ES2271071T3 - Compuestos espiro e inhibidores de moleculas de adherencia que contienen dichos compuestos como ingrediente activo. - Google Patents
Compuestos espiro e inhibidores de moleculas de adherencia que contienen dichos compuestos como ingrediente activo. Download PDFInfo
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Abstract
Derivado espiro representado por la **Fórmula**, en la que I y m representan independientemente números enteros de 0 a 2; n representa 1, A representa un átomo de oxígeno, -CH-, carbono con un doble enlace o un átomo de nitrógeno (con la condición de que cuando A es un átomo de oxígeno, R3 no existe), B representa un grupo CH2 o NH, C'' y D representan hidrógeno, o C'' y D representan cooperativamente oxo; X1 e Y1 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, ciano, nitro, hidroxilo, amino o tetrazolilo; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o alquilo lineal C1-C6; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo lineal C1-C6, alquilo ramificado C3-C8, o fenilo o bencilo, estando este fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo; F representa ¿CH2- o ¿C(O)-; cuando A es un átomo de nitrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos espiro e inhibidores de moléculas de
adherencia que contienen dichos compuestos como ingrediente
activo.
La presente invención se refiere a un derivado
de espiro novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
útil como inhibidor de una molécula de adherencia, especialmente
inhibidor de VLA-4, a un inhibidor de molécula de
adherencia, especialmente inhibidor de VLA-4, que lo
contiene, y a un agente terapéutico contra las enfermedades
inflamatorias que lo contienen.
Las moléculas de adherencia participan en la
adherencia entre células y células, y entre células y matriz
celular. Entre las moléculas de adherencia se incluyen un conjunto
de familias, tales como la familia de las integrinas y la
superfamilia de las inmunoglobulinas. Las moléculas de adherencia
que pertenecen a la familia de las integrinas son las que se
expresan en leucocitos, tales como linfocitos, monocitos, basófilos
y eosinófilos. Estas moléculas de adherencia tienen una estructura
de heterodímero, en la que una cadena \alpha y una cadena \beta
están unidas no covalentemente, y están clasificadas en algunas
subfamilias dependiendo de la especie de cadena \beta. El
VLA-4 (antígeno de activación muy
tardía-4), también denominado \alpha4\beta1 o
CD49d/CD29, un miembro de la familia de integrinas, participa en las
interacciones entre leucocitos y células endoteliales vasculares o
matriz extracelular, y participan en la infiltración de leucocitos
en el sitio de inflamación. La VCAM-1 (molécula de
adherencia a célula vascular -1) y la fibronectina son
conocidas como moléculas de adherencia que interaccionan con
VLA-4.
El sitio de unión en la fibronectina, que se une
a VLA-4 es un fragmento de fibronectina llamado
CS-1. Se ha descrito que la unida mínima requerida
para la unión en este fragmento consiste en 3 residuos de
aminoácidos, es decir, Leucina-Ácido
aspártico-Valina.
Se ha descrito (WO/15973) que los compuestos
peptídicos, lineales o cíclicos, inhibidores de la adherencia a
VLA-4 se basan en los 3 residuos de aminoácidos,
Leucina-Ácido aspártico-Valina.
Por otro lado, se conoce que el nivel de
expresión de VCAM-1, que es otra molécula de
adherencia que también interacciona con VLA-4,
aumenta mediante la estimulación por una citocina, tal como
IL-1, TNF-\alpha o
IL-4, y que VCAM-1 interacciona con
el VLA-4 existente en células, tales como
linfocitos, células NK, monocitos y eosinófilos.
VLA-4 y VCAM-1 participan en la
infiltración de leucocitos en los sitios de inflamación a través de
los vasos sanguíneos. Desde este punto de vista, la interacción
entre VLA-4 y VCAM-1 es muy
importante en la reacción inflamatoria.
Entre las moléculas de adherencia,
VCAM-1 pertenece a la superfamilia de las
inmunoglobulinas, y se conocen la VCAM-1 de dominio
tipo 7-Ig y la VCAM-1 de dominio
tipo 6-Ig. Los experimentos de mutación de
VCAM-1 revelaron que los sitios de unión en la
VCAM-1 para la unión a VLA-4 se
localizan en el dominio 1 y el dominio 4, y que la secuencia de
aminoácidos de glutamina-isoleucina-ácido
aspártico-serina-prolina en el bucle
de CD es importante para la unión a VLA-4 (por
ejemplo, J. Cell. Biol., 124, 601 (1994)). J.H. WANG y otros,
describieron un péptido cíclico Cys*GlnIleAspSerProCys* (Cys*Cys*
representa un enlace disulfuro) que tiene una actividad inhibidora
contra la adherencia de VLA-4, cuyo péptido cíclico
está basado en glutamina-isoleucina-ácido
aspártico-serina-prolina (Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 92, 5714 (1995)). También se han descrito
compuestos de bajo peso molecular que tienen una actividad
inhibidora de VLA-4 (por ejemplo, US 5770573, US
5821231 y WO 99/6436).
El hecho de que el VLA-4
presente una función importante en la reacción inflamatoria se ha
demostrado mediante experimentos utilizando anticuerpo
anti-VLA-4 en modelos de animales,
tales como la hipersensibilidad por contacto, modelos de
hipersensibilidad de tipo retrasado (ratón y rata), modelos de
encefalomielitis autoinmune experimental (ratón y rata), nefritis
nefrótica (rata), modelo de anafilaxis cutánea pasiva (cobaya),
modelo de daño pulmonar inducido por inmunocomplejos (rata), modelo
de colitis espontánea (mono), modelo de asma (oveja) y modelo de
artritis adyuvante.
La Patente US 5.760.029 se refiere a
heterociclos novedosos, incluyendo ácido
(S)-2-fenilsulfonilamino-3-[[[8-(2-piridinilaminometil)-]-1-oxil-2-azaspiro-[4,5]-dec-2-en--il]-carbonilamino]propiónico,
que son útiles como antagonistas de la integrina
\alpha_{v}\beta_{3} y receptores de proteínas adhesivas de
la superficie celular correspondiente, a composiciones farmacéuticas
que contienen dichos compuestos, procesos para preparar dichos
compuestos, y a métodos de utilización de dichos compuestos, solos o
combinados con otros agentes terapéuticos, para la inhibición de la
adherencia celular, el tratamiento de trastornos angiogénicos, la
inflamación, la degradación ósea, la metástasis del cáncer, la
retinopatía diabética, la trombosis, la restenosis, la degeneración
macular, y otras enfermedades mediadas por la adherencia celular y/o
la migración celular y/o la angiogénesis.
\newpage
Se ha demostrado que la causa del desarrollo de
las enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la inflamación
alérgica y la artritis reumatoide crónica, es la repetición de la
acumulación de leucocitos en el sitio de inflamación. Sin embargo,
como fármacos para las terapias de estas enfermedades, se utilizan
convenientemente fármacos que tienen actividades para inhibir la
acción de mediadores químicos, y fármacos que tienen actividades
para inhibir la producción de oxígeno activo. También se utilizan
fármacos que inhiben la activación de leucocitos, tales como
fármacos esteroides. Dado que estos fármacos no tienen como acción
principal la actividad de inhibir la acumulación de leucocitos en el
sitio de inflamación, no pueden inhibir el desarrollo de la
inflamación. En cambio, dado que las moléculas de adherencia
VLA-4 y VCAM-1 participan
principalmente en el proceso de acumulación de los leucocitos en el
sitio de inflamación, se cree que un compuesto novedoso que tiene la
actividad de inhibir la adherencia de VLA-4 y
VCAM-1 inhibe la acumulación de los leucocitos en el
sitio de inflamación. De este modo, la probabilidad de que dicho
compuesto es un fármaco terapéutico eficaz contra las enfermedades
mencionadas anteriormente es elevada.
Un objetivo de la presente invención es
descubrir un compuesto que inhibe la infiltración celular a través
de moléculas de adherencia, especialmente, la molécula de adherencia
VLA-4, posibilitando así la prevención y curación de
enfermedades inflamatorias causadas por la infiltración de
leucocitos, tales como monocitos, linfocitos y eosinófilos.
Los presentes inventores estudiaron intensamente
para descubrir que dichos derivados espiros específicos novedosos y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen actividades
que inhiben la adherencia celular a través de moléculas de
adherencia, especialmente la molécula de adherencia
VLA-4, completando así la presente invención.
Es decir, la presente invención da a conocer un
derivado espiro representado por la fórmula (I)
[en la que l y m representan
independientemente números enteros de 0 a 2; n representa 1, A
representa un átomo de oxígeno, -CH-, carbono con un doble enlace o
un átomo de nitrógeno (con la condición de que cuando A es un átomo
de oxígeno, R_{3} no existe); B representa un grupo CH_{2} o NH,
C' y D representan hidrógeno, o C' y D representan cooperativamente
oxo; X_{1} e Y_{1} representan independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino o
tetrazolilo; R_{1} y R_{2} representan independientemente
hidrógeno o alquilo lineal C_{1}-C_{6}; R_{3}
y R_{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6,} alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo; F representa -CH_{2}- o
-C(O)-;
cuando A es un átomo de nitrógeno, R_{3}, A y
R_{4} pueden representar cooperativamente
\newpage
(i) Fórmula II
(en la que p representa un número entero de 0 a
4; E representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R_{6}
y R_{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, acilo lineal
C_{1}-C_{6}, acilo ramificado
C_{3}-C_{8}, pirrolidincarbonilo,
piperidincarbonilo, o fenilo, fenilsulfonilo, benzoílo, bencilo,
indol o N-fenilamida, estando este fenilo,
fenilsulfonilo, benzoílo, bencilo, indol o
N-fenilamida sustituidos con 0 a 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo, o la Fórmula III:
(en la que R_{8} representa hidrógeno, alquilo
lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo),
(ii) Fórmula IV:
(en la que R_{9} representa alquilo lineal
C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, acilo lineal
C_{1}-C_{6}, acilo ramificado
C_{3}-C_{8}, cicloalquilcarbonilo
C_{5}-C_{7}, alquilsulfonilo lineal
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo ramificado
C_{3}-C_{8} o benzoílo, fenilsulfonilo o
bencilo, estando este benzoílo, fenilsulfonilo o bencilo
sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo,
amino y tetrazolilo),
(iii) Fórmula V:
(en la que R_{10} representa
hidrógeno, alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo
ramificado C_{3}-C_{8}, alquilcicloalquilo
C_{6}-C_{10}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo;
cuando A es -CH-, carbono que tiene
un doble enlace, R_{3}, A y R_{4} pueden formar cooperativamente
adamantilo, o Fórmula VI:
(en la que las definiciones de X_{2} e Y_{2}
son iguales que las de X_{1} e Y_{1}, respectivamente) o Fórmula
VII:
(en la que la definición de
R_{11} es igual que la de
R_{9});
R_{5} representa hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, alilo, homoalilo,
alquilcicloalquilo C_{6}-C_{10}, o fenilo,
bencilo, fenetilo, estirilo o naftilmetilo, estando este fenilo,
bencilo, fenetilo, estirilo o naftilmetilo sustituidos con 0 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo]
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
La presente invención también da a conocer un
inhibidor de molécula de adherencia que comprende el derivado espiro
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente
invención. La presente invención da a conocer además una utilización
del derivado espiro o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
según la presente invención, para la producción de un producto
farmacéutico. La presente invención da a conocer además una
utilización del derivado espiro o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la presente invención, para la producción
de un inhibidor de la molécula de adherencia.
Mediante la presente invención, se dan a conocer
sustancias novedosas que tienen actividades para inhibir la
adherencia celular a través de moléculas de adherencia,
especialmente la molécula de adherencia VLA-4.
Mediante la presente invención, se pueden conseguir la prevención y
terapia de las enfermedades inflamatorias causadas por la
infiltración de leucocitos, tales como monocitos, linfocitos y
eosinófilos.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, los
derivados espiros según la presente invención están representados
por la Fórmula I descrita anteriormente. En la Fórmula I, l
representa un número entero de 0 a 2; m representa un número entero
de 0 a 2; n representa 1; A representa un átomo de oxígeno, -CH-,
carbono que tiene un doble enlace o un átomo de nitrógeno (con la
condición de que cuando A es un átomo de oxígeno, R_{3} no
existe); B representa un grupo CH_{2} o NH; C' y D representan
hidrógeno, o C' y D representan cooperativamente oxo; X_{1} e
Y_{1} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, tal como metilo, etilo,
n-propilo o isopropilo, alcoxi
C_{1}-C_{8}, tal como metoxi, etoxi,
n-propiloxi o isopropiloxi, ciano, nitro,
hidroxilo, amino o tetrazolilo, R_{1} y R_{2} representan
hidrógeno o alquilo lineal C_{1}-C_{6}, es
decir, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, n-pentilo o
n-hexilo; R_{3} y R_{4} representan
independientemente hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6}, es decir, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo o n-hexilo, alquilo
ramificado C_{3}-C_{8}, tal como
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 4-metilpentilo,
1-metilhexilo, 2-metilhexilo,
3-metilhexilo, 4-metilhexilo,
5-metilhexilo, 3,5-dimetilhexilo,
3,6-dimetilhexilo o 4,
5-dimetilhexilo, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo, tales como fenilo, 2-cianofenilo,
2-hidroxifenilo, 2-clorofenilo,
2-nitrofenilo, 2-aminofenilo,
2-bromofenilo, 2-fluorofenilo,
2-tetrazoilfenilo,
2,6-dihidroxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-dinitrofenilo,
2,6-dimetilfenilo, bencilo,
2-cianobencilo, 2-hidroxibencilo,
2-clorobencilo, 2-nitrobencilo,
2-aminobencilo, 2-bromobencilo,
2-fluorobencilo, 2-tetrazoilbencilo,
2,6-dihidroxibencilo,
2,6-dimetoxibencilo,
2,6-diclorobencilo,
2,6-dinitrobencilo o
2,6-dimetilbencilo; F representa
-CH_{2}- o -C(O)-;
cuando A es un átomo de nitrógeno, R_{3}, A y
R_{4} pueden representar cooperativamente
(i) Fórmula II:
(en la que p representa un número entero de 0 a
4, E representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R_{6}
y R_{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6}, es decir, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo o n-hexilo, alquilo
ramificado C_{3}-C_{8}, tal como
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 4-metilpentilo,
1-metilhexilo, 2-metilhexilo,
3-metilhexilo, 4-metilhexilo,
5-metilhexilo, 3,5-dimetilhexilo,
3,6-dimetilhexilo o
4,5-dimetilhexilo, acilo lineal
C_{1}-C_{6}, tal como acetilo, etiloxi o
n-propiloxi, acilo ramificado
C_{3}-C_{8}, tal como isopropiloxi, isobutiloxi,
isopentiloxi o isohexiloxi, pirrolidincarbonilo, piperidincarbonilo,
o fenilo, fenilsulfonilo, benzoílo, bencilo, indol o
N-fenilamida, estando este fenilo, fenilsulfonilo,
benzoílo, bencilo, indol o N-fenilamida sustituidos
con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo, tales como fenilo, 2-cianofenilo,
2-hidroxifenilo, 2-clorofenilo,
2-nitrofenilo, 2-aminofenilo,
2-bromofenilo, 2-fluorofenilo,
2-tetrazoilfenilo,
2,6-dihidroxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-dinitrofenilo,
2,6-dimetilfenilo, benzoílo,
2-cianobenzoílo, 2-hidroxibenzoílo,
2-clorobenzoílo, 2-nitrobenzoílo,
2-aminobenzoílo, 2-bromobenzoílo,
2-fluorobenzoílo,
2-tetrazoilbenzoílo,
2,6-dihidroxibenzoílo,
2,6-dimetoxibenzoílo,
2,6-diclorobenzoílo,
2,6-dinitrobenzoílo,
2,6-dimetilbenzoílo, bencilo,
2-cianobencilo, 2-hidroxibencilo,
2-clorobencilo, 2-nitrobencilo,
2-aminobencilo, 2-bromobencilo,
2-fluorobencilo, 2-tetrazoilbencilo,
2,6-dihidroxibencilo,
2,6-dimetoxibencilo,
2,6-diclorobencilo,
2,6-dinitrobencilo,
2,6-dimetilbencilo, fenilsulfonilo,
2-cianofenilsulfonilo,
2-hidroxifenilsulfonilo,
2-clorofenilsulfonilo,
2-nitrofenilsulfonilo,
2-aminofenilsulfonilo,
2-bromofenilsulfonilo,
2-fluorofenilsulfonilo,
2-tetrazoilfenilsulfonilo,
2,6-dihidroxifenilsulfonilo,
2,6-dimetoxifenilsulfonilo,
2,6-diclorofenilsulfonilo,
2,6-dinitrofenilsulfonilo,
2,6-dimetilfenilsulfonilo,
N-fenilcarboxamida,
N-(2-cianofenil)carboxamida,
N-(2-hidroxifenil)carboxamida,
N-(2-clorofenil)carboxamida,
N-(2-nitrofenil)carboxamida,
N-(2-aminofenil)carboxamida,
N-(2-bromofenil)carboxamida,
N-(2-fluorofenil)carboxamida,
N-(2-tetrazoilfenil)carboxamida,
N-(2,6-dihidroxifenil)carboxamida,
N-(2,6-dimetoxifenil)carboxamida,
N-(2,6-diclorofenil)carboxamida,
N-(2,6-dinitrofenil)carboxamida o
N-(2,6-dimetilfenil)carboxamida, o fórmula
III:
(en la que R_{8} representa hidrógeno, alquilo
lineal C_{1}-C_{6}, es decir, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo o n-hexilo, alquilo
ramificado C_{3}-C_{8}, tal como
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 4-metilpentilo,
1-metilhexilo, 2-metilhexilo,
3-metilhexilo, 4-metilhexilo,
5-metilhexilo, 3,5-dimetilhexilo,
3,6-dimetilhexilo o
4,5-dimetilhexilo, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazol, tales como fenilo, 2-cianofenilo,
2-hidroxifenilo, 2-clorofenilo,
2-nitrofenilo, 2-aminofenilo,
2-bromofenilo, 2-fluorofenilo,
2-tetrazoilfenilo,
2,6-dihidroxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-dinitrofenilo,
2,6-dimetilfenilo, bencilo,
2-cianobencilo, 2-hidroxibencilo,
2-clorobencilo, 2-nitrobencilo,
2-aminobencilo, 2-bromobencilo,
2-fluorobencilo, 2-tetrazoilbencilo,
2,6-dihidroxibencilo,
2,6-dimetoxibencilo,
2,6-diclorobencilo,
2,6-dinitrobencilo o
2,6-dimetilbencilo),
(ii) Fórmula IV:
(en la que R_{9} representa
hidrógeno, alquilo lineal C_{1}-C_{6}, es decir,
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo,
n-pentilo o n-hexilo, alquilo
ramificado C_{3}-C_{8}, tal como
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 4-metilpentilo,
1-metilhexilo, 2-metilhexilo,
3-metilhexilo, 4-metilhexilo,
5-metilhexilo, 3,5-dimetilhexilo,
3,6-dimetilhexilo o
4,5-dimetilhexilo, acilo lineal
C_{1}-C_{6}, es decir, acetilo, propionilo,
butirilo, valerilo, pentanoílo o hexanoílo, acilo ramificado
C_{3}-C_{8}, tal como isopropionilo,
isobutirilo, pivaloílo, isopentanoílo, isohexanoílo o isoheptanoílo,
cicloalquilcarbonilo C_{5}-C_{7}, tal como
ciclopentilcarbonilo o ciclohexilcarbonilo, alquilsulfonilo lineal
C_{1}-C_{6}, tal como mesilo, etanosulfonilo,
n-propanosulfonilo,
n-butanosulfonilo,
n-pentanosulfonilo o
n-hexanosulfonilo, alquilsulfonilo ramificado
C_{3}-C_{8}, tal como isopropanosulfonilo,
isobutanosulfonilo, t-butanosulfonilo,
isopentanosulfonilo, isohexanosulfonilo o isoheptanosulfonilo; o
benzoílo, fenilsulfonilo o bencilo, estando este benzoílo,
fenilsulfonilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazol, tales como benzoílo, 2-cianobenzoílo,
2-hidroxibenzoílo, 2-clorobenzoílo,
2-nitrobenzoílo, 2-aminobenzoílo,
2-bromobenzoílo, 2-fluorobenzoílo,
2-tetrazoilbenzoílo,
2,6-dihidroxibenzoílo,
2,6-dimetoxibenzoílo,
2,6-diclorobenzoílo,
2,6-dinitrobenzoílo,
2,6-dimetilbenzoílo, fenilsulfonilo,
2-cianofenilsulfonilo,
2-hidroxifenilsulfonilo,
2-clorofenilsulfonilo,
2-nitrofenilsulfonilo,
2-aminofenilsulfonilo,
2-bromofenilsulfonilo,
2-fluorofenilsulfonilo,
2-tetrazoilfenilsulfonilo,
2,6-dihidroxifenilsulfonilo,
2,6-dimetoxifenilsulfonilo,
2,6-diclorofenilsulfonilo,
2,6-dinitrofenilsulfonilo,
2,6-dimetilfenilsulfonilo, bencilo,
2-cianobencilo, 2-hidroxibencilo,
2-clorobencilo, 2-nitrobencilo,
2-aminobencilo, 2-bromobencilo,
2-fluorobencilo, 2-tetrazoilbencilo,
2,6-dihidroxibencilo,
2,6-dimetoxibencilo,
2,6-diclorobencilo,
2,6-dinitrobencilo o
2,6-dimetilbencilo)
(iii) Fórmula V:
(en la que en la que R_{10}
representa hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6}, es decir, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo o n-hexilo, alquilo
ramificado C_{3}-C_{8}, tal como
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 4-metilpentilo,
1-metilhexilo, 2-metilhexilo,
3-metilhexilo, 4-metilhexilo,
5-metilhexilo, 3,5-dimetilhexilo,
3,6-dimetilhexilo o
4,5-dimetilhexilo, alquilcicloalquilo
C_{6}-C_{10}, tal como ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo o cicloheptilmetilo, o fenilo o bencilo, estando
este fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazol, tales como fenilo, 2-cianofenilo,
2-hidroxifenilo, 2-clorofenilo,
2-nitrofenilo, 2-aminofenilo,
2-bromofenilo, 2-fluorofenilo,
2-tetrazoilfenilo,
2,6-dihidroxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-dinitrofenilo,
2,6-dimetilfenilo, bencilo,
2-cianobencilo, 2-hidroxibencilo,
2-clorobencilo, 2-nitrobencilo,
2-aminobencilo, 2-bromobencilo,
2-fluorobencilo, 2-tetrazoilbencilo,
2,6-dihidroxibencilo,
2,6-dimetoxibencilo,
2,6-diclorobencilo,
2,6-dinitrobencilo o
2,6-dimetilbencilo);
cuando A es -CH-, carbono que tiene
un doble enlace, R_{3}, A y R_{4} pueden formar cooperativamente
adamantilo, o Fórmula VI:
(en la que las definiciones de X_{2} e Y_{2}
son iguales que las de X_{1} e Y_{1}, respectivamente) o Fórmula
VII:
(en la que la definición de
R_{11} es igual que la de
R_{9});
R_{5} representa hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6}, es decir, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo o n-hexilo, alquilo
ramificado C_{3}-C_{8}, tal como
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 4-metilpentilo,
1-metilhexilo, 2-metilhexilo,
3-metilhexilo, 4-metilhexilo,
5-metilhexilo, 3,5-dimetilhexilo,
3,6-dimetilhexilo o
4,5-dimetilhexilo, alilo, homoalilo,
alquilcicloalquilo C_{6}-C_{10}, tal como
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o cicloheptilmetilo, o fenilo,
bencilo, fenetilo, estirilo o naftilo, estando este fenilo, bencilo,
fenetilo, estirilo o naftilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazol, tales como fenilo, 2-cianofenilo,
2-hidroxifenilo, 2-clorofenilo,
2-nitrofenilo, 2-aminofenilo,
2-bromofenilo, 2-fluorofenilo,
2-tetrazoilfenilo,
2,6-dihidroxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-dinitrofenilo,
2,6-dimetilfenilo, bencilo,
2-cianobencilo, 2-hidroxibencilo,
2-clorobencilo, 2-nitrobencilo,
2-aminobencilo, 2-bromobencilo,
2-fluorobencilo, 2-tetrazoilbencilo,
2,6-dihidroxibencilo,
2,6-dimetoxibencilo,
2,6-diclorobencilo,
2,6-dinitrobencilo,
2,6-dimetilbencilo, fenetilo,
2-cianofenetilo, 2-hidroxifenetilo,
2-clorofenetilo, 2-nitrofenetilo,
2-aminofenetilo, 2-bromofenetilo,
2-fluorofenetilo,
2-tetrazoilfenetilo,
2,6-dihidroxifenetilo,
2,6-dimetoxifenetilo,
2,6-diclorofenetilo,
2,6-dinitrofenetilo,
2,6-dimetilfenetilo, estirilo,
2-cianoestirilo, 2-hidroxiestirilo,
2-cloroestirilo, 2-nitroestirilo,
2-aminoestirilo, 2-bromoestirilo,
2-fluoroestirilo,
2-tetrazoilestirilo,
2,6-dihidroxiestirilo,
2,6-dimetoxiestirilo,
2,6-dicloroestirilo,
2,6-dinitroestirilo,
2,6-dimetilestirilo, naftilo,
2-cianonaftilo, 2-hidroxinaftilo,
2-cloronaftilo, 2-nitronaftilo,
2-aminonaftilo, 2-bromonaftilo,
2-fluoronaftilo, 2-tetrazoilnaftilo,
2,8-dihidroxinaftilo,
2,8-dimetoxinaftilo,
2,8-dicloronaftilo,
2,8-dinitronaftilo o
2,8-dimetilnaftilo.
Entre los compuestos representados por dicha
Fórmula I, también se prefieren aquéllos en los que F representa
-C(O)-; A y B representan independientemente un
átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y un grupo CH_{2} o NH,
respectivamente, C' y D representan hidrógeno o C' y D representan
cooperativamente oxo; X_{1} e Y_{1} representan
independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, ciano,
nitro, hidroxilo, amino o tetrazolilo; R_{1} y R_{2} representan
independientemente hidrógeno o alquilo lineal
C_{1}-C_{6}; R_{3} y R_{4} representan
independientemente hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6} o alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro,
hidroxilo, amino y tetrazolilo;
cuando A es un átomo de nitrógeno, R_{3}, A y
R_{4} pueden representar cooperativamente
- (i)
- dicha Fórmula II (en la que p representa un número entero de 0 a 4; E representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R_{6} y R_{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado C_{3}-C_{8}, acilo lineal C_{1}-C_{6}, acilo ramificado C_{3}-C_{8}, pirrolidincarbonilo, piperidincarbonilo, o fenilo, fenilsulfonilo, benzoílo, bencilo, indol o N-fenilamida, estando este fenilo, fenilsulfonilo, benzoílo, bencilo, indol o N-fenilamida sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo, o dicha Fórmula III (en la que R_{8} representa hidrógeno, alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado C_{3}-C_{8}, o fenilo o bencilo, estando este fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo),
- (ii)
- dicha Fórmula IV (en la que R_{9} representa alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado C_{3}-C_{8}, acilo lineal C_{1}-C_{6}, acilo ramificado C_{3}-C_{8}, cicloalquilcarbonilo C_{5}-C_{7}, alquilsulfonilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo ramificado C_{3}-C_{8} o benzoílo, fenilsulfonilo o bencilo, estando este benzoílo, fenilsulfonilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo),
- (iii)
- dicha Fórmula V (en la que R_{10} representa hidrógeno, alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado C_{3}-C_{8}, alquilcicloalquilo C_{6}-C_{10}, o fenilo o bencilo, estando este fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo);
- cuando A es -CH-, carbono que tiene un doble enlace, R_{3}, A y R_{4} pueden formar cooperativamente adamantilo, o dicha Fórmula VI (en la que las definiciones de X_{2} e Y_{2} representan las mismas definiciones que las descritas anteriormente); R_{5} representa hidrógeno, alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado C_{3}-C_{8}, alilo, homoalilo, alquilcicloalquilo C_{6}-C_{10}, o fenilo, bencilo, fenetilo, estirilo o naftilmetilo, estando este fenilo, bencilo, fenetilo, estirilo o naftilmetilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo.
Entre los ejemplos específicos de los compuestos
según la presente invención se incluyen
ácido
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)propanoico,
ácido
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,6-dimetilfenil)carbonilamino)propanoico
ácido
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)propanoico,
ácido
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,6-difluorofenil)carbonilamino)propanoico,
ácido
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2-bromo-6-metilfenil)carbonilamino)propanoico,
ácido
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2-metil-5-nitrofenil)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-difluorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-bromo-6-metilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-metil-5-nitrofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-difluorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-bromo-6-metilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-metil-5-nitrofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-difluorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-bromo-6-metilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-metil-5-nitrofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(metiletil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(metiletil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(metiletil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-difluorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(metiletil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-bromo-6-metilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(metiletil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-metil-5-nitrofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(metiletil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-metil-5-nitrofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-bromo-6-metilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-difluorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-difluorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-bromo-6-metilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2-metil-5-nitro)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-((2,6-dimetilfenil)metil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-((2,6-dimetilfenil)metil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-((2,6-dimetilfenil)metil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2,3-di((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2,3-di((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2,3-di((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2,3-di((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2,3-di((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2,3-di((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
3-((2,4,8-triaza-2-(2-metiletilo)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-metilpropanoilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-metilpropanoilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-metilpropanoilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-metilpropanoilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-metilpropanoilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-metilpropanoilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(acetilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(acetilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(acetilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(acetilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(acetilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-fenil-4-(propanoilamino)piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-fenil-4-(propanoilamino)piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-fenil-4-(propanoilamino)piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-fenil-4-(propanoilamino)piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-fenil-4-(propanoilamino)piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil))piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil))piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil))piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil))piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil))piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil))piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-(adamantan-2-ilcarbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-(adamantan-2-ilcarbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-(adamantan-2-ilcarbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-(adamantan-2-ilcarbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-(adamantan-2-ilcarbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-etil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-(adamantan-2-ilcarbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-diclorofenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetilfenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-diclorofenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetilfenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-diclorofenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
ácido
2-((2,6-dimetilfenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico,
y
ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico.
A continuación se describirán los procesos para
producir los compuestos representados por la Fórmula I (a partir de
ahora, por ejemplo, "los compuestos representados por la Fórmula
I" también se pueden indicar simplemente como "Fórmula I").
Sin embargo, el proceso para producir cada uno de los compuestos no
está limitado al descrito en la presente invención. En los diversos
procesos de producción, las condiciones de reacción se pueden
seleccionar apropiadamente a partir de las descritas a
continuación.
Entre los compuestos representados por la
Fórmula I, aquéllos en los que l = 0, m = 1, n = 1, A es un carbono
que tiene un doble enlace, B es un -NH-, C' y D forman
cooperativamente oxo, F es -C(O)-, R_{1} y
R_{2} son átomos de hidrógeno, y R_{3}, A y R_{4} forman
cooperativamente la Fórmula VI, es decir, aquéllos representados por
la Fórmula VIII, o forman cooperativamente la Fórmula VII, es decir,
aquéllos representados por la Fórmula IX, o A es un átomo de
oxígeno, es decir, aquéllos representados por la Fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que X_{1}, X_{2},
Y_{1}, Y_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{11} representan lo mismo
que se ha descrito
anteriormente)
se pueden producir mediante la hidrolización de
la Fórmula XI, XII o XIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que X_{1}, X_{2},
Y_{1}, Y_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{11} representan lo mismo
que se ha descrito
anteriormente)
\newpage
mediante una base, tal como una solución acuosa
de hidróxido sódico o una solución acuosa de hidróxido de bario en
un disolvente alcohólico, tal como metanol. La hidrólisis mediante
la base, tal como una solución acuosa de hidróxido sódico o una
solución acuosa de hidróxido de bario, se puede llevar a cabo
habitualmente desde, aproximadamente, 0ºC hasta temperatura ambiente
durante, aproximadamente, de 1 hora a 24 horas, aunque las
condiciones de reacción no se limitan a las mismas. La cantidad de
base a añadir no es limitativa y puede ser normalmente,
aproximadamente, de 1 a 4 equivalentes con respecto a las Fórmulas
XI, XII o XIII.
Las Fórmulas XI, XII y XIII se pueden producir a
partir de las Fórmulas XIV, XV y XVI:
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que X_{2}, Y_{2}, R_{4} y R_{11}
representan lo mismo que se ha descrito anteriormente, Z_{1}
representa cloro, bromo o hidroxilo),
respectivamente, y la Fórmula XVII:
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que X_{1}, Y_{1} y
R_{5} representan lo mismo que se ha descrito
anteriormente).
En los casos en los que se utiliza un compuesto
representado por la Fórmula XIV, en la que Z_{1} es cloro o bromo,
o representado por la Fórmula XVI, el producto deseado se puede
producir reaccionando la Fórmula XIV o la Fórmula XVI con la Fórmula
XVII en un disolvente, tal como hidrofurano, dimetilformamida,
cloroformo, diclorometano o 1,4-dioxano en presencia
de una amina terciaria, tal como trietilamina o diisopropilamina.
La reacción entre la Fórmula XIV o XVI y XVII se puede llevar a cabo
habitualmente desde, aproximadamente, 0ºC hasta temperatura ambiente
durante, aproximadamente, de 1 hora a 24 horas, aunque las
condiciones de reacción no se limitan a las mismas. La proporción de
mezclado (proporción molar; a menos que se especifique lo contrario,
el término "proporción de mezclado" significa la proporción
molar en la siguiente descripción) de las Fórmula XIV o XVI con
respecto a la Fórmula XVII puede ser, aunque no se limita a la
misma, aproximadamente, 1:1 a 2:1, y la cantidad de la amina
terciaria a añadir es, aunque no se limita a la misma,
aproximadamente 1 a 4 equivalentes con respecto a la Fórmula XIV o
XVI.
En los casos en los que se utiliza un compuesto
de Fórmula XIV, en la que Z_{1} es hidroxilo, o la Fórmula XV,
habitualmente, se utiliza un agente de condensación, tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC), sal de
benzotriazol-1-iloxitris(diciclopentilamino)osfoniohexafluoro
fosfito (PyBOP), sal de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfoniohexafluoro
fosfito (BOP), difenilfosforil azida (DPPA) o
1-etil-3-[3-(dimetilamino))propil]carbodiimida
(WSC) en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida,
cloroformo o diclorometano en presencia de una amina terciaria, tal
como trietilamina, diisopropilamina o
N-metilmorfolina. La cantidad de dicho agente de
condensación a añadir no es limitativa, y habitualmente es,
aproximadamente, de 1 a 3 equivalentes con respecto a la Fórmula XIV
o XV. La adición de un adictivo, tal como
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) puede ser ventajosa en
algunos casoso en el transcurso de la reacción.
\newpage
Las Fórmulas XI, XII y XIII también se pueden
producir tratando la Fórmula XVIII
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que X_{1}, Y_{1} y
R_{5} representan lo mismo que se ha descrito
anteriormente)
\vskip1.000000\baselineskip
con habitualmente de 0,5 a 2
equivalentes de difosgeno, trifosgeno,
1,1-carbonildiimidazol o similares en un disolvente,
tal como diclorometano o cloroformo, en presencia de una amina
terciaria, tal como trietilamina o diisopropilamina, y mediante la
reacción del producto obtenido con las Fórmulas XX, XXI y XXII,
respectivamente. La proporción de mezclado de la Fórmula XVIII con
respecto a las Fórmulas XX, XXI o XXII puede ser habitualmente,
aunque no se limita a la misma, aproximadamente, 1:1 a 2:1, y la
reacción se puede llevar a cabo habitualmente desde,
aproximadamente, 0ºC hasta temperatura ambiente durante,
aproximadamente, de 1 hora a 24 horas. La cantidad de la amina
terciaria no es limitativa y es normalmente, aproximadamente, de 1 a
4 equivalentes con respecto a difosgeno, trifosgeno o 3
1,1-carbonildiimidazol. Alternativamente, el
producto deseado se puede obtener mediante la reacción de las
Fórmulas XX, XXI o XXII con la Fórmula XIX en un disolvente, tal
como dimetilformamida, tetrahidrofurano o dimetoxietano desde,
aproximadamente, 0ºC hasta temperatura ambiente durante,
aproximadamente, de 1 a 24 horas. La proporción de mezclado de las
Fórmulas XX, XXI o XXII con respecto a la Fórmula XIX no es
limitativa, y habitualmente es, aproximadamente, de 1:1 a 1:3.
Alternativamente, el producto deseado se puede obtener mediante la
reacción de las Fórmulas XX o XXI con cloroformiato de
p-nitrofenilo o cloroformiato de fenilo en un
disolvente, tal como acetonitrilo, diclorometano o dimetoxietano, en
presencia de una base, tal como hidrogenocarbonato sódico o
tribencilamina (primera etapa); y a continuación, reaccionar el
producto obtenido con la Fórmula XVIII en un disolvente, tal como
acetonitrilo, diclorometano o dimetoxietano, en presencia de una
amina terciaria, tal como trietilamina o diisopropilamina (segunda
etapa). En este método, la cantidad de la base, tal como
hidrogenocarbonato sódico o tribencilamina, utilizada en la reacción
no es limitativa, y habitualmente es, aproximadamente, de 1 a 4
equivalentes con respecto a cloroformiato de
p-nitrofenilo o cloroformiato de fenilo. La cantidad
de la amina terciaria a añadir no es limitativa y es normalmente,
aproximadamente, de 1 a 4 equivalentes con respecto a la
Fórmula XVIII.
Fórmula XVIII.
En la primera etapa, la temperatura de reacción
de la reacción entre las Fórmulas XX, XXI o XXII y cloroformiato de
p-nitrofenilo o cloroformiato de fenilo no es
limitativa, y es habitualmente, aproximadamente, desde 0ºC hasta
temperatura ambiente. La temperatura de reacción en la segunda etapa
puede ser habitualmente, aproximadamente, desde 0ºC hasta 50ºC
cuando se utiliza cloroformiato de p-nitrofenilo, y
puede ser habitualmente, aproximadamente, desde temperatura ambiente
hasta la temperatura de reflujo cuando se utiliza cloroformiato de
fenilo.
\newpage
La Fórmula XVII se puede producir mediante las
siguientes etapas:
(en las que X_{1}, Y_{1} y
R_{5} representan lo mismo que se ha descrito
anteriormente).
La etapa 1 se puede llevar a cabo de la misma
manera que en la reacción entre la Fórmula XVIII o XIX y XX, XXI o
XXII.
La etapa 2 es la etapa de eliminación del grupo
t-butoxicarbonil (denominado como "Boc" para
abreviar) en el átomo de nitrógeno. Esta etapa se puede llevar a
cabo utilizando habitualmente ácido trifluoroacético, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico o similares en un disolvente que
contiene halógeno, tal como cloroformo o diclorometano.
Alternativamente, esta etapa se puede llevar a cabo utilizando sólo
ácido trifluoroacético. La temperatura de reacción no es limitativa,
y habitualmente se selecciona una temperatura entre 0ºC y
temperatura ambiente. El tiempo de reacción se puede seleccionar
apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y
similares, y habitualmente, el tiempo de reacción puede ser,
aproximadamente, de 1 a 24 horas.
La Fórmula XX se puede producir mediante la
siguiente etapa utilizando asparagina XXV disponible comercialmente
como material de partida:
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que X_{2} e Y_{2}
representan lo mismo que se ha descrito
anteriormente).
La etapa 1 se puede llevar a cabo de la misma
manera que en la reacción entre las Fórmulas XIV y XVII utilizando
la Fórmula XXV y XIV. En los casos en los que Z_{1} en la Fórmula
XIV es cloro o bromo, se pueden utilizar como base una solución
acuosa de hidróxido sódico, una solución acuosa de hidróxido
potásico o similares.
La etapa 2 se puede llevar a cabo mediante la
reacción de la Fórmula XXVI y bromo en un disolvente básico, tal
como una solución acuosa de hidróxido sódico, una solución acuosa de
hidróxido potásico o similares, durante, aproximadamente, 1 a 8
horas, aunque no es limitativo. La temperatura de reacción no es
limitativa, y es habitualmente, aproximadamente, desde temperatura
ambiente hasta 100ºC. El bromo se utiliza habitualmente en exceso
con respecto a la Fórmula XXVI. Esta etapa también se puede llevar a
cabo mediante el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 62, 6918
(1997) o J. Org. Chem., 49, 4272 (1984).
La etapa 3 se lleva a cabo utilizando cloruro de
tionilo en un disolvente, tal como metanol, desde, aproximadamente,
0ºC hasta temperatura ambiente. El tiempo de reacción no es
limitativo, y es habitualmente, aproximadamente, de 1 a 8 horas. La
proporción de mezclado de la Fórmula XXVII con respecto al cloruro
de tionilo no es limitativa, y es habitualmente, aproximadamente, de
1:1 a 1:10. La reacción también se puede llevar a cabo tratando el
producto con una cantidad en exceso de diazometano o
trimetilsilildiazometano en un disolvente, tal como metanol, desde,
aproximadamente, 0ºC hasta temperatura ambiente.
La etapa 4 se puede llevar a cabo utilizando una
solución acuosa de hidróxido sódico, una solución acuosa de
hidróxido potásico o una solución acuosa de carbonato potásico, en
una cantidad en exceso con respecto a la Fórmula XXVIII, en un
disolvente, tal como cloroformo o diclorometano, desde,
aproximadamente, 0ºC hasta temperatura ambiente
La Fórmula XXIII se puede producir mediante las
siguientes etapas utilizando la Fórmula XXIX disponible
comercialmente.
La etapa 1 se puede llevar a cabo de la misma
manera que en la etapa 2 del proceso de producción de la Fórmula
XX.
La etapa 2 se puede llevar a cabo de la misma
manera que en la etapa 3 del proceso de producción de la Fórmula
XX.
La etapa 3 se puede llevar a cabo de la misma
manera que en la etapa 4 del proceso de producción de la Fórmula
XX.
Entre los compuestos representados por la
Fórmula I, aquéllos en los que l = 0, m = 1, n = 1, R_{1} y
R_{2} son átomos de hidrógeno, A es nitrógeno, B es
-NH-, C' y D forman cooperativamente oxo, F es
-C(O)-, y R_{3}, A y R_{4} forman cooperativamente la
Fórmula II, IV o V, es decir, aquéllos representados por las
Fórmulas XXXII, XXXIII y XXXIV:
\newpage
(en las que X_{1}, Y_{1}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{9} y R_{10} representan lo mismo que se ha descrito
anteriormente) se pueden producir mediante la hidrolización de las
Fórmulas XXXV, XXXVI y XXXVII:
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que X_{1}, Y_{1},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9} y R_{10} representan lo mismo
que se ha descrito anteriormente), respectivamente, en un disolvente
alcohólico, tal como metanol, mediante una base, tal como una
solución acuosa de hidróxido sódico o una solución acuosa de
hidróxido de bario. La hidrólisis por la base, tal como una solución
acuosa de hidróxido sódico o una solución acuosa de hidróxido de
bario, se puede llevar a cabo, aunque sin limitar, habitualmente
desde, aproximadamente, 0ºC hasta temperatura ambiente. La cantidad
de base a añadir no es limitativa y, habitualmente, aproximadamente,
es de 1 a 4 equivalentes con respecto a las Fórmulas XXXV, XXXVI o
XXXVII.
Las Fórmulas XXXV, XXXVI y XXXII se pueden
producir de la misma manera que en la etapa 1 del proceso de
producción de la Fórmula XVII, utilizando la Fórmula XVII y las
Fórmulas XXXVIII, XXXIX y XXXX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que R_{6}, R_{7},
R_{9} y R_{10} representan lo mismo que se ha descrito
anteriormente),
respectivamente.
Alternativamente, las Fórmulas XXXV, XXXI o
XXXVII también se pueden producir mediante la reacción de las
Fórmulas XXXXI, XXXXII o XXXXIII con la Fórmula XVIII o la Fórmula
XIX. Este proceso de producción se puede llevar a cabo como en la
etapa 1 en el proceso de producción de la Fórmula XVII.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que R_{6}, R_{7},
R_{9} y R_{10} representan lo mismo que se ha descrito
anteriormente).
\newpage
Entre los compuestos representados por la
Fórmula I, aquéllos en los que l = 0, m = 1, n = 1, A es un átomo de
carbono que tiene un doble enlace, B es -NH-, C' y D
forman cooperativamente oxo, F es -CH_{2}-, R_{1} y
R_{2} son átomos de hidrógeno, R_{3}, A y R_{4} forman
cooperativamente la Fórmula VI, es decir, aquéllos representados por
la Fórmula XXXXIV:
(en la que X_{1}, X_{2}, Y_{1} y Y_{2}
representan lo mismo que se ha descrito anteriormente) se pueden
producir mediante la reacción de la Fórmula XVII y la Fórmula
XXXXV:
(en la que X_{2} e Y_{2}
representan lo mismo que se ha descrito anteriormente, y Z_{2}
representa un grupo saliente, tal como
halógeno)
en un disolvente, tal como tetrahidrofurano,
diclorometano, dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una
amina terciaria, tal como trietilamina o diisopropilamina
habitualmente, aunque sin limitación, desde temperatura ambiente
hasta la temperatura de reflujo durante, aproximadamente, 1 a 24
horas y, a continuación, la hidrolización del producto de reacción
en las mismas condiciones para producir la Fórmula VIII a partir de
la Fórmula XI. La proporción de mezclado de la fórmula XVII con
respecto a la Fórmula XXXXV es, aproximadamente, de 1:1 a 1:2. La
cantidad de amina terciaria a añadir no es limitativa y,
habitualmente, aproximadamente, es de 1 a 4 equivalentes con
respecto a la Fórmula XXXXV.
En los casos en los que los derivado espiros
novedosos utilizados en la presente invención tienen uno o más
átomos de carbono asimétricos, existen compuestos racémicos,
diastereómeros e isómeros ópticos. En la presente invención, se
puede utilizar cualquiera de éstos.
Los productos de reacción obtenidos mediante los
procesos descritos anteriormente se pueden aislar y purificar en
forma de un compuesto libre, una sal o un solvato, tal como hidrato.
La sal se puede producir mediante un tratamiento habitual productor
de sales.
El aislamiento y la purificación se pueden
llevar a cabo mediante procesos químicos habituales, tales como
extracción, condensación, evaporación, cristalización, filtración,
recristalización y varias cromatografías en columna.
Se pueden aislar varios isómeros mediante
métodos convencionales utilizando las diferencias en las propiedades
físico-químicas entre los isómeros. Los isómeros
ópticos se pueden separar mediante un método general de resolución
óptica, tal como la cristalización fraccionada o cromatografía. Los
isómeros ópticos también se pueden producir mediante un compuesto
ópticamente activo adecuado como material de partida.
Entre los ejemplos de las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la
Fórmula I se incluyen sales inorgánicas, tales como sales de amonio,
sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal sódica y sal potásica),
sales de metales alcalino térreos (por ejemplo, sal cálcica y sal
magnésica); sales orgánicas, tales como sal de diciclohexilamina,
sal de
N-metil-D-glucamina,
sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal
de diisopropilamina y sal de
tris(hidroximetil)aminometano; y sales de adición de
lisina y arginato.
\newpage
Además, varios hidratos, solvatos y polimorfos
cristalinos de los compuestos (1) de la presente invención y las
sales de los mismos se incluyen en el alcance de la presente
invención.
La actividad inhibidora del compuesto según la
presente invención contra la adherencia de VLA-4 se
puede determinar utilizando un sistema de medición de la adherencia
en el que se mide la adherencia entre las células que expresan
VLA-4, tales como células Ramos o células Jurkat, y
fibronectina o fragmento de fibronectina, talcomo un péptido que
contiene la secuencia CS-1 (Gly Pro Glu Ile Leu Asp
Val Pro Ser Thr) (de aquí en adelante denominado como "péptido
CS-1"), inmovilizados en una inmunoplaca.
Alternativamente, se puede utilizar un sistema de medición de la
unión en el que la adherencia entre la proteína
VLA-4 y fibronectina o fragmento de fibronectina,
tal como un péptido CS-1, inmovilizados en una
inmunoplaca. En la presente invención, se prefiere evaluar la
actividad inhibidora de un compuesto que utiliza un sistema de
medición de la unión en el que la adherencia entre una proteína
quimera de la inmunoglobulina-VLA-4
(proteína quimera VLA-4-IgG) y el
péptido CS-1 (Solicitud de Patente Japonesa No.
H9-234544), aunque el método no se limita al mismo.
En la presente invención, "proteína quimera
VLA-4-IgG" significa el complejo
heterodímero de la proteína quimera entre \alpha4 de
VLA-4 e inmunoglobulina (de aquí en adelante
denominada como "proteína quimera
VLA\alpha4-IgG") y una proteína quimera entre
\beta1 de VLA-4 e inmunoglobulina (de aquí en
adelante denominada como "proteína quimera VLA\beta
1-IgG"). Como inmunoglobulina, aunque se puede
utilizar la cadena pesada o la cadena ligera de IgG, IgM o similar,
se utiliza la cadena pesada de IgG1 en la presente invención. Cuando
se ensaya el efecto inhibidor de un compuesto, es preferente mezclar
previamente una proteína quimera VLA4-IgG y el
compuesto de prueba.
Dado que los componentes según la presente
invención tienen actividades inhibidoras contra la adherencia de
VLA-4 y así inhiben la acumulación de leucocitos en
el sitio de inflamación, se pueden utilizar como fármacos
terapéuticos contra enfermedades inflamatorias crónicas. Entre los
ejemplos de enfermedades inflamatorias crónicas se incluyen
enfermedades inflamatorias alérgicas, tales como asma bronquial,
dermatitis atópica y rinitis alérgica, hepatitis, nefritis,
enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide crónica y
esclerosis múltiple, rechazos de injertos tras el transplante de un
órgano, diabetes tipo I, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Además de éstas, se pueden utilizar como fármacos terapéuticos para
la prevención de restenosis postoperativa, arteriosclerosis y
similares.
Cuando se utiliza el compuesto de la presente
invención como fármaco terapéutico contra las enfermedades
mencionadas anteriormente, el compuesto representado por la Fórmula
I o una sal de adición de base del mismo se pueden administrar como
tales en forma de polvo o se pueden administrar como una composición
médica en forma de una formulación apropiada, oral o
parenteralmente (por ejemplo, administración percutánea,
administración intravenosa, administración rectal e inhalación) a
mamíferos.
Entre los ejemplos de la formulación para la
administración se incluyen comprimidos, polvos, bolas, cápsulas,
gránulos, jarabes, líquidos soluciones de inyección, emulsiones,
suspensiones y supositorios. Estas formulaciones se pueden preparar
mediante métodos que son conocidos de por sí y contienen varios
portadores utilizados habitualmente en el campo de la formulación.
Entre los ejemplos de los mismos se incluyen vehículos, lubricantes,
aglutinantes y desintegradores para formulaciones sólidas; y
disolventes, solubilizantes, agentes de suspensión y agentes
calmantes para formulaciones líquidas. También se pueden utilizar
aditivos, tales como antisépticos, antioxidantes, agentes
colorantes, endulzantes, absorbentes y agentes humectantes.
Entre los ejemplos de vehículos se incluyen
lactosa, D-manitol, almidón, sucrosa, almidón de
maíz, celulosa cristalina y ácido silícico anhidro ligero. Entre los
ejemplos de lubricantes se incluyen estearato magnésico, estearato
cálcico, talco y sílice coloidal. Entre los ejemplos de aglutinantes
se incluyen celulosa cristalina, sacarosa,
D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropilmetil celulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sucrosa,
gelatina, metil celulosa y carboximetil celulosa sódica. Entre los
ejemplos de desintegrantes se incluyen almidón, carboximetil
celulosa, carboximetil celulosa cálcica, carmelosa reticulada
sódica, carboximetil almidón sódico y
L-hidroxipropil celulosa. Entre los ejemplos de
disolventes se incluyen agua para inyección, alcohol,
propilenglicol, Macrogol, aceite de sésamo y aceite de maíz. Entre
los ejemplos de solubilizantes se incluyen polietilenglicol,
propilenglicol, D-manitol, benzoato bencílico,
etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico y citrato
sódico. Entre los ejemplos de agentes de suspensión se incluyen
tensoactivos, tales como estearil trietanolamina, lauril sulfato
sódico, laurilamino propionato, lecitina, cloruro de benzalconio,
cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerina, y macromoléculas
hidrofílicas, tales como polivinil alcohol, polivinil pirrolidona,
metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa e
hidroxipropil celulosa. Entre los ejemplos de agentes isotónicos se
incluyen glucosa, cloruro sódico, D-sorbitol y
D-manitol. Entre los ejemplos de agentes
tamponadores se incluyen soluciones tampón que contienen una sal de
ácido fosfórico, una sal de ácido acético, una sal de ácido
carbónico o una sal de ácido cítrico. Un ejemplo de agentes
calmantes es bencilalcohol. Entre los ejemplos de antisépticos se
incluyen ésteres del ácido p-oxibenzoico,
clorobutanol, bencilalcohol, fenetilalcohol, ácido deshidroacético y
ácido sórbico. Entre los ejemplos de antioxidantes se incluyen sales
de ácido sulfuroso y ácido ascórbico.
La dosis eficaz y el número de veces de la
administración de los compuestos representados por la Fórmula I y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos difieren
dependiendo de la forma de administración, la edad y el peso
corporal del paciente, el tipo y gravedad de la enfermedad a tratar
y, habitualmente, se puede administrar de 1 a 1000 mg,
preferentemente de 1 a 300 mg, del compuesto una vez o varias veces
por día y por adulto.
Las formulaciones mencionadas anteriormente
pueden contener uno o más componentes eficaces para la terapia de
otra enfermedad o enfermedades. Entre los ejemplos de los mismos se
incluyen fármacos de esteroides, fármacos antiinflamatorios no
esteroidales, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de
leucotrienos, broncodilatadores, inhibidores de la síntesis de
tromboxano, antagonistas de tromboxano, antagonistas de histamina,
inhibidores de la liberación de histamina, inhibidores del factor de
activación de plaquetas (PAF), antagonista de serotonina,
antagonistas de receptor de adenosina, estimuladores de receptor de
adrenalina \beta, inmunosupresores e inmunomoduladores.
El efecto de la presente invención se describirá
a continuación de manera concreta mediante ejemplos de la misma.
Debe indicarse que la presente invención no está limitada a los
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 672
mg de
3-amino-2-((t-butoxi)carbonilamino)propionato
de metilo en 15 ml de acetonitrilo y 15 ml de diclorometano y, a
continuación, se añadieron 414 mg de bi-carbonato
sódico saturado y 746 mg de éster p-nitrofenílico
de ácido clorofórmico a la mezcla anterior mientras se enfría la
mezcla en hielo, seguido de la agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción, se
añadieron 1,385 g de
2,4,8-triaza-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]decano-1-ona
y 2,1 ml de trietilamina, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Después de concentrar la
mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla resultante se extrajo con
cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido
clorhídrico 0,1 N y con solución salina saturada, se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 80:1)
para obtener 1,275 g de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)
propionato de metilo (rendimiento: 73%).
LR-MS (m/z): 565 (M+)
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 1,43
(9H, s), 1,62-1,75 (2H, m),
2,47-2,62 (2H, m), 3,53-3,80 (3H,
m), 3,74 (3H, s), 3,81-3,98 (2H, m),
4,32-4,42 (1H, m), 4,55 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,42
(1H, brs), 5,93 (1H, brs), 6,63-6,71 (2H, m),
6,78-6,84 (1H, m), 7,20-7,40 (7H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En 2 ml de diclorometano, se disolvieron 45 mg
de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético a la mezcla
anterior, seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de
reacción, se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico al residuo, y la mezcla resultante se
extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron para obtener 41 mg de
2-amino-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,72-1,85 (2H, m), 2,36-2,42 (2H,
m), 3,40-4,20 (6H, m), 3,80 (3H, s),
4,15-4,21 (1H, m), 4,56 (2H, s), 4,58 (2H, s), 4,96
(1H, brs), 6,64-6,70 (2H, m),
6,83-6,90 (1H, m), 7,15-7,60
(7H, m).
(7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 3,0 ml de DMF, se disolvió
3-amino-2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)propionato
de metilo (175 mg, 0,601 mmol) y se añadieron a la mezcla anterior,
cloruro de
2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]decano-8-carbonil
(177 mg, 0,601 mmol) y trietilamina (250 \mul, 1,80 mmol), seguido
de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
6 horas. Después de añadir agua a la solución de reacción, los
sólidos precipitados se recuperaron por filtración y se lavaron con
agua. Los sólidos se disolvieron en 3 ml de metanol, y se añadió a
la mezcla anterior 1 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 1 N,
seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 2 horas. A la solución de reacción, se añadió ácido
clorhídrico 1 N, y se recuperaron los sólidos precipitados por
filtración. Los sólidos obtenidos se purificaron mediante
cromatografía en columna (acetato de etilo/metanol = 1/1) para
obtener 122 mg de ácido
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 38%).
LR-MS (m/z): 533 (M^{+})
IR (KBr): 3422, 2921, 1708, 1656, 1543, 1432,
1376, 1254 cm^{-1}. RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm):
1,68-1,80 (m, 2H), 2,50-2,64 (m,
2H), 3,55-3,80 (m, 4H), 3,90-4,05
(m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,80-4,90 (m, 1H),
6,80-6,90 (m, 3H), 7,23-7,35 (m,
2H), 7,38-7,50 (m, 3H).
HR-MS:
C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{5}O_{5} Calculado: 532,1154, hallado:
532,1140
[\alpha]^{20}_{D}: -10,5º (c =
0,30, MeOH)
En 10 ml de diclorometano, se disolvieron 199,2
mg de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético a la mezcla
anterior, seguido de agitación de la mezcla resultante durante 6
horas. Después de concentrar la solución de la reacción, el residuo
se disolvió en 2 ml de dimetilformamida y, a continuación, se
añadieron a la mezcla anterior 187 mg de BOP, 70 mg de ácido
2,6-dimetoxibenzoico y 265 \mul de
diisopropilamina seguido de agitación de la mezcla resultante bajo
atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 2 horas. A la
mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1N y la mezcla
resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y con una solución salina saturada, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo
se disolvió en 10 ml de metanol y, a continuación, se añadió a la
mezcla anterior 1 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 1 N,
seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadió ácido
clorhídrico 0,1 N, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo.
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución
salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (DIOL, acetato de etilo/metanol = 20:1) para obtener 44,6 mg
de
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 20%).
LR-MS (m/z): 524
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3408, 2927, 1656, 1602, 1542, 1468,
1432, 1381, 1262, 1196, 800, 749 cm^{-1}. RMN (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta ppm): 1,68-1,80 (2H, m),
2,41-2,61 (2H, m), 3,45-3,57 (1H,
m), 3,62-3,74 (2H, m), 3,79 (6H, s),
3,82-3,97 (3H, m), 4,52-4,57 (1H,
m), 4,70 (2H, s), 6,18 (1H, brs), 6,53-6,58 (2H, m),
6,71-6,78 (2H, m), 6,83-6,91 (1H,
m), 7,11 (1H, brs), 7,21-7,32 (2H, m),
7,43-7,48 (1H, m).
HR-MS:
C_{26}H_{30}N_{5}O_{7} Calculado: 524,2145, hallado:
524,2173
[\alpha]^{20}_{D}: -10,0º (c =
0,07, MeOH)
En 5 ml de acetonitrilo, se disolvieron 120 mg
de
3-amino-2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla anterior 55 mg de
hidrogenocarbonato sódico saturado y 83 mg de éster
p-nitrofenílico de ácido clorofórmico, seguido de
agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2
horas. A la mezcla de reacción, se añadieron 139 mg de
2,4,8-triaza-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]decano-1-ona
y 143 \mul de trietilamina, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar la
mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
ácido clorhídrico 1 N y con una solución salina saturada, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron. El residuo se
disolvió en 2 ml de metanol y, a continuación, se añadieron a la
mezcla 0,5 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N,
seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido
clorhídrico 0,1 N, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo.
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución
salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (DIOL, acetato de etilo/ciclohexano = 2:1) para obtener 18
mg de ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 7%).
LR-MS (m/z): 622
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3385, 2934, 2841, 1709, 1637, 1599,
1534, 1474, 1434, 1377, 1254, 1111, 753 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm):
1,64-1,73 (2H, m), 2,43-2,57 (2H,
m), 3,60-3,77 (4H, m), 3,88-3,98
(2H, m), 3,82-3,97 (3H, m), 4,41 (2H, s),
4,79-4,83 (1H, m), 4,86 (2H, s),
6,75-6,82 (3H, m), 7,18-7,25 (2H,
m), 7,24-7,44 (8H, m).
HR-MS:
C_{31}H_{30}Cl_{2}N_{5}O_{5} Calculado: 622,1624, hallado:
622,1669
[\alpha]^{20}_{D}: -11,6º (c =
0,11, MeOH)
En 2 ml de diclorometano, se disolvieron 49 mg
de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)
propionato de metilo, y se añadió a la mezcla 1 ml de ácido
trifluoroacético, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de concentrar la
solución de la reacción, se añadieron al residuo 3 ml de
diclorometano, 44 mg de BOP, 18 mg de ácido
2,6-dimetoxibenzoico y 61 \mul de
diisopropilamina, y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. A la mezcla
de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante
se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con
una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 30:1) para obtener
22 mg de
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)
-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato de metilo (rendimiento: 40%).
-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato de metilo (rendimiento: 40%).
LR-MS (m/z): 629
(M^{+}-H)
IR (KBr): 2934, 1743, 1698, 1653, 1598, 1525,
1472, 1370, 1254, 1112, 750 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,63-1,77 (2H, m), 2,50-2,64 (2H,
m), 3,62-4,06 (6H, m), 3,80 (6H, s), 3,81 (3H, s),
4,56 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,85-4,95 (1H, m), 5,68
(1H, brs), 6,52,-6,58 (2H, m), 6,64-6,73 (2H, m),
6,79-6,84 (2H, m), 7,18-7,40 (7H,
m)
[\alpha]^{20}_{D}: -24,0º (c =
0,05, MeOH)
En 1 ml de metanol, se disolvieron 19 mg de
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,15 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de
reacción, se añadió ácido clorhídrico 0,1 N, y la mezcla resultante
se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir
de cloroformo/n-hexano para obtener 16,5 mg de ácido
2-((2,6-dimetoxifenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino
propanoico (rendimiento: 89%).
LR-MS (m/z): 614
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3397, 2931, 1700, 1653, 1599, 1525,
1510, 1473, 1255, 1112, 749 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,67-1,80 (2H, m), 2,42-2,65 (2H,
m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,73-4,00
(5H, m), 3,78 (6H, s), 4,44-4,5 (1H, m), 4,57 (2H,
s), 4,62 (2H, s), 5,99 (1H, brs), 6,53-6,58 (2H, m),
6,64-6,77 (2H, m), 6,82-6,88 (1H,
m), 7,20-7,40 (7H, m), 7,52-7,59
(1H, m)
HR-MS:
C_{33}H_{37}N_{5}O_{7} Calculado: 614,2615, hallado:
614,2587
[\alpha]^{20}_{D}: -5,3º (c = 0,04,
MeOH)
En 2 ml de diclorometano, se disolvieron 78 mg
de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético a la mezcla
anterior, seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 1 hora. Después de concentrar la solución de
reacción, se añadieron al residuo 2 ml de diclorometano, 98 \mul
de trietilamina y 26 \mul de cloruro de
2,6-difluorobenzoílo y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 12,5 horas. A la mezcla de
reacción se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla resultante se extrajo con
cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido
clorhídrico 0,1 N y solución salina saturada, se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 50:1)
para obtener 24 mg de
2-((2,6-difluorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)
carbonilamino)propionato de metilo (rendimiento: 28%).
LR-MS (m/z): 605 (M^{+})
IR (KBr): 3064, 3032, 2907, 1748, 1697, 1625,
1601, 1540, 1468, 1371, 1260, 1208, 1161, 1122, 1010, 910, 795
cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,64-1,80 (2H, m), 2,51-2,63 (2H,
m), 3,68-3,98 (6H, m), 3,79 (3H, s), 4,58 (2H, s),
4,61 (2H, s), 4,79-4,84 (1H, m), 5,21 (1H, brs),
6,65-6,72 (2H, m), 6,78-6,84 (1H,
m), 6,89-6,99 (2H, m), 7,20-7,40
(7H, m), 7,78 (1H, m)
[\alpha]^{20}_{D}: -18,2º (c =
0,11, MeOH)
En 1 ml de metanol, se disolvieron 19 mg de
2-((2,6-difluorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,2 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de
reacción, se añadió ácido clorhídrico 0,1 N, y la mezcla resultante
se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir
de cloroformo/n-hexano para obtener 15,1 mg de ácido
2-((2,6-difluorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino
propanoico (rendimiento: 82%).
LR-MS (m/z): 590
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3395, 2927, 1674, 1626, 1601, 1539,
1468, 1379, 1262, 1009, 749 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm):
1,71-1,82 (2H, m), 2,43-2,61 (2H,
m), 3,43-3,54 (1H, m), 3,73-4,00
(SH, m), 4,45-4,53 (1H, m), 4,57 (2H, s), 4,60 (2H,
s), 5,85 (1H, brs), 6,66-6,75 (2H, m),
6,81-6,89 (1H, m), 6,90-7,00 (2H,
m), 7,20-7,42 (7H, m), 8,02 (1H, m)
HR-MS:
C_{31}H_{31}F_{2}N_{5}O_{5} Calculado: 590,2215, hallado:
590,2209
[\alpha]^{20}_{D}: -73,5º (c =
0,02, MeOH)
En 2 ml de diclorometano, se disolvieron 158 mg
de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético a la mezcla
anterior, seguido de agitación de la mezcla resultante durante 2
horas. Después de concentrar la solución de la reacción, el residuo
se disolvió en 5 ml de diclorometano y, a continuación, se añadieron
a la mezcla anterior 50 mg de BOP, 67 mg de ácido
2-bromo-6-metilbenzoico
y 195 \mul de diisopropilamina, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 20
horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1N y la
mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y con una solución salina saturada, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna
(diclorometano/metanol = 60:1) para obtener 163 mg de
2-((2-bromo-6-metilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo (rendimiento: 88%).
LR-MS (m/z): 661 (M^{+})
IR (KBr): 2926, 1748, 1699, 1655, 1601, 1526,
1450, 1369, 1258, 1206, 1164, 845, 748 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,64-1,77 (2H, m), 2,39 (3H, s),
2,46-2,61 (2H, m), 3,65-3,94 (6H,
m), 3,80 (3H, s), 4,57 (2H, s), 4,59 (2H, s),
4,80-4,90 (1H, m), 5,24 (1H, brs),
6,64-6,73 (2H, m), 6,80-6,87 (1H,
m), 7,10-7,40
(10H, m)
(10H, m)
[\alpha]^{20}_{D}: -4,95º (c =
0,22, MeOH)
En 4 ml de metanol, se disolvieron 150 mg de
2-((2-bromo-6-metilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)
propionato de metilo, y se añadieron a la mezcla 1,2 ml de una
solución acuosa de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. A la
solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla
resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se
reprecipitó a partir de cloroformo/n-hexano para
obtener 121,8 mg de ácido
2-((2-bromo-6-metilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-enil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 82%).
LR-MS (m/z): 646
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3395, 2926, 1700, 1654, 1601, 1526,
1452, 1378, 1261, 749 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm):
1,62-1,80 (2H, m), 2,36 (3H, s),
2,43-2,62 (2H, m), 3,53-3,62 (1H,
m), 3,72-4,00 (5H, m), 4,57 (2H, s), 4,60 (2H, s),
5,99 (1H, brs), 6,66-6,72 (2H, m),
6,81-6,90 (1H, m), 7,12-7,40 (9H,
m), 7,62-7,70 (1H, m)
HR-MS:
C_{32}H_{34}BrN_{5}O_{5} Calculado: 646,1665, hallado:
646,1701
[\alpha]^{20}_{D}: -30,5º (c =
0,04, MeOH)
En 1 ml de diclorometano, se disolvieron 50 mg
de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético a la
mezcla anterior, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar la
solución de la reacción, el residuo se disolvió en 1 ml de
diclorometano y, a continuación, se añadieron a la mezcla anterior
50 mg de BOP, 15 mg de ácido 2,6-dimetilbenzoico y
70 \mul de diisopropilamina, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante
toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico
1N y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico y con una solución salina saturada, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de
etilo/n-hexano = 2:1) para obtener 45,8 mg de ácido
metil
2-((2,6-dimetilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 85%).
LR-MS (m/z): 597 (M^{+})
IR (KBr): 3394, 2925, 1747, 1700, 1635, 1527,
1469, 1378, 1260, 1207, 1161, 750 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,62-1,71 (2H, m), 2,32 (6H, s),
2,40-2,54 (2H, m), 3,60-3,90 (6H,
m), 3,78 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,58 (2H, s),
4,76-4,84 (2H, m), 5,63 (1H, brs),
6,63-6,70 (2H, m), 6,80-6,84 (1H,
m), 6,93-7,00 (2H, m), 7,06-7,17
(1H, m), 7,18-7,43 (7H, m), 7,40 (1H, brs)
[\alpha]^{20}_{D}: -18,00º (c =
0,10, CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
En 1 ml de metanol, se disolvieron 44 mg de
2-((2,6-dimetilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,4 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de
reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se
extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir
de cloroformo/n-hexano para obtener 23,1 mg de ácido
2-(2,6-dimetilfenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino
propanoico (rendimiento: 54%).
LR-MS (m/z): 682
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3384, 2925, 1698, 1637, 1601, 1534,
1468, 1381, 1262, 1203, 1163, 749 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm):
1,72-1,80 (2H, m), 2,32 (6H, s),
2,43-2,62 (2H, m), 3,42-3,51 (2H,
m), 3,75-4,02 (4H, m), 4,50-4,53
(1H, m), 4,56 (2H, s), 4,6 (2H, s), 5,83 (1H, brs),
6,68-6,71 (2H, m), 6,83-6,90 (1H,
m), 7,01-7,05 (2H, m), 7,18-7,40
(8H, m), 7,88 (1H, brs)
HR-MS:
C_{33}H_{36}N_{5}O_{5} Calculado: 582,2716, hallado:
582,2698
[\alpha]^{20}_{D}: -31,5º (c =
0,10, CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
En 1 ml de diclorometano, se disolvieron 45 mg
de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético a la
mezcla anterior, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar la
solución de la reacción, el residuo se disolvió en 2 ml de
diclorometano y, a continuación, se añadieron a la mezcla anterior
45 \mul de trietilamina y 25 mg de cloruro de
adamantan-2-carbonilo, seguido de
agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se
extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con agua y con una solución salina saturada, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (acetato de
etilo/n-hexano = 1:1) para obtener 33 mg de
2-(adamantan-2-ilcarbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo (rendimiento: 65%).
LR-MS (m/z): 627 (M^{+})
IR (KBr): 3423, 2908, 2851, 1739, 1702, 1638,
1526, 1453, 1370, 1260, 1203, 1151, 748 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,61-1,78 (8H, m), 1,80-1,84 (6H,
m), 1,97-2,05 (3H, m), 2,46-2,60
(2H, m), 3,51-3,98 (6H, m), 3,77 (3H, s),
4,52-4,60 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,61 (2H, s), 5,33
(1H, brs), 6,64-6,68 (2H, m),
6,80-6,84 (1H, m), 7,20-7,40 (7H,
m)
[\alpha]^{20}_{D}: -13,0º (c =
0,10, CHCl_{3})
En 2 ml de metanol, se disolvieron 32,1 mg de
2-(adamantan-2-ilcarbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,3 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución
de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante
se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a
partir de cloroformo/éter para obtener 13,9 mg de ácido
2-(adamantan-2-ilcarbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]
dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 44%).
LR-MS (m/z): 612
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3423, 2907, 2851, 1701, 1637, 1526,
1451, 1365, 1261, 746 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,60-1,81 (8H, m), 1,82-1,89 (6H,
m), 2,02-2,09 (3H, m), 2,40-2,62
(2H, m), 3,40-3,44 (2H, m),
3,72-4,02 (4H, m), 4,23-4,28 (1H,
m), 4,56 (2H, s), 4,61 (2H, s), 5,64 (1H, brs),
6,65-6,70 (2H, m), 6,82-6,87 (1H,
m), 7,19-7,40 (7H, m), 8,47 (1H, brs)
HR-MS:
C_{35}H_{42}N_{5}O_{5} Calculado: 612,3186, hallado:
612,3190
[\alpha]^{20}_{D}: -15,0º (c = 0,1,
MeOH)
En 10 ml de diclorometano, se disolvieron 103 mg
de
3-amino-2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla anterior bajo atmósfera de
argón 52,9 mg de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico
y 84,7 mg de éster p-nitrofenílico del ácido
clorofórmico, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción, se
añadieron 130 mg de
2,4,8-triaza-2-metil-4-fenilespiro[4.5]decano-1-ona
y 123 \mul de trietilamina, y la mezcla resultante se agitó
durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar
la mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato sódico, y la mezcla resultante se extrajo con
cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido
clorhídrico 1 N y con una solución salina saturada, se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/metanol = 50:1)
para obtener 159,8 mg de
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)
propionato de metilo (rendimiento: 81%).
LR-MS (m/z): 561 (M^{+})
IR (KBr): 3395, 3278, 2952, 2932, 1742, 1703,
1655, 1616, 1532, 1520, 1432, 1272, 749 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,63-1,72 (2H, m), 2,46-2,60 (2H,
m), 3,00 (3H, s), 3,63-3,92 (2H, m), 3,82 (3H, s),
4,68 (2H, s), 4,82-4,88 (1H, m), 5,26 (1H, brs),
6,73-6,78 (2H, m), 6,84-6,89 (1H,
m), 7,23-7,34 (5H, m), 7,40 (1H, brs)
[\alpha]^{20}_{D}: -15,4º (c =
0,10, MeOH)
En 2 ml de metanol, se disolvieron 140 mg de
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,75 ml de una solución de
hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante toda la noche. A la solución de
reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se
extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a
partir de cloroformo/n-hexano para obtener 104 mg de
ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-metil-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 76%).
LR-MS (m/z): 546
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3383, 3064, 2930, 1685, 1603, 1533,
1432, 1369, 1265, 1197, 1171, 986, 800, 749 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,68-1,79 (2H, m), 2,42-2,63 (2H,
m), 3,01 (3H, s), 3,45-3,59 (1H, m),
3,68-4,00 (5H, m), 4,53-4,58 (1H,
m), 4,69 (2H, s), 5,98 (1H, brs), 6,74-6,78 (2H, m),
6,85-6,92 (1H, m), 7,24-7,35 (5H,
m), 7,64 (1H, brs)
[\alpha]^{20}_{D}: -18,5º (c =
0,10, CHCl_{3})
En 2,7 ml de diclorometano, se disolvieron 72,2
mg de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)
propionato de metilo, y se añadieron a la mezcla anterior 0,3 ml de
ácido trifluoroacético, seguido de agitación de la mezcla resultante
a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar la
solución de reacción, el residuo se disolvió en 2,7 ml de
diclorometano y, a continuación, se añadieron a la mezcla anterior
150 \mul de trietilamina y 50 \mul de cloruro de
2,6-diclorobenzoílo, seguido de agitación de la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. A la
mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla resultante se extrajo con
cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido
clorhídrico 0,1 N y con una solución salina saturada, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo/metanol =
50:1) para obtener 58,7 mg de
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo (rendimiento: 71%).
LR-MS (m/z): 603 (M^{+})
IR (KBr): 3383, 3063, 2958, 1747, 1694, 1528,
1469, 1433, 1375, 1259, 1200, 1169, 1128, 965, 800, 782, 749
cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 0,95
(6H, d, J=6,5), 1,63-1,74 (2H, m),
1,95-2,08 (1H, m), 2,46-2,62 (2H,
m), 3,23 (2H, d, J=7,4), 3,63-3,94 (6H, m), 3,83
(3H, s), 4,68 (2H, s), 4,82-4,88 (1H, m),
5,24-5,30 (1H, m), 6,74-6,79 (2H,
m), 6,83-6,88 (1H, m), 7,23-7,40
(6H, m)
[\alpha]^{20}_{D}: -82,0º (c =
0,10, MeOH)
En 2 ml de metanol, se disolvieron 55,6 mg de
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)
propionato de metilo, y se añadió a la mezcla 1 ml de una solución
acuosa de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución
de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante
se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a
partir de cloroformo/éter para obtener 28,4 mg de ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 52%).
LR-MS (m/z): 588
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3393, 2960, 2927, 2876, 1740, 1687,
1603, 1531, 1470, 1432, 1378, 1264, 1187, 1170, 967, 801, 749
cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm): 0,97
(6H, d, J=6,6), 1,63-1,72 (2H, m),
1,96-2,17 (1H, m), 2,46-2,60 (2H,
m), 3,25 (2H, d, J=7,6), 3,53-3,77 (4H, m),
3,86-3,98 (2H, m), 4,75 (2H, s),
4,80-4,85 (2H, m), 6,80-6,88 (3H,
m), 7,22-7,31 (2H, m), 7,37-7,43
(3H, m)
[\alpha]^{20}_{D}: -15,5º (c =
0,10, MeOH)
HR-MS:
C_{12}H_{32}Cl_{2}N_{5}O_{5} Calculado: 588,1812, hallado:
588,1812
En 3 ml de diclorometano, se disolvieron 54 mg
de
2-amino-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo y, a continuación, se añadieron 71 mg de BOP, 25 mg de
ácido
2-metil-5-nitrobenzoico
y 91 \mul de diisopropilamina, seguido de agitación de la mezcla
resultante bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante
21 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla
resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y con una solución salina saturada, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol
= 10:1) para obtener 60 mg de
2-((2-metil-5-nitrofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo (rendimiento: 78%).
LR-MS (m/z): 594 (M^{+})
IR (KBr): 2958, 2871, 1750, 1698, 1657, 1523,
1469, 1438, 1348, 1261, 1206, 1164, 1136, 912, 740 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 0,96
(6H, d, J=6,6), 1,64-1,78 (2H, m),
1,92-2,08 (1H, m), 2,50-2,61 (2H,
m), 2,61 (3H, s), 3,23 (2H, d, J=7,7), 3,65-3,97
(6H, m), 3,80 (3H, s), 4,69 (2H, s), 4,66-4,75 (1H,
m), 5,18 (1H, brs), 6,71-6,77 (2H, m),
6,79-6,84 (1H, m), 7,20-7,30 (2H,
m), 7,33-7,40 (1H, m), 8,12-8,18
(1H, m), 8,37-8,40 (1H, m), 8,56 (1H, brs)
[\alpha]_{D}^{20}: -18,7º (c =
0,05, MeOH)
En 2 ml de metanol, se disolvieron 57 mg de
2-((2-metil-5-nitrofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,5 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de
reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se
extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir
de cloroformo/ n-hexano para obtener 39,5 mg de
ácido
2-((2-metil-5-nitrofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-riaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino
propanoico (rendimiento: 68%).
LR-MS (m/z): 579
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3383, 2960, 2929, 1689, 1658, 1523,
1471, 1349, 1265, 1166, 835, 745 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm): 0,95
(6H, d, J=6,6), 1,65-1,80 (2H, m),
1,92-2,07 (1H, m), 2,43-2,56 (2H,
m), 2,58 (3H, s), 3,23 (2H, d, J=7,7), 3,53-3,65
(1H, m), 3,66-3,99 (5H, m),
4,53-4,60 (1H, m), 4,68 (2H, s), 5,78 (1H, brs),
6,70-6,79 (2H, m), 6,80-6,88 (1H,
m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,33-7,40
(1H, m), 8,13-8,18 (1H, m),
8,35-8,38 (1H, m), 8,77 (1H, brs)
HR-MS:
C_{29}H_{35}N_{6}O_{7} Calculado: 579,2567, hallado:
579,2516
[\alpha]_{D}^{20}: -40,8º (c =
0,04, MeOH)
En 3 ml de acetonitrilo y 8 ml de diclorometano,
se disolvieron 166 mg de
3-amino-2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)propionato
de metilo y se añadieron a la mezcla anterior bajo atmósfera de
argón 69 mg de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y
123 mg de éster p-nitrofenílico de ácido
clorofórmico, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se
añadieron 210 mg y 355 mg de trietilamina, y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de
concentrar la mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se
extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con ácido clorhídrico 0,1 N y con una solución salina
saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(diclorometano/metanol = 60:1) para obtener 232 mg de
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)
propionato de metilo (rendimiento: 77%).
LR-MS (m/z): 589 (M^{+})
IR (KBr): 2962, 2873, 1748, 1688, 1601, 1530,
1471, 1432, 1379, 1258, 1197, 1169, 1127, 989, 801, 781, 748
cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 0,96
(3H, t, J=7,1), 1,61-1,72 (2H, m),
2,45-2,60 (2H, m), 3,40 (2H, t, J=7,1),
3,61-3,95 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,68 (2H, s),
4,82-4,88 (1H, m), 5,23 (1H, brs),
6,73-6,79 (2H, m), 6,82-6,88 (1H,
m), 7,24-7,35 (5H, m), 7,39 (1H, brs)
[\alpha]_{D}^{20}: -11,3º (c =
0,27, MeOH)
En 5 ml de metanol, se disolvieron 211 mg de
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 2 ml de una solución acuosa de
hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución de reacción,
se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se extrajo
con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir de
cloroformo/n-hexano para obtener 166,3 mg de ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-propilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino
propanoico (rendimiento: 77%).
LR-MS (m/z): 574
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3383, 2965, 2932, 2874, 1684, 1601,
1533, 1475, 1432, 1381, 1261, 1197, 1172, 801, 782, 749
cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 0,97
(3H, d, J=7,4), 1,60-1,76 (4H, m),
2,43-2,62 (2H, m), 3,38-3,43 (2H,
m), 3,60-3,77 (3H, m), 3,81-3,97
(3H, m), 4,63-4,72 (1H, m), 4,70 (2H, s), 6,03 (1H,
brs), 6,72-6,80 (2H, m), 6,82-6,90
(1H, m), 7,22-7,38 (5H, m), 7,77 (1H, brs)
HR-MS:
C_{27}H_{30}Cl_{2}N_{5}O_{5} Calculado: 574,1624, hallado:
574,1614
[\alpha]_{D}^{20}: -15,5º (c =
0,04, MeOH)
En 2 ml de acetonitrilo y 3 ml de diclorometano,
bajo atmósfera de argón, se disolvieron 61 mg de
2-amino-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo y, a continuación, se añadieron a la mezcla anterior 22 mg
de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y 36 mg de
éster p-nitrofenílico de ácido clorofórmico a la
vez que se enfriaba la mezcla en hielo, seguido de agitación de la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la
mezcla de reacción se añadieron 44 mg de
2,4,8-triaza-4-fenilespiro[4.5]decano-1-ona
y 56 \mul de trietilamina, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. Después de concentrar la
mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con
etilacetato. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido
clorhídrico 0,1 N y con una solución salina saturada, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol =
50:1) para obtener 54 mg de
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]
dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo (rendimiento: 53%).
LR-MS (m/z): 632 (M^{+})
IR (KBr): 2927, 2366, 1705, 1623, 1601, 1501,
1459, 1375, 1256, 1187, 965, 910, 750 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,60-1,80 (6H, m), 2,43-2,62 (4H,
m), 3,50-4,00 (8H, m), 3,71 (3H, s),
4,43-4,51 (1H, m), 4,71 (4H, s),
5,70-5,80 (1H, brs), 6,70-6,80 (4H,
m), 6,72-6,90 (2H, m), 7,21-7,33
(4H, m)
[\alpha]_{D}^{20}: -19,5º (c =
0,11, MeOH)
En 2 ml de metanol, se disolvieron 36 mg de
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,3 ml de una solución de
hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción,
se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se extrajo
con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir de
cloroformo/éter para obtener 38,7 mg de ácido
3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)-2-((2,4,8-riaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 81%).
LR-MS (m/z): 617
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3347, 2929, 1708, 1601, 1533, 1501,
1397, 1255, 1189, 966, 751 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm):
1,63-1,80 (3H, m), 2,10-2,40 (4H,
m), 2,41-2,60 (3H, m), 3,54-3,75
(4H, m), 3,76-3,87 (2H, m),
3,88-4,00 (2H, m), 4,24-4,35 (1H,
m), 4,73 (4H, s), 6,65-6,79 (4H, m),
6,82-6,92 (2H, m), 7,20-7,30 (4H,
m)
HR-MS:
C_{31}H_{38}N_{8}O_{6} Calculado: 617,2836, hallado:
617,2834
[\alpha]_{D}^{20}: 26,3º (c = 0,04,
MeOH)
En 2 ml de acetonitrilo y 3 ml de diclorometano,
bajo atmósfera de argón, se disolvieron 41 mg de
2-amino-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo y, a continuación, se añadieron a la mezcla anterior 11 mg
de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y 18 mg de
éster p-nitrofenílico de ácido clorofórmico a la
vez que se enfriaba la mezcla en hielo, seguido de agitación de la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la
mezcla de reacción se añadieron 24 mg y 28 \mul de trietilamina, y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 0,1 N y con una
solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y
se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (diclorometano/metanol = 40:1) para obtener 11 mg de
2-((4-(2-metilpropanoilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo (rendimiento: 19%).
LR-MS (m/z): 647
(M^{+}-H)
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,04-1,18 (6H, m), 1,63-1,76 (2H,
m), 1,90-2,04 (2H, m), 2,28-2,41
(2H, m), 2,51-2,64 (2H, m),
3,02-3,18 (2H, m), 3,53-4,00 (8H,
m), 3,78 (3H, s), 4,43-4,49 (1H, m), 4,58 (2H, s),
4,61 (2H, s), 5,35 (1H, brs), 5,58 (1H, brs),
6,64-6,71 (2H, m), 6,78-6,85 (1H,
m), 6,97-7,02 (1H, m), 7,16-7,40
(11H, m)
En 1 ml de metanol, se disolvieron 11 mg de
2-((4-(2-metilpropanoilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,1 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución
de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante
se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir
de cloroformo/éter para obtener 6,4 mg de ácido
2-((4-(2-metilpropanoilamino)-4-fenilpiperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 59%).
LR-MS (m/z): 722
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3369, 2966, 2929, 1688, 1628, 1603,
1530, 1469, 1381, 1262, 1207, 751 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,10-1,20 (6H, m), 1,62-1,80 (2H,
m), 1,93-2,10 (2H, m), 2,32-2,63
(5H, m), 3,10-3,30 (2H, m),
3,55-4,00 (8H, m), 4,21-4,24 (1H,
m), 4,58 (2H, s), 5,52 (1H, brs), 5,61 (1H, brs),
6,61-6,70 (2H, m), 6,81-6,88 (1H,
m), 7,20-7,40 (12H, m) 8,09 (1H, brs)
[\alpha]_{D}^{20}: -5,00º (c =
0,02, MeOH)
HR-MS:
C_{40}H_{49}N_{7}O_{6} Calculado: 722,3666, hallado:
722,3726
En 15 ml de diclorometano, bajo atmósfera de
argón, se disolvieron 100,3 mg de
3-amino-2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil)piperidil)carbonilamino)propionato
de metilo y se añadieron a la mezcla anterior 42 mg de una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico y 67 mg de éster
p-nitrofenílico de ácido clorofórmico, seguido de
agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2
horas. A la mezcla de reacción se añadieron 97 mg y 100 \mul de
trietilamina, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche. Después de concentrar la mezcla de reacción,
se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico
y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 0,1 N y
con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10:1) para obtener
54,7 mg de
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil)piperidil)carbonilamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo (rendimiento: 32%).
LR-MS (m/z): 618 (M^{+})
IR (KBr): 3427, 2927, 1704, 1624, 1540, 1381,
1254, 1158, 1087, 753 cm^{-1}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,65-1,85 (4H, m), 2,23-2,40 (2H,
m), 2,49-2,63 (2H, m), 2,83-2,98
(2H, m), 3,47-3,51 (1H, m),
3,60-3,98 (5H, m), 3,78 (3H, s),
4,17-4,28 (2H, m), 4,38-4,52 (2H,
m), 4,75 (2H, s), 5,40 (1H, brs), 6,70-6,78 (2H, m),
6,84-6,92 (1H, m), 6,97-7,09 (4H,
m), 7,24-7,35 (2H, m), 8,75 (1H, brs)
[\alpha]_{D}^{20}: -6,85º (c =
0,10, MeOH)
En 2 ml de metanol, se disolvieron 48 mg de
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil)piperidil)carbonilamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)
propionato de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,3 ml de una
solución acuosa de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante toda la noche. A la
solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla
resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se
reprecipitó a partir de cloroformo/éter para obtener 24,8 mg de
ácido
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil)piperidil)carbonilamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 53%).
LR-MS (m/z): 603
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3383, 2932, 1702, 1622, 1604, 1541,
1488, 1379, 1254, 1192, 1162, 1091, 966, 754 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm):
1,60-1,78 (4H, m), 2,20-2,40 (2H,
m), 2,50-2,62 (2H, m), 2,86-3,00
(2H, m), 3,50-3,57 (4H, m),
3,86-4,00 (2H, m), 4,17-4,30 (2H,
m), 4,31-4,37 (1H, m), 4,40-4,52
(1H, m), 4,73 (2H, s), 6,75-6,83 (3H, m),
6,92-7,05 (4H, m), 7,21-7,30 (2H,
m)
[\alpha]_{D}^{20}: -14,7º (c =
0,01, MeOH)
En 2 ml de diclorometano, bajo atmósfera de
argón, se disolvieron 45,1 mg de
2-amino-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo y, a continuación, se añadieron a la mezcla anterior 11,1
mg de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y 21,3 mg
de éster p-nitrofenílico de ácido clorofórmico a la
vez que se enfriaba la mezcla en hielo, seguido de agitación de la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la
mezcla de reacción se añadieron 28,7 mg de
1-(4-piperidil)-3-hidrobencimidazol-2-ona
y 65 \mul de trietilamina, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. Después de concentrar la
mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
ácido clorhídrico 0,1 N y con una solución salina saturada, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol
= 20:1) para obtener 38,7 mg de
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil)piperidil)carbonilamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)
propionato de metilo (rendimiento: 60%).
LR-MS (m/z): 708 (M^{+})
IR (KBr): 3387, 2931, 1689, 1623, 1543, 1484,
1379, 1267, 1204, 1137, 754 cm^{-1}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,63-1,85 (4H, m), 2,22-2,38 (2H,
m), 2,52-2,66 (2H, m), 2,83-2,99
(2H, m), 3,60-3,88 (4H, m), 3,77 (3H, s),
3,91-4,00 (1H, m), 4,15-4,30 (2H,
m), 4,40-4,53 (2H, m), 4,57 (2H, s), 4,61 (2H, s),
5,30-5,38 (1H, m), 6,63-6,72 (2H,
m), 6,80-6,86 (1H, m), 6,90-7,08
(6H, m), 7,21-7,40 (5H, m), 8,57 (1H, brs)
[\alpha]_{D}^{20}: -124,0º (c =
0,10, MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 1,5 ml de metanol, se disolvieron 36,6 mg de
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil)piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 1 ml de una solución acuosa de
hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción,
se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se extrajo
con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir de
cloroformo/n-hexano para obtener 32,2 mg de ácido
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil)piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 92%).
LR-MS (m/z): 695
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3368, 2927, 2862, 1697, 1631, 1535,
1485, 1370, 1263, 1196, 1157, 1086, 1011, 970, 751 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm):
1,60-1,80 (4H, m), 2,20-2,40 (2H,
m), 2,50-2,61 (2H, m), 2,89-3,01
(2H, m), 3,60-3,75 (4H, m),
3,91-4,02 (2H, m), 4,16-4,30 (2H,
m), 4,30-4,55 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,62 (2H, s),
6,62-6,82 (3H, m), 6,87-7,07 (4H,
m), 7,20-7,40 (7H, m)
HR-MS:
C_{37}H_{43}N_{8}O_{6} Calculado: 695,3306, hallado:
695,3339
[\alpha]_{D}^{20}: -12,0º (c =
0,10, MeOH)
En 2,7 ml de diclorometano, se disolvieron 173,1
mg de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo y se añadieron a la mezcla anterior 0,3 ml de ácido
trifluoroacético. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y, a continuación, se concentró. Bajo
atmósfera de argón, el residuo se disolvió en 2,4 ml de acetonitrilo
y, a continuación, se añadieron a la mezcla 15,4 mg de una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico y 29,5 mg de éster
p-nitrofenílico de ácido clorofórmico, seguido de
agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 4
horas.
A la mezcla de reacción, se añadieron 39,8 mg de
1-(4-piperidil)-3-hidrobencimidazol-2-ona
y 85 \mul de trietilamina, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. Después de concentrar la
mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con
cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido
clorhídrico 0,1 N y con una solución salina saturada, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo/metanol =
30:1) para obtener 55,6 mg de
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil)piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo (rendimiento: 59%).
LR-MS (m/z): 674 (M^{+})
IR (KBr): 3363, 2957, 2869, 1697, 1629, 1536,
1483, 1371, 1265, 1200, 1153, 1087, 1011, 966, 752 cm^{-1}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 0,95
(6H, d, J=6,6), 1,60-1,75 (2H, m),
1,78-1,85 (2H, m), 1,96-2,08 (1H,
m), 2,22-2,38 (2H, m), 2,53-2,64
(2H, m), 2,84-3,00 (2H, m), 3,23 (2H, d, J=7,4),
3,60-4,00 (6H, m), 3,77 (3H, s),
4,17-4,30 (2H, m), 4,40-4,55 (2H,
m), 4,70 (2H, s), 5,26-5,34 (1H, m),
6,72-6,77 (2H, m), 6,83-6,90 (1H,
m), 6,98-7,10 (5H, m), 7,24-7,33
(2H, m), 8,39 (1H, brs)
[\alpha]_{D}^{20}: -6,5º (c = 0,10,
MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
En 1 ml de metanol, se disolvieron 53,2 mg de
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil)piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]
dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 1 ml de una solución acuosa de
hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción, se
añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir de
cloroformo/n-hexano para obtener 36,6 mg de ácido
2-((4-(2-oxo(3-hidrobencimidazolil)piperidil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-metilpropil)-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]
dec-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 70%).
LR-MS (m/z): 659
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3372, 2959, 2871, 1696, 1634, 1536,
1483, 1376, 1266, 1197, 1163, 1090, 1011, 968, 752 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm): 0,95
(6H, d, J=6,6), 1,59-1,69 (2H, m),
1,70-1,80 (2H, m), 1,99-2,17 (1H,
m), 2,22-2,40 (2H, m), 2,50-2,63
(2H, m), 2,90-3,03 (2H, m), 3,24 (2H, d,
J=7,7),3,58-3,70 (4H, m), 3,90-4,02
(2H, m), 4,18-4,31 (2H, m),
4,32-4,39 (1H, m), 4,40-4,53 (1H,
m), 4,76 (2H, s), 6,80-6,87 (3H, m),
6,92-7,10 (4H, m), 7,24-7,33 (2H,
m)
[\alpha]_{D}^{20}: -10,0º (c =
0,10, MeOH)
HR-MS:
C_{34}H_{45}N_{8}O_{6} Calculado: 661,3462, hallado:
661,3450
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En 2 ml de diclorometano, se disolvieron 100 mg
de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo y se añadió a la mezcla anterior 1 ml de ácido
trifluoroacético, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar la
solución de reacción, el residuo se disolvió en 4 ml de
diclorometano y, acontinuación, se añadieron 150 \mul de
trietilamina y 43 mg de isocianato de
2,6-diclorobenceno, seguido de agitación de la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. A la
mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con
cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y
con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron para obtener 90,7 mg de
2-((2,6-diclorofenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]
dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo (rendimiento: 77%).
LR-MS (m/z): 562 (M)
IR (KBr): 3371, 2925, 2852, 1708, 1624, 1539,
1457, 1438, 1372, 1254, 1078, 782, 750 cm^{-1}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,68-1,81 (2H, m), 2,43-2,57 (2H,
m), 3,58-3,87 (6H, m), 3,75 (3H, s),
4,52-4,60 (1H, m), 4,75 (2H, s), 5,26 (1H, brs),
6,13 (1H, brs), 6,25 (1H, brs), 6,33 (1H, brs),
6,72-6,78 (2H, m), 6,85-6,90 (1H,
m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,21-7,39
(3H, m)
[\alpha]_{D}^{20}: -5,5º (c = 0,10,
CHCl_{3})
En 4 ml de metanol, se disolvieron 90 mg de
2-((2,6-diclorofenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 1,6 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de
reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se
extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir
de cloroformo/éter para obtener 21,0 mg de ácido
2-((2,6-diclorofenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-enilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 52%).
LR-MS (m/z): 547
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3355, 2931, 1707, 1604, 1539, 1457,
1437, 1373, 1255, 1203, 1164, 1094, 965, 781 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CD_{3}OD, \delta ppm):
1,62-1,74 (2H, m), 2,45-2,60 (2H,
m), 3,55-3,70 (4H, m), 3,83-3,99
(2H, m), 4,42-4,50 (1H, m), 4,71 (2H, s),
6,78-6,83 (3H, m), 7,20-7,30 (3H,
m), 7,38-7,41 (2H, m) HR-MS:
C_{24}H_{25}C_{12}N_{6}O_{5} Calculado: 547,1263, hallado:
547,1254
[\alpha]_{D}^{20}: -9,5º (c = 0,10,
MeOH)
En 1 ml de diclorometano, se disolvieron 50 mg
de
2-((t-butoxi)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)
propionato de metilo y se añadieron a la mezcla anterior 0,5 ml de
ácido trifluoroacético, seguido de agitación de la mezcla resultante
a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar la
solución de reacción, el residuo se disolvió en 2 ml de
diclorometano y, acontinuación, se añadieron 60 \mul de
trietilamina y 19 mg de isocianato de
2,6-diclorobenceno, seguido de agitación de la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante toda la noche. A la
mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con
cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y
con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (acetato de etilo/n-hexano
= 1:1) para obtener 46,3 mg de
2-((2,6-diclorofenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo (rendimiento: 80%).
LR-MS (m/z): 652 (M^{+})
IR (KBr): 3392, 2925, 1740, 1701, 1651, 1539,
1455, 1436, 1375, 1261, 1201, 1162, 1063, 752 cm^{-1}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,65-1,78 (2H, m), 2,45-2,60 (2H,
m), 3,60-3,90 (6H, m), 3,78 (3H, s),
4,52-4,61 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,40
(1H, brs), 6,44 (1H, brs), 6,63-6,78 (3H, m),
6,79-6,84 (1H, m), 7,07-7,12 (1H,
m), 7,20-7,40 (9H, m)
[\alpha]_{D}^{20}: -7,0º (c = 0,10,
CHCl_{3})
En 2 ml de metanol, se disolvieron 41,2 mg de
2-((2,6-diclorofenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,6 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de
reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se
extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir
de cloroformo/éter para obtener 21,0 mg de ácido
2-(((2,6-diclorofenil)amino)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-bencilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: 52%).
LR-MS (m/z): 637
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3418, 2926, 1724, 1700, 1624, 1539,
1472, 1377, 1265, 1194, 1075, 1025, 786, 750 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,64-1,78 (2H, m), 2,40-2,60 (2H,
m), 3,44-3,55 (2H, m), 3,63-3,92
(4H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,60 (2H,
s), 5,19 (1H, brs), 5,73 (1H, brs), 6,63-6,70 (2H,
m), 6,79-6,89 (2H, m), 7,10-7,45
(9H, m)
[\alpha]_{D}^{20}: -6,0º (c = 0,10,
MeOH)
En 2 ml de DMF, se disolvieron 150 mg de
2-amino-4-oxo-4-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)butanoato
de metilo y se añadieron a la mezcla anterior 97 \mul de cloruro
de 2,6-diclorobenzoílo y 192 \mul de trietilamina,
seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante
se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron,
se lavaron con ácido clorhídrico 0,1 N y con una solución salina
saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron.
El residuo se disolvió en 6 ml de metanol, y se añadieron a la
mezcla 2 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N, seguido
de agitación de la mezcla resultante durante 1,5 horas. A la
solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (DIOL, acetato de
etilo/metanol = 10/1) para obtener 270 mg de ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-4-oxo-4-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)butanoico
(rendimiento: 80%).
LR-MS (m/z): 517
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3408, 2926, 1709, 1638, 1601, 1500,
1459, 1432, 1382, 1235, 1195 cm^{-1}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
2,35-2,65 (2H, m), 3,00-3,25 (2H,
m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,80-4,00
(2H, m), 4,30-4,45 (1H, m), 4,71 (2H, s),
5,00-5,07 (1H, m), 6,80-6,90 (3H,
m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,50-7,65
(3H, m)
HR-MS:
C_{24}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{5} Calculado: 517,1046, hallado:
517,1092
[\alpha]_{D}^{20}: +3,37º (c =
0,31, MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
En 2 ml de DMF, se disolvieron 339 mg de
2-amino-5-oxo-5-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)pentanoato
de t-butilo, y se añadieron a la mezcla 197 \mul
de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo y 385 \mul de
trietilamina, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se
añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 0,1 N y
con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (acetato de etilo/n-hexano
= 6/1) para obtener 468 mg de
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-5-oxo-5-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]
dec-8-il)pentanoato de
t-butilo (rendimiento: 86%).
LR-MS (m/z): 588 (M^{+})
IR (KBr): 3259, 3066, 2979, 2932, 1717, 1627,
1502, 1432, 1367, 1299, 1249, 1155, 1088, 1046, 964, 846, 801, 749
cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 1,50
(9H, s), 1,70-1,87 (2H, m),
2,00-2,20 (1H, m), 2,30-2,76 (5H,
m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,73-3,98
(2H, m), 4,46-4,61 (1H, m),
4,68-4,82 (1H, m), 4,76 (2H, s), 6,60 (1H, brs),
6,74-6,97 (4H, m), 7,21-7,33 (4H,
m)
[\alpha]_{D}^{20}: -32,8º (c =
0,19, MeOH)
En 2 ml de diclorometano, se disolvieron 436 mg
de ácido
t-butil-2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino-5-oxo-5-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)pentanoico
y se añadieron a la mezcla anterior 1,5 ml de ácido
trifluoroacético, seguido de agitación de la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 4 horas. Después de concentrar la
solución de reacción, el residuo se reprecipitó a partir de
diclorometano/éter para obtener 295 mg de ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-5-oxo-5-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenilespiro[4.5]dec-8-il)pentanoico
(rendimiento: 75%).
LR-MS (m/z): 531
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3258, 3066, 2929, 1716, 1657, 1625,
1601, 1501, 1433, 1381, 1366, 1194, 1089, 801, 751 cm^{-1}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,71-1,85 (2H, m), 2,00-2,22 (1H,
m), 2,35-2,72 (4H, m), 2,78-2,83
(1H, m), 3,40-3,48 (1H, m),
3,78-4,00 (2H, m), 4,43-4,58 (1H,
m), 4,70-4,82 (1H, m), 4,73 (2H, s),
6,72-6,93 (3H, m), 7,20-7,35 (5H,
m)
HR-MS:
C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{4}O_{5} Calculado: 531,1202, hallado:
531,1218
[\alpha]_{D}^{20}: -53,6º (c =
0,04, MeOH)
En 3 ml de diclorometano y 2 ml de acetonitrilo,
se disolvieron 67 mg de
3-amino-2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla, bajo atmósfera de argón, 31
mg de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y 56 mg de
éster p-nitrofenílico de ácido clorofórmico, seguido
de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
2,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 95 mg de
2,4,8-triaza-4-fenil-2-prop-2-enilespiro[4.5]decano-1-ona
y 167 \mul de trietilamina, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. Después de concentrar la
mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con
cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido
clorhídrico 0,1 N y con una solución salina saturada, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol =
60:1) para obtener 89,8 mg de
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-prop-2-enilespiro[4.5]dec-8-il)
carbonilamino)propionato de metilo (rendimiento: 66%).
LR-MS (m/z): 587 (M^{+})
IR (KBr): 3384, 3065, 2927, 1746, 1696, 1602,
1531, 1470, 1432, 1378, 1260, 1198, 1171, 1128, 802, 749
cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,63-1,73 (2H, m), 2,45-2,60 (2H,
m), 3,60-3,92 (6H, m), 3,82 (3H, s),
4,02-4,07 (2H, m), 4,65 (2H, s),
4,80-4,87 (1H, m), 5,24-5,32 (2H,
m), 5,38 (1H, brs), 5,75-5,86 (1H, m),
6,73-6,80 (2H, m), 6,82-6,90 (1H,
m), 7,22-7,34 (5H, m), 7,45 (1H, brs)
[\alpha]_{D}^{20}: -8,03º (c =
0,07, MeOH)
En 3 ml de metanol, se disolvieron 86,3 mg de
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-prop-2-enilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propionato
de metilo, y se añadieron a la mezcla 0,75 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1 N, seguido de agitación de la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de
reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se
extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir
de cloroformo/n-hexano para obtener 104 mg de ácido
2-((2,6-diclorofenil)carbonilamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-fenil-2-rop-2-enilespiro[4.5]dec-8-il)carbonilamino)propanoico
(rendimiento: %).
LR-MS (m/z): 572
(M^{+}-H)
IR (KBr): 3384, 2928, 1686, 1601, 1539, 1473,
1432, 1379, 1262, 1197, 801, 749 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
1,69-1,82 (2H, m), 2,44-2,62 (2H,
m), 3,48-3,57 (1H, m), 3,71-4,01
(5H, m), 4,02-4,05 (2H, m),
4,51-4,58 (1H, m), 4,67 (2H, s),
5,25-5,36 (2H, m), 5,77-5,90 (1H,
m), 5,95 (1H, brs), 6,73-6,81 (2H, m),
6,54-6,97 (1H, m), 7,23-7,37 (5H,
m), 7,63 (1H, brs)
HR-MS:
C_{27}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{5} Calculado: 572,1467, hallado:
572,1417
[\alpha]_{D}^{20}: -55,8º (c =
0,04, MeOH)
A una solución de 331 mg (0,85 mmol) de éster
metílico del ácido
2-amino-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
en 8,5 ml de diclorometano, se añadieron 149 mg (0,85 mmol) de ácido
(S)-3-acetiltiazolidin-4-arboxílixo,
376 mg (0,85 mmol) de reactivo BOP y 0,16 ml (0,95 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina, y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de
reacción se añadieron 10 ml de una solución salina semisaturada y la
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 0,5 M, con
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una
solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y
se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
100:1-10:1) para obtener 305 mg de éster metílico
del ácido
2-(((S)-3-acetiltiazolidin-4-carbonil)amino)-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
(rendimiento: 65%).
LR-MS (m/z): 547
(M^{+}H)^{+}
IR (KBr): 3376, 1750, 1699, 1651, 1639, 1532,
1404, 1268, 1204, 1153, 1128, 1055, 986 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 8,07
(1H, d, J=6,2), 7,50-7,12 (3H, m), 6,87 (1H, t,
J=7,1 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,2), 5,15 (1H, t, J=5,5), 5,00 (1H, dd,
J=7,0, 2,9), 4,73-4,42 (5H, m),
3,93-3,15 (12H, m), 3,02 (3H, s),
2,66-2,46 (2H, m), 2,17 (3H, s)
A una solución de 176 mg (0,32 mmol) de éster
metílico del ácido
2-(((S)-3-acetiltiazolidin-4-carbonil)amino)-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
en 4 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 4 ml de una solución
acuosa de hidróxido de litio 0,1 M, y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de
reacción se añadió ácido clorhídrico 0,1 M, y la mezcla resultante
se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron,
se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó
a partir de éter/cloroformo para obtener 130 mg de ácido
2-(3-acetiltiazolidin-4-carbonil)amino)-3-(3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
(rendimiento: 76%).
LR-MS (m/z): 533
(M^{+}H)^{+}
IR (KBr): 3374, 1689, 1633, 1533, 1407, 1268,
1198, 1155, 1087, 1056, 987 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 8,79
(1H, d, J=4,7), 7,48-7,13 (2H, m), 6,86 (1H, t,
J=7,2), 6,73 (2H, d, J=7,2), 5,81 (1H, t, J=6,2), 4,99 (1H, dd,
J=6,8, 3,0), 4,68 (2H, s), 4,61 (1H, d, J=8,5), 4,54 (1H, d, J=8,5),
4,27 (1H, m), 3,95-3,54 (6H, m),
3,38-3,16 (2H, m), 3,01 (3H, s),
2,62-2,42 (2H, m), 2,21 (3H, s), 1,69 (2H, d,
J=14,6)
A una solución de 301 mg (0,77 mmol) de éster
metílico del ácido
2-amino-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
en 7,5 ml de diclorometano, se añadieron 135 mg (0,77 mmol) de ácido
(R)-3-acetiltiazolidin-4-carboxílico,
342 mg (0,77 mmol) de reactivo BOP y 0,15 ml (0,86 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina, y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de
reacción se añadieron 10 ml de una solución salina semisaturada y la
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 0,5 M, con
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una
solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y
se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1 -
10:1) para obtener 309 mg de éster metílico del ácido
2-(((R)-3-acetiltiazolidin-4-carbonil)amino)-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
(rendimiento: 73%).
LR-MS (m/z): 547
(M^{+}H)^{+}
IR (KBr): 3372, 1749, 1698, 1658, 1634, 1531,
1438, 1404, 1266, 1207, 1153, 1128, 1084, 1055, 986 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 8,98
(0,33H, d, J=5,3), 7,63 (0,67H, d, J=7,0), 7,48-7,13
(3H, m), 6,91-6,72 (3H, m), 5,45 (0,67H, t, J=6,2),
4,98-4,48 (6,33H, m), 4,00-3,32
(11H, m), 3,16 (1H, dd, J=11,5, 6,5 Hz), 3,01 (3H, s),
2,65-2,42 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,15 (2H, s)
A una solución de 171 mg (0,31 mmol) de éster
metílico del ácido
2-(3-acetiltiazolidin-4-carbonil)amino)-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
en 4 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 4 ml de una solución
acuosa de hidróxido de litio 0,1 M, y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de
reacción se añadió ácido clorhídrico 0,1 M, y la mezcla resultante
se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron,
se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó
a partir de éter/cloroformo para obtener 135 mg de ácido
2-(3-acetiltiazolidin-4-carbonil)amino)-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
(rendimiento: 81%).
LR-MS (m/z): 533
(M^{+}H)^{+}
IR (KBr): 3367, 1693, 1633, 1532, 1408, 1267,
1204, 1154, 1124, 1056, 986 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 9,17
(0,25H, d, J=5,0), 8,38 (0,75H, d, J=5,0), 7,48-7,13
(2H, m), 6,87 (1H, t, J=7,3), 6,74 (2H, d, J=8,2), 5,82 (1H, m),
4,92-4,33 (6H, m), 3,88-3,54 (6H,
m), 3,31 (1H, dd, J=11,9, 4,0), 3,20 (1H, dd, J=11,9, 6,9), 3,01
(3H, s), 2,62-2,42 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,68 (2H,
d, J=13,2)
A una solución de 288 mg (0,74 mmol) de éster
metílico del ácido
2-amino-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
en 4 ml de diclorometano, se añadieron 0,21 ml (1,48 mmol) de
trietilamina y 0,1 ml (0,89 mmol) de cloruro de benciloxicarbonilo,
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
día. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada
de hidrógeno carbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con
cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una
solución acuosa al 10% de ácido cítrico y con una solución salina
saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol = 60:1) para obtener 284 mg de éster
metílico del ácido
2-benciloxicarbonilamino-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
(rendimiento: 73%).
LR-MS (m/z): 524
(M^{+}H)^{+}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
7,40-7,22 (7H, m), 6,94 (1H, d, J=6,9), 6,74 (2H, d,
J=8,2), 6,31 (1H, br d, J=6,6), 5,10 (1H, br s) 5,09 (2H, s),
3,92-3,57 (9H, m), 3,01 (3H, s),
2,62-2-48 (2H, m), 1,66 (2H, d,
J=13,5)
A una solución de 177 mg (0,34 mmol) de éster
metílico del ácido
2-benciloxicarbonilamino-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-arbonil)amino)propiónico
en 4 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 4 ml de una solución
acuosa de hidróxido de litio 0,1 M, y la mezcla resultante se agitó
a 0ºC durante toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió ácido
clorhídrico 0,1 M, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una
solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y
se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir de
éter/cloroformo para obtener 143 mg de ácido
2-benciloxicarbonilamino-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
(rendimiento: 83%).
LR-MS (m/z): 510
(M^{+}H)^{+}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
7,38-7,20 (7H, m), 6,86 (1H, t, J=7,4), 6,73 (2H, d,
J=8,2), 6,54 (1H, d, J=5,0), 5,66 (1H, br s) 5,09 (2H, s), 4,66 (2H,
s), 4,24 (1H, br s), 3,90-3,60 (5H, m), 3,45 (1H, br
d, J=12,3), 3,00 (3H, s), 2,60-2,40 (2H, m),
1,76-1,56 (2H, m)
A una solución de 288 mg (0,74 mmol) de éster
metílico del ácido
2-amino-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
en 4 ml de diclorometano, se añadieron 0,21 ml (1,48 mmol) de
trietilamina y 214 mg (0,89 mmol) de bromuro de
2,6-diclorobencilo, y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 1 día. A la mezcla de reacción se
añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y
la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas
se combinaron, se lavaron con una solución salina saturada, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 60:1) para obtener 195 mg de éster metílico
del ácido
2-(2,6-diclorobencilamino)-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
(rendimiento: 48%).
LR-MS (m/z): 548
(M^{+}H)^{+}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, 8 ppm):
7,31-7,23 (4H, m), 7,11 (1H, dd, J=8,8, 7,3), 6,85
(1H, t, J=7,5 Hz), 6,73 (2H, d, J=7,9), 5,28 (1H, dd, J = 6,1, 3,8),
4,68 (2H, s), 4,17 (1H, d, J=12,6), 3,99 (1H, d, J=12,6),
3,94-3,58 (5H, m), 3,72 (3H, s), 3,48 (1H, dd,
J=7,6, 4,4), 3,26 (1H, ddd, J=13,2, 7,9, 3,8), 3,01 (3H, s),
2,60-2,46 (2H, m), 1,65 (2H, d, J=13,8)
A una solución de 132 mg (0,24 mmol) de éster
metílico del ácido
2-(2,6-diclorobencilamino)-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
en 3 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 2,6 ml de una solución
acuosa de hidróxido de litio 0,1 M, y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de
reacción se añadió ácido clorhídrico 0,1 M, y la mezcla resultante
se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se concentraron. El residuo se reprecipitó a partir
de éter/cloroformo para obtener 103 mg de ácido
2-(2,6-diclorobencilamino)-3-((3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil)amino)propiónico
(rendimiento: 81%).
LR-MS (m/z): 534
(M^{+}H)^{+}
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
7,40-7,24 (5H, m), 6,85 (1H, t, J=7,3), 6,73 (2H, d,
J=7,9), 6,71 (1H, br s), 4,65 (2H, s), 4,47 (1H, d, J=13,5), 4,41
(1H, d, J=13,5), 4,01-3,56 (7H, m), 3,00 (3H, s),
2,56-2,40 (2H, m), 1,67 (2H, d, J=14,9)
Según la enseñanza de un documento (Humphrise,
M.J. y otros J. Bio. Chem., 262, 6886-6892 (1987)),
se preparó un conjugado entre un péptido (Gys Leu His Gly Pro Glu
Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr) que contiene una secuencia de
CS-1 y IgG (Sigma) de conejo. Se diluyó con tampón
fosfato (a partir de ahora denominado como "PBS(-)" para
abreviar), y la solución obtenida se introdujo en los pocillos de
una inmunoplaca de 96 pocillos (NUNC) en una cantidad de 100
\mul/pocillo, seguido de un tiempo de reposo de la inmunoplaca a
4ºC durante 16 horas para inmovilizar el conjugado.
A continuación, los pocillos se lavaron dos
veces con PBS(-) y una solución de BSA al 1% en PBS, cuya BSA se
calentó a 80ºC durante 10 minutos, se colocó en cada pocillo en una
cantidad de 300 \mul/pocillo. La inmunoplaca se dejó reposar a 4ºC
durante 3 horas y, a continuación, se extrajo la solución de cada
pocillo mediante succión.
Cada compuesto y la proteína quimera
VLA-4-IgG (100 \mul) reaccionaron
previamente a temperatura ambiente durante 20 minutos y, a
continuación, la mezcla resultante se dejó reaccionar con el péptido
CS-1 en cada pocillo a 30ºC durante 3 horas. A
continuación, la proteína quimera
VLA-4-IgG no unida se extrajo
mediante succión y cada pocillo se lavó dos veces con tampón TBS
(150 mM NaCl, 25 mM de Tris-HCl, 1 mM de MnCl_{2},
pH 7,4) que contenía BSA al 0,1%. A la proteína quimera
VLA-4-IgG unida, se añadió
anticuerpo IgG anti-humano (Vector) marcado con
biotina como anticuerpo primario y, a continuación, se añadió
peroxidasa de rábano picante (Sigma) marcada con avidina como
anticuerpo secundario, permitiendo así las reacciones. A
continuación, se añadió o-fenilendiamina como
sustrato para colorear la solución de reacción y se midió la
absorbancia a 490 nm. A partir de esta absorbancia, se determinó la
actividad inhibidora de unión de cada compuesto. Las actividades
inhibidoras de los compuestos representativos se muestran en la
Tabla 1.
| Compuesto No. | Actividad inhibidora (IC_{50}:nM) |
| 3 | 6,1 |
| 7 | 18 |
| 13 | 2,9 |
| 27 | 2,1 |
| 31 | 0,98 |
Los derivados espiros novedosos, según la
presente invención, tienen actividades para inhibir la adherencia
celular mediante moléculas de adherencia, especialmente la molécula
de adherencia VLA-4. Dado que los derivados espiro
ácidos, según la presente invención, son excelentes en la
realización de la inhibición de la adherencia celular mediante
moléculas de adherencia, son útiles como fármacos terapéuticos
contra diversas enfermedades inflamatorias.
Claims (16)
1. Derivado espiro representado por la Fórmula
I:
[en la que I y m representan
independientemente números enteros de 0 a 2; n representa 1, A
representa un átomo de oxígeno, -CH-, carbono con un doble enlace o
un átomo de nitrógeno (con la condición de que cuando A es un átomo
de oxígeno, R_{3} no existe), B representa un grupo CH_{2} o NH,
C' y D representan hidrógeno, o C' y D representan cooperativamente
oxo; X_{1} e Y_{1} representan independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino o
tetrazolilo; R_{1} y R_{2} representan independientemente
hidrógeno o alquilo lineal C_{1}-C_{6}; R_{3}
y R_{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6,} alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo; F representa -CH_{2}- o
-C(O)-;
cuando A es un átomo de nitrógeno, R_{3}, A y
R_{4} pueden representar cooperativamente
(iv) Fórmula II
(en la que p representa un número entero de 0 a
4; E representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R_{6}
y R_{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, acilo lineal
C_{1}-C_{6}, acilo ramificado
C_{3}-C_{8}, pirrolidincarbonilo,
piperidincarbonilo, o fenilo, fenilsulfonilo, benzoílo, bencilo,
indol o N-fenilamida, estando este fenilo,
fenilsulfonilo, benzoílo, bencilo, indol o
N-fenilamida sustituidos con 0 a 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo, o la Fórmula III:
(en la que R_{8} representa hidrógeno, alquilo
lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo),
(v) Fórmula IV:
(en la que R_{9} representa alquilo lineal
C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, acilo lineal
C_{1}-C_{6}, acilo ramificado
C_{3}-C_{8}, cicloalquilcarbonilo
C_{5}-C_{7}, alquilsulfonilo lineal
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo ramificado
C_{3}-C_{8} o benzoílo, fenilsulfonilo o
bencilo, estando este benzoílo, fenilsulfonilo o bencilo
sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo,
amino y tetrazolilo),
(vi) Fórmula V:
(en la que R_{10} representa
hidrógeno, alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo
ramificado C_{3}-C_{8}, alquilcicloalquilo
C_{6}-C_{10}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo;
cuando A es -CH-, carbono que tiene
un doble enlace, R_{3}, A y R_{4} pueden formar cooperativamente
adamantilo, o Fórmula VI:
(en la que las definiciones de X_{2} e Y_{2}
son iguales que las de X_{1} e Y_{1}, respectivamente) o Fórmula
VII:
(en la que la definición de
R_{11} es igual que la de R_{9}); R_{5} representa hidrógeno,
alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, alilo, homoalilo,
alquilcicloalquilo C_{6}-C_{10}, o fenilo,
bencilo, fenetilo, estirilo o naftilmetilo, estando este fenilo,
bencilo, fenetilo, estirilo o naftilmetilo sustituidos con 0 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, hidroxilo, amino y
tetrazolilo]
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Derivado espiro o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que F
representa -C(O)-; A representa -CH-,
carbono con un solo enlace o un átomo de nitrógeno e
independientemente B representa un grupo CH_{2}- o
NH-, C y D representan hidrógeno o C' y D representan
cooperativamente oxo; representan independientemente hidrógeno,
halógeno, metil metoxi, ciano, nitro, X e Y, hidroxilo, amino o
tetrazolilo; R_{3} y R_{4} representan independientemente
hidrógeno, alquilo lineal C_{1}-C_{6} o alquilo
ramificado C_{3}-C_{8}, o fenilo o bencilo,
estando este fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, metilometoxi,
ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo; cuando A es un átomo
de nitrógeno, R_{3}, A y R_{4} pueden representar
cooperativamente
- (i)
- dicha Fórmula II (en la que R_{6} y R_{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado C_{3}-C_{8}, acilo lineal C_{1}-C_{6}, acilo ramificado C_{3}-C_{8}, pirrolidincarbonilo, piperidincarbonilo, o fenilo, fenilsulfonilo, benzoílo, bencilo, indol o N-fenilamida, estando este fenilo, fenilsulfonilo, benzoílo, bencilo, indol o N-fenilamida sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo, o dicha Fórmula III (en la que R_{8} representa hidrógeno, alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado C_{3}-C_{8}, o fenilo o bencilo, estando este fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo),
- (ii)
- dicha Fórmula IV (en la que R_{9} representa alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado C_{3}-C_{8}, acilo lineal C_{1}-C_{6}, acilo ramificado C_{3}-C_{8}, cicloalquilcarbonilo C_{5}-C_{7}, alquilsulfonilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo ramificado C_{3}-C_{8} o benzoílo, fenilsulfonilo o bencilo, estando este benzoílo, fenilsulfonilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo),
- (iii)
- dicha Fórmula V
(en la que R_{10} representa hidrógeno,
alquilo lineal C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, alquilcicloalquilo
C_{6}-C_{10}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro,
hidroxilo, amino y tetrazolilo);
cuando A es -CH-, carbono que tiene
un doble enlace, R_{3}, A y R_{4} pueden formar cooperativamente
adamantilo, o dicha Fórmula VI (en la que las definiciones de
X_{2} e Y_{2} representan las mismas definiciones que las
descritas anteriormente); o dicha Fórmula VII en la que R_{5}
representa hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{6}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{8}, alilo, homoalilo,
alquilcicloalquilo C_{6}-C_{10}, o fenilo,
bencilo, fenetilo, estirilo o naftilmetilo, estando este fenilo,
bencilo, fenetilo, estirilo o naftilmetilo sustituidos con 0 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo.
3. Derivado espiro o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la 1 ó 2, en los que A representa un
átomo de nitrógeno, R_{3}, A y R_{4} representan
cooperativamente (i) dicha Fórmula II (en la que R_{6} y R_{7}
representan independientemente hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{3}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{6,} acilo lineal
C_{1}-C_{3}, acilo ramificado
C_{3}-C_{6,} pirrolidincarbonilo,
piperidincarbonilo, o fenilo, benzoílo, bencilo, indol o
N-fenilamida, estando este fenilo, benzoílo,
bencilo, indol o N-fenilamida sustituidos con 0 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo), o
dicha Fórmula III (en la que R_{8} representa hidrógeno, alquilo
lineal C_{1}-C_{3}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{6}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro,
hidroxilo, amino y tetrazolilo), (ii) dicha Fórmula IV (en la que
R_{9} representa alquilo lineal C_{1}-C_{3},
alquilo ramificado C_{3}-C_{6}, acilo lineal
C_{1}-C_{3}, acilo ramificado
C_{3}-C_{6}, cicloalquilcarbonilo
C_{5}-C_{7}, alquilsulfonilo lineal
C_{1}-C_{3}, alquilsulfonilo ramificado
C_{3}-C_{8} o benzoílo, o bencilo, estando este
benzoílo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro,
hidroxilo, amino y tetrazolilo), o (iii) dicha Fórmula V (en la que
R_{10} representa hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{3}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{6}, alquilcicloalquilo
C_{6}-C_{10}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro,
hidroxilo, amino y tetrazolilo), las definiciones de los símbolos
diferentes a los mencionados anteriormente son las mismas que las
descritas en la reivindicación 1 ó 2.
4. Derivado espiro o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1 ó 2, en los que A
representa un átomo de nitrógeno, R_{3}, A y R_{4} representan
cooperativamente (i) dicha Fórmula II (en la que R_{6} y R_{7}
representan independientemente hidrógeno, acilo lineal
C_{1}-C_{3}, acilo ramificado
C_{3}-C_{6,} pirrolidincarbonilo,
piperidincarbonilo, o fenilo, benzoílo, bencilo, indol o
N-fenilamida, estando este fenilo, benzoílo,
bencilo, indol o N-fenilamida sustituidos con 0 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo), o
dicha Fórmula III (en la que R_{8} representa hidrógeno, alquilo
lineal C_{1}-C_{3}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{6}, o bencilo sustituido con 0 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxilo, amino y tetrazolilo), (ii)
dicha Fórmula IV (en la que R_{9} representa acilo lineal
C_{1}-C_{3}, acilo ramificado
C_{3}-C_{6}, cicloalquilcarbonilo
C_{5}-C_{7}, o benzoílo, o bencilo, estando este
benzoílo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro,
hidroxilo, amino y tetrazolilo), o (iii) dicha Fórmula V (en la que
R_{10} representa hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{3}, alquilo ramificado
C_{3}-C_{6}, alquilcicloalquilo
C_{6}-C_{10}, o fenilo o bencilo, estando este
fenilo o bencilo sustituidos con 0 a 2 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, ciano, nitro,
hidroxilo, amino y tetrazolilo), las definiciones de los símbolos
diferentes a los mencionados anteriormente son las mismas que las
descritas en la reivindicación 1 ó 2.
5. Producto farmacéutico que comprende dicho
derivado espiro o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como ingrediente
eficaz.
6. Inhibidor de una molécula de adherencia que
comprende dicho derivado espiro o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
como ingrediente eficaz.
7. Inhibidor de una molécula de adherencia,
según la reivindicación 6, en el que dicha molécula de adherencia
pertenece a la familia de las integrinas.
8. Inhibidor de una molécula de adherencia,
según la reivindicación 7, en el que dicha familia de las integrinas
es VLA-4.
9. Inhibidor de una molécula de adherencia,
según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que se destina
contra una enfermedad inflamatoria.
10. Inhibidor de una molécula de adherencia,
según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad inflamatoria
es una enfermedad alérgica.
11. Utilización de dicho derivado espiro o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para la producción de un producto
farmacéutico.
12. Utilización de dicho derivado espiro o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para la producción de un inhibidor de una
molécula de adherencia.
13. Utilización, según la reivindicación 12, en
la que dicha molécula de adherencia pertenece a la familia de las
integrinas.
14. Utilización, según la reivindicación 13, en
la que dicha familia de las integrinas es VLA-4.
15. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 14, en la que dicho producto farmacéutico o
inhibidor de una molécula de adherencia se destinan contra una
enfermedad inflamatoria.
16. Inhibidor de una molécula de adherencia,
según la reivindicación 15, en el que dicha enfermedad inflamatoria
es una enfermedad alérgica.
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