ES2270873T3 - Derivados de heterociclos de 5 miembros y su aplicacion como inhibidores de monoamina oxidasa. - Google Patents

Derivados de heterociclos de 5 miembros y su aplicacion como inhibidores de monoamina oxidasa. Download PDF

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Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
Jacques Pommier
Jacques Residence Le Renouveau Batim. B Lannoy
Anne-Marie Liberatore
Christophe Thurieau
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Abstract

Compuesto caracterizado porque se trata del 4-[2-(aminometil)-1, 3- tiazol-4-il]-2, 6-di(ter-butil)fenol o una sal de dicho compuesto.

Description

Derivados de heterociclos de 5 miembros y su aplicación como inhibidores de monoamina oxidasa.
La presente invención se refiere a la utilización del 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol para preparar un medicamento destinado a inhibir las monoamino oxidasas (MAO) y/o la peroxidación lipídica y/o a actuar como moduladores de los canales sódicos. También tiene como objetivo, como medicamento, el compuesto 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol. Se refiere además al 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol.
En efecto, teniendo en cuenta el papel potencial de las MAO y de las ROS ("reactive oxygen species" o especies reactivas del oxígeno, en el origen de la peroxidación lipídica) en fisiopatología, el 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol puede producir efectos benéficos o favorables en el tratamiento de patologías en las que están implicadas estas enzimas y/o estas especies radicálicas. Principalmente:
\bullet
los trastornos del sistema nervioso central o periférico como por ejemplo las enfermedades neurológicas entre las que se pueden citar la enfermedad de Parkinson, los traumatismos cerebrales o de la médula espinal, el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, la epilepsia, el envejecimiento, las demencias seniles, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, las neuropatías periféricas, el dolor;
\bullet
la esquizofrenia, las depresiones, las psicosis;
\bullet
los trastornos de la memoria y del humor;
\bullet
las patologías como por ejemplo la migraña;
\bullet
los trastornos del comportamiento, la bulimia y la anorexia;
\bullet
las enfermedades auto-inmunes y virales, como por ejemplo el lupus, el SIDA, las infecciones parasitarias y virales, la diabetes y sus complicaciones, la esclerosis en placas;
\bullet
la adicción a las sustancias tóxicas;
\bullet
las patologías inflamatorias y proliferativas;
\bullet
y más generalmente cualquier patología caracterizada por una producción excesiva de las ROS y/o una participación de las MAO.
En el conjunto de estas patologías, existen evidencias experimentales que demuestran la implicación de las ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antiox. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) así como la implicación de las MAO (Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 9ª Ed., 1995, 431-519).
El interés de una combinación de las actividades inhibidora de las MAO e inhibidora de la peroxidación lipídica se ilustra bien por ejemplo en la enfermedad de Parkinson. Esta patología se caracteriza por una pérdida de neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriatal cuya causa estaría en parte ligada a un estrés oxidativo debido a las ROS. En terapéutica se utiliza la dopamina exógena a partir de L Dopa para mantener niveles suficientes de dopamina. Los inhibidores de las MAO también se utilizan con la L Dopa para evitar su degradación metabólica pero no actúan sobre las ROS. Compuestos que reaccionan a la vez sobre las MAO y las ROS tendrán por lo tanto una ventaja cierta.
Por otra parte, el carácter modulador de los canales sódicos es muy útil para indicaciones terapéuticas como:
\bullet
el tratamiento o la prevención del dolor, y principalmente:
\blacklozenge
dolores post-operatorios,
\blacklozenge
migraña,
\blacklozenge
dolores neuropáticos, tales como la neuralgia del trigémino, el dolor post-herpético, las neuropatías diabéticas, las neuralgias glosofaríngeas, las radiculopatías y neuropatías secundarias con infiltraciones metastáticas, la adiposis dolorosa y los dolores asociados a las quemaduras,
\blacklozenge
dolores centrales como consecuencia de accidentes cerebrales vasculares, lesiones talámicas y esclerosis en placas, y
\blacklozenge
dolores crónicos inflamatorios o asociados a un cáncer;
\bullet
el tratamiento de la epilepsia;
\bullet
el tratamiento de trastornos asociados a la neurodegeneración, y en particular:
\blacklozenge
accidentes cerebrales vasculares,
\blacklozenge
traumatismo cerebral, y
\blacklozenge
enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica;
\bullet
el tratamiento de los trastornos bipolares y del síndrome de colon irritable.
Las ventajas concretas de la presencia en el compuesto según la invención de al menos una de estas actividades se deducen por lo tanto de forma clara de lo anterior.
La solicitud de patente europea EP0432740 describe derivados de hidroxifeniltiazoles que se pueden utilizar en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, en particular las enfermedades reumáticas. Estos derivados de hidroxifeniltiazoles muestran propiedades de eliminadores de radicales libres e inhibidores del metabolismo del ácido araquidónico (inhiben la lipoxigenasa y la ciclooxigenasa).
Otros derivados de hidroxifeniltiazoles o de hidroxifeniloxazoles se describen en la solicitud de patente PCT WO 99/09829. Estos poseen propiedades analgésicas.
Por otra parte, varios derivados de imidazoles de estructuras próximas a las del compuesto según la invención han sido descritos por la solicitante en la solicitud de patente PCT WO 99/64.401 como agonistas o antagonistas de la somatostatina. Sin embargo, dichos derivados de imidazoles poseen propiedades terapéuticas en dominios diferentes a los indicados anteriormente (principalmente, la supresión de la hormona del crecimiento y el tratamiento de la acromegalia, el tratamiento de la reestenosis, la inhibición de la secreción de ácido gástrico y la prevención de las hemorragias gastrointestinales).
Por otra parte, los compuestos de fórmula general (A1):
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1 
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en la que:
R1 representa uno de los radicales arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo eventualmente sustituidos con uno a tres sustituyentes elegidos de forma independiente entre un átomo de halógeno, el radical CF_{3}, CN, OH, alquilo o alcoxi, SO_{2}R9, representando R9 NH_{2} o NHCH_{3};
X representa NR2, representado R2 H o alquilo;
Y representa N o CR3;
Z representa CR3 o N;
no obstante, con la condición de que Y y Z no sean los dos CR3 o N al mismo tiempo;
R3 representa H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre H, CF_{3}, CH, SO_{2}NH_{2}, OH, alquilo o alcoxi;
m representa 0, 1 ó 2;
R4 representa H o alquilo;
cuando Z representa CR3, entonces R3 y R4 también pueden representar juntos -(CH_{2})_{n1}, siendo n1 un número entero de 2 a 4, o R2 y R4 también pueden representar juntos -(CH_{2})_{n2} siendo n2 un número entero de 2 a 4;
R5 y R6 representan de forma independiente H, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo;
pudiendo NR5R6 también representar juntos (principalmente):
-
el radical 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolil) opcionalmente sustituido,
-
un radical:
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2
en el que R7 representa uno de los radicales fenilo, bencilo o fenetilo en el que el ciclo fenilo puede estar sustituido;
-
un radical:
\vskip1.000000\baselineskip
3
en el que p es un número entero de 1 a 3,
W es N y R8 representa H, CF_{3}, uno de los radicales fenilo, piridilo o pirimidinilo eventualmente sustituidos de 1 a 2 veces con radicales elegidos entre halógeno, OH, alquilo o alcoxi, o
W es CH y R8 representa un fenilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido en el grupo arilo;
se han descrito en la solicitud de patente PCT WO 96/16.040 como agonistas parciales o antagonistas de los subreceptores de la dopamina del cerebro o como formas profármacos de dichos agonistas parciales o antagonistas. Estos compuestos presentarían debido a ello propiedades interesantes en el diagnóstico y el tratamiento de trastornos afectivos, tales como la esquizofrenia y la depresión, así como algunos trastornos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson.
También se ha descrito en la solicitud de patente PCT WO 98/27.108 que algunas amidas de fórmula general (A2):
4
en la que:
R1 representa principalmente un radical alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o arilo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R2 representa H o fenialquilo;
R4 representa H, quinolilo, 3-4-metilendioxifenilo o uno de los radicales fenilo o piridilo, opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales elegidos principalmente ente alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi opcionalmente protegido, amino, alquilamino o dialquilamino;
R5 representa H o un radical imidazolilo, fenilo, nitrofenilo, fenilalquilo, o incluso un radical -CO-N(R7)(R8), en el que R7 y R8 representan de forma independiente H, fenilo, fenilalquilo, alquilo o alcoxi;
o R4 y R5 en combinación forman un grupo de fórmula -CH=CH-CH=CH-;
Y es un radical fenileno sustituido con un radical fenilo, fenoxi o fenilalcoxi, o un grupo de fórmula -CH(R3)-, en la que R3 representa H o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-R6, en la que R6 representa un radical hidroxi opcionalmente protegido, acilo, carboxi, acilamino, alcoxi, fenilalcoxi, alquiltio, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, imidazolilo, naftilo, N-alquilindolilo o 3,4,-metilendioxifenilo y n es un número entero de 0 a 3;
R2 y R3 tomados conjuntamente con los átomos de carbono que los soportan pueden formar un grupo fenilo;
X representa S o NR9;
representando R9 H, un radical alquilo o cicloalquilo, o incluso un radical bencilo opcionalmente sustituido una vez en su parte fenilo con un H, alquilo o alcoxi;
son inhibidores de las NO sintasas y se pueden utilizar para tratar enfermedades que comprenden principalmente la isquemia cardiovascular o cerebral, la hemorragia cerebral, los trastornos del sistema nervioso central, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis en placas, la diabetes, la hepatitis, la migraña, la artritis reumatoide y la osteoporosis.
En un campo diferente, la solicitante ha descrito ella misma en la solicitud de patente PCT WO 98/58.934 derivados de amidinas que tienen la facultad de inhibir las NO sintasas y/o la peroxidación lipídica.
La solicitante ha descubierto actualmente de forma sorprendente que el 4-[2(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol, posee al menos una de las tres propiedades elegidas entre las siguientes propiedades (y a menudo incluso dos de estas tres propiedades, incluso a veces las tres a la vez):
-
propiedades de inhibición de las MAO;
-
propiedades de inhibición de la peroxidación lipídica; y
-
propiedades de modulación de los canales sódicos.
Estas propiedades ventajosas tienen el interés de abrir a este compuesto según la invención numerosas aplicaciones, en particular en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, y principalmente las indicadas anteriormente, del dolor o de la epilepsia.
Según la invención, el compuesto es el 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol o su sal farmacéuticamente aceptable.
El compuesto según la invención posee al menos dos de las actividades anteriormente citadas. En particular, tiene a la vez una actividad antagonista frente a los canales sódicos y una actividad eliminadora de las ROS.
Esto permite al compuesto según la invención ser de utilidad en el tratamiento de las enfermedades citadas anteriormente como asociadas a las MAO, a la peroxidación lipídica y a los canales sódicos.
Por alquilo, cuando no se precisa más, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Por cicloalquilo, cuando no se precisa más, se entiende un sistema monocíclico carbonado que comprende de 3 a 7 átomos de carbono. Por alquenilo, cuando no se precisa más, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una insaturación (enlace doble). Por alquinilo, cuando no se precisa más, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una doble insaturación (enlace triple). Por alenilo, se entiende el radical -CH=CH=CH_{2}. Por arilo carbocíclico o heterocíclico, se entiende un sistema carbocíclico (en particular, el radical fenilo que se puede escribir de forma abreviada como Ph) o heterocíclico que comprende al menos un ciclo aromático, llamando heterocíclico a un sistema cuando uno al menos de los ciclos que lo componen comprende un heteroátomo (O, N o S). Por heterociclo se entiende un sistema mono- o policíclico, comprendiendo dicho sistema al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y siendo saturado, parcial o totalmente insaturado o aromático. Por heteroarilo se entiende un heterociclo tal como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los ciclos que lo componen es aromático. Por haloalquilo, se entiende un radical alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno (y opcionalmente todos) se reemplaza con un átomo de halógeno.
Además, cuando no se precisa más, se entiende por radical opcionalmente sustituido un radical que comprende uno o varios sustituyentes elegidos de forma independiente entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno y radicales alquilo y alcoxi.
Por radicales alquiltio, alcoxi, haloalquilo, alcoxialquilo, trifluorometilalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alenilalquilo, cianoalquilo y aralquilo, se entienden respectivamente los radicales alquiltio, alcoxi, haloalquilo, alcoxialquilo, trifluorometilalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alenilalquilo, cianoalquilo y aralquilo cuyo radical alquilo (cuyos radicales alquilo) tiene (tienen) el (los) significado(s) indicado(s) anteriormente.
Por heterociclo, se entienden principalmente los radicales tiofeno, piperidina, piperazina, quinolina, indolina e indol. Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entienden en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Finalmente, por halógeno, se entienden los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
Más preferentemente, el 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol (o su sal farmacéuticamente aceptable) se destina a tener una actividad moduladora de los canales sódicos.
En particular, los compuestos de los ejemplos 1 y 2 (a veces descritos en forma de sales), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se preferirán cuando en primer lugar se busque una actividad moduladora de los canales sódicos.
Más preferentemente, el compuesto según la invención se utiliza para preparar un medicamento destinado a la vez a inhibir las MAO y la peroxidación lipídica y a modular los canales sódicos.
Preferentemente, los medicamentos según la invención se elegirán entre los compuestos descritos (a veces en forma de sales) en los ejemplos 1 a 2 o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
En algunos casos, los compuestos según la presente invención pueden comprender átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos según la presente invención tienen dos formas enantiómeras posibles, es decir las configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantiómeras y cualquier combinación de estas formas, incluidas las mezclas racémicas "RS". En un deseo de simplificación, cuando ninguna configuración específica está indicada en las fórmulas de estructura, hay que entender que las dos formas enantiómeras y sus mezclas están representadas.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, el compuesto 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, así como su utilización para preparar un medicamento destinado a inhibir las monoamino oxidasas, en particular la monoamino oxidasa B, inhibir la peroxidación lipídica, tener una actividad moduladora frente a los canales sódicos o a poseer dos de las tres o las tres actividades anteriormente citadas.
La invención se refiere además, como medicamentos, al compuesto 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol o su sal farmacéuticamente aceptable. Se refiere así mismo a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, el compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
En particular, el compuesto 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol se puede utilizar para preparar un medicamento destinado a tratar uno de los trastornos o una de las enfermedades siguientes: la enfermedad de Parkinson, las demencias seniles, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la esquizofrenia, depresiones, las psicosis, la migraña o los dolores y en particular los dolores neuropáticos.
Por sal farmacéuticamente aceptable se entienden principalmente sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. También entran en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como el hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede remitir a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, celulosa de metilo, celulosa carboximetilo de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el agua, disolventes orgánicos, tales como el glicerol o los glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua.
La administración de un medicamento según la invención se podrá realizar por vía tópica, oral, parenteral o por inyección intramuscular.
La dosis de administración considerada para un medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg a 10 g según el tipo de compuesto activo utilizado.
Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) mediante los procedimientos descritos a continuación.
Preparación de los compuestos de la invención Generalidades
La preparación del compuesto según la invención se efectúa de forma análoga a las descritas en la solicitud de patente PCT WO 98/58.934 (cf. En particular en las páginas 39 a 45 de este documento las síntesis de los intermedios de fórmulas generales (XXV) y (XXVIII)) o según los procedimientos descritos a continuación.
Preparación de los compuestos de fórmula general (I)
El compuesto según la invención se puede preparar por las 3 vías sintéticas ilustradas a continuación (esquema 1) a partir de los intermedios de fórmula general (V), (VII) y (IX), en las que A, B, R^{1}, R^{2}, Het y n son tales como se definen más adelante, L es un grupo saliente como por ejemplo un halógeno, Alk es un radical alquilo, y finalmente A representa un enlace o un radical -(CH_{2})_{X}-, -CO-(CH_{2})_{X}-, -(CH_{2})_{Y}-O- o -C(=NH)-.
Esquema 1
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5
Vía 1
Het es tiazol y \Omega es NR^{46}R^{47}
Las aminas y las carboxamidas de fórmula general (I), esquema 3, en las que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, Het, g, k y n son tales como se definen más adelante, \Delta representa un radical alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, arilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo o hidroxialquilo y \Delta' representa un radical alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o arilo cuando g o k no representa 0, o \Delta' representa un radical alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o un radical arilo preferentemente desactivado (es decir un radical arilo sustituido con un grupo atractor electrones como por ejemplo un grupo nitro o ciano) cuando g o k representa 0, se preparan por condensación de las aminas de fórmula general (V) con ácidos carboxílicos (o los cloruros de ácido correspondientes) de fórmula general (XIII) en las condiciones clásicas de la síntesis peptídica, con los aldehídos de fórmula general (XII) en presencia de un agente reductor como el triacetoxiborohidruro de sodio o el borohidruro de sodio, en un alcohol alifático inferior como el metanol y opcionalmente en presencia de tamices moleculares, o con los derivados halogenados (Hal = átomo de halógeno) de fórmula general (XI). En particular, cuando \Delta representa un radical alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo o hidroxialquilo, los compuestos de fórmula general (V) se convierten en los compuestos de fórmula general (I) correspondientes por reacción con los derivados halogenados de fórmula general (XI) en un disolvente como el acetonitrilo, diclorometano o acetona y en presencia de una base como por ejemplo la trietilamina o el carbonato de potasio a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Los derivados de fórmula general (V) son accesibles principalmente por una vía general de síntesis descrita en Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 y Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901, y más particularmente en la solicitud de patente WO 98/58.934. Cuando R^{46} = H, los compuestos de fórmula general (V) se pueden preparar, por ejemplo, según un protocolo descrito en la solicitud de patente WO 98/58.934 (utilizando el aminoácido adecuado en lugar de la N-Boc-sarcosinamida).
Esquema 3
6
A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, Het, g, k y n son tales como se definen a continuación:
A representa un radical:
7
en el que Q representa H, -OR^{22}, -SR^{22}, -NR^{23}R^{24}, un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos de forma independiente entre un átomo de halógeno, un radical OH, ciano, nitro, alquilo, alcoxi o -NR^{10}R^{11} y un grupo de dos sustituyentes que representan juntos un radical metilendioxi o etilenodioxi, o incluso Q representa un racial -COPh, -SO_{2}Ph o -CH_{2}Ph, estando dicho radical -COPh, -SO_{2}Ph o -CH_{2}Ph opcionalmente sustituido en su parte aromática con uno o varios sustituyentes elegidos de forma independiente entre un radical alquilo o alcoxi y un átomo de halógeno,
R^{10} y R^{11} representan, de forma independiente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{12}, o bien R^{10} y R^{11} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo opcionalmente sustituido que comprende de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios de forma independiente entre el grupo constituido por los átomos de O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
R^{12} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi o NR^{13}R^{14},
R^{13} y R^{14} representan, de forma independiente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o bien R^{13} y R^{14} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo opcionalmente sustituido que comprende de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios de forma independiente entre el grupo constituido por los átomos de O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
R^{22} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los radicales alquilo, OH, halógeno, nitro y alcoxi,
R^{23} y R^{24} representan, de forma independiente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical -CO-R^{25},
R^{25} representa un radical alquilo,
y R^{19}, R^{20} y R^{21} representan, de forma independiente, un hidrógeno, un halógeno, el grupo OH o SR^{26}, o un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, nitro, -SO_{2}NHR^{49}, -CONHR^{55}, -S(O)_{q}R^{56}, -NH(CO)R^{57},-CF_{3},-OCF_{3} o NR^{27}R^{28},
R^{26} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R^{27} y R^{28} representan, de forma independiente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{29}, o bien R^{27} y R^{28} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo opcionalmente sustituido que comprende de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios de forma independiente entre el grupo constituido por los átomos de O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
R^{49} y R^{55} representan, de forma independiente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alquilcarbonilo,
q representa un número entero de 0 a 2,
R^{56} y R^{57} representan, de forma independiente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi,
R^{29} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR^{30}R^{31},
R^{30} y R^{31} representan, de forma independiente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R^{30} y R^{31} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo opcionalmente sustituido que comprende de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios de forma independiente entre el grupo constituido por los átomos de O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluorometilalquilo, alquenilo, alenilo, alenilalquilo, alquinilo, alquinilo, cianoalquilo, -(CH_{2})_{g}-Z^{1}R^{39}, -(CH_{2})_{g}-COR^{40}, -(CH_{2})_{g}-NHCOR^{70}, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, heteroarilalquilo o aralquilcarbonilo, estando el grupo arilo de los radicales arilo, aralquilo, arilcarbonilo, heteroarilalquilo o aralquilcarbonilo él mismo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo constituido por los radicales alquilo, halógeno, alcoxi, nitro, ciano, cianoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -(CH_{2})_{k}-Z^{2}R^{39} o -(CH_{2})_{k}-COR^{40,}
Z^{1} y Z^{2} representan un enlace, -O-, -NR^{41}- o -S-
R^{39} y R^{41} representan, de forma independiente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo o cianoalquilo,
R^{40} representa, de forma independiente cada vez que interviene, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, alcoxi o NR^{42}R^{43},
R^{42} y R^{43} representan, de forma independiente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo o cianoalquilo,
y R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluorometilalquilo o -(CH_{2})_{g}-NHCOR^{71}, o incluso alguno uno de los radicales aralquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos en el grupo arilo o heteroarilo con uno o varios grupos elegidos independientemente entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno y un radical alquilo, alcoxi, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino,
R^{70} y R^{71} representan de forma independiente un radical alquilo o alcoxi;
B representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical -(CH_{2})_{g}-Z^{3}R^{44} o un radical arilo carbocíclico opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con radicales elegidos entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxi, ciano o nitro, un radical amino, alquilamino o dialquilamino y un radical arilo carbocíclico,
Z^{3} representa un enlace, -O-, NR^{45}- o -S-,
R^{44} y R^{45} representan, de forma independiente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, alenilalquilo o cianoalquilo;
R^{46} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, alenilalquilo cianoalquilo, -(CH_{2})_{g}-Z^{4}R^{50}, -(CH_{2})_{k}-COR^{51}, -(CH_{2})_{k}-COOR^{51}, -(CH_{2})_{k}-CONHR^{51} o -SO_{2}R^{51}, o incluso un radical elegido los radicales arilo, aralquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilimino, aralquilcarbonilo, heteroarilo y en particular piridinilo, piridinilalquilo o piridinilcarbonilo, estando el grupo arilo o heteroarilo de dichos radicales arilo, aralquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilimino, aralquilcarbonilo, heteroarilo, piridinilalquilo o piridinilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos de forma independiente entre halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, ciano, cianoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -(CH_{2})_{k}-Z^{5}R^{50}, -(CH_{2})_{k}-COR^{51}
y -(CH_{2})_{k}-COOR^{51},
Z^{4} y Z^{5} representan un enlace, -O-, -NR^{52}- o -S-,
Het es un heterociclo de 5 eslabones que comprende 2 heteroátomos,
siendo g, cada vez que interviene, de forma independiente un número entero de 1 a 6, y siendo k y n, cada vez que intervienen, de forma independiente números enteros de 0 a 6.
En el caso particular en que R^{47} representa un radical cicloalquilo, las aminas de fórmula general (I), esquema 3bis, en el que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, Het y n son tales como se han definido anteriormente e i representa un número entero de 0 a 4, se preparan por condensación de las aminas de fórmula general (V) con las cicloalquilcetonas de fórmula general (XIV) en presencia de un agente reductor como el triacetoxiborohidruro de sodio o el borohidruro de sodio en un alcohol alifático inferior como el metanol y opcionalmente en presencia de tamices moleculares a temperatura ambiente.
Esquema 3 bis
8
Las sulfonamidas de fórmula general (I), esquema 3ter, en el que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, Het y n son tales como se han definido anteriormente, R^{47} representa un radical -SO_{2}-\Delta y \Delta representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo, se preparan por condensación de las aminas de fórmula general (V) con los sulfocloruros de fórmula general (XV) en las condiciones clásicas, por ejemplo en un disolvente como la dimetilformamida a temperatura ambiente.
Esquema 3ter
9
Las ureas de fórmula general (I), esquema 3quater, en el que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, Het y n son tales como se han definido anteriormente, R^{47} representa un radical -CO-NH-\Delta y \Delta representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo, se preparan por reacción de las aminas de fórmula general (V) con los isocianatos de fórmula general (XV) en un disolvente inerte como el diclorometano o el 1,2-dicloroetano.
Esquema 3quater
10 
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Vía 2
Het es tiazol y \Omega es NR^{46}R^{47}
Las aminas de fórmula general (I), esquema 5, en las que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, R^{47},Het y n son tales como se han definido anteriormente, se preparan por condensación de las aminas primarias o secundarias de fórmula general R46-NHR47 con los compuestos de fórmula general (VII) (en los que L representa preferentemente un átomo de halógeno Hal, pero también puede representar un grupo mesilato o tosilato) según una vía general de síntesis descrita en J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 y en la solicitud de patente PCT WO 99/09.820 o la patente US 4.123.529. Esta vía de síntesis puede emplearse particularmente cuando R^{46} y R^{47} tomados juntos forman con el átomo de nitrógeno que les soporta un heterociclo no aromático de 4 a 8 eslabones. La reacción tiene lugar típicamente en un disolvente anhidro (por ejemplo la dimetilformamida, el diclorometano, el tetrahidrofurano o la acetona) en presencia de una base (por ejemplo Na_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} en presencia de trietilamina) y preferentemente con calenta-
miento.
Esquema 5
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Vía 3
Het es tiazol y \Omega es NR^{46}R^{47}
Cuando \Omega es un radical NR^{46}R^{47} en el que R^{47} es un radical que comprende una terminación del tipo aminofenileno, alquilaminofenileno o dialquilaminofenileno, los compuestos de fórmula general (I), en la que A, B, Het, n, R^{1}, R^{2} y R^{46} son tales como se han definido anteriormente, y A representa un enlace o un radical -(CH_{2})_{X}-, -CO-
(CH_{2})_{X}-, -(CH_{2})_{Y}-O- o -C(=NH)-, siendo x e y números enteros de 0 a 6, que se pueden obtener, esquema 7, por reducción del compuesto de fórmula general (IX), por ejemplo por acción del hidrógeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbón en un disolvente como por ejemplo el metanol, etanol, diclorometano o tetrahidrofurano. La reducción de la función nitro también se puede efectuar, por ejemplo, calentando el producto en un disolvente apropiado tal como el acetato de etilo con un poco de etanol en presencia de SnCl_{2} (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) o en presencia de SnCl_{2}/Zn (Synthesis (1996), 9, 1076-1078), por medio de NaBH_{4}-BiCl_{3} (Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803) en un disolvente tal como el etanol, o también utilizando Ni Raney al que se añade hidrato de hidrazina (Monatshefte für Chemie, (1995), 126, 725-732), o también por medio de indio en una mezcla de etanol y cloruro de amonio a reflujo (Synlett (1998), 9,
1028).
Cuando R^{47} es un radical del tipo aminofenileno, alquilaminofenileno o dialquilaminofenileno (Alk y Alk' son radicales alquilo idénticos o diferentes), el compuesto de fórmula general (IX) se reduce para conducir al derivado anilina de fórmula general (I) y opcionalmente mono- o di-alquilado según reacciones clásicas conocidas por el experto. La mono-alquilación se realiza mediante aminación reductora con un aldehído o por una sustitución nucleófila por reacción con un equivalente de halógeno-alquilo Alk-Hal. Una segunda alquilación se puede realizar a continuación si es necesario por medio de un halógeno-alquilo Alk'-Hal.
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Esquema 7
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En el caso particular en el que Alk = Alk'= CH_{3} y en el que A no representa -CH_{2}-, el derivado nitro de fórmula general (IX) se tratará con cantidades adecuadas de paraformaldehído en una corriente de hidrógeno en un disolvente como el etanol y en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbón (esquema 7bis).
Esquema 7bis
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Preparación de los intermedios de síntesis Preparación de los tiazoles de fórmula general (V) Esquema general
El derivado cetónico no comercial de fórmula general (V.i) o (V.i)_{2} en la que A y B son tales como se han definido en la fórmula general (I) se convierte, esquema 3.1., en la \alpha-bromo-cetona correspondiente de fórmula general (V.ii) o (V.ii)_{2} por reacción con un agente de bromación tal como el CuBr_{2} (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), bromo (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromosuccinimida (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en presencia de ácido acético en un disolvente como el acetato de etilo o el diclorometano, HBr o Br_{2} en éter, etanol o ácido acético (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) o incluso por medio de una resina de bromación (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507-514). En el caso particular en el que A es un radical p-dimetilaminofenilo, es posible utilizar el modo operatorio que figura en la publicación Tetrahedron Lett., 1988, 39 (28), 4987. La amina de fórmula general (V) se obtiene a continuación según los procedimientos representados en 3.3 (tiazoles) a continuación.
Esquema 3.1.
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14 
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Alternativamente a la síntesis presentada en el esquema 3.1, el experto podrá, si es necesario, utilizar una \alpha-cloro-cetona en lugar de una \alpha-bromo-cetona.
Obtención de los tiazoles de fórmula general (V) destinados a la preparación de compuestos de fórmula general (I)_{1} o (I)_{2}
La tiocarboxamida de fórmula general (V.v), en la que Gp representa un grupo protector para una función amina, por ejemplo un grupo protector de tipo carbamato, obtenido por ejemplo por reacción de la carboxamida correspondiente con el reactivo de Lawesson o con (P_{2}S_{5})_{2}, se hace reaccionar, esquema 3.3, con la \alpha-bromo-cetona de fórmula general (V.ii) o (V.ii)_{2} según el protocolo experimental descrito en la bibliografía (J. Org. Chem.,(1995), 60, 5638-5642). La función amina protegida se desprotege a continuación en condiciones clásicas en medio ácido fuerte (por ejemplo: ácido trifluoroacético o HCl en un disolvente orgánico cuando se trata de un grupo protector del tipo carbamato) liberando la amina de fórmula general (V).
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Esquema 3.3
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15
Cuando A representa un radical fenol sustituido, puede ser necesario utilizar intermedios de fórmula general (V.ii), tal como se ha definido anteriormente, cuya función fenol ha sido acetilada (a continuación denominados compuestos de fórmula general (V.ii)ter). En particular:
\bullet cuando A representa un radical 4-hidroxi-3,5-diisopropilfenilo, los derivados \alpha-bromocetónicos homólogos del compuesto de fórmula (V.ii) cuya función fenol está protegida por un radical acetilo se pueden preparar como se resume en el esquema 3.13 siguiente:
Esquema 3.13
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16
El 2.6-diisopropilfenol se acetila según métodos conocidos por el experto, por ejemplo haciéndole reaccionar con ácido acético en presencia del anhídrido de ácido trifluoroacético o con cloruro de acetilo en presencia de una base como por ejemplo K_{2}CO_{3}. El homólogo acetilado del 2,6-diisopropilfenol se somete entonces a una transposición de Fries en presencia de cloruro de aluminio en un disolvente como nitrobenceno para llevar al compuesto de fórmula (V.i). A continuación el compuesto de fórmula general (V.i) se acetila para conducir a un compuesto de fórmula (V.i)ter. Entonces se realiza la bromación con CuBr_{2} como se ha descrito anteriormente para llevar al compuesto de fórmula (V.ii)ter.
La etapa de desprotección para liberar la función fenol intervendrá posteriormente en la síntesis de los compuestos de fórmula general (I) (en el momento juzgado más oportuno por el experto).
\bullet Cuando A representa un radical del tipo dimetoxifenol, los compuestos de fórmula general (V.ii)ter se pueden preparar de forma análoga a la síntesis descrita para el compuesto de fórmula (V.ii)ter derivado del 2,6-diisopropilfenol, opcionalmente con algunas modificaciones menores al alcance del experto.
Por ejemplo, cuando A representa el radical 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo, el derivado \alpha-bromocetónico de fórmula (V.ii)ter correspondiente se puede preparar, por ejemplo, como se indica en el esquema 3.14 a partir del compuesto comercial de fórmula (XXXV):
Esquema 3.14
17
Los compuestos de fórmula general (V.ii)_{2} en la que A y B son tales como se han definido anteriormente se pueden preparar según el método resumido en el esquema 3.15 siguiente:
Esquema 3.15
18
Los ácidos de fórmula general (XXXVI) se someten a un acoplamiento con N,O-dimetilhidroxilamina (Syn. Comnun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999) 40, (3), 411-414) en un disolvente como la dimetilformamida o el diclorometano, en presencia de una base, tal como la trietilamina con diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol, para llevar a los intermedios de fórmula general (XXXVII). Los compuestos de fórmula general (V.i)_{2} se preparan a partir de los compuestos de fórmula general (XXXVII) mediante una reacción de sustitución con derivados litiados o magnesianos de fórmula general B-M en la que M representa Li o MgHal (Hal = I, Br o Cl) en disolventes como el éter o el tetrahidrofurano anhidro. Las \alpha-bromo o \alpha-clorocetonas de fórmula general (V.ii)_{2} se pueden obtener ahora a partir de las cetonas de fórmula general (V.i)_{2} en las condiciones descritas anteriormente.
Además, los derivados \alpha-halógeno-cetónicos de fórmula general (V.vii) no comerciales se pueden obtener a partir de métodos de la bibliografía. En particular, pueden obtenerse según un procedimiento resumido en el esquema 3.16.
Esquema 3.16
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19 
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Los aminoácidos protegidos de fórmula general (XXXVIII) se obtienen mediante la protección de los aminoácidos correspondientes con un grupo del tipo carbamato según métodos conocidos por el experto. Los ácidos de fórmula general (XXXVIII) se someten a continuación a un acoplamiento con N,O-dimetilhidroxilamina dimetilhidroxilamina (Syn. Comnun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999) 40, (3), 411-414) en un disolvente como la dimetilformamida o el diclorometano, en presencia de una base, tal como la trietilamina con diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol, para llevar a los intermedios de fórmula general (XXXIX). Los compuestos de fórmula general (XLI) se preparan a partir de los compuestos de fórmula general (XXXIX) mediante una reacción de sustitución con derivados litiados o magnesianos de fórmula general (XL) (en la que Hal = I, Br o Cl) en disolventes como el éter o el tetrahidrofurano anhidro. Las bromo o cloroacetofenonas de fórmula general (V.vii) se pueden obtener ahora a partir de la acetofenona de fórmula general (XLI) en las condiciones descritas anteriormente.
Alternativamente, el experto también podrá utilizar o adaptar las síntesis descritas en Angew. Chem. Int. (1998) 37, (10), 411-4143 Liebigs Ann. Chem. (1995), 1217 o Chem. Pharm. Bull (1981), 29 (11), 3249-3255.
Preparación de los derivados ácidos de fórmula general (V.iii)
Los derivados ácidos de fórmula general (V.iii) se pueden obtener, esquema 3.17, directamente por reacción del aminoácido comercial de fórmula general (V.vi) con compuestos del tipo (ar)alquilcloroformatos o di(ar)alquilcarbonatos (D representa un radical alquilo o bencilo) en las condiciones clásicas conocidas por el experto.
Esquema 3.17
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20
Preparación de los compuestos de fórmula general (V.v)
Las tiocarboxamidas de fórmula general (V.v) se pueden obtener en tres etapas a partir de los compuestos de fórmula general (V.vi) como se indica en el esquema 3.18 siguiente. La función amina del aminoácido de fórmula general (V.vi) se protege en primer lugar en las condiciones clásicas con t-Bu-O-CO-Cl o con (t-Bu-O-CO)_{2}O (o con otros grupos protectores conocidos por el experto), luego el intermedio obtenido se convierte en su amida correspondiente por métodos descritos en la bibliografía (cf. por ejemplo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1998) 20, 3479-3484 o la solicitud de patente PCT WO 99/09.829). Por último, la carboxamida se convierte en tiocarboxamida de fórmula general (V.v) por ejemplo mediante reacción con el reactivo de Lawesson en un disolvente como el dioxano o el tetrahidrofurano a una temperatura comprendida preferentemente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla, o también mediante (P_{2}S_{5})_{2} en las condiciones clásicas conocidas por el experto.
Esquema 3.18
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Alternativamente, las tiocarboxamidas de fórmula general (V.v) se pueden obtener también, esquema 3.19, por adición de H_{2}S sobre los derivados ciano de fórmula general (V.x) correspondientes en las condiciones clásicas conocidas por el experto.
Esquema 3.19
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A menos que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que el comprendido generalmente por un especialista en el campo al que pertenece esta invención.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores.
Ejemplos
Ejemplo 1
{4-[3,5-di(ter-butil)-4-hidroxifenil]-1,3-tiazol-2-il}metilcarbamato de bencilo
El compuesto se prepara según un protocolo experimental descrito en la solicitud de patente WO 98/58.934 (véase la preparación de los intermedios 26.1 y 26.2), utilizando Z-Gly-NH_{2} en lugar de N-Boc-sarcosinamida. El compuesto esperado se obtiene en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 99%. MH^{+} = 453,20.
Ejemplo 2
4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il-2,6-di(ter-butil)fenol
A una disolución de 0,106 g (1,1 mmoles) del compuesto del ejemplo 1 en 10 mL de metanol, se le añaden gota a gota 0,1 mL de una disolución de hidróxido de potasio al 40%. Después de una noche de agitación a reflujo, la mezcla de reacción se concentra a vacío y el residuo se diluye con diclorometano y se lava con una disolución de HCl 1N y luego con 50 mL de una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El producto esperado se obtiene después de cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: etanol al 5% en diclorometano) en forma de una espuma marrón con un rendimiento de 76%.
Estudio farmacológico de los productos de la invención Estudio de los efectos sobre el enlace de un ligando específico de la MAO-B, el [^{3}H]Ro 19-6327
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina mediante la medida de sus efectos sobre el enlace de un ligando específico de la MAO-B, el [^{3}H]Ro 19-6327.
a) Preparación mitocondrial de córtex de rata
La preparación mitocondrial de los córtex de rata se realiza según el método descrito en Cesura A. M., Galva M. D., Imhof R. y Da Prada M., J. Neurochem. 48 (1987), 170-176. Las ratas se decapitan y se retiran sus córtex, se homogenizan en 9 volúmenes de una disolución tampón de sacarosa 0,32 M, tamponada a pH 7,4 con 5 mM de HEPES y luego se centrifugan a 800 g durante 20 minutos. Los sobrenadantes se recuperan y los precipitados se lavan 2 veces con la disolución tampón de sacarosa 0,32M como anteriormente. Los sobrenadantes recogidos se centrifugan a 10.000 g durante 20 minutos. Los precipitados obtenidos se ponen en suspensión en una disolución tampón Tris (Tris 50 mM, NaCl 130 mM, KCl 5 mM, EGTA 0,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4) y se centrifugan a 10.000 g durante 20 minutos. Esta etapa se repite 2 veces, y el precipitado final, correspondiente a la fracción mitocondrial, se conserva a -80ºC en la disolución tampón Tris. El contenido proteico de la preparación se determina por el método de Lowry.
b) Enlace del [^{3}H]Ro 19-6327
En un tubo Eppendorf se incuban 100 \muL de la preparación mitocondrial (2 mg de proteína/mL) durante 1 hora a 37ºC en presencia de 100 \muL de [^{3}H]Ro 19-6327 (33 nM, concentración final) y 100 \muL de disolución tampón Tris que contiene inhibidores o no. La reacción se detiene por adición de 1 mL de disolución tampón Tris fría en cada tubo y luego las muestras se centrifugan durante 2 minutos a 12.000 g. Los sobrenadantes se aspiran y los precipitados se lavan con 1 mL de disolución tampón Tris. Los precipitados se disuelven a continuación en 200 \muL de docecilsulfato de sodio (20% peso/volumen) durante 2 horas a 70ºC. La radiactividad se determina por recuento de las muestras por centelleo líquido.
Estudio de los efectos sobre la peroxidación lipídica del córtex cerebral de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención se ha determinado mediante la medida de sus efectos sobre el grado de peroxidación lipídica, determinada por la concentración de malondialdehído (MDA). El MDA producido por la peroxidación de los ácidos grasos insaturados es un buen índice de la peroxidación lipídica (H. Esterbauer y K. H. Cheesman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Se han sacrificado por decapitación ratas machos Sprague Dawley de 200 a 250 g (Charles River). Se extirpa el córtex cerebral y luego se homogeneiza mediante un dispositivo Potter de Thomas en disolución tampón Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. El homogenado se centrifuga dos veces a 50.000 g durante 10 minutos a 4ºC. El precipitado se conserva a -80ºC. El día del experimento, se vuelve a poner el precipitado en suspensión con una concentración de 1 g/15 mL y se centrifuga a 515 g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se utiliza inmediatamente para la determinación de la peroxidación lipídica. El homogenado de córtex cerebral de rata (500 \muL) se incuba a 37ºC durante 15 minutos en presencia de los compuestos que se van a ensayar o de disolvente (10 mL). La reacción de peroxidación lipídica se inicia por adición de 50 \muL de FeCl_{2} 1 mM, EDTA 1 mM y ácido ascórbico 4 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37ºC, la reacción se detiene por adición de 50 mL de una disolución de diter-butiltolueno hidroxilado (BHT, 0,2%). El MDA se cuantifica mediante un ensayo colorimétrico haciendo reaccionar un reactivo cromógeno (R), el N-metil-2-fenilindol (650 \muL) con 200 mL del homogenado durante 1 hora a 45ºC. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas del reactivo R produce un cromóforo estable cuya longitud de absorbancia máxima es igual a 586 nm. (Caldwell et al., European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Los compuestos de los ejemplos 1 y 2 descritos anteriormente presentan una CI_{50} inferior a 10 \muM.
Ensayo de enlace sobre los canales sódicos de los córtex cerebrales de rata
El ensayo consiste en medir la interacción de los compuestos frente al enlace de la batracotoxina tritiada sobre los canales sódicos dependientes del voltaje según el protocolo descrito por Brown (J. Neurosci. (1986) 6, 2064-2070).
Preparación de los homogenados de los córtex cerebrales de rata
Se extirpan los córtex cerebrales de rata Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, Francia), se pesan y se homogenizan mediante un molino Potter provisto de un pistón de teflón (10 idas/vueltas) en 10 volúmenes de disolución tampón de aislamiento cuya composición es la siguiente (sacarosa 0,32M, K_{2}HPO_{4} 5 mM, pH 7,4). El homogenado se somete a una primera centrifugación a 1.000 g durante 10 minutos. Se extrae el sobrenadante y se centrifuga a 20.000 g durante 15 minutos. El precipitado se recoge en la disolución tampón de aislamiento y se centrifuga a 20.000 g durante 15 minutos. El precipitado obtenido se vuelve a poner en suspensión en disolución tampón de incubación (HEPES 50 mM, KCl 5,4 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, cloruro de colina 130 mM, pH 7,4), luego se separa en alícuotas y se conserva a -80ºC hasta el día de la dosificación. La concentración final en proteínas está comprendida entre 4 y 8 mg/mL. La dosificación de proteínas se hace mediante un kit comercializado por BioRad (Francia).
Medida del enlace de la batracotoxina tritiada
La reacción de enlace se hace incubando durante 1 hora 30 minutos a 25ºC 100 \muL de homogenado de córtex de rata que contiene 75 mg de proteínas con 100 \muL de [^{3}H]batratoxina-A 20-alfa-benzoato (37,5 Ci/mmol, NEN) 5,5,nM (concentración final), 200 \muL de tetrodotoxina 1 \muM (concentración final) y veneno de escorpión a 40 \mug/mL (concentración final) y 100 \muL de disolución tampón de incubación sola o en presencia de los productos que se van a ensayar a las diferentes concentraciones. El enlace no específico se determina en presencia de 300 \muM de veratridina y el valor de este enlace no específico se sustrae a todos los otros valores. A continuación las muestras se filtran mediante un Brandel (Gaithersburg, Maryland, Estados Unidos) utilizando placas Unifilter GF/C incubadas previamente con 0,1% de polietilenimina (20 \muL/pozo) y se lavan 2 veces con 2 mL de disolución tampón de filtración (HEPES 5 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, cloruro de colina 130 mM, BSA 0,01%, pH 7,4). Después de añadir 20 \muL de Microscint 0® se mide la radiactividad mediante un contador de centelleo líquido (Topcount, Packard). La medida se realiza por duplicado. Los resultados se expresan en % del enlace específico de la batracotoxina tritiada con respecto al testigo.
Resultados
El compuesto del ejemplo 2 descrito anteriormente presenta una CI_{50} inferior o igual a 1 \muM. Además, el compuesto del ejemplo 1 descrito anteriormente presenta una CI_{50} inferior o igual a 3,5 \muM.

Claims (23)

1. Compuesto caracterizado porque se trata del 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol o una sal de dicho compuesto.
2. Medicamento caracterizado porque se trata del 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, el 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Utilización del 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(ter-butil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento destinado a tratar una patología elegida entre las patologías siguientes: los trastornos del sistema nervioso central o periférico, la esquizofrenia, las depresiones, las psicosis, los trastornos de la memoria y del humor; la migraña, los trastornos del comportamiento, la bulimia y la anorexia, las enfermedades auto-inmunes y virales, la adicción a las sustancias tóxicas y las patologías inflamatorias y proliferativas.
5. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque los trastornos del sistema nervioso central o periférico se eligen entre la enfermedad de Parkinson, las demencias seniles, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la esquizofrenia, las depresiones, las psicosis, la migraña o los dolores.
6. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar los trastornos del sistema nervioso central o periférico.
7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque los trastornos del sistema nervioso central o periférico se eligen entre la enfermedad de Parkinson, los traumatismos cerebrales o de la médula espinal, el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, la epilepsia, el envejecimiento, las demencias seniles, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, las neuropatías periféricas y el dolor.
8. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar la enfermedad de Parkinson.
9. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar la epilepsia.
10. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar la enfermedad de Alzheimer.
11. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar la enfermedad de Huntington.
12. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar la esclerosis lateral amiotrófica.
13. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar el dolor.
14. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar la esquizofrenia.
15. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar las depresiones.
16. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar las psicosis.
17. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar la migraña.
18. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar los trastornos del comportamiento.
19. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar la bulimia.
20. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar la anorexia.
21. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar las patologías inflamatorias y proliferativas.
22. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar las enfermedades auto-inmunes y virales.
23. Utilización según la reivindicación 22, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar la esclerosis en placas.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823208B1 (fr) * 2001-04-10 2004-03-19 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
EP1430017A2 (en) 2001-09-26 2004-06-23 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
JP2005512975A (ja) 2001-10-25 2005-05-12 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌薬として有用なイソキサゾリン誘導体
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
FR2835254B1 (fr) * 2002-01-25 2006-04-07 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
WO2004014902A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
TW200424183A (en) * 2002-08-09 2004-11-16 Nps Pharma Inc New compounds
AR040847A1 (es) 2002-08-09 2005-04-20 Astrazeneca Ab 1,2,4-oxadiazoles como moduladores de receptores de glutamato metabotropicos, para el tratamiento de desordenes neurologicos y psiquiatricos
WO2004071448A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
JP3819415B2 (ja) * 2003-04-09 2006-09-06 日本たばこ産業株式会社 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
US7446127B2 (en) 2003-08-27 2008-11-04 Sk Holdings Co, Ltd. Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
ES2530579T3 (es) 2003-12-23 2015-03-03 Abraxis Bioscience Llc Análogos de propofol, procedimiento para su preparación, y procedimientos de uso
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
JP4836280B2 (ja) 2004-06-18 2011-12-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 癌を治療するためのキネシンスピンドルタンパク質（ｋｓｐ）阻害剤としてのｎ−（１−（１−ベンジル−４−フェニル−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド誘導体および関連化合物
AU2005313108B2 (en) * 2004-12-10 2011-05-26 Msd Italia S.R.L. Heterocycle derivatives as histone deacetylase (HDAC) inhibitors
AU2006206654A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Tertiary carbinamines having substituted heterocycles, which are active as inhibitors of beta-secretase, for the treatment of Alzheimer's disease
FR2888116A1 (fr) * 2005-07-08 2007-01-12 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles pour traiter les dyskinesies
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
JP2010515687A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 ノバルティス アーゲー キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ｅｇ−５）としてのイミダゾール誘導体
TW200848417A (en) * 2007-02-22 2008-12-16 Organon Nv Indole derivatives
EP2481408A3 (en) 2007-03-01 2013-01-09 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
AU2008223916A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoamides as orexin antagonists
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
ES2371210T3 (es) * 2008-03-28 2011-12-28 Magforce Nanotechnologies Ag Dispositivo de aplicaciã“n de campo magnã‰tico alterno para el calentamiento de sustancias magnã‰ticas o magnetizables en tejido biolã“gico.
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
GB0822486D0 (en) * 2008-12-10 2009-01-14 Univ Liverpool Compounds for use in the treatment of pain
KR101220182B1 (ko) 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
RU2506082C2 (ru) * 2011-05-24 2014-02-10 Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Антигипотоническое средство
MD20140037A2 (ro) * 2011-10-26 2014-08-31 Pfizer Limited Derivaţi de (4-fenilimidazol-2-il)etilamină utili ca modulatori ai canalului de sodiu
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
WO2013131018A1 (en) * 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
ES3043076T3 (en) 2013-07-12 2025-11-24 Areteia Therapeutics Inc Treating elevated levels of eosinophils and/or basophils
WO2015023786A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
ES2871556T3 (es) 2013-08-13 2021-10-29 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de la urticaria crónica
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
MX2022010944A (es) 2020-03-03 2022-11-09 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del factor de iniciacion de traduccion eucariotica 4e (eif4e) y sus usos.
WO2022015782A1 (en) * 2020-07-15 2022-01-20 Board Of Trustees Of Michigan State University Compositions and related methods for closed-loop recycling of polyesters
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
CN115000305B (zh) * 2022-05-09 2025-07-04 广州光达创新科技有限公司 一种小分子共轭材料及其在量子点光探测器和阵列中的应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4231E (fr) 1905-08-25 Francisque Voland Disposition nouvelle de métier à tisser, en vue de l'obtention d'un tissu biaisé
US1743083A (en) * 1928-02-03 1930-01-07 Winthrop Chem Co Catechol thiazoles and process of making the same
FR2132632A1 (en) * 1971-04-07 1972-11-24 Berlin Chemie Veb Prepn of 2-aminomethyl imidazole derivs - hypotensives mao inhibitors anticonvulsant s, antiphlogistics, choleretics and ant
US4123529A (en) 1976-04-23 1978-10-31 Lilly Industries Limited Phenylpiperazine derivatives
DE2702714A1 (de) 1977-01-24 1978-07-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Verfahren zur herstellung von phenothiazin-derivaten
US4348404A (en) * 1980-07-21 1982-09-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines
US4372964A (en) * 1980-10-30 1983-02-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols
JPS62132871A (ja) * 1985-12-03 1987-06-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規チアゾ−ル誘導体
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3941438A1 (de) * 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
GB9204958D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
AU702661B2 (en) * 1994-06-29 1999-02-25 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
CN1088062C (zh) * 1994-11-23 2002-07-24 纽罗根公司 某些4－氨基甲基－2－取代的咪唑衍生物2－氨基甲基－4－取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ATE240728T1 (de) * 1996-10-07 2003-06-15 Lilly Co Eli Neue verbindungen nutlich als neuroschützende mittel
WO1998027108A2 (en) * 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
WO1999009829A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-04 Eli Lilly And Company Method for treating pain
AU9575698A (en) * 1997-10-06 1999-04-27 Eli Lilly And Company Novel compounds useful as neuro-protective agents
WO1999064401A2 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands
ES2188184T3 (es) * 1998-06-12 2003-06-16 Sod Conseils Rech Applic Compuestos de beta-carbolinas.
AU2717100A (en) * 1998-12-31 2000-07-31 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Prenyl transferase inhibitors
ES2345921T3 (es) * 1999-03-26 2010-10-06 Euro-Celtique S.A. Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles y pirroles sustituidos con arilo y su uso.
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
JP2004516271A (ja) * 2000-12-20 2004-06-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療法
TWI248438B (en) 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments

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