ES2271120T3 - Procedimiento para preparar derivados de 4'-desmetil-4'-o-sustituido-1- desoxipodofilotoxina y sus isomeros geometricos y composicion anticaancerosa que los comprende. - Google Patents
Procedimiento para preparar derivados de 4'-desmetil-4'-o-sustituido-1- desoxipodofilotoxina y sus isomeros geometricos y composicion anticaancerosa que los comprende. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2271120T3 ES2271120T3 ES01996542T ES01996542T ES2271120T3 ES 2271120 T3 ES2271120 T3 ES 2271120T3 ES 01996542 T ES01996542 T ES 01996542T ES 01996542 T ES01996542 T ES 01996542T ES 2271120 T3 ES2271120 T3 ES 2271120T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- desmethyl
- deoxypodophyllotoxin
- compound
- give
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 177
- -1 t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000946 retinyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 86
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 86
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 8
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 7
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFDMNXDDRXVJTM-RQUSPXKASA-N 4'-demethyldeoxypodophyllotoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 RFDMNXDDRXVJTM-RQUSPXKASA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFDMNXDDRXVJTM-UHFFFAOYSA-N UNPD114226 Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC3C2C(OC3)=O)=C1 RFDMNXDDRXVJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- GFMRZAMDGJIWRB-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCC(O)=O GFMRZAMDGJIWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCC(O)=O RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPRZYWCRQHFPSX-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]octanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCCC(O)=O FPRZYWCRQHFPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetyl isocyanate Chemical compound ClCC(=O)N=C=O MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 3,4,5-trimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(O)=O HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJENAZQPOGVAEK-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]heptanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCC(O)=O HJENAZQPOGVAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N O-Methylsinapic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012460 anticancer assay Methods 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940056729 sodium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N tetradecanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de la siguiente **fórmula**, en la que R representa -A-NH2; -NH-R1; fenil-alquenilo de C2-4 sin substituir o substituido con 1 a 5 alcoxi de C1-4; bencilo sin substituir o substituido con amino o di- alquilamino de C1-4; alquilo de C1-21, alquenilo de C15-21, alcadienilo de C15-21, alcatrienilo de C15-21, alcatetraenilo de C15-21 o alcahexaenilo de C15-21 de cadena lineal o ramificado; retinilo; o carboxialquilo de C5-15, en donde A representa un residuo de aminoácido, -(CH2)n1; o -(CH2)n2-C6H5, n1 denota un número entero de 2 a 8 n2 denota un número entero de 1 a 4, y R1 representa alquilo de C1-4 de cadena lineal o ramificado sin substituir o substi- tuido con substituyente(s) seleccionados de un grupo que consiste en halógeno e hidroxi; cicloalquilo; haloacetilo; alilo; fenilo sin substituir o substituido con substituyente(s) seleccionado(s) de un grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4 y alquiltio de C1-4; bencilo; benzoilo; o bencenosulfonilo, o uno de sus isómeros geométricos.
Description
Procedimiento para preparar derivados de
4'-desmetil-4'-O-sustituido-1-desoxipodofilotoxina
y sus isómeros geométricos y composición anticancerosa que los
comprende.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para preparar un derivado de
4'-desmetil-4'-O-substituyente-1-desoxipodofilotoxina
representado por la fórmula (1):
en la
que
- R
- representa -A-NH_{2}; -NH-R^{1}; fenil-alquenilo de C_{2-4} sin substituir o substituido con 1 a 5 alcoxi de C_{1-4}; bencilo sin substituir o substituido con amino o di-alquilamino de C_{1-4}; alquilo de C_{1-21}, alquenilo de C_{15-21}, alcadienilo de C_{15-21}, alcatrienilo de C_{15-21}, alcatetraenilo de C_{15-21} o alcahexaenilo de C_{15-21} de cadena lineal o ramificado; retinilo; o carboxialquilo de C_{5-15},
en
donde
- A
- representa un residuo de aminoácido, -(CH_{2})_{n1}; o -(CH_{2})_{n2}-C_{6}H_{5},
- n1
- denota un número entero de 2 a 8
- n2
- denota un número entero de 1 a 4, y
- R^{1}
- representa alquilo de C_{1-4} de cadena lineal o ramificado sin substituir o substituido con substituyente(s) seleccionados de un grupo que consiste en halógeno e hidroxi; cicloalquilo; haloacetilo; alilo, fenilo sin substituir o substituido con substituyente(s) seleccionados de un grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C_{1-4}, alquilo de C_{1-4} y alquiltio de C_{1-4}; bencilo; benzoilo; o bencenosulfonilo, uno de sus isómeros geométricos, a un procedimiento para su preparación, y a una composición anticáncer que comprende el mismo.
La desoxipodofilotoxina (DPT) es un tipo de
compuesto de ligando aislado de la naturaleza como la
podofilotoxina. Se ha publicado que la podofilotoxina muestra una
citotoxicidad para algunos tipos de células cancerosas. El
etopósido, un derivado de podofilotoxina, se usa ahora extensamente
para propósitos clínicos [véase, I. Jardine; In Anticancer Agents
based on Natural Product Models; J.M. Cassidy et al.;
Eds.; Academic Press: New York, 319-315, 1980], y se
sabe que muestra un efecto especial contra SCLC (Cáncer de pulmón de
células pequeñas), linfoma maligno, etc. [véase, T. Utsugi et
al.; cancer research, 56, 2809, 1996].
Sin embargo, a diferencia de la podofilotoxina,
no se han llevado a cabo aún investigaciones sobre la
desoxipodofilotoxina (DPT) y sus derivados como agentes anticáncer.
Las investigaciones anticáncer de este compuesto están aún en la
etapa de la citotoxicidad. San Feliciano et al., Planta
Medica 59, 247, 1993; Arch. Pharm. 327, 175, 1994; D.B.M.
Wickramaratne et al., Planta Medica 61, 80, 1995; J.J.
Chen et al., Planta Medica 62, 528, 1996; y M. Novelo
et al., J. Nat. Pro. 56(10), 1728, 1993
informaron que este compuesto muestra una potente citotoxicidad
contra células tumorales, y R.S. Gupta et al., Cancer
Research 43, 505-512, 1983; y J.D. Loike et
al., Cancer Research 38, 2688-2693, 1978
informaron que la citotoxicidad causa una inhibición de la división
celular por medio de una inhibición de la unión de microtúbulos
(IC50; 0,6 mM). Adicionalmente, T. Terada et al., Chem.
Pharm. Bull., 40, 2720-2727, 1992 informaron que
la línea celular L1210 de leucemia de ratón se transplantó a un
ratón CDF1, y en ese caso la desoxipodofilotoxina exhibió un efecto
de extensión de la duración de la vida de alrededor del 12%
comparado con el control negativo.
Después de las publicaciones anteriores, no se
han llevado a cabo más investigaciones de la actividad anticáncer de
derivados de desoxipodofilotoxina. Esto parece ser porque la
desoxipodofilotoxina no muestra ninguna actividad anticáncer en
modelos animales debido a su baja biodisponibilidad.
De este modo, los presentes inventores
prepararon varios derivados de desoxipodofilotoxina y estudiaron sus
actividades anticáncer para resolver los problemas anteriormente
mencionados. Como resultado, identificamos que los compuestos según
la presente invención tienen una mejor biocompatibilidad y
solubilidad en agua, y por lo tanto exhiben una actividad anticáncer
más potente que la desoxipodofilotoxina existente, y a continuación
completamos la presente invención.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para preparar un derivado de
4'-dimetil-4'-O-substituyente-1-desoxipodofilotoxina
representado por la fórmula (1), uno de sus isómeros geométricos, y
a una composición anticáncer que comprende el mismo
en la
que
- R
- representa -A-NH_{2}; -NH-R^{1}; fenil-alquenilo de C_{2-4} sin substituir o substituido con 1 a 5 alcoxi de C_{1-4}; bencilo sin substituir o substituido con amino o di-alquilamino de C_{1-4}; alquilo de C_{1-21}, alquenilo de C_{15-21}, alcadienilo de C_{15-21}, alcatrienilo de C_{15-21}, alcatetraenilo de C_{15-21} o alcahexaenilo de C_{15-21} de cadena lineal o ramificado; retinilo; o carboxialquilo de C_{5-15},
en
donde
- A
- representa un residuo de aminoácido, -(CH_{2})_{n1}; o -(CH_{2})_{n2}-C_{6}H_{5},
- n1
- denota un número entero de 2 a 8
- n2
- denota un número entero de 1 a 4, y
- R^{1}
- representa alquilo de C_{1-4} de cadena lineal o ramificado sin substituir o substituido con substituyente(s) seleccionados de un grupo que consiste en halógeno e hidroxi; cicloalquilo; haloacetilo; alilo; fenilo sin substituir o substituido con substituyente(s) seleccionado(s) de un grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C_{1-4}, alquilo de C_{1-4} y alquiltio de C_{1-4}; bencilo; benzoilo; o bencenosulfonilo.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención es proporcionar un procedimiento para preparar un derivado
de
4'-dimetil-4'-O-substituyente-1-desoxipodofilotoxina
de la fórmula (1) anterior y uno de sus isómeros geométricos.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar una composición anticáncer que comprende como
ingrediente activo el compuesto de fórmula (1) o su isómero
geométrico junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
En el compuesto de fórmula (1) en la que R
representa tal radical que contiene doble(s) enlace(s)
como alquenilo, alcadienilo, alcatrienilo, alcatetraenilo, cada uno
de los dobles enlaces puede existir en la forma cis o trans. Por lo
tanto, la presente invención incluye en su alcance un isómero
geométrico del compuesto de fórmula (1).
En la definición del substituyente A, el
"residuo de aminoácido" quiere decir una parte de aminoácido en
la que están excluidos el grupo -COOH y el grupo -NH_{2}. Los
residuos de alanina, leucina, valina, glicina, serina, metionina,
fenilalanina, treonina y tirosina son los preferidos.
Los ejemplos típicos del compuesto de fórmula
(1) según la presente invención son como sigue:
4'-desmetil-4'-O-alanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-leucinoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-valinoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-glicinoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-serinoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-metionoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-fenilalanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-treonoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-tirosinoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(3-aminopropanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(4-aminobutanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(5-aminopentanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(6-aminohexanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(7-aminoheptanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(8-aminooctanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(4-aminofenilacetil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-etilcarbamoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-isopropilcarbamoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(2-cloroetilcarbamoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-ciclohexilcarbamoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(2-hidroxietil)carbamoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-cloroacetilcarbamoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-alilcarbamoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-fenilcarbamoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(4-fluorofenilcarbamoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(4-metoxifenilcarbamoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(4-metilfenilcarbamoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(4-metiltiofenilcarbamoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(2-metoxifenilcarbamoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-bencilcarbamoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-benzoilcarbamoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-bencenosulfonilcarbamoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(3,4,5-trimetoxifenilcinamoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(4-dimetilaminofenilacetil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-acetil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-propanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-butanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(3'-metilbutanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-heptanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-octanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-decanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-benzoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-dodecanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-tetradecanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-hexadecanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis-9'-hexadecenoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-octadecanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis-9'-octadecenoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(trans-9'-octadecenoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis-11'-octadecenoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(trans-11'-octadecenoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis,cis-9',12'-octadecadienoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(trans,trans-9',12'-octadecadienoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis-9',12',15'-octadecatrienoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis-6',9',12'-octadecatrienoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-eicosanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis-11'-eicosenoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(trans-11'-eicosenoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis,cis-11',14'-eicosadienoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis-5',8',14',14'-eicosatetraenoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-docosanoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis-13'-docosenoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(cis-4',7',10',13',16',19'-docosahexaenoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-retinoil-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(5'-carboxipentanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(7'-carboxiheptanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(9'-carboxinonanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(11'-carboxiundecanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(13'-carboxitridecanoil)-1-desoxipodofilotoxina;
4'-desmetil-4'-O-(15'-carboxipentadecanoil)-1-desoxipodofilotoxina.
Los compuestos de la presente invención se
pueden dividir en tres grupos dependiendo del substituyente R como
sigue:
(1) Los compuestos en los que R es
-A-NH_{2} [Compuesto de la siguiente fórmula (1a),
en la que A se define como se describió previamente];
(2) Los compuestos en los que R es
-NH-R^{1} [Compuesto de la siguiente fórmula (1b),
en la que R^{1} se define como se describió previamente]; y
(3) Los compuestos en los que R es
fenil-alquenilo de C_{2-4} sin
substituir o substituido con 1 a 5 alcoxi de
C_{1-4}; bencilo sin substituir o substituido con
amino o di-alquilamino de C_{1-4};
alquilo de C_{1-21}, alquenilo de
C_{15-21}, alcadienilo de
C_{15-21}, alcatrienilo de
C_{15}-_{21}, alcatetraenilo de
C_{15-21} o alcahexaenilo de
C_{15-21} de cadena lineal o ramificado; retinilo;
o carboxialquilo de C_{5-15} [Compuesto de la
siguiente fórmula (1c)].
\newpage
en la
que
- A
- representa un residuo de aminoácido, -(CH_{2})_{n1}; o -(CH_{2})_{n2}-C_{6}H_{5},
- n1
- denota un número entero de 2 a 8
- n2
- denota un número entero de 1 a 4, y
- R^{1}
- representa alquilo de C_{1-4} de cadena lineal o ramificado sin substituir o substituido con substituyente(s) seleccionado(s) de un grupo que consiste en halógeno e hidroxi; cicloalquilo; haloacetilo; alilo, fenilo sin substituir o substituido con substituyente(s) seleccionado(s) de un grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C_{1-4}, alquilo de C_{1-4} y alquiltio de C_{1-4}; bencilo; benzoilo; o bencenosulfonilo, y
- R^{2}
- representa fenil-alquenilo de C_{2-4} sin substituir o substituido con 1 a 5 alcoxi de C_{1-4}; bencilo sin substituir o substituido con amino o di-alquilamino de C_{1-4}; alquilo de C_{1-21}, alquenilo de C_{15-21}, alcadienilo de C_{15-21}, alcatrienilo de C_{15}-_{21}, alcatetraenilo de C_{15-21} o alcahexaenilo de C_{15-21} de cadena lineal o ramificado; retinilo; o carboxialquilo de C_{5-15}.
El procedimiento para preparar cada uno de los
compuestos es como sigue.
Primero, según un procedimiento conocido [véase,
Laurent, D. et al.; J. Med. Chem., 41,
4475-4485, se prepara
4'-desmetil-1-desoxipodofilotoxina
(DDPT) de la siguiente fórmula (3):
a partir de desoxipodofilotoxina
(DPT) de la siguiente fórmula (2) (véase la Preparación
1):
A continuación, la DDPT de fórmula (3) se
esterifica en un disolvente inerte y opcionalmente en presencia de
un agente de condensación y una base orgánica con un compuesto de la
siguiente fórmula (4):
en la
que
- A
- se define como se describió previamente, y
- BOC
- quiere decir t-butoxicarbonilo, para dar un compuesto de la siguiente fórmula (5):
en la
que
A y BOC se definen como se describió
previamente.
Al preparar el compuesto de fórmula (1a), el
grupo 4'-OH de la DDPT de fórmula (3) no se puede
esterificar directamente con un compuesto de la siguiente fórmula
(6)
Por lo tanto, el compuesto de fórmula (4) se
prepara anteriormente introduciendo un grupo protector de amino, por
ejemplo, t-butoxicarbonilo (BOC) en el grupo amino
del compuesto de fórmula (6) (véase las Preparaciones 2\sim17 y el
Esquema de Reacción 1).
La base orgánica que se puede usar en la
reacción anterior incluye trialquilaminas tales como trimetilamina,
trietilamina,
N,N-diisopropil-N-etilamina,
etc., y piridinas tales como piridina, picolina,
4-dimetilaminopiridina, etc. La
4-dimetilaminopiridina entre ellas es la más
preferible. Se pueden usar agentes de condensación convencionales, y
la diciclohexilcarbodiimida (DCC) es la más preferible.
La reacción anterior se lleva a cabo
generalmente en un disolvente que no afecta adversamente a la
reacción. Como disolvente que se puede usar preferentemente para
este propósito se pueden mencionar disolventes de haloalcano,
disolventes de benceno, disolventes de nitrilo, o disolventes de
éter, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, acetona, dioxano,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, etc.. Los disolventes
particularmente preferibles entre ellos son los disolventes de
haloalcano tales como diclorometano. Cuando los disolventes se usan
en un estado anhidro en la reacción anterior, se puede elevar el
rendimiento de la reacción. Por lo tanto, el más preferible es
diclorometano anhidro.
El rendimiento es mucho más elevado cuando la
reacción anterior se lleva a cabo con refrigeración en lugar de a
temperatura ambiente o con calentamiento.
El agente de condensación y la base orgánica
usados en la reacción anterior se usan respectivamente en una
cantidad de alrededor de 1 a 10 equivalentes en moles,
preferentemente 5 equivalentes en moles con respecto al material de
partida.
El tiempo de reacción para la esterificación es
típicamente de 2 a 3 horas. Sin embargo, en la presente reacción,
dado que el rendimiento disminuye bruscamente debido a la formación
subproductos cuando el tiempo de reacción excede de 30 minutos, es
preferible hacer reaccionar durante alrededor de 30 minutos.
El compuesto de fórmula (5) preparado por la
reacción anterior es nuevo.
A continuación, el compuesto de fórmula (5) se
desprotege en un disolvente para dar el compuesto deseado de fórmula
(1a) (véase los Ejemplos 1 a 14)
Los grupos protectores, por ejemplo, el grupo
t-BOC, se pueden retirar usando ácidos tales como,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
trifluoroacético, haluros de trialquilsililo, tales como por
ejemplo, yoduro de trimetilsililo o cloruro de trimetilsilio, o
haluros metálicos, tales como, por ejemplo, cloruro de aluminio,
etc.
Como disolvente se usa cualquier disolvente
orgánico inerte que no afecte adversamente a la reacción,
preferentemente ácido trifluoroacético que contiene
diclorometano.
Se hace reaccionar DDPT de fórmula (3) en un
disolvente orgánico y opcionalmente en presencia de una base
orgánica con un isocianato de la siguiente fórmula (7):
(7)R^{1}-N=C=O
en la que R^{1} representa
alquilo de C_{1-4} de cadena lineal o ramificado
sin substituir o substituido con substituyente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en halógeno e hidroxi;
cicloalquilo; haloacetilo; alilo; fenilo sin substituir o
substituido con substituyente(s) seleccionados de un grupo
que consiste en halógeno, alcoxi de C_{1-4},
alquilo de C_{1-4} y alquiltio de
C_{1-4}; bencilo; benzoilo; o bencenosulfonilo,
para dar el compuesto de la siguiente fórmula (1b) (véase los
Ejemplos 15 a
30):
en la que R^{1} se define como se
describió
previamente.
La base orgánica que se puede usar en la
reacción anterior incluye trialquilaminas tales como trimetilamina,
trietilamina,
N,N-diisopropil-N-etilamina,
etc. y piridinas tales como piridina, picolina,
4-dimetilaminopiridina, etc. La trietilamina (TEA)
entre ellas es la más preferible.
La reacción anterior se lleva a cabo
generalmente en un disolvente que no afecte adversamente a la
reacción. Como disolvente que se puede usar preferentemente para
este propósito se pueden mencionar disolventes de haloalcano,
disolventes de benceno, disolventes de nitrilo, o disolventes de
éter, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, acetona, dioxano,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, etc. Los disolventes particularmente
preferibles entre ellos son los disolventes de haloalcano tales como
diclorometano. Cuando se usan los disolventes en un estado anhidro
en la reacción anterior, se puede elevar el rendimiento de la
reacción. Por lo tanto, el diclorometano anhidro es el más
preferible.
El rendimiento es mucho más alto cuando la
reacción anterior se lleva a cabo con refrigeración en lugar de a
temperatura ambiente o con calentamiento.
El DDPT de fórmula (3) se esterifica en un
disolvente orgánico y opcionalmente en presencia de un agente de
condensación y una base orgánica con un compuesto de la siguiente
fórmula (8):
(8)R^{2}-COOH
en la que R^{2} representa
fenil-alquenilo de C_{2-4} sin
substituir o substituido con 1 a 5 alcoxi de
C_{1-4}; bencilo sin substituir o substituido con
amino o di-alquilamino de C_{1-4},
alquilo de C_{1-21}, alquenilo de
C_{15-21}, alcadienilo de
C_{15-21}, alcatrienilo de
C_{15-21}, alcatetraenilo de
C_{15-21}, o alcahexaenilo de
C_{15-21} de cadena lineal o ramificado; retinilo;
o carboxialquilo de C_{5-15}; para dar el
compuesto de la siguiente fórmula (1c) (véase los Ejemplos 31 a
68)
en la que R^{2} se define como se
describió
previamente.
Las condiciones de reacción de la reacción
anterior son las mismas que las de la reacción para preparar el
compuesto de fórmula (1a).
Los productos finales obtenidos en las
anteriores variantes del procedimiento (1), (2) y (3) se pueden
purificar adicionalmente por métodos de purificación convencionales,
tales como por ejemplo, recristalización, destilación,
cromatografía, etc.
Los procedimientos anteriores se representan en
los siguientes Esquemas de Reacción 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
Procedimiento para preparar el
compuesto de fórmula
(4)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
2
Procedimiento para preparar el
compuesto de fórmula
(1a)
Esquema de Reacción
3
Procedimiento para preparar el
compuesto de fórmula
(1b)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
4
Procedimiento para preparar el
compuesto de fórmula
(1c)
en los
que
A, R^{1}, R^{2} y BOC se
definen como se describió
previamente,
- TMSI
- quiere decir trimetilsililo,
- DCC
- quiere decir diciclohexilcarbodiimida,
- DMAP
- quiere decir 4-dimetilaminopiridina,
- TFA
- quiere decir ácido trifluoroacético,
- MC
- quiere decir cloruro de metileno,
- TEA
- quiere decir trietilamina.
El compuesto de fórmula (1) de la presente
invención tiene una potente actividad anticáncer como se verifica en
los siguientes Ejemplos Experimentales. Por lo tanto, la presente
invención proporciona una composición anticáncer que comprende el
compuesto de fórmula (1).
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa para propósitos clínicos, se administra preferentemente en la
cantidad que varía de 0,5 a 5 mg, preferentemente de 1,5 a 3,5 mg
por kg de peso corporal al día. Sin embargo, la dosis de
administración específica para el paciente se puede variar con el
compuesto específico usado, peso corporal, sexo, estado higiénico o
dieta del paciente, tiempo o método de administración, relación de
mezcla del agente, severidad de la enfermedad que se va a tratar,
etc.
El compuesto de la presente invención se puede
administrar en forma de inyecciones o preparaciones orales. Estas
preparaciones se pueden preparar según los métodos convencionales.
Las inyecciones, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas
esterilizadas para inyección, se pueden preparar según el
procedimiento conocido usando agente de dispersión apropiado, agente
de humedecimiento, o agente de suspensión. Los disolventes que se
pueden usar para preparar inyecciones incluyen disolventes
convencionales o medios de suspensión tales como agua, aceite fijo
esterilizado, etc.
La presente invención se explicará más
específicamente en las siguientes Preparaciones, Ejemplos y
Experimentos. Sin embargo, se debe entender que el alcance de la
presente invención no está limitado a ellas de ninguna manera.
Preparación
1
El grupo 4-metoxi de la
desoxipodofilotoxina (DPT) se desmetiló selectivamente según un
procedimiento conocido [véase, Laurent, D. et al.; J. Med.
Chem, 41, 4475-4485, 1998] para dar
desoxipodofilotoxina (DPT). Los procedimientos de reacción se
describen con detalle en lo siguiente.
Se disolvió desoxipodofilotoxina (3,98 g, 10
mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) y la temperatura se ajustó a
0°C. A continuación, se le añadió gota a gota durante 30 minutos con
agitación una disolución de yoduro de trimetilsililo (4,25 ml, 30
mmol) en diclorometano anhidro (10 ml). Los reactantes y carbonato
de bario (2 g) se añadieron a una mezcla disolvente (300 ml) de
acetona y agua (acetona:agua = 150 ml:150 ml) y se agitó durante 30
minutos. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (200
ml). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido de esta
manera se purificó en columna de gel de sílice (3x20 cm) (eluyente:
ciclohexano:acetato de etilo = 2:1, v/v) para dar 2,76 g del
compuesto del título.
Rendimiento: 72%.
^{1}H-RMN (ppm): d 8,24 (s,
1H), 6,74 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,96 (d, J=1,3 Hz,
1H), 5,94 (d, J=1,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,20\sim4,44
(m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,64 (s, 6H),
2,52-3,20 (m, 4H).
IR (KBr, cm^{-1}); 3396, 1764.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se disolvió L-alanina (445 mg, 5
mmol) en una mezcla disolvente de NaOH 1 N (17 ml), agua destilada
(9 ml) y 1,4-dioxano (17 ml) y se enfrió a 0°C. Se
añadió dicarbonato de di-t-butilo
(1,2 g, 5,5 mmol) durante alrededor de 5 minutos poco a poco. La
disolución de reacción se agitó durante alrededor de 5 minutos a
0°C, se calentó a temperatura ambiente, y a continuación se agitó
durante alrededor de 2 horas adicionales. La disolución de reacción
se concentró a presión reducida para retirar
1,4-dioxano. A la disolución restante se añadió HCl
1 N para hacer ácida la disolución. La disolución restante se
extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml x 3). Los extractos
se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se
concentraron a presión reducida para dar 850 mg del compuesto del
título, que no se purificó más.
Rendimiento: 90%.
^{1}H-RMN (ppm): 10,5 (ancho,
1H), 5,3 (ancho, 1H), 4,64 (d, J=7,5 Hz, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,46 (s,
9H).
IR (KBr, cm^{-1}); 3390, 1755, 1710.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
3
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó DL-leucina (655 mg,
5 mmol) para dar 1,06 g del compuesto del título.
Rendimiento: 93%.
Preparación
4
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó L-valina (585 mg, 5
mmol) para dar 966 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 89%.
Preparación
5
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó glicina (375 mg, 5 mmol) para dar
805 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 92%.
Preparación
6
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó L-serina (525 mg, 5
mmol) para dar 810 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 79%.
Preparación
7
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó L-metionina (745
mg, 5 mmol) para dar 1,17 g del compuesto del título.
Rendimiento: 94%.
Preparación
8
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó L-fenilalanina (825
mg, 5 mmol) para dar 1,19 g del compuesto del título.
Rendimiento: 90%.
Preparación
9
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó L-treonina (595 mg,
5 mmol) para dar 900 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 82%.
Preparación
10
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó DL-tirosina (905
mg, 5 mmol) para dar 913 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 65%.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Preparación
11
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó ácido
3-aminopropanoico (445 mg, 5 mmol) para dar 900 mg
del compuesto del título.
Rendimiento: 95%.
^{1}H-RMN (ppm): 10,1 (ancho,
1H), 5,1 (ancho, 1H), 3,29 (dd, J=5,8, 12,7 Hz, 2H), 2,56 (t, J=11,7
Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
IR (KBr, cm^{-1}); 3390, 1750, 1720.
Preparación
12
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó ácido
4-aminobutanoico (515 mg, 5 mmol) para dar 954 mg
del compuesto del título.
Rendimiento: 94%.
Preparación
13
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó ácido
5-aminopentanoico (585 mg, 5 mmol) para dar 998 mg
del compuesto del título.
Rendimiento: 92%.
Preparación
14
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó ácido
6-aminohexanoico (655 mg, 5 mmol) para dar 1,04 g
del compuesto del título.
Rendimiento: 90%.
Preparación
15
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó ácido
7-aminoheptanoico (725 mg, 5 mmol) para dar 1,09 g
del compuesto del título.
Rendimiento: 89%.
Preparación
16
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó ácido
8-aminooctanoico (795 mg, 5 mmol) para dar 1,14 g
del compuesto del título.
Rendimiento: 93%.
Preparación
17
Se llevó a cabo el mismo procedimiento de la
Preparación 2 excepto que se usó ácido
4-aminofenilacético (835 mg, 5 mmol) para dar 1,26 g
del compuesto del título.
Rendimiento: 94%.
En un matraz de fondo redondeado de 50 ml se
introdujeron
4'-desmetil-1-desoxipodofilotoxina
(DDPT, 384 mg, 1 mmol), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 1,03 g, 5
mmol) y 4-dimetilaminopiridina
(4-DMAP, 306 mg, 2,5 mmol), que se disolvieron a
continuación en diclorometano anhidro (20 ml). A 4ºC y en nitrógeno
gaseoso, se le añadió
N-t-butoxicarbonilalanina (189 mg, 1
mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. A la mezcla de
reacción se añadió agua destilada (100 ml). La mezcla resultante se
extrajo tres veces con diclorometano (100 ml). Los extractos se
combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se
concentraron a presión reducida. El producto en bruto resultante,
sin ningún procedimiento de purificación, se disolvió directamente
en diclorometano anhidro que contiene ácido trifluoroacético al 50%
(20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
disolución de reacción se concentró a presión reducida para dar un
producto en bruto, que se purificó a continuación en columna de gel
de sílice (1 x 15 cm) (eluyente: diclorometano:metanol = 9,5:0,5
v/v) para dar 370 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 81,3%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,67
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,65 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,36 (s, 2H),
5,94 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,92 (d, J=1,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J=3,81 Hz,
1H), 4,36 (t, J=16,3 Hz, 1H), 3,85 (t, J=16,3 Hz, 1H),
3,69\sim3,58 (m, 7H), 3,02\sim2,70 (m, 4H), 1,59 (d, J=5,79 Hz,
3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó
N-t-butiloxicarbonil-leucina
(231 mg, 1 mmol) para dar 403 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 81,2%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,76
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,65 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,36 (s, 2H),
5,93 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J=1,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J=3,88 Hz,
1H), 4,36 (t, J=16,1 Hz, 1H), 3,84 (t, J=16,1 Hz, 1H),
3,70\sim3,50 (m, 7H), 3,03\sim2,71 (m, 4H), 1,90\sim1,71 (m,
3H), 1,06 (d, J=5,89 Hz, 6H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó
N-t-butiloxicarbonilvalina (217 mg,
1 mmol) para dar 406 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 84%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,76
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,64 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,37 (s, 2H),
5,93 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J=1,3 Hz, 1H), 4,52 (d, J=3,81 Hz,
1H), 4,37 (t, J=16,3 Hz, 1H), 3,86 (t, J=16,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 6H),
3,48 (m, 1H), 3,03\sim2,71 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,99
Hz, 6H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó
N-t-butiloxicarbonilglicina (175 mg,
1 mmol) para dar 366 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 83%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,68
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,66 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,38 (s, 2H),
5,94 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,92 (d, J=1,3 Hz, 1H), 4,52 (d, J=3,88 Hz,
1H), 4,38 (t, J=16,1 Hz, 1H), 3,87 (t, J=16,1 Hz, 1H),
3,68\sim3,57 (m, 8H), 3,07\sim2,75 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó
N-t-butiloxicarbonilserina (205 mg,
1 mmol) para dar 334 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 71%.
\global\parskip0.960000\baselineskip
^{1}H-RMN (ppm): d 7,67
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,68 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,38 (s, 2H),
5,94 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,92 (d, J=1,3 Hz, 1H), 4,49 (d, J=3,81 Hz,
1H), 4,34 (t, J=16,9 Hz, 1H), 4,02\sim3,58 (m, 10H),
3,08\sim2,76 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó
N-t-butiloxicarbonilfenilalanina
(265 mg, 1 mmol) para dar 420 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 79%.
^{1}H-RMN (ppm): d
7,37\sim7,18 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,38 (s, 2H),
6,23 (ancho, 2H, -NH_{2}), 5,91 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,47 (m,
2H), 3,95 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,37 (d, J=5,66 Hz, 2H),
3,02\sim2,71 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó
N-t-butiloxicarboniltirosina (281
mg, 1 mmol) para dar 383 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 70%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,95 (d,
J=8,88 Hz, 2H), 6,68 (d, J=8,88 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,44 (s, 1H),
6,39 (s, 2H), 6,24 (ancho, 2H, -NH_{2}), 5,92 (s, 2H), 4,54 (s,
1H), 4,46 (m, 1H), 3,95\sim3,84 (m, 2H), 3,66 (s, 6H),
3,04\sim2,70 (m, 6H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó ácido
3-(t-butiloxicarbonilamino)propionico (189
mg, 1 mmol) para dar 382 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 84%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,67
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,67 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,37 (s, 2H),
5,92 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,68 (m,
6H), 3,04\sim2,88 (m, 6H), 2,49 (t, J=11,7 Hz, 2H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó ácido
4-(t-butiloxicarbonilamino)butanoico (203 mg,
1 mmol) para dar 385 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 82%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,75
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,64 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,36 (s, 2H),
5,90 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,91\sim3,64 (m, 7H),
3,10\sim2,61 (m, 8H), 2,04 (m, 2H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó ácido
5-(t-butiloxicarbonilamino)pentanoico (217
mg, 1 mmol) para dar 386 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 80%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,77
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,65 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,39 (s, 2H),
5,92 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,90\sim3,68 (m, 7H),
3,09\sim2,58 (m, 8H), 1,88 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó ácido
6-(t-butiloxicarbonilamino)hexanoico (231 mg,
1 mmol) para dar 408 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 82%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,68
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,65 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,37 (s, 2H),
5,92 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,90\sim3,66 (m, 7H),
3,02\sim2,54 (m, 8H), 1,54 (m, 6H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó ácido
7-(t-butiloxicarbonilamino)heptanoico (245
mg, 1 mmol) para dar 404 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 79%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,78
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,65 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,37 (s, 2H),
5,93 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,89-3,67
(m, 7H), 2,99\sim2,54 (m, 8H), 1,58 (m, 8H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó ácido
8-(t-butiloxicarbonilamino)octanoico (259 mg,
1 mmol) para dar 405 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 78%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,69
(ancho, 2H, -NH_{2}), 6,64 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,36 (s, 2H),
5,91 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,89\sim3,67 (m, 7H),
3,11\sim2,58 (m, 8H), 1,57 (m, 10H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 1 excepto que se usó ácido
4-(t-butiloxicarbonilamino)fenilacético (251
mg, 1 mmol) para dar 320 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 64%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,25 (d,
J=8,96 Hz, 2H), 7,05 (d, J=8,96 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,50 (s, 1H),
6,37 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,43 (m, 1H),
3,91\sim3,82 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,01\sim2,73
(m, 4H).
En un matraz de fondo redondeado de 50 ml se
introdujeron 4'-desmetildesoxipodofilotoxina (384
mg, 1 mmol), isocianato de etilo (355 mg, 5 mmol) y trietilamina
(700 ml, 5 mmol), que se disolvieron a continuación en diclorometano
anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 4ºC
y con nitrógeno gaseoso. A la mezcla de reacción se añadió agua
destilada (100 ml). La mezcla resultante se extrajo tres veces con
diclorometano (80 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a presión reducida. El
producto en bruto resultante se purificó en columna de gel de sílice
(1 x 15 cm) (eluyente: ciclohexano:acetato de etilo = 3:1, v/v) para
dar 405 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 89%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,96 (ancho, 1H,
-NH), 4,63 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,99\sim3,72 (m, 8H),
3,14\sim2,72 (m, 4H), 1,21 (d, J=6,35 Hz, 6H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de isopropilo (425 mg, 5
mmol) para dar 370 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 79%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,96 (ancho, 1H,
-NH), 4,63 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,99\sim3,72 (m, 8H),
3,14\sim2,72 (m, 4H), 1,21 (d, J=6,35 Hz, 6H).
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de
2-cloroetilo (525 mg, 5 mmol) para dar 380 mg del
compuesto del título.
Rendimiento: 78%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,67 (s,
1H), 6,53 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 4,92 (ancho, 1H,
-NH), 4,66 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,98\sim3,62 (m, 9H),
3,24\sim2,72 (m, 6H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de ciclohexilo (125 mg, 1
mmol) para dar 460 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 90%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,53 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,05 (ancho, 1H,
-NH), 4,63 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,98\sim3,57 (m, 8H),
3,09\sim2,71 (m, 2H), 1,96\sim1,17 (m, 10H).
En un matraz de fondo redondeado de 50 ml se
introdujeron 4'-desmetildesoxipodofilotoxina (384
mg, 1 mmol), cloruro de fenoxiacetilo (625 mg, 5 mmol) y
trietilamina (700 ml, 5 mmol), que se disolvieron a continuación en
diclorometano anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a 4ºC y con nitrógeno gaseoso. A la mezcla de
reacción se añadió agua destilada (100 ml). La mezcla resultante se
extrajo tres veces con diclorometano (80 ml). Los extractos se
combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se
concentraron a presión reducida. El producto en bruto resultante se
disolvió en etanol absoluto (30 ml), se le añadió etanolamina (91,5
mg, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y
el residuo se purificó en columna de gel de sílice (1 x 5 cm)
(eluyente: ciclohexano:acetato de etilo = 1:1, v/v) para dar 245 mg
del compuesto del título.
Rendimiento: 52%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,68 (s,
1H), 6,53 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,90 (ancho, 1H,
-NH), 4,60 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,99\sim3,62 (m, 9H),
3,25\sim2,69 (m, 6H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de cloroacetilo (119 mg, 1
mmol) para dar 300 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 60%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,52 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 5,12 (ancho, 1H,
-NH), 4,60 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,92\sim3,69 (m,
7H), 3,02\sim2,73 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de alilo (83 mg, 1 mmol)
para dar 160 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 34%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,64 (s,
1H), 6,52 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,91\sim5,80 (m, 3H), 4,91
(ancho, 1H, -NH), 5,32 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J=9,2 Hz, 1H),
4,61 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,92\sim3,59 (m, 9H), 3,00\sim2,77
(m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de fenilo (119 mg, 1 mmol)
para dar 440 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 88%.
^{1}H-RMN (ppm): d
6,96\sim7,60 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,38 (s, 2H),
5,93 (s, 2H), 5,09 (ancho, 1H, -NH), 4,59 (s, 1H), 4,40 (m, 1H),
3,93\sim3,71 (m, 7H), 3,01\sim2,73 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de
4-fluorofenilo (137 mg, 1 mmol) para dar 450 mg del
compuesto del título.
Rendimiento: 87%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,58 (d,
J=9,12 Hz, 2H), 6,91 (d, J=9,12 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,51 (s, 1H),
6,39 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 5,06 (ancho, 1H, -NH), 4,58 (s, 1H),
4,43 (m, 1H), 3,91\sim3,70 (m, 7H), 3,03\sim2,77 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de
4-metoxifenilo (149 mg, 1 mmol) para dar 450 mg del
compuesto del título.
Rendimiento: 85%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,79 (d,
J=9,32 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (d, J=9,32 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H),
6,38 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 5,09 (ancho, 1H, -NH), 4,52 (s, 1H),
4,43 (m, 1H), 3,98\sim3,73 (m, 10H), 3,01\sim2,77 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de
4-metilfenilo (133 mg, 1 mmol) para dar 410 mg del
compuesto del título.
Rendimiento: 80%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,93 (d,
J=9,19 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,56 (d, J=9,19 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H),
6,39 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 5,11 (ancho, 1H, -NH), 4,50 (s, 1H),
4,40 (m, 1H), 3,93\sim3,71 (m, 7H), 3,03\sim2,78 (m, 4H), 2,31
(s, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de
4-metiltiofenilo (165 mg, 1 mmol) para dar 430 mg
del compuesto del título.
Rendimiento: 78%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,13 (d,
J=9,23 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,57 (d, J=9,23 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H),
6,37 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 5,13 (ancho, 1H, -NH), 4,49 (s, 1H),
4,39 (m, 1H), 3,91\sim3,69 (m, 7H), 3,03\sim2,79 (m, 4H), 2,4
(s, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de
2-metoxifenilo (149 mg, 1 mmol) para dar 460 mg del
compuesto del título.
Rendimiento: 87%.
^{1}H-RMN (ppm): d
6,6\sim6,8 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,92
(s, 2H), 5,10 (ancho, 1H, -NH), 4,51 (s, 1H), 4,41 (m, 1H),
3,91\sim3,71 (m, 7H), 2,99\sim2,76 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de bencilo (133 mg, 1 mmol)
para dar 410 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 80%.
^{1}H-RMN (ppm): d
7,14\sim7,02 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,39 (s, 2H),
5,93 (s, 2H), 5,11 (ancho, 1H, -NH), 4,52 (s, 1H), 4,41 (m, 1H),
4,22 (s, 2H), 3,92\sim3,71 (m, 7H), 3,01\sim2,76 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de benzoilo (147 mg, 1
mmol) para dar 380 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 71%.
^{1}H-RMN (ppm): d
7,95\sim7,44 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,37 (s, 2H),
5,91 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,91\sim3,73 (m, 7H),
3,02\sim2,77 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 15 excepto que se usó isocianato de bencenosulfonilo (183
mg, 1 mmol) para dar 306 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 54%.
^{1}H-RMN (ppm): d
7,93\sim7,30 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,37 (s, 2H),
5,93 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,92\sim3,73 (m, 7H),
3,00\sim2,77 (m, 4H).
En un matraz de fondo redondeado de 50 ml se
introdujeron 4'-desmetildesoxipodofilotoxina (384
mg, 1 mmol), diciclohexilcarbodiimida (206 mg, 1 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (61,1 mg, 0,5 mmol), que se
disolvieron a continuación en diclorometano anhidro (20 ml). Se le
añadió ácido 3,4,5-trimetoxicinámico (2,38 mg, 1
mmol) a 4ºC y en nitrógeno gaseoso y la mezcla se agitó durante 1
hora. A la mezcla de reacción se añadió agua destilada (100 ml). La
mezcla resultante se extrajo tres veces con diclorometano (80 ml).
Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto
resultante se purificó en columna de gel de sílice (1 x 5 cm)
(eluyente: ciclohexano:acetato de etilo = 3:1, v/v) para dar 540 mg
del compuesto del título.
Rendimiento: 89%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,77 (d,
J=15,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,61 (d, J=15,7 Hz, 1H),
6,55 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,50 (m,
1H), 4,16\sim3,99 (m, 1H), 3,83 (s, 9H), 3,66 (s, 6H),
3,08\sim2,74 (m, 4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 31 excepto que se usó ácido
4-dimetilaminofenilacético (179 mg, 1 mmol) para dar
425 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 80%.
^{1}H-RMN (ppm): d 7,28 (d,
J=8,77 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,77 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,51 (s, 1H),
6,36 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 5,09 (ancho, 1H, -NH), 4,63 (s, 1H),
4,46 (m, 1H), 3,90\sim3,81 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,64 (s, 3H),
3,19\sim2,68 (m, 10H).
En un matraz de fondo redondeado de 50 ml se
introdujeron 4'-desmetildesoxipodofilotoxina (384
mg, 1 mmol), diciclohexilcarbodiimida (247 mg, 1,2 mmol),
4-dimetilaminopiridina (49 mg, 0,4 mmol) y ácido
acético (72 mg, 1,2 mmol), que se disolvieron a continuación en
diclorometano anhidro (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se le añadió agua
destilada (100 ml). La mezcla resultante se extrajo tres veces con
diclorometano (100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron
sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a presión
reducida. El producto en bruto resultante se purificó en columna de
gel de sílice (1 x 15 cm) (eluyente: ciclohexano:acetato de etilo =
4:1, v/v) para dar 362 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 85%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,49 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido propionico (89 mg, 1.2 mmol)
para dar 365 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 83%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,49 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,29 (s, q, J=7,65 Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,65
Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido butírico (106 mg, 1,2 mmol) para
dar 409 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 90%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,49 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,55 (s, t, J=7,38 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H),
1,02 (t, J=7,38 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
3'-metilbutanoico (122 mg, 1,2 mmol) para dar 412 mg
del compuesto del título.
Rendimiento: 88%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,49 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,24 (d, J=5,67 Hz, 2H), 2,10\sim2,22 (m,
1H), 1,06 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido heptanoico (156 mg, 1,2 mmol)
para dar 456 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 92%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,49 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,55 (t, J=7,1 Hz, 2H), 1,55\sim1,72 (m,
2H), 1,30 (s ancho, 4H), 0,88 (t, J=5,94 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido octanoico (173 mg, 1,2 mmol)
para dar 434 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 85%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,49 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, q, J=7,38 Hz, 2H), 1,53\sim1,73
(m, 2H), 1,30 (s ancho, 8H), 0,87 (t, J=3,42 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido decanoico (206 mg, 1,2 mmol)
para dar 468 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 87%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,49 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,55\sim1,72 (m,
2H), 1,23 (s ancho, 12H), 0,92 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido benzoico (146 mg, 1,2 mmol) para
dar 405 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 83%.
^{1}H-RMN (ppm): d 8,15 (d,
J=8,1 Hz, 2H), 7,4\sim7,6 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,49 (s, 1H),
6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32
(m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m,
4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido dodecanoico (240 mg, 1,2 mmol)
para dar 515 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 91%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,55\sim1,72 (m,
2H), 1,23 (s ancho, 12H), 0,88 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido tetradecanoico (273 mg, 1,2
mmol) para dar 594 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 90%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,53 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,55\sim1,72 (m,
2H), 1,25 (s ancho, 20H), 0,88 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido hexadecanoico (307 mg, 1,2 mmol)
para dar 529 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 85%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,63 (s,
1H), 6,50 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,67 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,55\sim1,72 (m,
2H), 1,25 (s ancho, 24H), 0,87 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-9'-hexadecenoico (304 mg, 1,2
mmol) para dar 508 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 82%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,63 (s,
1H), 6,50 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 5,28 (m, 2H),
4,61 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H),
3,67 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,99
(s ancho, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,30 (s ancho, 18H), 0,87 (t,
J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido octadecanoico (341 mg, 1,2 mmol)
para dar 507 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 78%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,52 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,68 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,57 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,55\sim1,72 (m,
2H), 1,25 (s ancho, 28H), 0,87 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-9'-octadecenoico (339 mg, 1,2
mmol) para dar 512 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 79%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,34 (t, J=4,68 Hz, 2H), 4,61 (s
ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,68 (s,
6H), 3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,98 (s ancho,
4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,27 (s ancho, 20H), 0,87 (t, J=5,4 Hz,
3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
trans-9'-octadecenoico (339 mg, 1,2
mmol) para dar 486 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 75%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 5,30\sim5.45
(m, 2H), 4,61 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,67 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,3 Hz,
2H), 1,98 (s ancho, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,26 (s ancho,
20H), 0,87 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-11'-octadecenoico (339 mg, 1,2
mmol) para dar 473 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 73%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 5,34 (t, J=4,68
Hz, 2H), 4,61 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,3 Hz,
2H), 1,98 (s ancho, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,27 (s ancho,
20H), 0,87 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
trans-11'-octadecenoico (339 mg, 1,2
mmol) para dar 492 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 76%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,50 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,90 (s ancho, 2H), 5,30\sim5.45
(m, 2H), 4,61 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,67 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,3 Hz,
2H), 1,98 (s ancho, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,26 (s ancho,
20H), 0,87 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-9',12'-octadecadienoico (336 mg,
1,2 mmol) para dar 504 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 78%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 5,30\sim5.41
(m, 2H), 4,61 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,67 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 6H), 2,56 (t, J=7,3 Hz,
2H), 2,00\sim2,15 (m, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,26 (s ancho,
20H), 0,87 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
trans-9',12'-octadecadienoico (336
mg, 1,2 mmol) para dar 485 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 75%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,52 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 5,30\sim5.45
(m, 4H), 4,61 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,02\sim2,54 (m, 6H), 2,56 (t, J=7,3 Hz,
2H), 2,00\sim2,15 (m, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,26 (s ancho,
20H), 0,88 (t, J=6,1 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-9',12',15'-octadecatrienoico
(334 mg, 1,2 mmol) para dar 464 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 72%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,50 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 5,35 (s ancho,
6H), 4,62 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m,
1H), 3,67 (s, 6H), 3,02\sim2,54 (m, 8H), 2,56 (t, J=7,1 Hz, 2H),
2,00\sim2,15 (m, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,26 (s ancho, 20H),
0,96 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-6',9',12'-octadecatrienoico (334
mg, 1,2 mmol) para dar 451 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 70%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,52 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,93 (s ancho, 2H), 5,25\sim3,39
(m, 6H), 4,62 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,02\sim2,54 (m, 8H), 2,59 (t, J=7,1 Hz,
2H), 2,00\sim2,15 (m, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,26 (s ancho,
10H), 0,96 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido eicosanoico (375 mg, 1,2 mmol)
para dar 536 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 79%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,64 (s,
1H), 6,50 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,90 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,67 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,55\sim1,72 (m,
2H), 1,26 (s ancho, 32H), 0,87 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-11'-eicosenoico (372 mg, 1,2
mmol) para dar 541 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 80%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 5,34 (t,
J=4,68Hz, 2H), 4,63 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H),
3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,57
(t, J=7,3 Hz, 2H), 1,95\sim2,05 (m, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H),
1,29 (s ancho, 28H), 0,87 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
trans-11'-eicosenoico (372 mg, 1,2
mmol) para dar 561 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 83%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,50 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,90 (s ancho, 2H), 5,30\sim5,45
(m, 2H), 4,61 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,67 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 6H), 2,56 (t, J=7,3 Hz,
2H), 2,00\sim2,15 (m, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,26 (s ancho,
24H), 0,88 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-11',14'-eicosadienoico (370 mg,
1,2 mmol) para dar 580 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 86%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H), 5,30\sim5,41
(m, 4H), 4,61 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,67 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 6H), 2,56 (t, J=7,3 Hz,
2H), 2,00\sim2,15 (m, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,26 (s ancho,
24H), 0,88 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-5',8',11',14'-eicosatetraenoico
(365 mg, 1,2 mmol) para dar 590 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 88%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 5,2\sim5,6
(m, 8H), 4,63 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,67 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 10H), 2,59 (t, J=7,3 Hz,
2H), 1,95\sim2,25 (m, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,29 (s ancho,
28H), 0,88 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido docosanoico (408 mg, 1,2 mmol)
para dar 558 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 79%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,52 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,93 (s ancho, 2H), 4,61 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,68 (s, 6H),
3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,57 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,55\sim1,72 (m,
2H), 1,00\sim1,4 (m, 36H), 0,88 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-13'-docosenoico (408 mg, 1,2
mmol) para dar 530 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 75%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 5,34 (t, J=4,68
Hz, 2H), 4,63 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 4H), 2,57 (t, J=7,3 Hz,
2H), 1,95\sim2,05 (m, 4H), 1,55\sim1,72 (m, 2H), 1,29 (s ancho,
32H), 0,87 (t, J=5,4 Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido
cis-4',7',10',13',16',19'-docohexaenoico
(396 mg, 1,2 mmol) para dar 633 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 91%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,67 (s,
1H), 6,53 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,93 (s ancho, 2H), 5,28\sim5,6
(m, 12H), 4,63 (s ancho, 1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04
(m, 1H), 3,67 (s, 6H), 3,22\sim2,54 (m, 14H), 2,4\sim2,6 (m,
2H), 2,0\sim2,2 (m, 2H), 1,80\sim2,00 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,1
Hz, 3H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido retinoico (360 mg, 1,2 mmol)
para dar 500 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 75%.
^{1}H-RMN (ppm): d
6,8\sim7,05 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,40 (s, 2H),
6,1\sim6,45 (m, 5H), 5,92 (s ancho, 2H), 4,63 (s ancho, 1H),
4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,69 (s, 6H),
3,02\sim2,5 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,01 (s ancho, 5H), 1,72 (s,
3H), 1,4\sim1,6 (m, 2H), 1,26 (s ancho, 2H), 1,03 (s, 6H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido adípico (480 mg, 3,6 mmol) para
dar 368 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 70%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,93 (s ancho, 2H), 4,63 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,67 (s, 6H),
3,02\sim2,5 (m, 6H), 2,3\sim2,5 (m, 2H), 1,7\sim1,9 (m,
4H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido subérico (626 mg, 3,6 mmol) para
dar 351 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 65%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,50 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 4,59 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,67 (s, 6H),
3,02\sim2,5 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,33 (t, J=7,1 Hz,
2H), 1,55\sim1,8 (m, 2H), 1,31 (s ancho, 8H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido sebácico (727 mg, 3,6 mmol) para
dar 358 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 63%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,65 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 4,59 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,67 (s, 6H),
3,02\sim2,5 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,33 (t, J=7,1 Hz,
2H), 1,55\sim1,8 (m, 2H), 1,31 (s ancho, 12H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido dodecandioico (828 mg, 3,6 mmol)
para dar 370 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 62%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,52 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,92 (s ancho, 2H), 4,60 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 6H),
3,02\sim2,5 (m, 4H), 2,57 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,34 (t, J=7,1 Hz,
2H), 1,55\sim1,8 (m, 2H), 1,31 (s ancho, 16H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido tetradecandioico (929 mg, 3,6
mmol) para dar 374 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 60%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,52 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,93 (s ancho, 2H), 4,60 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,69 (s, 6H),
3,02\sim2,5 (m, 4H), 2,57 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,34 (t, J=7,1 Hz,
2H), 1,55\sim1,8 (m, 2H), 1,31 (s ancho, 20H).
Se llevó a cabo el mismo procedimiento del
Ejemplo 33 excepto que se usó ácido hexadecandioico (1.030 mg, 3,6
mmol) para dar 411 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 63%.
^{1}H-RMN (ppm): d 6,66 (s,
1H), 6,52 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,93 (s ancho, 2H), 4,63 (s ancho,
1H), 4,56\sim4,32 (m, 1H), 3,72\sim4,04 (m, 1H), 3,68 (s, 6H),
3,02\sim2,5 (m, 4H), 2,57 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,33 (t, J=7,1 Hz,
2H), 1,55\sim1,8 (m, 2H), 1,31 (s ancho, 24H).
Experimento
1
Se usaron carcinomas de pulmón humano A459 y
SK-MEL-2 para determinar la
citotoxicidad de los compuestos de la presente invención según el
método de la Sulforodamina-B(SRB) que fue
desarrollado por NCI en 1989 para determinar la actividad anticáncer
in vitro de los fármacos.
Las células que se van a usar en el experimento
se separaron de una superficie usando una disolución al 5% de
Tripsina-EDTA y se suspendieron en ella con una
densidad de 5x10^{4} células/ml. La suspensión celular se
introdujo en una placa de 96 pocillos en una cantidad de 180
células/pocillo y se incubó durante 24 horas en un incubador a 37ºC
en 5% de CO_{2}. Se disolvieron muestras en dimetilsulfóxido y a
continuación se diluyeron con agua destilada por adelantado tres
veces justo antes del experimento. Se prepararon cuarenta y una (41)
muestras en cuatro tipos de concentraciones finales, es decir, 0,1,
0,03, 0,01 y 0,003 mg por ml del medio. Las disoluciones de muestra
diluida se añadieron a la placa de 96 pocillos en una cantidad de 20
\mul/pocillo y se incubaron durante 48 horas en un incubador a
37°C en CO_{2}. En el instante de añadir las muestras, se tomó el
tiempo Tz (Tiempo cero) de la placa. Se retiró el medio de la placa
Tz y se completó cada una de las placas después de la incubación. Se
añadió ácido trifluoroacético (TCA) al diez por ciento (10%) en la
cantidad de 50 ml/pocillo, y se dejó reposar durante 1 hora a 4ºC
para fijar las células sobre el fondo de la superficie de la placa.
Después de que fueron fijadas las células, se lavó la placa de cinco
a seis veces con agua para retirar completamente la disolución de
TCA restante y a continuación se secó a temperatura ambiente para
retirar completamente la humedad. En la placa completamente seca se
introdujo una disolución de colorante en la cantidad de 50
ml/pocillo en la que se disolvió SRB al 0,4% en disolución de ácido
acético al 1%. Las células se tintaron durante 30 minutos y se
lavaron de cinco a seis veces con disolución de ácido acético al 1%
para retirar la SRB que no se adhirió a las células. Después del
procedimiento de tinción, la placa se secó de nuevo a temperatura
ambiente. Se le añadieron 100 ml de disolución de Tris 10 mM para
disolver el colorante, y a continuación se determinó la O.D.
(densidad óptica) por medio de un lector de microplacas a 520
nm.
Se calcularon los valores de ED_{50} para
células cancerosas como sigue. La cantidad de proteína SRB se
analizó en el momento que comenzó la incubación por adición de la
muestra. Esta cantidad se denominó tiempo cero (Tz). El valor de
O.D. obtenido de un grupo que no se trató con la muestra se denominó
grupo de control (C) y el valor de O.D. obtenido de un grupo que se
trató con la muestra se denominó grupo de ensayo (T).
El grado de citotoxicidad de los compuestos se
calculó a partir de los valores de Tz, C y T según la siguiente
ecuación.
Es decir, en el caso de Tz \geq T, el grado se
calculó por
(T-Tz)/(C-Tz)
\ x \ 100(%),
y
en el caso de Tz < T, el grado
se calculó
por
(T-Tz)/Tz \
x \
100(%).
De los valores obtenidos de este modo, el valor
de ED_{50}, que se define como la concentración a la que el
crecimiento de las células cancerosas se inhibe al 50%, se calculó
usando la función de regresión del programa Excel. La siguiente
Tabla 1 muestra el resultado del ensayo de los compuestos de
fórmulas (1a) y (1b) para células A549, y la Tabla 2 muestra el
resultado del ensayo de los compuestos de fórmula (1c) para células
A549 y SK-MEL-2.
Experimento
2
Para evaluar la actividad anticáncer de los
compuestos de la presente invención, se transplantó LLC, que es una
célula de cáncer de pulmón, en la región hipodérmica del ratón BDF1
para inducir un cáncer sólido. Se le inyectaron los compuestos de
ensayo peritonealmente y se observó el grado de supresión en el
tamaño del cáncer sólido. El experimento para los compuestos de las
fórmulas (1a) y (1b) y el del compuesto de fórmula (1c) se llevó a
cabo separadamente.
Experimento
2-1
Se usó como animal de ensayo ratones BDF1 macho
(de 18 a 25 g de peso) de buena salud y comprados de Korea Biolink
Co.
Los ratones fueron alimentados en un lugar de
temperatura controlada de 23 a 24ºC proporcionándoles agua y
alimento ad libitum. Como alimento se usó alimento para
ratones que no contiene antibióticos. Se recogió el tejido
hipodérmico del ratón C57BL/6, que incluye células cultivadas en él
durante 14 días. Se añadió disolución salina fisiológica fría
esterilizada al tejido en la cantidad de 5 ml/g de tejido para
formar una suspensión celular. Esta suspensión celular de 0,2 ml se
transplantó en la región hipodérmica de la axila del ratón BDF1.
Cada grupo incluye 5 ratones. Después de 24
horas desde el transplante, cada compuesto de ensayo de fórmulas
(1a) y (1b) se disolvió en Tween 80 al 4% y se inyectó
peritonealmente en la cantidad de 0,2 ml y en una concentración de
0,06 mmol/kg/día (es decir, 0,06 mmol de cada compuesto de ensayo se
disolvió en 10 ml de Tween 80 al 4%, y a continuación 0,2 ml de la
disolución resultante se inyectó peritonealmente en un ratón). Se
inyectó sólo Tween 80 al 4% para el grupo de control negativo, y los
mismos moles de etopósido (36 mg/kg) se inyectaron para el grupo de
control positivo. La inyección se realizó cinco veces a los 1, 2, 4,
7 y 8 días del transplante del cáncer.
Se determinó el efecto anticáncer midiendo el
volumen del cáncer del control y los grupos de ensayo a los 14 a 16
días de la administración de fármacos y a continuación se calculó
como sigue.
Volumen del
cáncer (mm^{3}) = Longitud (mm) x anchura^{2}
(mm^{2})/2
Porcentaje de
supresión del crecimiento del cáncer (%) = (C-T) x
100
(%)/C
en
donde
C representa el volumen medio del cáncer
(mm^{3}) del grupo de control, y
T representa el volumen medio del cáncer
(mm^{3}) del grupo de ensayo.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla
1
Experimento
2-2
El compuesto de fórmula (1c) se dividió en éster
de ácido orgánico (fórmula 1c-3\sim13, 15, 24,
29), éster de ácido graso insaturado (C-18) (fórmula
1c-16\sim23), éster de ácido graso insaturado
(C-16, 20 o 22) (fórmula 1c-14,
25\sim28, 31), y éster de ácido dicarboxílico (fórmula
1c-33\sim38) de DDPT.
Los ratones usados en el experimento y el
transplante de células LLC fueron los mismos que en el anterior
Experimento 2-1.
Cada grupo incluye 5 ratones. Después de 24
horas del transplante, el compuesto de fórmula (1c) se disolvió en
una ayuda de disolución que contiene DMSO al 5%, Tween 80 al 20% y
disolución salina fisiológica al 75%. Una de sus cantidades
predeterminadas se inyectó peritonealmente después de 24 horas del
transplante (d1 = día 1). A continuación, se controló el tiempo de
administración observando el cambio de peso del ratón. La cantidad y
el tiempo de administración de cada compuesto se muestran en la
Tabla 3a\sim3d. Se inyectaron solo 0,2 ml de la ayuda de
disolución para el grupo de control negativo, y se inyectó etopósido
(36 mg/kg) para el grupo de control positivo tres veces (d1, d5 y
d9). Se determinó el efecto anticáncer midiendo el volumen del
cáncer del control y los grupos de ensayo en los días 11 a 14 desde
la administración de fármacos y a continuación se calculó según el
mismo método que en el Experimento 2-1.
Los resultados se muestran en las siguientes
Tablas 3a\sim3d.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede ver de los resultados anteriores,
el compuesto de la presente invención generalmente muestra una
potente citotoxicidad para células A549 y
SK-MEL-2.
Entre los compuestos de fórmulas (1a) y (1b),
los compuestos de
4'-desmetil-4'-O-alanoil-(1a-1),
4'-desmetil-4'-O-leucinoil-(1a-2),
4'-desmetil-4'-O-serinoil-(1a-5),
4'-desmetil-4'-O-(2-hidroxietil)carbamoil-(1b-5),
4'-desmetil-4'-O-(2-metoxifenil-carbamoil)-(1b-13),
4'-desmetil-4'-O-bencilcarbamoil-(1b-14),
4'-desmetil-4'-O-bencenosulfo-
nilcarbamoil-(1b-16), etc. exhiben una citotoxicidad más fuerte que la DPT, y se identificó que la mayor parte de los compuestos de fórmulas (1a) y (1b) tenían valores de ED_{50} de 75 \sim 100 nM. Aquellos de los compuestos de fórmula (1c) que tienen 0,1 \mug/ml o menos de valor de ED_{50} para células A549 y SK-MEL-2 se calcularon como 16 y 22, respectivamente, que se marcaron en cursiva y trazos gruesos en la Tabla 2. Una citotoxicidad tan potente quiere decir que el compuesto de la presente invención se puede utilizar como agente anticáncer útil en el área clínica.
nilcarbamoil-(1b-16), etc. exhiben una citotoxicidad más fuerte que la DPT, y se identificó que la mayor parte de los compuestos de fórmulas (1a) y (1b) tenían valores de ED_{50} de 75 \sim 100 nM. Aquellos de los compuestos de fórmula (1c) que tienen 0,1 \mug/ml o menos de valor de ED_{50} para células A549 y SK-MEL-2 se calcularon como 16 y 22, respectivamente, que se marcaron en cursiva y trazos gruesos en la Tabla 2. Una citotoxicidad tan potente quiere decir que el compuesto de la presente invención se puede utilizar como agente anticáncer útil en el área clínica.
Además, la Tabla 1 muestra que los compuestos de
fórmulas (1a) y (1b) exhiben un porcentaje de inhibición (%) más
alto para el ratón BDF1 transplantado con células de cáncer de
pulmón de Lewis (LLC) que el compuesto de comparación de DPT (60%).
Particularmente,
4'-desmetil-4'-O-(2-leucinoil)-(1a-2,
88%),
4'-desmetil-4'-O-(2-aminohexanoil)-(1a-13,
85%),
4'-desmetil-4'-O-(isopropilcarbamoil)-(1b-2,
90%), y
4'-desmetil-4'-O-(2-hidroxietilcarbamoil)-1-desoxipodofilotoxina
(1b-5, 95,1%), representan el mismo grado de
actividad anticáncer que el etopósido (90%), que es un agente
anticáncer actualmente usado con propósitos clínicos. En el caso de
los compuestos en los que el ácido orgánico, ácido graso insaturado
o ácido dicarboxílico se combina con DDPT por medio de un enlace
éster (Tabla 3), 12 compuestos entre el total de 36 compuestos
ensayados muestran superiores efectos anticáncer que el etopósido.
Particularmente, como se puede ver en las Tablas 3b y 3c, la mayor
parte de los ésteres de ácido graso insaturado de DDPT exhiben
mejores efectos anticáncer que el etopósido.
No podemos obtener ninguna relación entre la
estructura química del compuesto de la presente invención y la
actividad anticáncer de los resultados anteriores. Sin embargo, se
considera que el compuesto de la presente invención muestra una
mejor actividad anticáncer que la
4-demetil-1-desoxipodofilotoxina
dado que el anterior tiene una biodisponibilidad más alta que la
última debido a su mejorada solubilidad en agua. Particularmente,
los compuestos que tienen un ácido graso insaturado en la molécula
se espera que muestren las siguientes ventajas comparados con los
materiales de partida de DPT o DDPT. Primera, la solubilidad puede
estar incrementada debido al grupo insaturado. Esto permite que los
compuestos superen la desventaja de la DPT o DDPT que tiene una baja
solubilidad en agua y así, no se puede administrar en exceso.
Segundo, dado que los compuestos no tienen grupo metoxi o fenilo,
que se sabe generalmente que se secreta fácilmente por un
procedimiento metabólico en el cuerpo, se puede extender el tiempo
de retención en la sangre: Tercero, las células cancerosas que
crecen más rápidamente que las células normales pueden absorber más
rápidamente el ácido graso esencial necesario para el crecimiento
celular de la región extracelular. Durante este procedimiento, las
células cancerosas pueden absorber selectivamente los materiales
relativamente voluminosos que tienen el ácido graso esencial.
Experimento
4
Como índice de toxicidad, se registró el cambio
de peso durante el periodo de administración del fármaco para los
compuestos de fórmulas (1a) y (1b) comparado con el compuesto de
etopósido de comparación. Como se puede ver en la siguiente Tabla 4,
muestran un comportamiento similar.
Los resultados anteriores muestran que se
observó una pérdida de peso de alrededor de 0,5 g/ratón en el caso
del Compuesto 1a-14 comparado con el grupo de
control, y no se observó pérdida de peso en los otros casos. Por lo
tanto, es muy posible que estos compuestos no tengan o tengan
extremadamente baja toxicidad para el cuerpo.
Como se explicó anteriormente, el compuesto de
la presente invención generalmente tiene un efecto anticáncer
similar o superior al control positivo, Etopósido, y de este modo,
se espera que sea un potente agente anticáncer considerando el
aspecto de la dosificación o formulación. Es decir, el compuesto de
la presente invención es barato debido a su fácil síntesis, y tiene
una ventaja de ser fácilmente formulado debido a la alta
solubilidad.
De los resultados anteriores, se puede ver que
el compuesto de fórmula (1) según la presente invención exhibe una
potente actividad anticáncer. Particularmente, muestra una fuerte
citotoxicidad para las células cancerosas de A549 y
SK-MEL-2, y adicionalmente un fuerte
porcentaje de inhibición contra el cáncer sólido que es inducido por
el transplante de células LLC en la región hipodérmica del ratón. El
compuesto de la presente invención se puede preparar por un
procedimiento relativamente fácil y tiene una buena solubilidad, y
así se puede aplicar con ventaja a formulaciones tales como
inyecciones.
Claims (4)
1. Un procedimiento para preparar un
compuesto de la siguiente fórmula (1):
en la
que
- R
- representa -A-NH_{2}; -NH-R^{1}; fenil-alquenilo de C_{2-4} sin substituir o substituido con 1 a 5 alcoxi de C_{1-4}; bencilo sin substituir o substituido con amino o di-alquilamino de C_{1-4}; alquilo de C_{1-21}, alquenilo de C_{15-21}, alcadienilo de C_{15-21}, alcatrienilo de C_{15-21}, alcatetraenilo de C_{15-21} o alcahexaenilo de C_{15-21} de cadena lineal o ramificado; retinilo; o carboxialquilo de C_{5-15},
en
donde
- A
- representa un residuo de aminoácido, -(CH_{2})_{n1}; o -(CH_{2})_{n2}-C_{6}H_{5},
- n1
- denota un número entero de 2 a 8
- n2
- denota un número entero de 1 a 4, y
- R^{1}
- representa alquilo de C_{1-4} de cadena lineal o ramificado sin substituir o substituido con substituyente(s) seleccionados de un grupo que consiste en halógeno e hidroxi; cicloalquilo; haloacetilo; alilo; fenilo sin substituir o substituido con substituyente(s) seleccionado(s) de un grupo que consiste en halógeno, alcoxi de C_{1-4}, alquilo de C_{1-4} y alquiltio de C_{1-4}; bencilo; benzoilo; o bencenosulfonilo, o uno de sus isómeros geométricos.
caracterizado
porque
(1) La DDPT de la siguiente fórmula (3):
se esterifica en un disolvente
inerte y opcionalmente en presencia de un agente de condensación y
una base orgánica con un compuesto de la siguiente fórmula
(4):
en la
que
A se define como anteriormente, y
BOC quiere decir
t-butoxicarbonilo, para dar un compuesto de la
siguiente fórmula (5):
en la que A y BOC se definen como
anteriormente, que se desprotege a continuación en presencia de un
ácido, un haluro de trialquilo, o un haluro metálico para dar un
compuesto de la siguiente fórmula
(1a):
en la que A se define como
anteriormente;
o
(2) La DDPT de fórmula (3) se hace reaccionar
en un disolvente orgánico y opcionalmente en presencia de una base
orgánica con un compuesto de la siguiente fórmula (7):
(7)R^{1}-N=C=O
en la que R^{1} se define como
anteriormente, para dar un compuesto de la siguiente fórmula
(1b):
en la que R^{1} se define como
anteriormente;
o
(3) La DDPT de fórmula (3) se esterifica en un
disolvente inerte y opcionalmente en presencia de un agente de
condensación y una base orgánica con un compuesto de la siguiente
fórmula (8):
(8)R^{2}-COOH
en la que R^{2} representa
fenil-alquenilo de C_{2-4} sin
substituir o substituido con 1 a 5 alcoxi de
C_{1-4}; bencilo sin substituir o substituido con
amino o di-alquilamino de C_{1-4},
alquilo de C_{1-21}, alquenilo de
C_{15-21}, alcadienilo de
C_{15-21}, alcatrienilo de
C_{15-21}, alcatetraenilo de
C_{15-21}, o alcahexaenilo de
C_{15-21} de cadena lineal o ramificado; retinilo;
o carboxialquilo de C_{5-15}; para dar el
compuesto de la siguiente fórmula
(1c):
en la que R^{2} se define como
anteriormente.
2. El procedimiento de la reivindicación
1, en el que el disolvente es haloalcano, y la base orgánica es
amina o piridina.
3. Una composición anticáncer que
comprende como ingrediente activo el compuesto de fórmula (1) según
la reivindicación 1 junto con vehículos farmacéuticamente
aceptables.
4. Un compuesto de la siguiente fórmula
(5):
en la
que
A se define como en la reivindicación 1, y
BOC significa t-butoxicarbonilo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-0069004 | 2000-11-20 | ||
| KR20000069004 | 2000-11-20 | ||
| KR10-2001-0040806 | 2001-07-09 | ||
| KR10-2001-0040806A KR100433679B1 (ko) | 2000-11-20 | 2001-07-09 | 신규의 4'-데메틸-4'-ｏ-치환-1-데옥시포도필로톡신유도체 및 그의 기하 이성체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 항암제 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2271120T3 true ES2271120T3 (es) | 2007-04-16 |
Family
ID=26638551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01996542T Expired - Lifetime ES2271120T3 (es) | 2000-11-20 | 2001-11-19 | Procedimiento para preparar derivados de 4'-desmetil-4'-o-sustituido-1- desoxipodofilotoxina y sus isomeros geometricos y composicion anticaancerosa que los comprende. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6894075B2 (es) |
| EP (1) | EP1335922B1 (es) |
| JP (1) | JP4024148B2 (es) |
| CN (1) | CN1256336C (es) |
| AT (1) | ATE339423T1 (es) |
| AU (1) | AU2002222695A1 (es) |
| DE (1) | DE60123105T2 (es) |
| DK (1) | DK1335922T3 (es) |
| ES (1) | ES2271120T3 (es) |
| WO (1) | WO2002040489A1 (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0102168D0 (sv) * | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Karolinska Innovations Ab | New use and new compounds |
| EP2588490B1 (en) | 2010-07-02 | 2017-02-22 | Angiochem Inc. | Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
| CN102070645B (zh) * | 2011-01-07 | 2015-04-22 | 兰州大学 | 一种脱氧鬼臼毒素类化合物及其制备与应用 |
| CN102260273B (zh) * | 2011-05-13 | 2015-04-22 | 兰州大学 | 脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物及其制备与用途 |
| CN103214495A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-07-24 | 西南交通大学 | 抗癌用4’-去甲基-4’-氧-环丁甲酰基-去氧鬼臼毒及其制备方法 |
| KR102378151B1 (ko) | 2020-05-11 | 2022-03-24 | 주식회사 제이앤씨사이언스 | 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH454169A (de) * | 1964-08-12 | 1968-04-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Podophyllotoxin-Derivaten |
| DE69627277T2 (de) * | 1995-12-04 | 2004-03-04 | Nippon Kayaku K.K. | Verfahren zur Herstellung von Etoposide |
| US6051721A (en) * | 1997-10-02 | 2000-04-18 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis |
-
2001
- 2001-11-19 AU AU2002222695A patent/AU2002222695A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 WO PCT/KR2001/001972 patent/WO2002040489A1/en not_active Ceased
- 2001-11-19 EP EP01996542A patent/EP1335922B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 AT AT01996542T patent/ATE339423T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 DE DE60123105T patent/DE60123105T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 ES ES01996542T patent/ES2271120T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 JP JP2002543497A patent/JP4024148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 US US10/415,366 patent/US6894075B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 CN CNB018189113A patent/CN1256336C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 DK DK01996542T patent/DK1335922T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60123105D1 (de) | 2006-10-26 |
| CN1256336C (zh) | 2006-05-17 |
| JP4024148B2 (ja) | 2007-12-19 |
| JP2004513949A (ja) | 2004-05-13 |
| DK1335922T3 (da) | 2007-01-15 |
| ATE339423T1 (de) | 2006-10-15 |
| WO2002040489A1 (en) | 2002-05-23 |
| US6894075B2 (en) | 2005-05-17 |
| US20040044058A1 (en) | 2004-03-04 |
| EP1335922A4 (en) | 2004-08-11 |
| DE60123105T2 (de) | 2007-04-26 |
| CN1474822A (zh) | 2004-02-11 |
| EP1335922B1 (en) | 2006-09-13 |
| EP1335922A1 (en) | 2003-08-20 |
| AU2002222695A1 (en) | 2002-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2998139T3 (en) | 2,8-diacyl-2,8-diazaspiro[5.5]undecane compounds useful as immunomodulators | |
| TW202309042A (zh) | 依沙替康(exatecan)衍生物及其抗體藥物結合物 | |
| ES2358801T3 (es) | Derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus preparaciones y composiciones farmacéuticas que los contienen. | |
| ES2371111T3 (es) | Compuestos de aziridinil-epotilona. | |
| ES2655855T4 (es) | Derivados de piperidinil-indol y su uso como inhibidores del factor de complemento B | |
| TWI230162B (en) | Geranyl group-containing compounds | |
| ES2613729T3 (es) | Cisteína y profármacos de cisteína para tratar la esquizofrenia y reducir los deseos compulsivos por los fármacos | |
| ES2246236T3 (es) | Quinonas para le tratamiento de enfermedades. | |
| BRPI0712165A2 (pt) | conjugado de análogos de aziridinil-eptiolona, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e usos dos mesmos | |
| ES2320499T3 (es) | Analogos de hemiasterlina. | |
| CN113801073B (zh) | 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用 | |
| CN102159569A (zh) | 用于pdt的不对称内消旋取代的卟啉和二氢卟酚的新方法及其应用 | |
| JP2019533635A (ja) | 新規なジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩、その調製方法並びに使用 | |
| WO2015178265A1 (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途 | |
| CN106866572B (zh) | 一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途 | |
| ES2883023T3 (es) | Derivados de péptidos de dolaproína-dolaisoleuina citotóxicos para el tratamiento del cáncer | |
| US6894075B2 (en) | 4′-demethyl-4′-O-substituted-1-deoxypodophyllotoxin derivative and geometric isomer thereof, process for the preparation thereof and anti-cancer composition comprising the same | |
| JP4652647B2 (ja) | セラミド類似体類、それらの調製方法及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用 | |
| JP2009534449A (ja) | １，４−ナフトキノン系化合物、該化合物を含んでなる組成物、およびこれらの化合物の抗がん剤としての使用 | |
| ES2285549T3 (es) | Derivados nitroxxi de carvedidol y otros beta bloqueantes utilizados como medicamentos antihipertensores. | |
| US9345791B2 (en) | Ligands for targeting of S1P receptors for in vivo imaging and treatment of diseases | |
| ES2948846T3 (es) | Derivado peptídico y uso del mismo | |
| CN115894339A (zh) | 2-氟联苯-4-乙酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN110049768A (zh) | 酚噻嗪衍生物及其使用方法 | |
| JP6453706B2 (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途 |