ES2271384T3 - Nueva cepa de bacteria del acido lactico y composiciones comestibles, farmacos y productos veterinarios que la contienen. - Google Patents

Nueva cepa de bacteria del acido lactico y composiciones comestibles, farmacos y productos veterinarios que la contienen. Download PDF

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Abstract

Un cepa biológicamente pura de Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8) depositada el 4 de Diciembre de 2001 en la DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania, con Nº de registro DSM 14667.

Description

\global\parskip0.970000\baselineskip
Nueva cepa de bacteria del ácido láctico y composiciones comestibles, fármacos y productos veterinarios que la contienen.
La presente invención se refiere a una cepa nueva, biológicamente pura de Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8) depositada el 4 de Diciembre de 2001 en la DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania, con Nº de registro DSM 14667 y sus descendientes y mutantes.
La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones comestibles, fármacos y productos veterinarios que contienen dicha cepa CD8 nueva como principio activo (o como uno de los principios activos) y al uso de la cepa anteriormente mencionada para preparar composiciones comestibles, fármacos y productos veterinarios para la prevención/tratamiento de diversos signos de aviso y predictivos de estados potencialmente patológicos o de patologías manifiestamente obvias.
Respecto al uso de las composiciones comestibles y de los fármacos según la invención en seres humanos, su acción preventiva o hablando propiamente curativa se despliega principalmente contra ciertas enfermedades del hígado, tales como esteatosis hepática (hígado graso), en particular esteatosis hepática no alcohólica, y encefalopatía hepática, contra algunas enfermedades endocrinas y metabólicas tales como hiperinsulinemia, resistencia a la insulina y obesidad.
En el caso de animales, los productos veterinarios encuentran aplicaciones útiles en el tratamiento de patologías hepáticas y de enfermedades endocrinas y metabólicas.
A efectos de concisión, en el resto de la presente descripción se hará referencia exclusivamente a la prevención/tratamiento de esteatosis hepática (hígado graso) y esteatosis hepática no alcohólica, también en vista de la particular eficacia preventiva y curativa de las composiciones comestibles y fármacos de la presente invención respecto a estas patologías.
La esteatosis hepática (o hígado graso) se define como la excesiva acumulación de lípidos en los hepatocitos, significando "excesiva acumulación" una acumulación de lípidos que excede el 5% normal del peso del hígado. En la esteatosis hepática macrovesicular, grandes gotas de triglicéridos hinchan los hepatocitos, desplazando su núcleo hacia la periferia de las células, como sucede en los adipocitos. En la esteatosis hepática microvesicular, pequeñas gotas de triglicéridos se acumulan en los hepatocitos, dejando los núcleos en posición central, y los hepatocitos adquieren entonces un aspecto espumoso.
La esteatosis hepática, que habitualmente provoca aumentos limitados en las aminotransferasas séricas (menos de 4 veces el límite superior de lo normal), se identifica de modo fiable por técnicas de formación de imágenes tales como ultrasonografía y tomografía computerizada.
La esteatosis hepática no alcohólica (a menudo denominada Esteatohepatitis no alcohólica, NASH), es un síndrome clínico de esteatosis acompañada de inflamación hepática.
Ésta se diagnostica por biopsia hepática después de que se han excluido otras causas de enfermedades del hígado (por ejemplo infecciones por el virus de hepatitis B y el virus de hepatitis C) y después de que se ha excluido con certeza el abuso de alcohol (>20 g/día). Una vez que se ha excluido este tipo de abuso, se deberían considerar los siguientes factores etiológicos posibles:
Anormalidades dietéticas
obesidad
\quad
alimentación parenteral total
\quad
rápida pérdida de peso corporal
Fármacos
estrógenos
\quad
corticosteroides
\quad
amiodarona
Enfermedades metabólicas
abetalipoproteinemia
\quad
hipobetalipoproteinemia
\quad
enfermedad de Wilson
\quad
enfermedad de Weber-Cristian
\quad
lipodistrofia de las extremidades
\global\parskip0.990000\baselineskip
Alteración quirúrgica del sistema gastro-intestinal
\\[2.1mm]{}\hskip2mm derivación yeyuno-ileal
\quad
resección extensa del intestino delgado
\quad
gastroplastia
No se conoce una causa específica de la esteatosis hepática no alcohólica. En el pasado, el paciente típico afectado por esta patología se describía como una mujer, obesa, con un exceso de azúcar en la sangre que podría estar provocado por diabetes. Adicionalmente, el paciente podría presentar un exceso de triglicéridos de la sangre y sufrir enfermedad coronaria, trastornos de tiroides o hipertensión. Se ha informado recientemente de que pacientes afectados por esteatosis hepática no alcohólica no siempre corresponden a este cuadro. Un estudio era de sujetos tanto varones como mujeres, que no tenían sobrepeso, no eran diabéticos y no tenían exceso de triglicéridos de la sangre. Otro grupo de pacientes a los que se había diagnosticado que tenían esteatosis hepática no alcohólica comprendía niños entre las edades de 9 y 16 años. La mayoría de ellos tenía sobrepeso pero sólo dos de los treinta sufrían
diabetes.
No hay pruebas de sangre que hagan posible diagnosticar con certeza esteatosis y esteatosis hepática no alcohólica.
Aumentos en aminotransferasas (aspartato transaminasa AST y alanina transaminasa ALT), que también podrían no aparecer, son los únicos indicadores bioquímicos, aunque son comunes en ambas patologías. Se han encontrado valores bioquímicos normales en individuos patológicamente obesos, cuyas biopsias hepáticas indicaron enfermedad progresiva del hígado.
No obstante, la relación AST/ALT puede ser útil para distinguir esteatosis hepática no alcohólica de esteatosis hepática alcohólica, una patología en la que profundos cambios anatomopatológicos en el hígado pueden estar provocados por abuso de alcohol (etanol). En esteatosis alcohólica la relación AST/ALT es típicamente mayor que 2 mientras que en esteatosis no alcohólica los niveles de ALT son más altos que los de AST.
En este momento, no hay tratamiento específico conocido para esteatosis hepática no alcohólica que encuentre aprobación general. Obviamente, a los pacientes que son obesos, diabéticos y tienen valores elevados de triglicéridos de la sangre se les aconseja que pierdan peso y que mantengan su diabetes bajo control adoptando una dieta hipocalórica, baja en grasa, así como que tomen insulina o medicinas para rebajar el nivel de azúcar en la sangre. Para una revisión exhaustiva de la patogénesis, aspectos clínicos, diagnosis y tratamiento de NASH, véase Sheth S. G. y col., Non-alcoholic steatohepatitis, Ann. Intern. Med. 1997, 127-137, un artículo que se incorpora por referencia a la presente descripción.
La falta de un tratamiento eficaz y generalmente aceptado constituye un factor de riesgo, porque, mientras que la esteatosis no inflamatoria es una dolencia benigna, de 10 a 50% de los pacientes afectados por esteatosis hepática no alcohólica desarrollan una fibrosis progresiva que puede degenerar a su vez en cirrosis, la decimoprimera causa más común de muerte en Occidente, por ejemplo en Estados Unidos.
Por lo tanto, se percibe la necesidad de tener a disposición del colectivo sanitario un medio eficaz preventivo/curativo para el tratamiento de esteatosis hepática y, en particular, esteatosis hepática no alcohólica, y es por lo tanto el propósito de la presente invención hacer disponible un medio de este tipo.
Según la invención, dicho medio consiste en una cepa nueva, biológicamente pura de Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8) depositada el 4 de Diciembre de 2001 en la DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania, con Nº de registro DSM 14667 y sus descendientes y mutantes.
La invención se refiere adicionalmente a composiciones que contienen la anteriormente mencionada cepa de Streptococcus como principio activo, que puede adoptar la forma y desempeñar la actividad de productos comestibles o suplementos dietéticos, o de una medicina apropiada, o productos veterinarios, como función de la acción preventiva o de apoyo, o de acción terapéutica apropiada que las composiciones estén destinadas a desempeñar, dependiendo de los sujetos particulares a los que se destinen.
La invención también incluye el uso de la cepa anteriormente mencionada para preparar composiciones adecuadas para la prevención/tratamiento de enfermedades hepáticas, endocrinas y metabólicas previamente enumeradas, y a un procedimiento preventivo/terapéutico basado en la administración, preferiblemente por vía oral, de las composiciones anteriormente mencionadas.
Aun cuando una interpretación de los mecanismos por los cuales la nueva cepa de Streptococcus CD8 ejerce su acción preventiva/curativa no es necesaria para la comprensión y aplicación práctica de la presente invención, se puede postular que el progreso de esteatosis hepática benigna y no alcohólica (NASH) es inhibido por los cambios inducidos por el Streptococcus en las señales de las citocinas inflamatorias, por mejora de la función de la barrera epitelial y por inhibición de la translocación de otras bacterias del intestino. Estos mecanismos no son mutuamente excluyentes y es probable que la nueva cepa de Streptococcus esté dotada de múltiples actividades.
Se conocen composiciones basadas en bacterias de ácido láctico que tienen una acción protectora sobre el tubo digestivo, pero no se conocían composiciones que redujeran o antagonizaran esteatosis hepática benigna y esteatosis hepática no alcohólica.
Composiciones según la invención que contienen una cantidad preventiva o terapéuticamente eficaz de Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8) o de sus descendientes o mutantes se puede formular como composiciones comestibles o suplementos dietéticos, como fármacos o productos veterinarios, en los que el anteriormente mencionado Streptococcus es el único ingrediente activo o está mezclado con uno o más ingredientes activos distintos y/o uno o más excipientes farmacológicamente aceptables. La selección de los excipientes y de los procedimientos más apropiados de formulación en vista del propósito particular de las composiciones está dentro del ámbito de las personas expertas habituales en tecnología alimentaria o farmacéutica.
Una composición particularmente preferida contiene una cepa del anteriormente mencionado Streptococcus CD8 y una cepa de Lactobacillus brevis CD2. Esta última está depositada en la DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania, con Nº de registro DSM 11988.
La composición precedente puede contener adicionalmente una cepa seleccionada entre el grupo que comprende Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus o sus mezclas.
Las composiciones precedentes pueden contener adicionalmente al menos uno de los siguientes ingredientes: vitamina E, colina, ácido ursodesoxicólico, clofibrato, tiglitazona, gemfibrozil, betaína, N-acetilcisteína, rosiglitazona, aminoácidos básicos, L-carnitina o una alcanil L-carnitina inferior o sus sales farmacológicamente aceptables.
Alcanil L-carnitinas inferiores preferidas son acetil, propionil e isovaleril L-carnitina. Sales farmacológicamente aceptables de L-carnitina son el fumarato y el tartrato, mientras que sales farmacológicamente aceptables de alcanil L-carnitina son el cloruro, el fumarato y el galactarato.
Composiciones adecuadas para administración oral pueden estar en forma de una dosis única, por ejemplo, comprimidos, cápsulas y paquetes, o en forma de polvos y gránulos o, alternativamente, en forma de suspensiones o emulsiones.
Los comprimidos y las cápsulas pueden contener aglutinantes, lubricantes, estabilizantes, materia colorante, agentes de separación y similares. Los comprimidos se pueden revestir usando técnicas bien conocidas.
Las composiciones líquidas pueden estar en forma de suspensiones acuosas u oleosas, por ejemplo en aceites comestibles, o se pueden preparar según se requiera por el usuario, disolviendo o suspendiendo la preparación en forma de polvos o gránulos en agua u otros disolventes adecuados.
Estas composiciones líquidas pueden contener agentes de suspensión, emulsionantes, conservantes y similares.
Es preferible que las diversas formas de dosificación anteriormente descritas contengan una cantidad de Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8) suficiente de modo que el usuario, cumpliendo con un régimen de dosificación que sea fácil de seguir, pueda tomar de 50 a 3600 miles de millones de bacterias de la cepa al día.
Se describirán ahora estudios clínicos en los que participaron pacientes con esteatosis hepática no alcohólica. La diagnosis de esteatosis hepática no alcohólica tiene que incluir la exclusión de infección por virus de hepatitis C (es decir, del anticuerpo del virus de hepatitis C) y de infección por virus de hepatitis B (antígenos superficiales de hepatitis B). Los niveles de ceruloplasmina y de \alpha-1-antitripsina son habitualmente normales en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica. Los parámetros serológicos autoinmunes (anticuerpo antimitocondrial, anticuerpo antinucleante, anticuerpo antimúsculo liso y anticuerpo microsomal anti-hígado/riñón) son negativos en pacientes afectados por esteatosis hepática no alcohólica, excepto en algunos pacientes que tienen baja valoración de positividad de anticuerpo antinuclear (que varía de 1:40 a 1:320).
Estudio clínico 1
Se alistaron para el estudio veinticuatro pacientes (diez varones y catorce mujeres, edad media 49\pm12 años) a los que se había diagnosticado que tenían la dolencia de esteatosis hepática no alcohólica sobre la base de pruebas séricas compatibles que demostraron valores elevados de alanintransaminasa. Todos los pacientes recibieron, al día, 1800 miles de millones de bacterias de Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8) secados por congelación en forma de gránulos.
Se determinaron los parámetros bioquímicos séricos, las mediciones de peso corporal y el perfil lipídico en el momento de la admisión al estudio y después de 3 meses de terapia. Doce pacientes de los veinticuatro (50%) eran obesos (>20% por encima del peso corporal ideal). Once pacientes usaban hipoglicémicos orales y/o insulina o tenían valores de glucosa en ayunas >160 mg/dl.
\newpage
Los valores para fosfatasa alcalina sérica media (Alc. fosf.), alanintransaminasa (ALT) y gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) después de 3 meses de terapia habían disminuido significativamente con relación a los valores de base en la admisión (T<0,01), como se muestra en la siguiente tabla, en la que los valores se expresan en UI/l.
Valores normales Antes de tratamiento Después de tratamiento
Alc. fosf. 98-275 322\pm83 214\pm44
ALT 0-42 96\pm21 38\pm12
GGT 11-50 72\pm23 41\pm16
No se detectaron cambios significativos en triglicéridos, colesterol ni peso corporal. Los datos que se dan en la tabla muestran que el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica con Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8) conduce a una mejora significativa en los niveles de fosfatasa alcalina, ALT y GGT, que son enzimas séricas indicativas de funciones hepáticas tales como citolisis y colestasis.
Estudio clínico 2
En el estudio participaron cinco pacientes: dos varones y tres mujeres, que tenían niveles elevados de aspartato transaminasa (AST) y alanintransaminasa (ALT) y sobre los que se había llevado a cabo una biopsia hepática que reveló una dolencia de esteatosis hepática no alcohólica que se había desarrollado en los seis meses que precedieron a su participación en el estudio. Estos pacientes no mostraron signos de otras enfermedades crónicas del hígado y no estaban tomando fármacos para rebajar los triglicéridos. Durante cuatro meses, cada paciente recibió 1800 miles de millones de bacterias al día de las siguientes especies:
-
Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8)
-
Lactobacillus brevis (CD2)
-
Bifidobacterium infantis
-
Lactobacillus plantarum
-
Lactobacillus casei
-
Lactobacillus bulgaricus
-
Lactobacillus acidophilus 
\vskip1.000000\baselineskip
Cada gramo de la composición contenía:
-
Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8)-150 mil millones
-
Lactobacillus brevis (CD2) - 10 mil millones
-
Bifidobacterium infantis - 100 mil millones
-
Lactobacillus plantarum - 10 mil millones
-
Lactobacillus casei - 10 mil millones
-
Lactobacillus bulgaricus - 30 mil millones
-
Lactobacillus acidophilus - 30 mil millones
\vskip1.000000\baselineskip
Se midieron los niveles séricos de AST y ALT al inicio del estudio y a la semana decimosexta.
Los cinco pacientes completaron el estudio sin manifestar ninguna reacción negativa.
Los resultados del estudio se presentan en la siguiente tabla, en la que los resultados se expresan en UI/l.
\newpage
Valores normales Antes de tratamiento Después de tratamiento
AST 0-40 109\pm23 45\pm19
ALT 0-42 114\pm29 48\pm18
En este estudio tampoco se encontraron cambios en perfil lipídico (colesterolemia, triglicéridos) lo que confirma la especificidad de la acción de la composición precedente que contiene Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8) en combinación con otras bacterias del ácido láctico. La composición se formuló de modo que desplegara, en combinación, las propiedades de Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8) con las propiedades antiinflamatorias de otras bacterias de ácido láctico (por ejemplo de Lactobacillus brevis CD2, véase solicitud de patente internacional WO 99/42568).

Claims (12)

1. Un cepa biológicamente pura de Streptococcus thermophilus ssp. salivarius (CD8) depositada el 4 de Diciembre de 2001 en la DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania, con Nº de registro DSM 14667.
2. Una composición que contiene la cepa de la reivindicación 1.
3. La composición de la reivindicación 2, que contiene adicionalmente una cepa seleccionada entre el grupo que comprende Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus o sus mezclas.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2-3, que contiene adicionalmente al menos uno de los siguientes ingredientes: vitamina E, colina, ácido ursodesoxicólico, clofibrato, tiglitazona, gemfibrozil, betaína, N-acetilcisteína, rosiglitazona, aminoácidos básicos, L-carnitina o una alcanoil L-carnitina inferior o sus sales farmacológicamente aceptables.
5. El uso de la cepa de la reivindicación 1 para preparar una composición comestible para la prevención/tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica, hígado graso, encefalopatía hepática, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, obesidad.
6. El uso de la cepa de la reivindicación 1 para preparar un fármaco que se puede administrar por vía oral o entérica para la prevención/tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica, hígado graso, encefalopatía hepática, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, obesidad.
7. El uso de la cepa de la reivindicación 1 para preparar un producto veterinario para la prevención/tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica, hígado graso, encefalopatía hepática, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, obesidad.
8. El uso de una mezcla de la cepa de la reivindicación 1 y de una cepa de Lactobacillus brevis CD2 depositada en la DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania, con Nº de registro DSM 11988 para preparar una composición comestible para la prevención/tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica, hígado graso, encefalopatía hepática, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, obesidad.
9. El uso de una mezcla de la cepa de la reivindicación 1 y de una cepa de Lactobacillus brevis CD2 depositada en la DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania, con Nº de registro DSM 11988 para preparar un fármaco que se puede administrar por vía oral o entérica para la prevención/tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica, hígado graso, encefalopatía hepática, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, obesidad.
10. El uso de una mezcla de la cepa de la reivindicación 1 y de una cepa de Lactobacillus brevis CD2 depositada en la DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania, con Nº de registro DSM 11988 para preparar un producto veterinario para la prevención/tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica, hígado graso, encefalopatía hepática, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, obesidad.
11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el que la mezcla contiene adicionalmente cepas de Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus o sus mezclas.
12. Uso según las reivindicaciones 5, 6, 8, 9 en el que con la composición comestible o el fármaco se pueden administrar a un usuario de 50 a 3600 miles de millones de bacterias de la cepa de la reivindicación 1.
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