ES2368317T3 - Nuevo uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar dolor neuropático diabético. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I) **Fórmula** en la cual Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo, Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y Q1 es metilo, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor neuropático diabético.
Description
Nuevo uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar dolor neuropático diabético
La presente invención se refiere al uso de un compuesto que tiene la fórmula (I), descrita aquí, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor neuropático diabético.
El documento WO 96/32100 describe composiciones y métodos para aliviar dolor neuropático. Estas composiciones y método proporcionan alivio del dolor en pacientes con dolor relacionado con diabetes.
T.S. Jensen (European Journal of Neurology, Vol. 7, Supl. 03, 3-4:2000) describe una clasificación de dolor neuropático en tipos de dolor neuropático dependientes del estímulo e independientes del estímulo.
El documento EP 1 243 262 describe el uso de compuestos peptídicos, incluyendo harkoserida, para tratar dolor inflamatorio no neuropático.
La presente invención se refiere al nuevo uso de un grupo de derivados de aminoácidos específicos según la Fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de alodinia como síntoma de dolor principal y único relacionado con dolor neuropático. Particularmente, la presente invención se refiere al nuevo uso de harkoserida y sus derivados para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de alodinia como síntoma de dolor principal y único relacionado con dolor neuropático.
El nombre químico de SPM 927, que también se denomina aquí en lo sucesivo como harkoserida, es (R)-2acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida.
Los compuestos de la invención son agentes conocidos útiles en terapia anticonvulsiva para trastornos del sistema nervioso central, tales como epilepsia, apoplejía e isquemia cerebral.
La actual invención se refiere al nuevo uso de un compuesto de Fórmula I más abajo para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de dolor neuropático diabético.
Según la invención, los compuestos son aquellos de la Fórmula I
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual Ar es fenilo que está no sustituido o que está sustituido con al menos un grupo halo; Q es alcoxi inferior que contiene 1–3 átomos de carbono y Q1 es metilo; se incluyen en la invención los diastereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de Fórmula I.
Compuestos preferidos de la invención son aquellos de acuerdo con la Fórmula I, en la cual los compuestos son un
isómero (R), (S), o (R,S).
El compuesto más preferido de la invención es (R)–2–acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
El dolor es una experiencia subjetiva, y la percepción del dolor tiene lugar en partes particulares del Sistema Nervio
so Central (SNC).
Habitualmente, los estímulos nocivos (periféricos) se transmiten al Sistema Nervioso Central (SNC) con antelación,
pero el dolor no siempre está asociado con la nocirrecepción.
Existe una gran diversidad de tipos diferentes de dolor clínico, que derivan de diferentes mecanismos patofisiológicos subyacentes y que precisarán enfoques de tratamiento diferentes.
La percepción del dolor se puede caracterizar por tres tipos principales de dolor clínico:
- –
- dolor agudo
- –
- dolor crónico
- –
- dolor neuropático
El dolor clínico agudo resulta típicamente de inflamación o lesión de tejidos blandos. Este tipo de dolor es adaptable, y tiene la función biológicamente relevante de advertir y hacer posible que se produzca sin perturbaciones la curación y reparación de una parte del cuerpo ya dañada. Se logra una función protectora haciendo que el área lesionada/inflamada y el tejido circundante sean hipersensibles a todos los estímulos, de tal manera que se evite el contacto con cualquier estímulo externo. Los mecanismos neuronales que subyacen a este tipo de dolor clínico están bastante bien comprendidos, y se dispone de de control farmacológico eficaz del dolor clínico agudo por medio de, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) hasta opioides, dependiendo del tipo y alcance de la sensación.
El dolor clínico crónico aparece como anormalidades sensoriales prolongadas que resultan de una patología periférica continuada, tal como cáncer o inflamación crónica (por ejemplo artritis), o puede ser independiente de los desencadenantes iniciales. Este último es inadaptable, no ofrece ventaja alguna de supervivencia y muy a menudo no se dispone de tratamiento eficaz.
El dolor neuropático está causado por lesión o infección de nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero sin limitarse a, dolor procedente de traumatismo de nervios periféricos, infección por virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión de plexos, neuroma, amputación de miembros, y vasculitis. El dolor neuropático está causado también por lesión nerviosa provocada por alcoholismo crónico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o avitaminosis. El dolor neuropático incluye, pero sin limitarse a, dolor causado por lesión nerviosa, tal como, por ejemplo, el dolor que padecen los diabéticos.
El dolor neuropático presenta dos mecanismos patofisiológicos diferentes que tienen que ser considerados:
En primer lugar, la actividad incrementada de neuronas aferentes nocirreceptivas tras la sensibilización de las neuronas (durmientes) (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor debido a cáncer, cefalea, lumbalgia, dolor visceral, migraña), permaneciendo intacta la neurona nocirreceptiva aferente primaria, aunque se modifica la actividad del receptor y se encuentran típicamente umbrales reducidos, aumento de las tasas de disparo y comienzo de o aumento de la actividad espontánea.
En segundo lugar, la actividad ectópica de neuronas nocirreceptivas aferentes tras lesiones de sus axones (por ejemplo, dolor neuropático periférico y central), dañándose la neurona aferente primaria. Esto conduce a cambios irreversibles bioquímicos, morfológicos y funcionales periféricos y centrales. Por esta razón, la neuropatía (periférica) se define generalmente como una enfermedad del sistema nervioso (periférico).
Existen varias causas de neuropatía humana con variabilidad considerable en los síntomas y déficits neurológicos. Las neuropatías dolorosas se definen como trastornos neurológicos caracterizados por la persistencia de dolor e hipersensibilidad en una región del cuerpo, de la cual se ha dañado la inervación sensorial, pero el daño a los nervios sensoriales no siempre produce dolor neuropático, observándose habitualmente pérdida de sensación más que hipersensibilidad o dolor.
Los trastornos somatosensoriales específicos se denominan alodinia (la estimulación somatosensorial inocua provoca una sensación anormal de dolor intenso con carácter radiante y explosivo que a menudo dura más que la duración del estímulo como un disparo), hiperalgesia (la estimulación nociva induce sensaciones dolorosas más intensas y prolongadas), parestesia (sensaciones espontáneas de rechazo pero no dolorosas, descritas como hormigueo o “alfileres y agujas”), disestesia (sensaciones anormales provocadas así como espontáneas).
Varios sucesos clave están reconocidos como sucesos patofisiológicos comunes de estados anormales de dolor, particularmente tras la lesión de nervios periféricos. Así, una descarga espontánea de alta frecuencia desde un sitio ectópico va seguida de una sensibilidad incrementada de las neuronas de las astas dorsales y de una expansión del campo receptor, a menudo definido como sensibilización central.
Los analgésicos comunes como los opioides y fármacos anti–inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) mejoran sólo insuficientemente los síndromes de dolor crónico anormal. En la búsqueda de regímenes de tratamiento alternativos para producir un alivio satisfactorio y prolongado del dolor, se han ensayado corticosteroides, bloqueo de la conducción, glicerol, antidepresivos, anestésicos locales, gangliósidos y electroestimulación, pero principalmente los anti– convulsivos se han encontrado útiles contra diversos tipos de estados de dolor neuropático, pero parecen ser los más eficaces en casos de sucesos paroxísticos lancinantes, por ejemplo la neuralgia del trigémino.
Si la sobreactividad general y la activación de umbral bajo no conducida de las neuronas sensoriales se consideran como uno de los síndromes principales de neuropatía y sensación de dolor neuropático con una mecanoalodinia acusada como el síntoma clínico más discapacitante, la inhibición selectiva de este suceso patofisiológico en lugar de la inhibición general de los estímulos nocivos de umbral alto (por ejemplo, por anestésicos locales) de la nocirrecepción sensorial normal proporciona ventajas claras.
Se sabe que las afecciones enumeradas anteriormente son tratadas deficientemente por los analgésicos comercializados actualmente, tales como opioides o fármacos anti–inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) debido a la eficacia insuficiente o efectos secundarios limitantes.
Es un objeto de esta invención proporcionar un nuevo uso de harkoserida para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de dolor neuropático diabético.
La harkoserida, cuyo nombre químico es (R)–2–acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida, es un derivado seleccionado del grupo de los derivados de aminoácidos específicos.
Este grupo de sustancias se describe en los documentos US 5.378.729; US 5.654.301 y 5.773.475. Muestran actividad para el tratamiento de la epilepsia y apoplejía. Pero no se da descripción alguna en las referencias anteriores que haga obvia la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases tanto orgánicos como inorgánicos.
Por ejemplo, las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan disolviendo la base libre en una disolución acuosa o acuoso alcohólica o en otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado, y aislando la sal por evaporación de la disolución.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son hidrocloruros, hidrobromuros, hidrosulfatos, etc., así como sales de sodio, potasio, y magnesio, etc.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. La invención incluye los diastereoisómeros o enantiómeros individuales, y sus mezclas. Los diastereoisómeros o enantiómeros individuales se pueden preparar o aislar por métodos ya bien conocidos en la técnica.
Según la invención, se prefiere que los compuestos estén en la configuración (R). El compuesto más preferido es (R)–2–acetamido–N–bencil–3–metoxipropionamida.
Los compuestos de esta invención se pueden sintetizar como se describe en los documentos USP 5.378.729; USP
Los compuestos fabricados por los métodos sintéticos se pueden usar como composiciones farmacéuticas como agente en el tratamiento de dolor cuando se usa una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El agente farmacéutico se puede usar en un método para tratar tales trastornos en mamíferos, incluyendo el ser humano, que padecen dichos trastornos, administrando a tales mamíferos una cantidad eficaz de los compuestos descritos anteriormente en forma de dosificación unitaria.
El compuesto farmacéutico, obtenido según la presente invención, se puede preparar y administrar en una gran diversidad de formas de dosificación por vías de administración oral o parenteral. Por ejemplo, estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar en vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, que son sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios. Otras preparaciones en forma sólida y líquida se podrían producir de acuerdo con métodos conocidos de la técnica, y se podrían administrar por vía oral en una formulación apropiada, o por vía parenteral tal como inyección intravenosa, intramuscular, o subcutánea, como formulación líquida.
La cantidad de compuesto activo en una dosis de preparación unitaria se puede variar o ajustar de alrededor de 1 mg a alrededor de 2 x 300 mg por día por paciente. Se prefiere un intervalo de dosificación diaria de alrededor de 1 mg a alrededor de 300 mg. Las dosificaciones, sin embargo, se pueden modificar dependiendo de la necesidad de un paciente, la gravedad de la afección que se esté tratando, y el compuesto que se emplee. La determinación de la dosificación apropiada para situaciones particulares está dentro de la experiencia en la técnica.
Los ejemplos prácticos que siguen, seleccionados a partir de modelos animales específicos, muestran la actividad anti–dolor neuropático de harkoserida y sus derivados en general, y la eficacia antialodínica de harkoserida y sus derivados en particular.
Ensayo de la formalina, rata
La eficacia significativa y dependiente de la dosis de harkoserida pudo demostrarse en la fase tardía del ensayo de la formalina en la rata.
El ensayo de la formalina es un modelo de dolor tónico inducido químicamente en el cual se evalúan los cambios bifásicos del comportamiento nocirreceptivo, y la plasticidad espinal/supraespinal de la nocirrecepción se considera como una base molecular para el dolor neuropático, particularmente durante la segunda fase (= tardía) del ensayo, durante la cual son activos la mayor parte de los fármacos usados clínicamente contra el dolor neuropático. Estas características han dado como resultado que el ensayo de la formalina esté aceptado como un modelo válido de dolor clínico persistente.
El compuesto se ensayó en lo referente a sus propiedades anti–nocirreceptivas mediante el uso del método de puntuación ponderada de comportamiento: Los animales que se movían libremente se sometieron a evaluación por 5 observación de la posición de la pata posterior izquierda de acuerdo con una puntuación de evaluación en una escala de 0 a 3 antes y 10, 20, 30 y 40 min después de la inyección de 0,05 ml de formalina estéril al 2,5% bajo la piel en la superficie dorsal de la pata. La harkoserida, administrada por vía intraperitoneal inmediatamente antes de la inyección de formalina, producía una reducción dependiente de la dosis del comportamiento nocirreceptivo inflamatorio tónico inducido por la formalina, como se muestra en la tabla 1 (puntuaciones de dolor ponderadas ± SEM, n =
10 11–12/grupo).
Tabla 1: Puntuación de dolor ponderada, ensayo de la formalina, rata
- Tiempo tras la inyección de formalina y SPM 927
- Dosis [mg/kg]
- No. de animales LINEA BASE 10 MIN 20 MIN 30 MIN 40 MIN
- 0
- 11 0,00 ± 0,00 0,30 ± 0,16 0,93 ± 0,21 1,84 ± 0,19 2,10 ± 0,24
- 5
- 12 0,01 ± 0,01 0,31 ± 0,11 0,78 ± 0,23 1,47 ± 0,20 1,46 ± 0,19*
- 10
- 11 0,00 ± 0,00 0,42 ± 0,17 0,33 ± 0,16* 1,02 ± 0,27* 1,05 ± 0,19*
- 20
- 12 0,00 ± 0,00 0,48 ± 0,18 0,57 ± 0,14 0,78 ± 0,18* 1,02 ± 0,24*
- 40
- 12 0,00 ±0,00 0,12 ± 0,05 0,10 ± 0,04* 0,09 ± 0,06* 0,12 ± 0,06*
- * = Diferencia significativa del vehículo (ANOVA corregido para comparaciones múltiples, p ≤ 0,05).
El término ANOVA significa Análisis de Varianza.
Estos resultados apoyan y confirman la actividad anti–dolor neuropático formulada como hipótesis del compuesto.
15 Los datos aquí consignados apoyan y proporcionan la base científica necesaria para la actividad observada anteriormente en el ensayo de retorcimiento y el ensayo de la formalina en el ratón. Los datos primitivos resultaban limitados debido al hecho de que el ensayo de retorcimiento se considera un ensayo muy inespecífico con algunos aspectos nocirreceptivos tónicos inducidos químicamente, que da habitualmente resultados positivos para todos los fármacos psicoactivos, relajantes musculares, etc., no siendo por lo tanto suficientemente específico para reivindicar
20 una actividad específica. Además, los resultados primitivos obtenidos en el ensayo de la formalina en el ratón carecen de pruebas claras de relación con la dosis, y por lo tanto de especificidad de los efectos observados para harkoserida. Adicionalmente, ya se encontró que la dosis única y más elevada que producía efectos significativos en la primera investigación provoca claros efectos secundarios de comportamiento. Por lo tanto, dado que estos fármacos incluyen cambios en el comportamiento, estos cambios relacionados con los fármacos no pueden reivindicarse ya
25 como antinocirreceptivos.
Por lo tanto, únicamente los datos recientemente consignados proporcionados aquí se pueden considerar como un efecto antinocirreceptivo demostrado in vivo de la harkoserida, sirviendo la dependencia de la dosis como medida de la especificidad y mejora del comportamiento antinocirreceptivo, por no estar asociada con efectos tóxicos.
30 Lesión por constricción crónica (CCI, modelo de Bennett)
La eficacia de la harkoserida en la reducción del dolor crónico espontáneo, la alodinia mecánica, y la hiperalgesia térmica se ensayó usando el modelo de neuropatía periférica de la lesión por constricción crónica (CCI), uno de los modelos animales in vivo mejor caracterizados usados para estudiar el dolor crónico debido a lesión de nervios periféricos. En este modelo, se aplican ligaduras débiles alrededor del nervio ciático, lo cual produce hinchamiento axo35 nal y una desaferenciación parcial manifestada como una pérdida significativa pero incompleta de axones en la porción distal del nervio periférico. Uno de los comportamientos prominentes observados después de la ligación del nervio ciático es la aparición de protección de la pata posterior, que se considera que es una indicación de un dolor crónico espontáneo continuado. El soporte para esta idea se deriva de informes de actividad neural incrementada de la médula espinal, y descarga neuronal espontánea incrementada en las neuronas del tracto espinotalámico y en el
tálamo ventrobasal en ausencia de estimulación periférica manifiesta. Además de la aparición de comportamientos de dolor espontáneo, se producen varias anormalidades en el dolor provocado por el estímulo como resultado de la CCI, que incluyen hiperalgesia térmica y alodinia mecánica. Se ha dado a conocer también que el desarrollo de estos dolores anormales provocados por el estímulo ocurre en áreas situadas fuera del territorio del nervio lesiona
5 do, áreas inervadas por nervios no lesionados.
Se realizaron ensayos de comportamiento para dolor espontáneo, hiperalgesia térmica y alodinia mecánica a fin de evaluar diferentes componentes del dolor neuropático. Antes de cualquier procedimiento experimental, se recogieron datos iniciales para cada ensayo; además, todos los animales se ensayaron para determinar el desarrollo de comportamientos de dolor crónico 13–25 días después de la cirugía CCI, un día antes del día de la administración de 10 vehículo (0,04 ml de agua estéril/10 g de peso corporal) o del fármaco, y después de la administración de vehículo/fármaco. La secuencia de los ensayos fue (1) comportamiento relacionado con dolor espontáneo, (2) alodinia mecánica, (3) hiperalgesia térmica, a fin de minimizar la influencia de un ensayo sobre el resultado del siguiente. Los procedimientos de ensayo y los resultados se presentan por separado para cada aspecto de dolor crónico. Se administraron 0 (vehículo, 0,04 ml/10 g de peso corporal), 5, 10, 20 ó 40 mg/kg de SPM 927 (n = 7–23/grupo) por vía
15 intraperitoneal 15 minutos antes del primer ensayo de comportamiento.
El dolor espontáneo (dolor continuado sin un estímulo externo aparente) de la pata ligada se evaluó durante 5 min después de un periodo de aclimatación de 10 min, mediante el uso de una puntuación de evaluación (puntuación ponderada de comportamiento en una escala de 0–5).
La harkoserida no cambió el nivel de dolor espontáneo inducido por la lesión por constricción crónica unilateral, 20 como se muestra en la tabla 2 (puntuaciones ponderadas de dolor ± SEM).
Tabla 2: Nocirrecepción espontánea, modelo CCI, rata
- Dosis [mg/kg]
- Nº de animales Valor inicial Post–op Post–op + fármaco
- 0
- 23 0 ± 0 1,4 ± 0,15 1,2 ± 0,14
- 5
- 9 0 ± 0 2,0 ± 0,10 1,8 ± 0,18
- 10
- 20 0,0019 ± 0,0019 1,5 ± 0,10 1,5 ± 0,11
- 20
- 8 0 ± 0 1,1 ± 0,17 0,9 ± 0,14
- 40
- 10 0,0004 ± 0,0004 1,3 ± 0,12 0,8 ± 0,28
La hiperalgesia térmica se evaluó por medio de la latencia de retirada en respuesta al calor radiante aplicado a la superficie subplantar de la pata posterior ligada de la rata. En comparación con la latencia del valor inicial (s), una
25 disminución significativa en la latencia (postoperativa) de la retirada de la pata en respuesta al estímulo térmico se interpretó como indicativa de la presencia de hiperalgesia térmica después de la lesión por constricción crónica.
La harkoserida redujo de forma dependiente de la dosis la hiperalgesia térmica inducida por la lesión por constricción crónica, como se muestra en la tabla 3 [latencias (s) ± SEM]. Se observaron efectos significativos solamente a las dosis más elevadas ensayadas (20 y 40 mg/kg, i.p.), observándose el efecto máximo ya a 20 mg/kg, i.p.
30 Tabla 3: Hiperalgesia térmica, modelo CCI, rata La sensibilidad mecánica y la alodinia de la pata posterior ligada de la rata se cuantificaron mediante la retirada brusca de la pata en respuesta a los estímulos mecánicos normalmente inocuos como se ha descrito previamente. La sensibilidad a los estímulos mecánicos se ensayó con un algómetro de presión electrónico calibrado de Von Frey,
- Dosis [mg/kg]
- Nº de animales Valor inicial Post–op Post–op + fármaco
- 0
- 13 9,8 ± 0,74 7,0 ± 0,29 7,3 ± 0,43
- 5
- 7 10,5 ± 0,68 8,1 ± 0,59 9,2 ± 0,98
- 10
- 7 9,2 ± 0,68 7,1 ± 0,60 8,1 ± 0,59
- 20
- 8 10,0 ± 0,70 7,0 ± 0,56 9,7 ± 0,96*
- 40
- 8 8,3 ± 0,57 7,4 ± 0,48 10,2 ± 0,75*
- * = Diferencia significativa a partir del vehículo (ANOVA corregido para comparaciones múltiples, p ≤ 0,05).
5 conectado a un sistema de recogida de datos por ordenador en línea. Una disminución significativa en el periodo post–operativo, comparada con la presión del valor inicial (g/mm2) necesaria para provocar una retirada brusca de la pata en respuesta a este estímulo mecánico, se interpreta como alodinia mecánica.
La harkoserida redujo de manera dependiente de la dosis la intensidad de la alodinia mecánica inducida por la ligación del nervio unilateral, como se muestra en la tabla 4 [presión (g/mm2) ± SEM]. El análisis por regresión mostró
10 una correlación lineal positiva entre la dosis de harkoserida y el incremento en la cantidad de fuerza requerida para producir la retirada de la pata.
Tabla 4: Alodinia mecánica, modelo CCI, rata
- Dosis [mg/kg]
- Nº de animales Valor inicial Post–op Post–op + fármaco
- 0
- 20 41,6 ± 2,20 18,8 ± 2,09 20,2 ± 1,90
- 5
- 11 53,6 ± 3,35 16,4 ± 2,56 21,8 ± 2,34
- 10
- 17 42,9 ± 2,55 21,2 ± 2,13 29,2 ± 2,85*
- 20
- 8 46,1 ± 2,62 24,7 ± 2,78 39,6 ± 3,62*
- 40
- 9 48,4 ± 3,84 23,9 ± 2,23 43,0 ± 5,48*
- * = Diferencia significativa a partir del vehículo (ANOVA corregido para comparaciones múltiples, p ≤ 0,05).
Estos resultados apoyan y confirman la eficacia anti–alodínica formulada como hipótesis de la harkoserida. Adicio
15 nalmente, este efecto está relacionado además con dolor neuropático, y por lo tanto apoya el uso clínico potencial del compuesto imitando tanto como sea posible la situación clínica del tratamiento relacionado con el síntoma.
Una prueba adicional de la especificidad del efecto anti–alodínico de la harkoserida se obtuvo por los resultados negativos en el ensayo de sacudidas de la cola que excluye la analgesia típica de tipo opioide del compuesto. Los datos primitivos obtenidos en ratones se pudieron repetir y confirmar en una segunda especie, la rata, por medios
20 adicionales de elección más apropiada de las dosis ensayadas:
Ejemplo 3
Ensayo de sacudidas de la cola, rata
La harkoserida se ensayó adicionalmente para determinar la actividad potencial en la nocirrecepción térmica medular aguda usando el ensayo de sacudidas de la cola. En este modelo de hiperalgesia térmica aguda medular/refleja 25 se aplica calor radiante a la cola del animal aproximadamente a 2 cm de la punta y se evalúa automáticamente por medio de un algómetro el tiempo de latencia para la reacción de retirada, evitándose la lesión del tejido por un tiempo máximo definido del estímulo. Este ensayo es usado ampliamente como ensayo para la eficacia anti– nocirreceptiva de los agentes farmacológicos, y es altamente predictivo de la eficacia analgésica aguda en seres humanos. Los analgésicos habitualmente puros del tipo opioide son los más activos; ni los adyuvantes como la ami
30 triptilina, ni los anti–epilépticos ni tampoco los NSAIDs (fármacos anti–inflamatorios no esteroideos) son activos.
Los resultados para 20 y 40 mg/kg de harkoserida por vía intraperitoneal se muestran en la tabla 5 [antinocirrecepción porcentual, calculada como [{(latencia post–fármaco) – (latencia pre–fármaco)}/{(latencia máxima) – (latencia pre–fármaco)} x 100] ± SEM, n = 12/grupo]. Se determinó un valor inicial o latencia de la sacudida de la cola pre– fármaco promediando 5 medidas consecutivas tomadas con 2 minutos de diferencia. Entonces se administró vehículo (agua estéril, 0,04 ml/10 g de peso corporal) o harkoserida, y se registraron las latencias de las sacudidas de la cola a intervalos de 10 minutos durante los 60 minutos siguientes. Incluso a dosis que proporcionaban el efecto máximo en el ensayo de la formalina en la rata (véase más arriba), la harkoserida tenía poco o ningún efecto sobre la latencia del reflejo de las sacudidas de la cola.
Tabla 5: Hiperalgesia térmica aguda, sacudidas de la cola, rata
- Efecto anti–nocirreceptivo [%] de diferentes dosis [mg/kg] de harkoserida i.p.
- Tiempo después de SPM 927 [min]
- 0 20 40
- 10
- –2,1 ± 3,08 5,0 ± 3,94 –1,6 ± 12,82
- 20
- –0,5 ± 3,19 9,7 ± 7,51 –4,3 ± 14,04
- 30
- 4,4 ± 4,71 9,7 ± 2,37 –2,3 ± 9,14
- 40
- 10,4 ± 5,91 1,7 ± 7,42 – 4,4 ± 11,44
- 50
- 7,6 ± 4,58 5,4 ± 4,12 0,3 ± 15,50
- 60
- 7,4 ± 6,07 8,1 ± 5,20 –5,5 ± 14,11
Por lo tanto, no era detectable efecto anti–nocirreceptivo alguno de la harkoserida en el ensayo de la sacudida de la cola, lo cual apoya el perfil formulado como hipótesis de la harkoserida con propiedades anti–alodínicas altamente específicas y que no es activa en condiciones de dolor agudo.
Ejemplo 4
15 Actividad anti-nocirreceptiva de harkoserida en comparación con gabapentina
En el siguiente estudio explicado, la harkoserida usada se abrevia en lo sucesivo como SPM 927, y la gabapentina se abrevia en lo sucesivo como GBP.
OBJETIVO:
El propósito principal de este estudio fue evaluar la actividad anti-nocirreceptiva de SPM 927 y gabapentina (GBP) 20 en modelos de roedores para dolor inflamatorio, y comparar los efectos in vivo de cada fármaco entre sí.
MÉTODOS:
Se indujo hiperalgesia mecánica inducida por carrageenano en ratas mediante inyección subplantar de 0,1 ml de una suspensión de carrageenano al 2%, y se midió 3 h después mediante el ensayo de presión en la pata (Randall-Sellito).
25 Se indujo nocirrecepción inflamatoria subcrónica en ratones mediante la inyección subplantar de formalina (0,02 ml de una disolución al 5%). El comportamiento nocirreceptivo (lamer la pata) se midió y se cuantificó entre 0 y 5 min. (dolor agudo) y entre 20 y 30 min. (dolor inflamatorio subcrónico) después de la inyección de formalina.
Fármacos y diseño experimental: SPM 927 y GBP se suspendieron en metilcelulosa al 1%, y se administraron i.p. a dosis de 10 mg/kg, 20 mg/kg y 40 mg/kg. El tiempo de pretratamiento fue 30 min. antes de la medida del dolor. Un
30 grupo de animales sirvió como controles, y recibió en consecuencia una inyección de disolvente (10 ml/kg), y otro grupo de animales recibió un compuesto de referencia (ensayo de carrageenano: 10 mg/kg de indometacina; ensayo de formalina: 10 mg/kg de morfina). Cada compuesto se ensayó en un experimento separado, y cada experimento incluyó un grupo de control y un grupo de referencia. Se usaron 10 ratas por grupo en el ensayo de carrageenano, y 6 ratones por grupo en el ensayo de formalina.
35 RESULTADOS: Hiperalgesia mecánica inducida por carrageenano en ratas: los resultados se resumen en la siguiente tabla 6. Tabla 6
- VEHÍCULO pata no inflamada
- VEHÍCULO pata inflamada SPM 927 [10] SPM 927 [20] SPM 927 [40] Indometacina [10]
- Umbral nocirreceptivo
- 330±16 164±15a 324±15b 426±24b 444±13b 384±11b
- VEHÍCULO pata no inflamada
- VEHÍCULO pata inflamada GBP [10] GBP [20] GBP [40] Indometacina (10)
- Umbral nocirreceptivo
- 396±15 204±10a 254±39 296±31 282±33 370±15b
- a diferencia significativa en comparación con la pata no inflamada (p<0,05; prueba de la t de Student) b indica una diferencia significativa en comparación con el grupo tratado con el vehículo (p<0,05; test de Dunnett)
En los tres experimentos, se desarrolló hiperalgesia mecánica significativa, como se muestra por las diferencias
5 significativas en el umbral nocirreceptivo en la pata inflamada en comparación con la pata no inflamada. Todas las dosis de SPM 927 dieron como resultado una inversión total de la hiperalgesia mecánica inducida por carrageenano.
La antinocirrecepción de SPM 927 fue comparable a la del compuesto de referencia indometacina. A las dosis ensayadas, la GBP no tuvo ningún efecto significativo sobre la hiperalgesia mecánica inducida por carra10 geenano. Nocirrecepción inflamatoria subcrónica en ratones (ensayo de formalina): los resultados se resumen en la siguiente tabla 7. Tabla 7
- Fase
- VEHÍCULO SPM 927 [10] SPM 927 [20] SPM 927 [40] Morfina [10]
- Umbral nocirreceptivo [s]
- Temprana 84±16 67±15 69±8 8±8a 6±3a
- Tardía
- 119±1,8 58±16a 128±16 17±17a 10±8a
- VEHÍCULO
- GBP [10] GBP [20] GBP [40] Morfina (10)
- Umbral nocirreceptivo [s]
- Temprana 106±15 98±20 102±17 72±10 8±6a
- Tardía
- 111±24 133±30 118±13 73±13 0±0a
- a indica una diferencia significativa en comparación con el grupo tratado con el vehículo (p<0,05; test de Dunnett)
15 La formalina indujo una clara respuesta nocirreceptiva. SPM-927 suprimió de forma dependiente de la dosis la respuesta nocirreceptiva. La eficacia de SPM 927 fue similar a la de morfina, es decir, una inversión casi completa de la nocirrecepción inducida por formalina. GBP inhibió ligeramente pero no de forma significativa la respuesta nocirreceptiva inducida por formalina.
Ejemplo 5
20 Las siguientes Tablas 8 y 9 muestran los efectos de harkoserida (en lo sucesivo denominada SPM 927), carbamazepina, levetiracetam, gabapentina y morfina en el ensayo de dolor neuropático (CHUNG) en la rata. Se usaron ocho
(8) ratas por grupo.
La Tabla 8 muestra los efectos examinados por estimulación táctil sobre la pata lesionada.
La Tabla 9 muestra los efectos examinados por estimulación térmica sobre la pata lesionada.
En general, todos los compuestos mostraron efectos más pronunciados sobre la estimulación nocirreceptiva táctil que sobre la estimulación nocirreceptiva térmica, y SPM 927 fue como mínimo comparable pero habitualmente más potente que los compuestos de referencia.
TABLA 8
- EFECTOS DE SPM 927, CARBAMAZEPINA, LEVETIRACETAM, GABAPENTINA Y MORFINA EN EL ENSAYO DE DOLOR NEUROPÁTICO (CHUNG) EN LA RATA (8 RATAS POR GRUPO)
- ESTIMULACIÓN TÁCTIL (pata lesionada)
- TRATAMIENTO (mg/kg) i.p. -30 min
- FUERZA QUE INDUCE LA RETIRADA DE LA PATA (g)
- media ± s.e.m.
- valor de p % de cambio
- Control simulado Control lesionado
- 63,3 ± 4,5 17,4 ± 2,2 *** (a) -0,000 --73% (a)
- SPM 927 (8) SPM 927 (16) SPM 927 (32)
- 27,2 ± 4,9 NS (b) 24,4 ± 3,0 NS (b) 37,6 ± 6,1 ** (b) 0,094 0,086 0,008 +56% (b) +40% (b) +116% (b)
- Carbamazepina (16) Carbamazepina (32) Carbamazepina (64)
- 21,0 ± 2,3 NS (b) 38,4 ± 8,1 * (b) 39,2 ± 9,1 * (b) 0,275 0,026 0,036 +21% (b) +121% (b) +125%(b)
- Levetiracetam (16) Levetiracetam (32) Levetiracetam (64)
- 23,0 ± 4,0 NS (b) 25,0 ± 5,2 NS (b) 19,8 ± 4,1 NS (b) 0,243 0,199 0,612 +32%(b) +44%(b) +14%(b)
- Gabapentina (32) Gabapentina (64) Gabapentina (128)
- 17,2 ± 3,0 NS (b) 23,5 ± 4,2 NS (b) 33,6 ± 6,7 * (b) 0,959 0,219 0,038 -1%(b) +35%(b) +93%(b)
- Morfina (16)
- 45,9 ± 8,8 ** (b) 0,007 +164%(b)
- Prueba de la t de Student (no pareada) : NS = No Significativo; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001 (a) comparado con el control simulado (b) comparado con el control lesionado
TABLA 9
- EFECTOS DE SPM 927, CARBAMAZEPINA, LEVETIRACETAM, GABAPENTINA Y MORFINA EN EL ENSAYO DE DOLOR NEUROPÁTICO (CHUNG) EN LA RATA (8 RATAS POR GRUPO)
- ESTIMULACIÓN TÉRMICA (pata lesionada)
- TRATAMIENTO (mg/kg) i.p. -30 min.
- LATENCIA DE RETIRADA DE LA PATA (s)
- media ± s.e.m.
- valor de p % de cambio
- Control simulado control lesionado
- 40,6 ± 2,2 16,3 ± 4,4 *** (a) -0,000 --60% (a)
- SPM 927 (8) SPM 927 (16) SPM 927 (32)
- 26,1 ± 5,4 NS (b) 16,8 ± 4,5 NS (b) 21,1 ± 5,6 NS (b) 0,180 0,933 0,512 +60% (b) +3% b) +29% (b)
- Carbamazepina (16) Carbamazepina (32) Carbamazepina
- 35,6 ± 4,1 ** (b) 22,7 ± 4,3 NS (b) 28,8 ± 6,9 NS (b) 0,006 0,315 0,147 +118% (b) +39% (b) +77% (b)
- Levetiracetam (16) Levetiracetam (32) Levetiracetam (64)
- 19,0 ± 3,6 NS (b) 17,1 ± 2,9 NS (b) 26,6 ± 6,0 NS (b) 0,641 0,882 0,187 +17% (b) +5% (b) +63% (b)
- Gabapentina (32) Gabapentina (64) Gabapentina (128)
- 19,3 ± 3,6 NS (b) 28,5 ± 5,4 NS (b) 27,1 ± 5,2 NS (b) 0,611 0,101 0,135 +18% (b) +75% (b) +66% (b)
- Morfina (16)
- 42,4 ± 1,9 *** (b) 0,000 +160% (b)
- Prueba de la t de Student (no pareada) : NS = No Significativo; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001 (a) comparado con el control simulado (b) comparado con el control lesionado
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I)5 en la cual Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo, Q es alcoxi inferior que contiene 1–3 átomos de carbono y Q1 es metilo,o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor neuropático diabético.
- 10 2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en la configuración R.
-
- 3.
- Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto es sustancialmente enantiopuro.
-
- 4.
- Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–3, en el que Ar es fenilo no sustituido.
-
- 5.
- Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–3, en el que halo es fluoro.
- 15 6. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es (R)–2–acetamido–N–bencil–3– metoxipropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 7. Uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (I) es (R)–2–acetamido–N–bencil–3– metoxipropionamida.
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| EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| EA014055B1 (ru) * | 2004-08-27 | 2010-08-30 | Шварц Фарма Аг | Применение пептидных соединений для лечения боли при раке кости, а также боли, вызванной химиотерапией и нуклеозидами |
| EP1629839A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-01 | Schwarz Pharma Ag | Use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy- and nucleoside-induced pain |
| EP1642889A1 (en) * | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| AR057643A1 (es) | 2005-01-28 | 2007-12-12 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lacosamida para terapia adjunta |
| US20060252749A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| EP1754476A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
| CA2631675A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Identification of genetic polymorphic variants associated with somatosensory disorders and methods of using the same |
| US7902401B2 (en) | 2006-12-14 | 2011-03-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated compounds |
| CN101466390B (zh) | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
| EA019757B1 (ru) | 2006-06-15 | 2014-06-30 | ЮСиБи ФАРМА ГМБХ | Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом |
| EP1920780A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-05-14 | Schwarz Pharma Ag | Peptide compounds for the treatment of hyperexcitability disorders |
| EP1873527A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Schwarz Pharma Ag | Method for identifying CRMP modulators |
| CA2672494A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Use of d-serine derivatives for the treatment of anxiety disorders |
| MD3310G2 (ro) * | 2006-12-27 | 2008-02-29 | Ион МЕРЕУЦЭ | Metodă de tratament al durerilor fantome |
| WO2009053070A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Schwarz Pharma Ag | Compounds for treating demyelination conditions |
| US8829033B2 (en) | 2009-09-23 | 2014-09-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | N-benzylamide substituted derivatives of 2-(acylamido)acetic acid and 2-(acylamido)propionic acids: potent neurological agents |
| EP2468261A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-27 | UCB Pharma GmbH | Formulation of lacosamide |
| BR112013013525A2 (pt) | 2010-12-02 | 2016-10-18 | Ucb Pharma Gmbh | formulação de liberação controlada sólida de lacosamida para administração oral, composição farmacêutica sólida, e, método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença do sistema nervoso central |
| GB201200525D0 (en) * | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| WO2021172369A1 (ja) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Ａｇｃ株式会社 | 含フッ素重合体、膜、膜の製造方法および有機光電子素子 |
| FR3114739B1 (fr) * | 2020-10-06 | 2022-08-26 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux peptoides et leur utilisation dans la prevention ou le traitement de la douleur chronique |
Family Cites Families (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2937698A1 (de) * | 1979-09-18 | 1981-04-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-propionylsarcosinanilide, deren herstellungsverfahren und arzneimittel auf deren basis |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| US4533657A (en) * | 1981-07-24 | 1985-08-06 | Sterling Drug Inc. | Analgesic dipeptide amides and method of use and composition thereof |
| FR2518088B1 (fr) * | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
| US4510082A (en) * | 1983-03-07 | 1985-04-09 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
| JPH0680079B2 (ja) * | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
| US5378729A (en) | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| US5654301A (en) | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| US5962490A (en) * | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| GB9103454D0 (en) | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5656267A (en) * | 1991-08-22 | 1997-08-12 | Sagen; Jacqueline | Implantable cells that alleviate chronic pain in humans |
| TW217417B (es) | 1991-12-04 | 1993-12-11 | Manyu Seiyaku Kk | |
| US5585358A (en) | 1993-07-06 | 1996-12-17 | Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem | Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents |
| GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| US5536853A (en) * | 1994-04-11 | 1996-07-16 | Chiron Corporation | Opiate receptor ligands |
| MY113062A (en) | 1994-05-10 | 2001-11-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Amide derivatives and their therapeutic use |
| US5508266A (en) * | 1994-06-22 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Gem-disubstituted amino acid derivatives |
| BR9509237A (pt) * | 1994-10-05 | 1997-10-21 | Chiroscience Ltd | Compostos peptidila e seu uso terapêutico como inibidores de metaloproteases |
| DE19533023B4 (de) | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5780589A (en) * | 1994-11-30 | 1998-07-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ultraselective opioidmimetic peptides and pharmacological and therapeutic uses thereof |
| US5651301A (en) * | 1994-12-13 | 1997-07-29 | Unipat Aktiengessellschaft | Hydrostatic piston machines |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5849737A (en) * | 1995-04-14 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating pain |
| JP4313435B2 (ja) * | 1995-07-24 | 2009-08-12 | トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティー | プレグネノロンサルフェート誘導体によるｎｍｄａレセプター活性の抑制 |
| TW450807B (en) * | 1995-09-15 | 2001-08-21 | Pfizer | Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents |
| US6114390A (en) * | 1995-11-30 | 2000-09-05 | Karl Thomae Gmbh | Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| US6037324A (en) * | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
| GB9601724D0 (en) * | 1996-01-29 | 1996-03-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5773475A (en) * | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| DE19614533A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614542A1 (de) * | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614534A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6277825B1 (en) * | 1996-07-22 | 2001-08-21 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins for treating pain |
| IL126999A (en) * | 1996-07-24 | 2002-03-10 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain |
| US6589994B1 (en) | 1996-08-30 | 2003-07-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting a modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound |
| US6126939A (en) * | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
| DE19636046A1 (de) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
| US6038324A (en) * | 1997-02-21 | 2000-03-14 | Ambourn; Paul R. | Automotive surround sound circuit background of the invention |
| US6071966A (en) * | 1997-06-30 | 2000-06-06 | Merz + Co. Gmbh & Co. | 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists |
| AU7937298A (en) | 1997-07-08 | 1999-02-08 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Amino acid derivatives |
| US6737408B1 (en) * | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
| WO1999007413A1 (en) | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| DE19743143A1 (de) | 1997-09-30 | 1999-04-01 | Knoll Ag | Pharmazeutische Kombinationspräparate |
| AU2266199A (en) | 1997-10-31 | 1999-05-24 | Basf Aktiengesellschaft | New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains; production and use as endothelin receptor antagonists |
| US6492553B1 (en) * | 1998-01-29 | 2002-12-10 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds |
| US6028102A (en) | 1998-02-24 | 2000-02-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof |
| US6673832B1 (en) | 1998-05-04 | 2004-01-06 | Gudarz Davar | Methods for identifying compounds for treating pain |
| GB9812683D0 (en) * | 1998-06-12 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| DE60037308T2 (de) | 1999-09-03 | 2008-10-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Bis-sulfonamiden |
| SE0001373D0 (sv) | 2000-04-13 | 2000-04-13 | Karolinska Innovations Ab | NPY Y1 receptor agonists and antagonists |
| IL154470A0 (en) | 2000-08-17 | 2003-09-17 | Teva Pharma | Use of derivatives of valproic acid amides and 2-valproenic acid amides for the treatment or prevention of pain and/or headache disorders |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE60131032T2 (de) * | 2000-08-25 | 2008-08-14 | Research Corp. Technologies, Inc., Tucson | Verwendung von antikonvulsiven Aminosäure zur Behandlung von Migräne |
| US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| AU2002224847A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | U C B, S.A. | N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments |
| DE60120104T2 (de) | 2001-03-20 | 2006-09-21 | Schwarz Pharma Ag | Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz |
| DK1243263T3 (da) | 2001-03-21 | 2003-03-17 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Hidtil ukendt anvendelse af en klasse af peptidforbindelser til behandling af allodyni eller andre forskellige typer af kronisk- eller fantomsmerte |
| NZ527276A (en) | 2001-03-27 | 2004-11-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as urotensin II receptor antagonists |
| IL158412A0 (en) | 2001-04-26 | 2004-05-12 | Bristol Myers Squibb Co | A method for increasing the compactability of an active ingredient and a process for producing a solid dosage form having a high active ingredient drug load |
| ITMI20011308A1 (it) | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
| WO2003099338A2 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-04 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
| AU2003264915A1 (en) | 2002-08-05 | 2004-02-25 | Eli Lilly And Company | Piperazine substituted aryl benzodiazepines |
| CA2505361A1 (en) | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Bayer Healthcare Ag | Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist |
| CA2544467C (en) | 2002-11-18 | 2014-02-18 | John M. Stewart | Paralytic peptide for use in neuromuscular therapy |
| US7687080B2 (en) * | 2002-11-25 | 2010-03-30 | Taraxos Inc. | Treatment of neuropathy |
| US6991764B2 (en) * | 2002-12-13 | 2006-01-31 | Dade Behring Inc. | Method for replacing used reaction cuvettes in an automatic analyzer depending upon next scheduled assay |
| WO2004060352A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-22 | Pharmacia Corporation | Non-hygroscopic formulation comprising a hydroscopic drug |
| EP1589959A2 (en) | 2003-01-30 | 2005-11-02 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators |
| US20040213842A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-10-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating gastrointestinal tract disorders using sodium channel modulators |
| US20040265375A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
| US20040266743A1 (en) | 2003-05-09 | 2004-12-30 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor |
| US7307669B2 (en) * | 2003-06-24 | 2007-12-11 | Broadcom Corporation | System, method, and apparatus for displaying streams with dynamically changing formats |
| US7320675B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-01-22 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and apparatus for modulating cellular metabolism during post-ischemia or heart failure |
| JP4664924B2 (ja) | 2003-12-02 | 2011-04-06 | ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー | 中枢神経因性疼痛の治療のためのペプチド化合物の新規使用 |
| EP1537862A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-08 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
| EP1541138A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-15 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| US20060009384A1 (en) | 2003-12-05 | 2006-01-12 | David Rudd | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| EP1579858A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| US20070042969A1 (en) | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US20100256179A1 (en) * | 2004-03-26 | 2010-10-07 | Ucb Pharma Gmbh | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US20050227961A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| AU2005232395B2 (en) | 2004-04-16 | 2010-09-09 | Schwarz Pharma Ag | Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache |
| EP1598428A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Georg Dewald | Methods and kits to detect Hereditary angioedema type III |
| EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| EA014055B1 (ru) * | 2004-08-27 | 2010-08-30 | Шварц Фарма Аг | Применение пептидных соединений для лечения боли при раке кости, а также боли, вызванной химиотерапией и нуклеозидами |
| EP1642889A1 (en) | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| EP1688137A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-09 | Schwarz Pharma Ag | SPM 927 for add-on therapy of schizophrenia |
| US20060252749A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| US20070048372A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| US20070043120A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| EP1754476A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
| CN101466390B (zh) * | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
| EP1873527A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Schwarz Pharma Ag | Method for identifying CRMP modulators |
| EA019757B1 (ru) * | 2006-06-15 | 2014-06-30 | ЮСиБи ФАРМА ГМБХ | Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом |
| JP4355003B2 (ja) * | 2007-03-08 | 2009-10-28 | 本田技研工業株式会社 | 内燃機関の制御装置 |
| WO2009053070A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Schwarz Pharma Ag | Compounds for treating demyelination conditions |
| CN101841984A (zh) * | 2009-03-19 | 2010-09-22 | 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 | 电子装置及其按键组件 |
-
2001
- 2001-03-21 DK DK01107026T patent/DK1243263T3/da active
- 2001-03-21 DE DE60100055T patent/DE60100055T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-21 AT AT01107026T patent/ATE228358T1/de active
- 2001-03-21 EP EP01107026A patent/EP1243263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-21 PT PT01107026T patent/PT1243263E/pt unknown
- 2001-03-21 ES ES01107026T patent/ES2185606T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-19 DE DE60238524T patent/DE60238524D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 CA CA002430470A patent/CA2430470C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 JP JP2002573005A patent/JP4154237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 ES ES02727436T patent/ES2354417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 SI SI200220007A patent/SI21169B/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 ES ES10157595T patent/ES2368317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 SK SK1290-2003A patent/SK287714B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 KR KR1020037009213A patent/KR100557852B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 EP EP10157595A patent/EP2201943B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 US US10/466,295 patent/US7875652B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 UA UA2003109400A patent/UA73854C2/uk unknown
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