ES2270947T3 - Derivados de 2-indanilamino para la terapia de dolor cronico, agudo o inflamatorio. - Google Patents

Derivados de 2-indanilamino para la terapia de dolor cronico, agudo o inflamatorio. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto representado por la fórmula general I: en la que: R es hidrógeno o grupos alquilo C1-C4; R1 es hidrógeno, alquilo C1C10 o hidroxialquilo C1-C4 opcionalmente acilado, en el que el hidroxialquilo C1-C4 acilado se selecciona entre el grupo de acetiloxialquilo C1-C4, propanoiloxialquilo C1-C4, 2-metilpropanoiloxialquilo C1- C4, y benzoiloxialquilo C1-C4; R2 es hidrógeno; alquilo C1C10; fenilo; fenilalquilo C1C10; y sales de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor crónico.

Description

Derivados de 2-indanilamino para la terapia de dolor crónico, agudo o inflamatorio.
La presente invención se refiere al uso de compuestos representados por la fórmula general I:
1
En la que:
R es hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{4};
R_{1} es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente acilado;
R_{2} es hidrógeno; alquilo; fenilo; fenilalquilo
y sales de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor crónico.
Los compuestos preferidos son aquellos en los que:
R es H
R_{1} es H o alquilo
R_{2} es H o alquilo
En una realización más preferida, la invención se refiere al uso de 2-(2-indanilamino)-acetamida o [N-(2-indanil)-glicinamida] para el tratamiento de dolor crónico, en particular el dolor asociado con neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética y destrucción nerviosa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Técnica anterior
Dolor crónico es un término general que se define generalmente como dolor que persiste más allá del desarrollo normal de una enfermedad aguda o más allá de un tiempo razonable para la curación de una lesión o que se repite a intervalos durante meses o años. Aunque puede presentarse en muchas formas diferentes y puede variar de forma significativa en etiología, desarrollo clínico y respuesta, todo tipo de dolor crónico implica aberraciones básicas en el procesamiento somatosensorial en el sistema nervioso central y/o periférico. Los investigadores identifican generalmente al menos tres categorías de dolor distintas:
Dolor nociceptivo, o dolor somático, que es la respuesta fisiológica normal al dolor. Esta forma de dolor depende del sistema nervioso central (SNC) mediante nociceptores, que son principalmente fibras nerviosas aferentes situadas en tejidos y órganos periféricos. Los ejemplos incluyen dolor causado por trauma agudo (antes de que aparezca la inflamación) y dolor causado por un tumor cancerosos que invade y expande un órgano.
Dolor inflamatorio que es desencadenado por aferentes nociceptivas que se irritan cuando están rodeadas por tejido inflamado. El dolor inflamatorio se observa comúnmente entre pacientes con artritis, pacientes que experimentan inflamación después de lesiones en la espalda y pacientes de cáncer que presentan una inflamación que rodea a un tumor obstructivo.
Dolor neuropático que se produce específicamente a partir de una lesión nerviosa y puede persistir incluso después de que el nervio lesionado se cure. Está considerado particularmente insidioso porque la mayoría de los pacientes afectados son refractarios a los fármacos analgésicos convencionales. El dolor neuropático puede estar presente en una proporción significativa de pacientes con dolor lumbar crónico o dolor de cáncer. También es la etiología del dolor asociado con neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética y destrucción nerviosa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Hay varios factores que pueden causan, perpetuar o exacerbar el dolor crónico. En primer lugar, por supuesto, el paciente puede tener simplemente una enfermedad tal como artritis, cáncer, migrañas, fibromialgia y neuropatía diabética, que es típicamente dolorosa y para la que actualmente no existe cura. En segundo lugar, puede haber factores perpetuadores secundarios que se inician mediante una enfermedad corporal y persisten después de que esta enfermedad se haya solucionado. Los ejemplos incluyen nervios sensoriales dañados, actividad eferente simpática y contracción muscular refleja dolorosa. Finalmente, varias afecciones psicológicas pueden exacerbar o incluso causar dolor.
El tratamiento farmacológico actual, basado en fármacos analgésicos, anticonvulsivos y antidepresivos, no ofrece eficacia completa y muchos tienen efectos secundarios problemáticos.
Por lo tanto, se necesitan terapias analgésicas más eficaces y tolerables, un vacío que los expertos creen que sólo puede llenarse mediante agentes que ofrezcan mecanismos de acción nuevos y más específicos.
Un corolario de la necesidad insatisfecha de fármacos más específicos es la necesidad de agentes específicos y seguros que se han desarrollado precisamente para el tratamiento de dolor crónico asociado con síntomas de neuropatía (dolor neuropático) tales como neuropatía diabética o neuralgia postherpética.
El tamaño de la población afectada por dolor neuropático es significativo, aunque desconocido, especialmente en cáncer crónico y dolor lumbar.
Por lo tanto, sería particularmente ventajoso proporcionar agentes que, debido a la mayor selectividad por dianas altamente específicas, eliminarán eficazmente dichos síntomas de dolor sin afectar a la fisiología normal del cuerpo.
Los compuestos de fórmula (I) se han descrito por primera vez en el documento WO 98/03472, en nombre del solicitante, entre varios derivados de \alpha-aminoácido amida investigados como agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas crónicas, tales como enfermedad de Alzheimer, diversas formas de demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o alteraciones neurodegenerativas agudas tales como apoplejía y lesiones en la cabeza y para el tratamiento de epilepsia y depresión.
Dichos compuestos resultaron estar provistos de actividad anti-convulsiva en el modelo de rata MES y en el modelo químico de convulsiones tónicas inducidas por bicuculina.
Villetti y col (Neuropharmacology 2001, 40, 866) en un estudio dirigido a investigar estrechamente sus propiedades antiepilépticas, han informado en particular de que el clorhidrato de N-2(indanil)-glicinamida (indicado en lo sucesivo con el código experimental CHF 3381) es muy eficaz en modelos de ataque contra extensión tónica de las extremidades traseras inducida por ataques de electroshock máximo, picrotoxina y N-metil-D-aspartato (NMDA) pero es un antagonista de ataques tónicos inducidos por 4-aminopiridina y bicuculina y es ineficaz contra ataques clónicos inducidos por pentilentetrazol y picrotoxina. Además, se informó de que CHF 3381 era antagonista de los efectos comportamentales y la letalidad de NMDA administrado sistemáticamente, indicando que el compuesto puede actuar como un antagonista funcional de NMDA. De acuerdo con esta idea, CHF 3381 desplazó débilmente a [^{3}H]-TPC de la unión a canales receptores de NMDA (Ki = 8,8 \muM).
El documento EP-A-0 615 749 describe el uso de antagonistas no tóxicos para el receptor de NMBA para el tratamiento de dolor crónico, tal como dolor neuropático, y dolor agudo persistente que está relacionado con inflamación de tejidos corporales lesionados.
Descripción de la invención
Ahora se ha descubierto que CHF 3381 muestra una única actividad inhibidora doble hacia MAO (mono amino oxidasa) y el canal iónico asociado con los receptores de NMDA y, en virtud de dicha acción doble, posee una actividad analgésica en modelos animales de dolor agudo y crónico.
De hecho, CHF 3381 resultó ser eficaz en algunos modelos farmacológicos del estado del dolor. Estos modelos investigan tres categorías de dolor, es decir dolor crónico, inflamatorio y agudo y se usan ampliamente para evaluar la eficacia de agentes analgésicos.
En el modelo de formalina de dolor inflamatorio, CHF 3381 disminuyó claramente la cantidad de estremecimientos durante las fases nociceptivas temprana y tardía en ratones y ratas. En ratas, a 100 mg/kg p.o., la dosis más alta ensayada, estos efectos fueron similares a los observados con morfina a 64 mg/kg p.o.. En ratones, CHF3381 bloqueó casi completamente las respuestas de estremecimiento inducidas por formalina agudas y crónicas a 100 mg/kg p.o. y 60 mg/kg i.p.. En otro modelo de dolor inflamatorio, el modelo de carragenato, CHF 3381 proporcionó una reversión casi completa de la hiperalgesia térmica inducida por carragenato a 100 mg/kg p.o. y 60 mg/kg i.p.. En un modelo de rata de dolor crónico (ligadura del nervio ciático) CHF3381 a 10-60 mg/kg i.p. revertió la hiperalgesia térmica sin efectos sobre los reflejos motores.
También se ha demostrado que CHF 3381 induce sedación y ataxia a dosis sustancialmente más altas que las dotadas con un efecto antihiperalgésico lo que indica que su actividad analgésica no está comprometida por efectos secundarios graves.
En vista de estos descubrimientos, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse ventajosamente para la preparación de composiciones farmacéuticas para la gestión de cualquier forma de dolor crónico, en particular para el tratamiento de dolor neuropático, es decir el dolor asociado con neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética y destrucción nerviosa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al uso de compuestos representados por la fórmula general I:
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En la que:
R es hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{4};
R_{1} es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente acilado;
R_{2} es hidrógeno; alquilo; fenilo; fenilalquilo
y sales de los mismos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de cualquier forma de dolor crónico, en particular para el tratamiento de dolor neuropático, es decir el dolor asociado con neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética y destrucción nerviosa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Los compuestos preferidos son aquellos en los que:
R es H
R_{1} es H o alquilo
R_{2} es H o alquilo
Un grupo alquilo a no ser que se especifique otra cosa es un grupo alquilo C_{1}-C_{10} tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 2-etilpentilo, 1-etilheptilo, 1-metiloctilo.
Un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4} acilado es un grupo acetiloxialquilo, propanoiloxialquilo, 2-metilpropanoiloxialquilo, benzoiloxialquilo.
El compuesto más preferido es ese en el que R, R_{1}, y R_{2} son hidrógeno [2-(2-indanilamino)acetamida].
Para los usos terapéuticos previstos, los compuestos representados por la fórmula I se formularán en composiciones farmacéuticas adecuadas.
Dichas composiciones contendrán típicamente 1 a 1000 mg de ingrediente activo, preferiblemente 50 a 500 mg, más preferiblemente 100 a 350 mg y se administrarán una o más veces al día dependiendo de la enfermedad y las condiciones (peso, sexo, edad) del paciente.
Las composiciones se prepararán usando técnicas convencionales y excipientes farmacéuticamente aceptables como se describe por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack. Pub., N.Y., USA, y se administrarán mediante la vía oral, parenteral o rectal. Los ejemplos de formulaciones comprenden comprimidos, cápsulas, jarabes, granulados, soluciones o suspensiones inyectables estériles, supositorios y similares.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1 Actividad analgésica en el modelo de Lesión por Estrangulación Crónica
La actividad analgésica potencial de CHF 3381 se evaluó con el modelo Lesión por Estrangulación Crónica (CCI) descrito por Bennett y col (Pain 1988, 33: 87-107). En resumen, el nervio ciático común izquierdo de rata se dejó al descubierto, y cerca de la trifurcación ciática, se liberaron 10 mm de nervio del tejido adherido y se ataron sin apretar 4 ligaduras (seda 4.0) a su alrededor con aproximadamente 1 mm de separación.
En este estudio se emplearon dos ensayos de retirada de la pata trasera a estímulos térmicos y fríos. Cada ensayo se repitió en la pata trasera operada y el la pata trasera controlateral.
Se ensayó la hiperalgesia térmica en ratas usando un analgesimetro disponible en el mercado (Plantartest, UgoBasile, Comerio Italia) aplicando un estímulo de calor (50 W, 8 V) dirigido a la superficie plantar de cada pata trasera, y se determinó el estado latente de la retirada de la pata. Se tomaron cuatro medidas del estado latente para cada pata trasera y se hizo una media. El aparato se calibró para dar un estado latente de retirada de la pata de aproximadamente 10 segundos. Los resultados se expresaron como el valor diferencial (DS) sustrayendo el estado latente del lado de control del estado latente del lado ligado; si esta diferencia era de menos de 1,5 segundos, el animal no se incluía en los grupos experimentales. Se administraron CHF 3381 (10 - 30 - 60 mg/kg por vía intraperitoneal -i.p.-) o vehículo a los animales 14 - 21 días después de la ligadura y se ensayó la hiperalgesia 30 min, 1 y 2 horas después del tratamiento. El CHF3381 revirtió la hiperalgesia térmica producida por CCI de manera dependiente de la dosis y del tiempo con un efecto máximo al los 60 min después de la administración. Se observó un efecto significativo a las dosis de 30 y 60 mg/kg; se observó una tendencia no significativa hacia un efecto a 10 mg/kg
(Tabla 1).
La alodinia por frío se evaluó en ratas operadas, confinándolas en cilindros de plástico transparente situados sobre un suelo de metal refrigerado por un baño de agua subyacente. Un termistor situado en el suelo indicó una temperatura de superficie de aproximadamente 5ºC. En esta condición experimental, después de la ligadura las ratas operadas respondieron alzando la pata trasera afectada por encima del suelo. Los animales operados de forma simulada no retiraron la pata de la superficie fría en ningún momento. Se estableció un límite de tiempo máximo de 20 segundos para evitar cualquier posible interferencia con la sensibilidad del animal para responder a una subsiguiente exposición al estímulo frío. Los animales se pre-seleccionaron con un intervalo 20 min entre ensayos, para seleccionar animales que mostraran signos claros de alodinia por frío, es decir animales con un estado latente de retirada de la pata en el lado ligado < 13 s en ambos ensayos.
Los animales se asignaron después a grupos constituidos por al menos 10 animales por grupo. Se administraron CHF 3381 (10 - 30 - 60 mg/kg i.p.) o vehículo a los animales 7 - 14 días después de la ligadura y se ensayó la alodinia por frío 30 min, 1 y 2 horas después del tratamiento. El CHF 3381 también revirtió la alodinia por frío producida por CCI. Se observó de nuevo que este efecto era dependiente tanto del tiempo como de la dosis con los resultados concurriendo generalmente con los de los estudios de hiperalgesia térmica. El efecto fue máximo a los 60-120 min después de la administración y significativo en las tres dosis ensayadas (Tabla 1).
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TABLA 1 Efecto dosis-respuesta de CHF 3381 en el modelo CCI. Los datos se muestran como medias \pm E.E.M
3
Ejemplo 2 Actividad analgésica en el modelo de formalina en patas de ratones
El efecto antihiperalgésico de CHF3381 se estudió en el modelo de dolor inflamatorio inducido por formalina.
Se realizó el ensayo de formalina en patas de ratones como se ha descrito por Wheeler-Aceto y col. (Psychopharmacology 104: 35-44, 1991). En resumen, el día antes de la inyección de formalina, los ratones se colocaron individualmente en cilindros de plástico transparente durante 30 minutos de adaptación. El día del ensayo se inyectaron 20 \mul de formalina al 1% en la superficie plantar de la pata trasera izquierda y los animales se colocaron de nuevo en el cilindro de plástico transparente para la observación comportamental. La cantidad de tiempo, en segundos, que los animales pasaron lamiendo y estremeciendo (L/F) la pata inyectada durante los primeros 5 min (fase temprana), y después de 10 a 40 min (fase tardía) después de la inyección de formalina, se uso como una medición de la intensidad del dolor. Se administraron CHF 3381 10 - 100 mg/kg i.p. y 25 - 200 mg/kg p.o. o los vehículos correspondientes, 15 y 30 min antes de la inyección de formalina, respectivamente.
En el grupo tratado con vehículo, la inyección subcutánea de formalina indujo un comportamiento nociceptivo. El CHF 3381 indujo una inhibición relacionada con la dosis de las respuestas nociceptivas en ambas fases después del tratamiento oral e intraperitoneal. Después del tratamiento intraperitoneal con CHF 3381, el efecto antihiperalgésico fue significativo a 30, 60 y 100 mg/kg, y a 10, 30, 60 y 100 mg/kg en las fases temprana y tardía, respectivamente. Después del tratamiento oral con CHF 3381, el efecto antihiperalgésico fue significativo a 50, 100 y 200 mg/kg, y a 25, 50, 100 y 200 mg/kg en las fases temprana y tardía, respectivamente (Tabla 2).
Además, el ensayo de formalina se uso para examinar si se desarrolla tolerancia con respecto al efecto antihiperalgésico de CHF 3381 después de tratamiento crónico en comparación con el opiáceo convencional morfina. En resumen, los ratones se dividieron al azar en cinco grupos (12 ratones por grupo) y se les administró una vez al día durante 8 días de la siguiente manera: tres grupos con solución salina i.p., un grupo con CHF 3381 60 mg/kg i.p. y un grupo con morfina 20 mg/kg i.p. en el noveno día estos grupos se trataron de la siguiente manera: un grupo pre-tratado con solución salina se trató con solución salina i.p. (gI); dos grupos pre-tratados con solución salina se trataron con CHF 3381 30 mg/kg i.p. (g2) y con morfina 6 mg/kg i.p. (g3), respectivamente; el grupo pre-tratado con CHF 3381 60 mg/kg se trató con CHF 3381 30 mg/kg i.p. (g4) y el grupo pre-tratado con morfina 20 mg/kg se trató con morfina 6 mg/kg i.p. (g5), a una dosis que había demostrado ser activa previamente en el ensayo de formalina. Se administraron CHF 3381 y morfina 15 y 30 min antes de la inyección de formalina, respectivamente.
La morfina (6 mg/kg i.p.) fue antagónica para las fases temprana y tardía de la respuesta a formalina en animales con tratamiento crónico con solución salina. Sin embargo, la misma dosis de morfina no consiguió mostrar dichas acciones en animales sometidos a tratamiento crónico con morfina. En contraste, el CHF3381 (30 mg/kg i.p.) aún demostraba una actividad antihiperalgésica comparable en ratones a los que se dio administración crónica de CHF 3381 (60 mg/kg i.p.) o vehículo, indicando una falta de desarrollo de tolerancia (Tabla 3).
TABLA 2 Ensayo de Tratamiento agudo con Formalina en Ratón. Los datos se muestran como medias \pm E.E.M
5
TABLA 3 Ensayo de Formalina en Ratones con 9 días de tratamiento. Los datos se muestran como medias \pm E.E.M
6 
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Ejemplo 3 Actividad analgésica en el modelo de hiperalgesia térmica inducida por carragenato
En el modelo de hiperalgesia térmica inducida por carragenato, se habituaron ratas macho al aparato de ensayo plantar de ratas y después se evaluó la hiperalgesia térmica como se ha descrito en el párrafo relacionado con el modelo de CCI. En resumen, después de que se determinaron los puntos de referencia de los estados latentes de la retirada de la pata, los animales recibieron una inyección intraplantar de carragenato (100 \mul de una solución de 20 mg/ml) en la pata trasera derecha. Los estados latentes de la retirada de la pata (PWL) se evaluaron de nuevo siguiendo el mismo protocolo que anteriormente 2,5 horas después del carragenato (este punto temporal representaba el comienzo de un pico de hiperalgesia) para determinar que se había desarrollado hiperalgesia. Se administró después CHF 3381 (3 - 10 - 30 - 60 mg/kg i.p. y 10 - 30 - 60 - 100 mg/kg p.o.) 3 horas después del carragenato y se tomaron de nuevo los estados latentes de la retirada de la pata 3,5, 4 y 5 horas después del carragenato. El carragenato indujo una reducción significativa del estado latente de la retirada de la pata en todos los animales a las 2,5 horas después de la inyección. Esta hiperalgesia se mantuvo en animales tratados con vehículo durante al menos cinco horas después del carragenato. La administración i.p. y p.o. de CHF 3381 a las 3 horas después del carragenato, fue antagónica de manera dependiente de la dosis del mantenimiento de la hiperalgesia térmica con dosis eficaces mínimas respectivas de 10 mg/kg i.p. y 30 mg/kg p.o. (Tabla 4).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4 Hiperalgesia térmica inducida por carragenato. Los datos se muestran como la media \pm E.E.M. (n = 10 - 12)
7
Ejemplo 4 Actividad analgésica en el modelo de placa caliente
El efecto de CHF 3381 se estudió en dolor agudo con el ensayo de placa caliente descrito por Eddy y col (1953). El ensayo se realizó en una superficie de cobre calentada con electricidad y controlada con un termostato, ajustado a una temperatura de 55 ó 51ºC con ratones y ratas, respectivamente.
Los animales se confinaron en la placa caliente mediante una cámara transparente de observación y se midió el estado latente a la respuesta constituido por lamer las patas traseras. Se usó un periodo límite de 60 segundos para evitar daño tisular.
El tiempo de efecto máximo se determinó antes de realizar las curvas de dosis-respuesta y demostró ser 15 min después de la administración i.p. en ratones y ratas. Después de la administración i.p., el CHF 3381 (30 - 45 - 60 y 100 mg/kg en ratón; 30 - 37 - 45 y 60 mg/kg en ratas), produjo un aumento significativo y dependiente de dosis en el estado latente de la respuesta de lamido de la pata trasera en comparación con animales tratados con vehículo
(Tabla 5).
TABLA 5 Ensayo de la Placa Caliente. Los datos se muestran como medias \pm E.E.M. (n = 20)
8
Ejemplo 5 Evaluación del efecto secundario en el ensayo rotarod
El perfil de efectos secundarios de CHF 3381 se evaluó después en el ensayo rotarod tanto en ratones como en ratas. El día antes de la ejecución del ensayo, los ratones y ratas se entrenaron para mantener el equilibrio sobre el aparato de ensayo. Para los ratones, el entrenamiento estaba constituido por 3 intentos subsiguientes de 2 min sobre una barra que giraba a de 4,5 r.p.m. a 16,5 r.p.m.; para las ratas, por 3 intentos subsiguientes de 1 min a 8 rpm (Kinnard y Carr, 1957). La mañana del día de ensayo, los ratones y ratas se ensayaron de nuevo en el rotarod y solamente se conservaron para el procedimiento experimental los animales capaces de mantener el equilibrio sobre la barra. Se administró CHF 3381 p.o. o i.p. a grupos de al menos 8 animales 15 min (tiempo de efecto máximo para neurotoxicidad) antes de la ejecución del ensayo. Todos los controles recibieron el vehículo correspondiente. La cantidad de ratones que caían durante un periodo de ensayo de 2 min y la cantidad de ratas que caían durante 3 intentos subsiguientes de 1 min se usaron para el cálculo de las dosis respectivas a las que el 50% de los animales muestran neurotoxicidad (TD_{50}). Después de la administración oral, el CHF 3381 produjo alteración motora en el ensayo rotarod a dosis altas, siendo los valores de TD_{50} calculados 233 mg/kg y 299 mg/kg en ratones y ratas, respectivamente. Después de la administración i.p., el CHF 3381 ejerció un efecto neurotóxico a dosis más bajas, siendo los valores de TD_{50} 96 mg/kg y 113 mg/kg en ratones y ratas, respectivamente.
Estos resultados muestran claramente que las acciones anti-hiperalgésicas de CHF 3381 parecen no estar comprometidas por efectos secundarios graves puesto que el CHF 3381 induce sedación y ataxia y a dosis sustancialmente más altas que las dotadas con una actividad hiperalgésica.

Claims (8)

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula general I:
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en la que:
R es hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{4};
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}C_{10} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente acilado, en el que el hidroxialquilo C_{1}-C_{4} acilado se selecciona entre el grupo de acetiloxialquilo C_{1}-C_{4}, propanoiloxialquilo C_{1}-C_{4}, 2-metilpropanoiloxialquilo C_{1}-C_{4}, y benzoiloxialquilo C_{1}-C_{4};
R_{2} es hidrógeno; alquilo C_{1}C_{10}; fenilo; fenilalquilo C_{1}C_{10}; y sales de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor crónico.
2. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es H, R_{1}, es H o alquilo C_{1}-C_{10}, R_{2} es H o alquilo C_{1}-C_{10}.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R, R_{1}, y R_{2} son hidrógeno.
4. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que dolor crónico está causado por una enfermedad seleccionada entre artritis, cáncer, migrañas y fibromialgia.
5. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que dolor crónico es dolor neuropático.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el dolor neuropático es el dolor presente en pacientes con dolor lumbar crónico o asociado con neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética, y destrucción nerviosa por el virus de la inmunodeficiencia humana.
7. El uso del compuesto representado por la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R, R_{1}, y R_{2} son hidrógeno, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de dolor agudo.
\newpage
8. El uso del compuesto representado por la fórmula general I:
11
en el que R, R_{1}, y R_{2} son hidrógeno, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de dolor inflamatorio.
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