), 3,13-3,09 (4H,
m), 0,54 (3H, s). EM m/z (intensidad relativa) 488 (M^{+}, 21),
470 (37), 387 (100), 320 (25), 162 (52), 96 (35).
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)-5\alpha-hidroxi-17\beta-hidroxilamino-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]estr-9-eno
[A-2 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = -(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H)].
Se añadió a una solución de 4,34 g (7,47 mmol) de nitropropanol
A-1 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = -(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H) y 840
mg (15,7 mmol) de NH_{4}Cl en 49 ml de EtOH, 49 ml de agua y 99 ml
de THF a temperatura ambiente 4,40 g (67,2 mmol) de polvo de cinc
(malla de 325). Después de agitar eficazmente durante 2,5 horas se
filtró la mezcla a través de un lecho de Celite con ayuda de EtOAc.
Se lavó el filtrado dos veces con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 6% en EtOAc)
dio nitropropanol A-1 de partida (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{7} =
-(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H) (420 mg,
recuperación del 10%) e hidroxilaminopropanol deseado
A-2 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = -(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H) (2,95
g, rendimiento del 70%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCL_{3}) \delta
7,07 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,29 (1H, s a), 4,35
(1H, s), 4,18-4,16 (1H, s a),
4,01-3,92 (4H, m), 3,75-3,65 (1H,
m), 3,60-3,51 (1H, m), 3,10-3,05
(4H, m), 1,04-0,93 (1H, m), 0,57 (3H, s).
17\beta-hidroxilamino-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]estra-4,9-dien-3-ona
(A-3 (R^{1} =
4-(N-pipe-ridino)-, R^{7} =
-(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H)]. Se añadió
a una mezcla agitada vigorosamente de 2,95 g (5,20 mmol) de
hidroxilamina A-2 (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{7} =
-(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H), 4,80 ml de agua
y 230 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC gota a gota 6,50 ml (84,2 mmol)
de ácido trifluoroacético. Después de agitar vigorosamente a 0ºC
durante 3 horas, se añadió cuidadosamente solución de NaCHO_{3}
acuosa saturada en exceso. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se extrajo la mezcla tres veces con EtOAc. Se
lavó la solución orgánica combinada dos veces con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida para dar una espuma amarilla (2,77 g). Este
material se combinó con material preparado de forma análoga (205 mg)
en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5,5% en EtOAc) para dar
una espuma amarilla (1,99 g). Esta se combinó con material adicional
similar (393 mg) en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5,0% en EtOAc).
La combinación de las fracciones se determinó que eran > 97%
puras según análisis por HPLC, dio dienona A-3
(R^{1} = 4-(N-piperidino)-, R^{7} =
-(CH_{2})_{3}OH, R^{6} = R^{12} = H) (1,69 g,
rendimiento ajustado del 52%). La mayor parte de este material (1,68
g) se secó de 92ºC a 94ºC a vacío durante 38 horas para
proporcionar el producto exento de disolvente según análisis por RMN
^{1}H y pureza > 97% según análisis por HPLC. RMN ^{1}H (250
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,7
Hz), 5,75 (1H, s), 5,21 (1H s a, intercambiable con D_{2}O), 4,28
(1H, d, J=6,0 Hz), 3,78-3,74 (1H, m),
3,64-3,61 (1H, m), 3,10-3,02 (4H,m),
1,08-0,93 (1H, m), 0,64 (3H, s).. EM m/z:
EM-CL 505 (M+1); EM-EM 505 (M+1).
Análisis calculado para C_{32}H_{44}N_{2}O_{3}; C, 76,15; H,
8,79; N 5,55. Encontrado: C, 75,90; H 8,77; N 5,50.
Se añadió a una solución de 10,4 g (50,6 mmol)
de diciclohexilcarbodiimida en 28 ml de CHCl_{3} a temperatura
ambiente 101 ml (101 mmol) de ácido fórmico 1,00 M en CHCl_{3},
provocando un precipitado blanco. Después de 5 minutos se añadió a
una solución de 6,18 g (12,7 mmol) de aminoalcohol
A-6 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = -(CH_{2})_{3}
OH, R^{6} = R^{12} = H) y 12,4 ml (152 mmol) de piridina en 55 ml de CHCl_{3}. Después de 15 minutos se añadió una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina. Después de 2,5 horas se añadió otra punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina. Se agitó una cantidad adicional de una mezcla de 2,60 g (12,7 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y 25,3 ml (25,3 mmol) de ácido fórmico 1,00 M en CHCl_{3} en 10 ml de CHCl_{3} durante 5 minutos, luego se añadió a la mezcla de reacción. Después de 1 hora, se diluyó la mezcla de reacción con 600 ml de éter dietílico y se agitó eficazmente durante 12 horas, luego se filtró a través de un lecho de Celite con ayuda de aclarados de éter dietílico. Se concentró el filtrado mediante evaporación rotatoria a presión reducida y luego a vacío. Se agitó el residuo con 100 ml de EtOAc durante 45 minutos, luego se filtraron los sólidos resultantes a través de un lecho de Celite con la ayuda de aclarados de EtOAc. Se combinó el filtrado con un lote más pequeño del producto en bruto deseado (0,688 mmol, en teoría), que se había preparado de forma similar hasta este punto. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó iterativamente el residuo tres veces con 30 ml de tolueno y se concentró a presión reducida mediante evaporación rotatoria (para eliminar la piridina) dando 8,42 g de una espuma naranja/amarilla. El material se sometió a cromatografía dos veces sobre gel de sílice (EtOAc al 85% en hexanos) para dar 4,66 g de un sólido amarillo amorfo. Una muestra de 1,63 g de este material se secó a vacío durante 21 horas a 95ºC, dando un sólido amorfo amarillo (1,51 g, rendimiento ajustado del 51%). Se observó que el grupo éster formato era susceptible de escisión lenta en solución de MeOH. El análisis por HPLC analítica de fase inversa (columna C-18, YMC, Inc.) mostró pureza > 97% del producto deseado, existiendo como dos formas en equilibrio. La verificación de esta interconversión se obtuvo mediante la separación de las formas individuales por HPLC analítica, seguida de su reinyección para proporcionar cromatogramas virtualmente idénticos. Este comportamiento se observó también en experimentos de TLC en dos dimensiones, así como en espectros de RMN ^{1}H (relación aproximada 2:1). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3} integración ajustada para relación de formas mayoritarias y minoritarias) \delta 8,03 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,75 (1H, s), 5,32 (1H, s), 4,44-4,30 (1H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 3,10 (4H, s a), 0,50 (3H, s); forma minoritaria 8,14 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,99 (2H doblete solapado), 5,95 (1H, d, J=12,4 Hz). Análisis calculado para C_{34}H_{44}N_{2}O_{4}; C, 74,97; H, 8,14; N, 5,14. Encontrado: C, 74,42; H, 8,26; N, 5,07; EM m/z (intensidad relativa) 544 (M^{+}, 25), 320 (23), 161 (100).
OH, R^{6} = R^{12} = H) y 12,4 ml (152 mmol) de piridina en 55 ml de CHCl_{3}. Después de 15 minutos se añadió una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina. Después de 2,5 horas se añadió otra punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina. Se agitó una cantidad adicional de una mezcla de 2,60 g (12,7 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y 25,3 ml (25,3 mmol) de ácido fórmico 1,00 M en CHCl_{3} en 10 ml de CHCl_{3} durante 5 minutos, luego se añadió a la mezcla de reacción. Después de 1 hora, se diluyó la mezcla de reacción con 600 ml de éter dietílico y se agitó eficazmente durante 12 horas, luego se filtró a través de un lecho de Celite con ayuda de aclarados de éter dietílico. Se concentró el filtrado mediante evaporación rotatoria a presión reducida y luego a vacío. Se agitó el residuo con 100 ml de EtOAc durante 45 minutos, luego se filtraron los sólidos resultantes a través de un lecho de Celite con la ayuda de aclarados de EtOAc. Se combinó el filtrado con un lote más pequeño del producto en bruto deseado (0,688 mmol, en teoría), que se había preparado de forma similar hasta este punto. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó iterativamente el residuo tres veces con 30 ml de tolueno y se concentró a presión reducida mediante evaporación rotatoria (para eliminar la piridina) dando 8,42 g de una espuma naranja/amarilla. El material se sometió a cromatografía dos veces sobre gel de sílice (EtOAc al 85% en hexanos) para dar 4,66 g de un sólido amarillo amorfo. Una muestra de 1,63 g de este material se secó a vacío durante 21 horas a 95ºC, dando un sólido amorfo amarillo (1,51 g, rendimiento ajustado del 51%). Se observó que el grupo éster formato era susceptible de escisión lenta en solución de MeOH. El análisis por HPLC analítica de fase inversa (columna C-18, YMC, Inc.) mostró pureza > 97% del producto deseado, existiendo como dos formas en equilibrio. La verificación de esta interconversión se obtuvo mediante la separación de las formas individuales por HPLC analítica, seguida de su reinyección para proporcionar cromatogramas virtualmente idénticos. Este comportamiento se observó también en experimentos de TLC en dos dimensiones, así como en espectros de RMN ^{1}H (relación aproximada 2:1). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3} integración ajustada para relación de formas mayoritarias y minoritarias) \delta 8,03 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,75 (1H, s), 5,32 (1H, s), 4,44-4,30 (1H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 3,10 (4H, s a), 0,50 (3H, s); forma minoritaria 8,14 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,99 (2H doblete solapado), 5,95 (1H, d, J=12,4 Hz). Análisis calculado para C_{34}H_{44}N_{2}O_{4}; C, 74,97; H, 8,14; N, 5,14. Encontrado: C, 74,42; H, 8,26; N, 5,07; EM m/z (intensidad relativa) 544 (M^{+}, 25), 320 (23), 161 (100).
Se añadió a una mezcla de 1,43 g (2,62 mmol) de
éster formato A-8 (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{7} =
(CH_{2})_{3}OCHO, R^{10} = R^{6} = R^{12} = H) y 24
ml de MeOH a temperatura ambiente con buena agitación gota a gota
0,48 ml de hidróxido de amonio concentrado, lo que provoca de forma
gradual la formación de una solución homogénea. Después de 1,2 horas
se añadieron 24 ml de solución de cloruro de amonio acuoso saturada,
24 ml de agua, y 24 ml de EtOAc. Se separó la capa acuosa y se
extrajo tres veces con EtOAc. Se lavaron las soluciones orgánicas
combinadas dos veces con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión
reducida para dar 1,35 g (rendimiento del 100%) del producto. Se
combinó el material con 474 mg de producto en bruto preparado de
forma análoga en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 8% en EtOAc)
para dar una espuma amarilla (1,59 g). Se diluyó de forma iterativa
el material tres veces con 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y se concentró
a presión reducida mediante evaporación rotatoria para proporcionar
el material libre de todos los demás disolventes, según análisis por
RMN ^{1}H. Se secó el material a 95ºC durante 23,5 horas a
vacío para dar 1,36 g de formamido propanol A-8
deseado esencialmente libre de disolvente (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{7} =
(CH_{2})_{3}OH, R^{10} = R^{6} = R^{12} = H) [1,45
g, rendimiento del 79% (ajustado para suplemento)], de pureza >
97% mediante análisis por HPLC. Se observaron de forma similar las
formas de equilibrio análogas a la anterior formamida
A-8 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{7} = (CH_{2})_{3}OCHO, R^{10} = R^{6} = R^{12}
= H) mediante HPLC analítica y RMN ^{1}H (aproximadamente relación
1:1). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3} integración ajustada para
relación de formas) \delta 8,12 (1H, d, J=12,3 Hz), 7,03 (2H, d,
J=8,5 Hz), 6,83 (2H, d, 8,6 Hz), 6,39 (1H, d, J=12,9 Hz), 5,75 (1H,
s), 4,40-4,31 (1H, m), 3,65-3,62
(2H, m), 3,10-3,08 (4H, m), 0,50 (3H, s); otra
forma, parcial: 8,01 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,39 (1H, s),
0,49 (3H, s). Análisis calculado para
C_{33}H_{44}N_{2}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O: C, 76,04; H,
8,61; N, 5,37. Encontrado: C, 75,95; H, 8,62; N, 5,38. EM m/z
(intensidad relativa) 516 (M^{+}, 44), 387 (16), 320 (38), 161
(100).
3,3-[1,2-Etanodiilbis(oxi)-5\alpha-hidroxi-5'-oxo-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-espiro[estr-9-eno-17\beta,2'-pirrolidina]
[B-2 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{6} = R^{12} = H)]. Se preparó una solución del nitroéster
B-1 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{6} = R^{12} = H, R = CH_{3}) (3,13 g, 5,10 mmol) en 63 ml
de etanol acuoso al 50% y 32 ml de THF. Se añadió a esto 1,93 g
(73,4 mmol) de cloruro de amonio y 20 g (306 mmol) de polvo de cinc.
Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 20 horas. Se filtró
la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado.
Se sometió a cromatografía el producto en bruto sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de
etilo-hexano-metanol 6:3:1 para dar
1,97 g (rendimiento del 70%) de B-2 (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{6} = R^{12} = H): IR
(solución, CDCl_{3}) 3495, 2995, 2855, 1685, 1506, 1438, 1384,
1226 cm^{-1}; RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,03 (d,
2, J =8,5 Hz, ArH), 6,83 (d, 2, J=8,8 Hz, ArH), 5,57 (s, 1, NH),
4,39 (s, 1, C, OH), 4,25 (d, 1, J=5,9 Hz, C_{11 \alpha}H),
3,98-4,02 (m, 4, (OCH_{2})_{2}, 3,09 (m,
4, N(CH_{2})_{2}),
0,42 (s, 3, C_{18}H).
0,42 (s, 3, C_{18}H).
\newpage
5'-Oxo-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidino]-3-ona
[B-3 (R^{1} =
4-(N-piperidi-no)-, R^{6} = R^{12} =
H)]. Se añadió a una solución de 120 mg (0,23 mmol) de
B-2 (R^{1} = 4-(N-piperidino)-,
R^{6} = R^{12} = H) en 2,5 ml de CH_{2}Cl_{2} 0,1 ml de agua
y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Se añadió a la solución
aproximadamente 0,5 ml de ácido trifluoroacético (TFA) gota a gota.
Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 hora. Se interrumpió la
reacción con solución de bicarbonato de sodio saturada, y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa de CH_{2}Cl_{2} con agua,
seguido de salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se filtró
luego la solución seca y se concentró a vacío. Se sometió a
cromatografía el producto en bruto sobre gel de sílice usando
cloruro de metileno-hexano-metanol
5:5:1 como eluyente para dar 79 mg (rendimiento del 76%) de
B-3 puro (R^{1} =
4-(N-piperidino)-, R^{6} = R^{12} = H). RMN
^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH),
6,64 (d, 2, J=8,8 Hz, ArH), 5,79 (s, 1, NH), 5,77 (s, 1, C_{4} H),
4,36 (d, 1, J=6,4 Hz, C_{11 \alpha}H), 3,12 (m, 4,
N(CH_{2})_{2}), 0,49 (s, 3, C_{18}H); espectro
de masas, m/z (intensidad relativa) 484(75), 374(5),
320(16), 213(6), 174(17), 161(100);
análisis calculado para C_{32}H_{40}N_{2}O_{2}: C, 79,30; H,
8,32; N, 5,78. Encontrado: C, 79,12; H, 8,26; N, 5,72.
1',5\alpha-Dihidroxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5'-metil-espiro[estr-9-en-17\beta,2'-pirrolidina]
[C-2 (R^{1} = 4-(Me_{2}N-, R^{6} = R^{12} =
H, R^{13} = CH_{3})]. Se añadió a una solución agitada de
C-1 (R^{1} = 4-(Me_{2}N-, R^{6} = R^{12} =
H, R^{13} = CH_{3}) (200 mg, 0,38 mmol) y (3,58 mmol) de
NaBH_{3}CN en 4 ml de metanol, 0,5 ml de AcOH. Se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se interrumpió la
reacción con solución de NH_{4}Cl saturada y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con agua, seguido de
salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtró la capa
orgánica y se concentró para dar C-2 bruto (R^{1}
= 4-(Me_{2}N-, R^{6} = R^{12} = H, R^{13} = CH_{3}) que se
usó sin más purificación en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (250
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 6,64 (d, 2,
J=8,7 Hz, ArH), 4,35 (s, 1, C_{5} OH), 4,19 (d, 1, J=6,2 Hz,
C_{11 \alpha}H), 3,98-4,02 (m, 4,
(OCH_{2})_{2}), 2,88 (s, 6,
N(CH_{3})_{2})), 1,19 (d, 3, J=6,5 Hz,
HONCHCH_{3}), 0,62 (s, 3, C_{18}H).
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-1'-hidroxi-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona
[C-3 (R^{1} = 4-(Me_{2}N-, R^{6} = R^{12} =
H, R^{13} = CH_{3})]. Se añadió a una solución de 200 mg
(0,38 mmol) de C-2 (R^{1} = 4-(Me_{2}N-, R^{6}
= R^{12} = H, R^{13} = CH_{3}) en 2,0 ml de CH_{2}Cl_{2},
0,1 ml de agua y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Se añadió a la
solución enfriada aproximadamente 0,5 ml de TFA gota a gota. Se
agitó la reacción a 0ºC durante 1 hora. Se interrumpió luego la
reacción con solución de bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa de CH_{2}Cl_{2} con agua,
seguido de salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se
filtró la solución seca y se concentró a vacío. Se sometió a
cromatografía el producto en bruto sobre gel de sílice usando
acetato de etilo-hexano 3:1 como eluyente para dar
114 mg (rendimiento del 65%) de C-3 puro (R^{1} =
4-(Me_{2}N-, R^{6} = R^{12} = H, R^{13} = CH_{3}). RMN
^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2, J=8,6 Hz, ArH),
6,65 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 5,74 (s, 1, C_{4} H), 4,30 (d, 1,
J=6,8 Hz, C_{11 \alpha}H), 2,89 (s, 6,
N(CH_{3})_{2}), 1,19 (d, 3, J=6,4 Hz,
HONCHCH_{3}), 0,69 (s, 3, CH_{3}); espectro de masas, m/z
(intensidad relativa) 459(8), 458(23), 442(31),
280(12), 134(100), 121(33), 96(7);
análisis calculado para C_{30}H_{40}N_{2}O_{2}\cdot0,25
H_{2}O: C, 77,45; H, 8,83; N, 5,61. Encontrado: C, 77,46; H, 8,78;
N, 6,02.
1',5\alpha-Dihidroxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)-espiro[estr-9-ene-17p,2'-pirrolidina]
[C-2 (R^{1} = 4-(Me_{2}N-, R^{6} = R^{12} =
H, R^{13} = H)]. Se añadió a una solución agitada de
C-1 (R^{1} = 4-(Me_{2}N-, R^{6} = R^{12} =
H, R^{13} = H) (200 mg, 0,39 mmol) y 234 mg (3,77 mmol) de
NaBH_{3}CN en 5 ml de metanol 0,5 ml de AcOH. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas, se interrumpió la reacción con
solución de NH_{4}Cl saturada y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Se lavó la capa orgánica con agua, seguido de salmuera y se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtró la capa orgánica y se
concentró para dar el producto en bruto que se usó sin más
purificación en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,04 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 6,64 (d, 2, J=8,8
Hz, ArH), 4,37 (s, 1, C_{5} OH), 4,16 (d, 1, J=7,4 Hz, C_{11
\alpha}H), 3,92-4,02 (m, 4,
(OCH_{2})_{2}), 2,90 (s, 6,
N(CH_{3})_{2}), 0,64 (s, 3, C_{18}H).
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-1'-hidroxi-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidin]-3-ona
[C-3 (R^{1} = 4-(Me_{2}N-, R^{6} = R^{12} =
H, R^{13} = H)]. Se añadió a una solución de 200 mg (0,39
mmol) de C-2 (R^{1} = 4-(Me_{2}N-, R^{6} =
R^{12} = H, R^{13} = H) en 5,0 ml de CH_{2}Cl_{2} 0,1 ml de
agua y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Se añadió a la solución
enfriada aproximadamente 0,5 ml de TFA gota a gota. Después de
agitar durante 1 hora a 0ºC se interrumpió la reacción con solución
de bicarbonato de sodio saturada, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Se lavó la capa de CH_{2}Cl_{2} con agua, seguido de salmuera y
se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtró la solución secada
y se concentró a vacío. Se sometió a cromatografía el producto en
bruto sobre gel de sílice usando acetato de
etilo-hexano 3:1 como eluyente para dar 115 mg
(rendimiento del 65%) de C-3 puro (R^{1} =
4-(Me_{2}N-, R^{6} = R^{12} = H, R^{13} = H). RMN ^{1}H
(250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 6,65 (d,
2, J =8,8 Hz, ArH), 5,75 (s, 1, C_{4} H), 4,29 (d, 1, J=6,7 Hz,
C_{11 \alpha}H), 2,91 (s, 6, N(CH_{3})_{2}),
0,66 (s, 3, C_{18}H); espectro de masas, m/z (intensidad relativa)
446(11), 428(66), 347(82), 280(82),
280(27), 226(31), 134(80), 121(87),
96(100), 83(42); análisis calculado para
C_{29}H_{38}N_{2}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O: C, 77,44; H,
8,84; N, 5,84. Encontrado: C, 77,20; H, 8,60; N, 6,21.
La actividad biológica de los compuestos de esta
invención se examinó por medio de ensayos in vitro e in
vivo.
Se determinó la afinidad de los compuestos por
el receptor de la hormona de progesterona humana mediante
procedimientos convencionales similares a los que describen Horwitz
y col., Cell, 28: 633-42 (1982) y
Mockus y col., Endocrinology, 110:
1564-71 (1982). Se obtuvo el receptor en citosol a
partir de células de mama T-47D humanas y se usó
[^{3}H]-R5020 como el radioligando. Se
homogenizaron las células T47D (1000 millones/ml) en tampón TEDG
(Tris 10 mM, EDTA 1,5 mM, ditiotreitol 1 mM, molibdato de sodio 1 mM
y glicerol al 10%) usando un mortero A de Dounce, y se centrifugó el
homogenato a 34.000 x g durante 1 hora. Se conservó el sobrenadante
a -80ºC. Se combinó una alícuota de la preparación de receptor con
el compuesto de ensayo, [^{3}H]-R5020 0,4 nM, y
tampón TEDG hasta un volumen final de 150 \mul y se incubó durante
4 horas a 4ºC en placas de microtítulos. Al final de la incubación
se añadió 40 \mul de polietilenglicol al 40% y 15 \mul de
globulina gamma humana al 1% al incubado y se cosecharon los
contenidos de cada pocillo sobre placas de filtro B de doble grosor
(Wallac LKB) usando un cosechador TomTec. Se aplicó una película de
cera de centelleo Meltilux a las placas de filtro secadas y se
recontaron las placas en un contador de centelleo para determinar la
inhibición de unión [^{3}H]-R5020. Los datos se
expresan como valores CI_{50}, es decir, la concentración de
compuesto que inhibe la unión del radioligando en el 50%.
La tabla 1 muestra que los compuestos de la
presente invención se unen fuertemente al receptor de la progestina
pero con distintos grados de afinidad.
También se realizaron pruebas en animales para
caracterizar adicionalmente la actividad biológica de los compuestos
de la invención.
Se determinaron la actividad progestacional y
antiprogestacional en conejos por medio de la prueba de McGinty
(compuesto de prueba solo, procedimiento de McGinty y col.,
Endocrinology, 24: 829-832 (1939)) o
el ensayo anti-McGinty (compuesto de ensayo más
progesterona, procedimiento de Tamara y col., Jpn. J. Fertil.
Steril. 24: 48-81 (1979)). Se valoraron
los resultados según McPhail (McPhail, J Physiol., 83:
146 (1934)). Estos son procedimientos convencionales bien conocidos
por los expertos en la materia. Los resultados de estos ensayos se
muestran en las tablas 2 (actividad agonista) y 3 (actividad
antagonista). La mayoría de los compuestos mostrados presentaban
actividad antiprogestacional. Algunos compuestos eran extremadamente
potentes a este respecto. Por ejemplo, compuestos I (R^{1} =
4-Me_{2}N-C_{6}H_{4}, X = O,
R^{6} = R^{8} = R^{12} = H, R^{7} = CH_{3}CC, R^{9} =
CHO) e I ((R^{1} =
4-Me_{2}N-C_{6}H_{4}, X = O,
R^{6} = R^{8} = R^{12} = H, R^{7} = CH_{3}CC, R^{9} =
OH) eran completamente eficaces bloqueando la acción de la
progesterona a una dosis de sólo 0,3 \mug en el ensayo
anti-McGinty (tabla 3). Sin embargo, el último
compuesto también mostró algo de actividad progestacional (agonista)
a una dosis elevada en el ensayo de McGinty (tabla 2) y a la mayor
dosis en el ensayo anti-McGinty. Por tanto, se
pueden encontrar una diversidad de propiedades agonistas y
antagonistas entre los compuestos de esta invención.
Algunos de los compuestos mostraron actividad no
competitiva anti-estrogénica del tipo descrito para
mifepristona, por ejemplo, por parte de Wolf y col. (Fertil. Steril.
52: 1005-1060 (1989). De forma sorprendente estos
mostraron esta actividad a pesar del hecho de que no tenían la
característica del sustituyente 17\beta-hidroxilo
de la mifepristona y de estrógenos tal como estradiol pero que en su
lugar tienen los sustituyentes 17\beta-nitrógeno.
Por tanto, cuando se administró
11\beta-(4-(N,'N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona
a conejos inmaduros hembra por vía oral a 10 mg/día de forma
concurrente con 5 \mug de estradiol al día y se extrajeron y
pesaron los úteros, el peso del útero, que había ascendido de 216,7
\pm 37,2 (S.E.) mg sin estradiol a 1337 \pm 105 mg con estadiol
solo, se redujo hasta 716 \pm 96,6 mg.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (17)
1. Un compuesto esteroide hormonal o
antihormonal de estructura I,
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en la
que
- R^{1} es (R^{2} R^{3} N(O)_{r})-, en el que r es 0 ó 1 y R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- R^{1} es
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- en el que q es 0 ó 1, Y es -(CH_{2})_{m}, en el que m es un número entero de 0 a 5, o Y es (CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2, y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) y en el que cualquiera de los grupos CH_{2} pueden estar opcionalmente sustituidos; o
- R^{1} es N-imidazolilo, -N-pirrolilo-, H, halo-, HO-, CF_{3}SO_{2}O-, alquil C_{1-6}-O-, alquil C_{1-6}-S-, alquil C_{1-6}-S(O)-, alquil C_{1-6}-S(O_{2})-, alquil C_{1-6}-CO-, alquil C_{1-6}-CH(OH)-, NC-, HCC-, C_{6}H_{5}CC-, 2'-furilo, 3'-furilo, 2'-tiofenilo, 3'-tiofenilo, 2'-piridilo, 3'-piridilo, 4'-piridilo, 2'-tiazolilo, 2'-N-metilimidazolilo, 5'-pirimidinilo, C_{6}H_{5}-, H_{2}C=CH-, alquilo C_{1-6}, o MeC(=CH_{2})-;
- R^{12} es H o halo; o
- R^{1} y R^{12} se combinan para formar un anillo
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- en el que W es CH_{2}, CH, NH, H, O o S, y R^{4} es H o alquilo C_{1-6},
- X es O o NOR^{5} en el que R^{5} es H o alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-12}, o heteroarilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- X es (H, H), (H, OH), (H, OSi(alquil C_{1-6})_{3}), o (H, OCOR^{5}), en el que R^{5} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteraralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
\newpage
- X es
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- en el que Y es -(CH_{2})_{m}-, en el que m es un número entero de 0 a 3, o Y es -(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}- en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) o Z es un átomo de carbono sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6},
- R^{6} es H, alquilo C_{1-6} o halógeno;
- R^{7} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteraralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido, CN, COOR^{10}, o CONHR^{10}, en el que R^{10} es H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido;
- s es 0 ó 1;
- R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente, H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, R^{10}CO, OR^{11}, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido,
- en el que R^{10} es H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; y
- en el que R^{11} es H, alquilo C_{1-6}, Si(alquil C_{1-6})_{3}, 2'-tetrahidropiranilo o R^{10}CO en el que R^{10} es como se definió anteriormente
- en la que cuando s es 0, R^{8} puede ser también O^{-} y R^{9} es =CH_{2} o =C(H, C_{1-6}), =C(H, arilo) o =C(C_{1-6})_{2} y el nitrógeno unido en la posición 17 está cargado positivamente;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos
en la que el término heteroátomo significa
oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio o boro, halógeno significa
flúor, cloro, bromo o yodo y halo significa fluoro, cloro, bromo o
yodo, aralquilo, aralquenilo o aralquinilo significa un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4} o alquinilo
C_{2}-C_{4} que porta un sustituyente arilo,
heteroarilo significa una unidad de 5 a 12 átomos distintos de
hidrógeno constituida por una o más estructuras cíclicas que pueden
estar condensadas o enlazadas conjuntamente, que contienen de 1 a 5
heteroátomos y que es aceptado en general por los expertos en la
materia que tienen carácter electrónico aromático,
heteroaralquilo, heteroaralquenilo o
heteroaralquinilo significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4} o alquinilo
C_{2}-C_{4} que porta un sustituyente
heteroarilo,
"opcionalmente sustituido" significa no
sustituido o sustituido con uno o más heteroátomos y/o halógenos y/o
grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o grupos alquenilo y/o
alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y/o grupos cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono y/o grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono y/o
grupos heteroarilo, y en los que el grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar
adicionalmente sustituido con uno o más heteroátomos y/o halógenos,
en los que la sustitución puede tener lugar directamente sobre
grupos CH_{2} de heterociclos de amina cíclica, cuando su valencia
lo permite, los heteroátomos pueden estar sustituidos bien dentro de
la cadena de carbono o mediante unión a la misma mediante enlaces
simples o dobles,
en todos los casos que las consideraciones de
valencia y estéricas lo permiten, los grupos alquilo, alquenilo,
alquinilo y cicloalquilo pueden contener enlaces dobles o triples
adicionales y/o cadenas ramificadas.
el grupo R^{6} en el C_{6} como aparece en
la estructura puede estar en la posición \alpha o en la \beta
y
el grupo \beta-arilo C_{11}
puede estar reemplazado por un grupo piridina sustituido con grupos
R^{1} y R^{12} como se describió previamente.
\newpage
2. Un compuesto esteroide hormonal o
antihormonal de estructura II,
en la
que
- R^{1} es (R^{2} R^{3} N(O)_{r})-, en el que r es 0 ó 1 y R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- R^{1} es
- en el que q es 0 ó 1, Y es -(CH_{2})_{m}, en el que m es un número entero de 0 a 5, o Y es -(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2, y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) y en el que cualquiera de los grupos CH_{2} pueden estar opcionalmente sustituidos; o
- R^{1} es N-imidazolilo, -N-pirrolil-, halo-, HO-, CF_{3}SO_{2}O-, alquil C_{1-6}-O-, alquil C_{1-6}-S-, alquil C_{1-6}-S(O)-, alquil C_{1-6}-S(O)_{2}-, alquil C_{1-6}-CO-, alquil C_{1-6}-CH(OH)-, NC-, HCC-, C_{6}H_{5}CC-, 2'-furilo, 3'-furilo, 2'-tiofenilo, 3'-tiofenilo, 2'-piridilo, 3'-piridilo, 4'-piridilo, 2'-tiazolilo, 2'-N-metililidazolilo, 5'-pirimidinilo, C_{6}H_{5}-, H_{2}C=CH-, alquilo C_{1-6}, o MeC(=CH_{2})-;
- R^{12} es H o halo; o
- R^{1} y R^{12} se combinan para formar un anillo
- en el que W es CH_{2}, CH, NH, H, O o S, y R^{4} es H o alquilo C_{1-6},
- X es O o NOR^{5}, en el que R^{5} es H o alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-12}, o heteroarilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- X es (H, H), (H, OH), (H, OSi(alquil C_{1-6})_{3}), o (H, OCOR^{5}), en el que R^{5} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteraralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- X es
- en el que Y es -(CH_{2})_{m}- en el que m es un número entero de 0 a 3, o Y es -(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) o Z es un átomo de carbono sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6},
- R^{6} es H, alquilo C_{1-6} o halógeno;
- s es 0 ó 1;
- R^{9} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, R^{10}CO, OR^{11}, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido,
- en el que R^{10} es H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido, y en el que R^{11} es H, alquilo C_{1-6}, Si(alquil C_{1-6})_{3}, 2'-tetrahidropiranilo o R^{10}CO, en el que R^{10} es como se definió anteriormente;
- R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo o aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- R^{13} R^{14} es O, y
- R^{15} y R^{16} son cada uno H o se combinan para formar un grupo =CH_{2}, opcionalmente sustituido,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos
en los que el término heteroátomo significa
oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio o boro, halógeno significa
flúor, cloro, bromo o yodo y halo significa fluoro, cloro, bromo o
yodo, aralquilo, aralquenilo o aralquinilo significa un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4} o alquinilo
C_{2}-C_{4} que porta un sustituyente arilo,
heteroarilo significa una unidad de 5 a 12 átomos distintos de
hidrógeno constituida por una o más estructuras cíclicas que pueden
estar condensadas o enlazadas conjuntamente, que contienen de 1 a 5
heteroátomos y que se aceptado en general por los expertos en la
materia que tienen carácter electrónico aromático,
heteroaralquilo, heteroaralquenilo o
heteroaralquinilo significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4} o alquinilo
C_{2}-C_{4} que porta un sustituyente
heteroarilo,
"opcionalmente sustituido" significa no
sustituido o sustituido con uno o más heteroátomos y/o halógenos y/o
grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o grupos alquenilo y/o
alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y/o grupos cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono y/o grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono y/o
grupos heteroarilo, y en los que el grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar
adicionalmente sustituido con uno o más heteroátomos y/o halógenos,
en los que la sustitución puede tener lugar directamente sobre los
grupos CH_{2} de heterociclos de amina cíclica, cuando su valencia
lo permite, los heteroátomos pueden estar sustituidos bien dentro de
la cadena de carbono o mediante unión a la misma mediante enlaces
simples o dobles,
en todos los casos que las consideraciones de
valencia y estéricas lo permiten, los grupos alquilo, alquenilo,
alquinilo y cicloalquilo pueden contener enlaces dobles o triples
adicionales y/o cadenas ramificadas.
el grupo R^{6} en el C_{6} como aparece en
la estructura puede estar en la posición \alpha o en la \beta
y
el grupo \beta-arilo C_{11}
puede estar reemplazado por un grupo piridina sustituido con grupos
R^{1} y R^{12} como se describió previamente.
3. El esteroide que tiene la estructura I de la
reivindicación 1, en la que
R^{1}-Ph es
4-aminofenilo,
4-(N-metilamino)fenilo,
4-(N,N-dimetilamino)fenilo,
4-(N-piperidino)fenilo,
4-(N-pirrolidino)fenilo,
4-(N-morfolino)fenilo,
1-metilindol-5-ilo o
1-m o
etil-2,3-dihidroindol-5-ilo
o R^{1}-Ph es el N-óxido de
4-(N,N-dimetil)fenilo,
4-(N-piperidino)fenilo,
4-(N-pirrolidino)fenilo,
4-(N-morfolino)fenilo;
X es O, NOH, o NOCH_{3};
R^{6} es H, CH_{3}, F o Cl;
R^{7} es H, metilo, etinilo,
1-propinilo, 3-propinilo,
3-hidroxipropilo,
3-hidroxi-1-propenilo
(E- o Z-),
3,3,3-trifluoropropin-1-ilo,
3-hidroxipropin-1-ilo,
(CH_{2})_{2}COOCH_{3},
(CH_{2})_{2}COOC_{2}H_{5},
(CH_{2})_{2}COCH_{3},
CC-C_{6}H_{5}, CH_{2}C_{6}H_{5}, CN, o
COOCH_{3};
R^{8} es H, CH_{3}, o
CH_{2}C_{6}H_{5}; y
R^{9} es H, OH, OCH_{3}, CHO, CH_{3}CO,
C_{6}H_{5}CO o C_{6}H_{5}CH_{2}CO.
4. El esteroide de la reivindicación 2, en el
que
R^{1}-Ph es
4-aminofenilo,
4-(N-metilamino)fenilo,
4-(N,N-dimetilamino)fenilo,
4-(N-piperidino)fenilo,
4-(N-pirrolidino)fenilo,
4-(N-morfolino)fenilo,
1-metilindol-5-ilo o
1-metil-2,3-dihidroindol-5-ilo);
X es O, NOH, o NOCH_{3};
R^{6} es H, CH_{3}, F o Cl;
R^{9} es H, OH, CHO, CH_{3}CO,
C_{6}H_{5}CO o C_{6}H_{5}CH_{2}CO;
R^{13} y R^{14} son O, (H, H), (H, CH_{3})
o (CH_{3}, CH_{3}); y
R^{15} y R^{16} son (H, H) o R^{15} y
R^{16} es (=CH_{2}).
5. El esteroide de la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona,
11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(1-propionil)-estra-4,9-dien-3-ona,
11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona,
11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\beta-(N-hidroxi-N-metil-
amino)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-amino-11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\alpha-(1-propionil)-estra-
4,9-dien-3-ona, 17\beta-amino-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-(N-acetamido)-
11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-(N-acetamido)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, y su N-óxido; 17\beta-(N-formamido)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona y su N-óxido; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-1\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-amino-11\beta-(4-(N,N-dimetilami-
no)fenil)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-amino-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-(N-acetamido)-11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona,
17\beta-(N-acetamido)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona y 17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-hidroxipro-
pil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-
formiloxi-1-propil)estra-4,9-dien-3-ona y 17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-formiloxi-1-propil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenilestra-4,9-dien-3-ona.
amino)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-amino-11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\alpha-(1-propionil)-estra-
4,9-dien-3-ona, 17\beta-amino-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-(N-acetamido)-
11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-(N-acetamido)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, y su N-óxido; 17\beta-(N-formamido)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona y su N-óxido; 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-17\beta-(N-hidroxilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-1\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil-17\beta-(N-hidroxi-N-metilamino)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-amino-11\beta-(4-(N,N-dimetilami-
no)fenil)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-amino-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona, 17\beta-(N-acetamido)-11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona,
17\beta-(N-acetamido)-17\alpha-(3-hidroxipropil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-hidroxipropil)estra-4,9-dien-3-ona y 17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-hidroxipro-
pil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)estra-4,9-dien-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-
formiloxi-1-propil)estra-4,9-dien-3-ona y 17\beta-(N-formamido)-17\alpha-(3-formiloxi-1-propil)-11\beta-(4-(N-piperidino)fenilestra-4,9-dien-3-ona.
6. El esteroide de la reivindicación 2,
seleccionado del grupo constituido por
11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-1'-hidroxi-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona,
11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-hidroxi-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'pirrolidina]-3-ona,
11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fe-
nil)-1'-hidroxi-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-hidroxi-espiro[estra-
4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)espiro[estra-4,9-dien-17\beta,
2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-5'-oxo-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-5'-oxo-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-1'-
formil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona y 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-formil-espiro[estra-4,9-dien-
17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona.
nil)-1'-hidroxi-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-hidroxi-espiro[estra-
4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-5'-metil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)espiro[estra-4,9-dien-17\beta,
2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-5'-oxo-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-5'-oxo-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona, 11\beta-(4-(N,N-dimetilamino)fenil-1'-
formil-espiro[estra-4,9-dien-17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona y 11\beta-(4-(N-piperidino)fenil)-1'-formil-espiro[estra-4,9-dien-
17\beta,2'-pirrolidina]-3-ona.
7. Una composición para el tratamiento
terapéutico de la actividad de la progesterona que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación
1 para un propósito terapéutico.
8. La composición de la reivindicación 7, en la
que dicho propósito terapéutico es el tratamiento de endometriosis o
fibroides uterinos.
9. La composición de la reivindicación 7, en la
que dicho propósito terapéutico es maduración cervical preparatoria
para el parto y alumbramiento de descendencia.
10. La composición de la reivindicación 7, en la
que dicho propósito terapéutico es el control de la regulación de la
fertilidad.
11. La composición de la reivindicación 7, en la
que dicho propósito terapéutico es el tratamiento de tumores o
cánceres.
\newpage
12. La composición de la reivindicación 7, en la
que dicho propósito terapéutico es la terapia de sustitución
hormonal.
13. Una composición para el tratamiento
terapéutico de la actividad de la progesterona que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación
2, para una finalidad terapéutica.
14. Un procedimiento de preparación del
compuesto de la reivindicación 1, que comprende:
i) tratar un compuesto de estructura (III)
mediante reducción del grupo nitro, seguido de hidrólisis de X y
eliminación del grupo hidroxilo en el que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1} es (R^{2} R^{3} N(O)_{r})-, en el que r es 0 ó 1 y R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido; o
- R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en el que q es 0 ó 1, Y es -(CH_{2})_{m}-, en el que m es un número entero de 0 a 5, o Y es (CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2, y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) y en el que cualquiera de los grupos CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido; o
- R^{1} es N-imidazolilo, -N-pirrolilo, H, halo-, HO-, CF_{3}SO_{2}O-, alquil C_{1-6}-O-, alquil C_{1-6}-S-, alquil C_{1-6}-S(O)-, alquil C_{1-6}-S(O)_{2}-, alquil C_{1-6}-CO-, alquil C_{1-6}-CH(OH)-, NC-, HCC-, C_{6}H_{5}CC-, 2'-furilo, 3'-furilo, 2'-tiofenilo, 3'-tiofenilo, 2'-piridilo, 3'-piridilo, 4'-piridilo, 2'-tiazolilo, 2'-N-metililidazolilo, 5'-pirimidinilo, C_{6}H_{5}-, H_{2}C=CH-, alquilo C_{1-6}, o MeC(=CH_{2})-;
- R^{12} es H o halo; o
- R^{1} y R^{12} se combinan para formar un anillo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en el que W es CH_{2}, CH, NH, H, O o S, y R^{4} es H o alquilo C_{1-6},
\newpage
- X es
- en el que Y es -(CH_{2})_{m}-, en el que m es un número entero de 0 a 3, o Y es -(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) o Z es un átomo de carbono sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6},
- R^{6} es H, alquilo C_{1-6} o halógeno;
- R^{7} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteraralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido, CN, COOR^{10}, o CONHR^{10}, en el que R^{10} es H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-12}, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido.
15. Una composición para el tratamiento
terapéutico de la actividad de la progesterona que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación
2.
16. La composición de la reivindicación 7, que
comprende además uno o más compuestos farmacológicamente
activos.
17. La composición de la reivindicación 15, que
comprende además uno o más compuestos farmacológicamente
activos.
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