ES2272008T3 - Derivados de benciliden-1,3-dihidro-indol-2-ona como inhibidores de los receptores de la clase tirosina quinasa, particularmente de quinasas raf. - Google Patents

Derivados de benciliden-1,3-dihidro-indol-2-ona como inhibidores de los receptores de la clase tirosina quinasa, particularmente de quinasas raf. Download PDF

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David Kendall Glaxo Wellcome Inc. JUNG
Philip Anthony Glaxo Wellcome Inc. HARRIS
Robert Neil III Glaxo Wellcome Inc. HUNTER
James Marvin Glaxo Wellcome Inc. VEAL
Scott Glaxo Wellcome Inc. DICKERSON
Karen Elizabeth Glaxo Wellcome Inc. LACKEY
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: R1 es H o se une opcionalmente a R2 para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de uno a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a 1 de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R9, donde R2 y R9 son como se definen a continuación; R2 y R3 son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C1-12, CN, NO2, halógeno, R10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, - SO2R10, -NR10R11, -NR11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, - NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -COR11, - CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11, C(NR12)NR12R11 donde dicho grupo alifático C1-12 tiene opcionalmente una o dos inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O, S, S(O), SO2 o NR12; estando dicho HET, arilo o grupoalifático C1-12 opcionalmente sustituido con uno a tres de R10; y donde R2 se une opcionalmente a R3 para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de cero a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a uno de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R9, donde HET, R9, R10, R11 y R12 son como se definen a continuación; R4 es H, halógeno, NO2 o CN; R5 es H o un grupo alifático C1-12 opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, hidroxilo, heteroarilo o arilo; R6 y R7 son halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.

Description

Derivados de benciliden-1,3-dihidro-indol-2-ona como inhibidores de los receptores de la clase tirosina quinasa, particularmente de quinasas Raf.
Campo de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos, nuevas composiciones, métodos para su uso y métodos para su preparación, siendo tales compuestos en general farmacológicamente útiles como agentes en los estados de enfermedad aliviados por la alteración de rutas de señalización activadas por mitógeno en general, y en particular la inhibición o antagonismo de proteína quinasas, que patológicamente implican una proliferación celular aberrante, incluyendo estos estados de enfermedad el crecimiento de tumores. Las actividades farmacológicas mencionadas anteriormente son útiles en el tratamiento de mamíferos. En particular, la invención se refiere a derivados de bencilideno oxindol que presentan inhibición de la quinasa cRaf-1 para el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferación celular.
Más específicamente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de ciertas formas de cáncer, pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con ciertas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o pueden usarse para restaurar la eficacia de ciertas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer. En el momento actual, en el área de enfermedades caracterizadas por una proliferación celular existe la necesidad de estos agentes terapéuticos.
Antecedentes de la invención
El cáncer se produce por una desregulación de los procesos normales que controlan la división celular, diferenciación y muerte celular apoptótica. Las proteína quinasas juegan un papel crítico en este proceso regulador. Una lista parcial no limitante de estas quinasas incluye ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_{1}, tie_{2}, TRK, Yes y Zap70. En la biología de los mamíferos, estas proteína quinasas comprenden rutas de señalización de proteína quinasas activadas por mitógeno (MAPK). Las rutas de señalización de MAPK se inactivan de manera inapropiada por una diversidad de mecanismos comunes asociados con enfermedades tales como mutación de genes ras y desregulación de receptores de factores de crecimiento (Magnuson et al, Seminars in Cancer Biology; 1994 (5), 247-252). Por lo tanto, un objeto de la presente invención es la inhibición de proteína quinasas.
Además, las proteína quinasas se han implicado como dianas en trastornos del sistema nervioso central (tales como enfermedad de Alzheimer), trastornos inflamatorios (tales como psoriasis), enfermedades óseas (tales como osteoporosis), aterosclerosis, reestenosis, trombosis, trastornos metabólicos (tales como diabetes) y enfermedades infecciosas (tales como infecciones virales y fúngicas).
Una de las rutas estudiadas más comúnmente que implican regulación de quinasas es la señalización celular desde receptores de la superficie celular al núcleo (Crews y Erikson, 1993). Un ejemplo de esta ruta incluye una cascada de quinasas en la que miembros de tirosina quinasas de receptores de factores de crecimiento (tales como EGF-R, PDGF-R, VEGF-R, IGF1-R, el receptor de la insulina) suministran señales a través de fosforilación a otras quinasas tales como la tirosina quinasa Src y las familias de serina/treonina quinasas Raf, Mek y Erk (Crews y Erikson, 1993; Ihle et al., 1994). Cada de estas quinasas se representa por varios miembros de la familia (Pelech y Sanghera, 1992) que juegan papeles relacionados pero funcionalmente distintos. La pérdida de regulación de la ruta de señalización de factores de crecimiento ocurre frecuentemente en cánceres así como en otros estados de enfermedad.
También se ha demostrado que las señales mediadas por quinasas controlan el crecimiento, la muerte y la diferenciación en la célula por medio de la regulación de los procesos del ciclo celular (Massague y Roberts, 1995). La progresión a través del ciclo celular eucariótico se controla por una familia de quinasas denominadas quinasas dependientes de ciclina (CDK) (Myerson et al., 1992). La regulación de la activación de CDK es compleja, pero requiere la asociación de la CDK con un miembro de la familia de subunidades reguladoras que recibe el nombre de ciclinas (Draetta, 1993; Murray y Kirschner, 1989; Solomon et al., 1992). Se produce otro nivel de regulación a través de fosforilaciones tanto activadoras como inactivadoras de la subunidad CDK (Draetta, 1993; Ducommun et al., 1991; Gautier et al., 1989; Gould y Nurse, 1989; Krek y Nigg, 1991; Murray y Kirschner, 1989; Solomon et al., 1992; Solomon et al., 1990). La activación e inactivación coordinadas de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para la progresión normal a través del ciclo celular (Pines, 1993; Sherr, 1993). Las dos transiciones críticas G1-S y G2-M se controlan por la activación de diferentes actividades de ciclina/CDK. En G1, se cree que tanto la ciclina D/CDK4 como la ciclina E/CDK2 median el inicio de la fase S (Matsushime et al., 1994; Ohtsubo y Roberts, 1993; Quelle et al., 1993; Resnitzky et al., 1994). La progresión a través de la fase S requiere la actividad de la ciclina A/CDK2 (Girard et al., 1991; Pagano et al., 1992; Rosenblatt et al., 1992; Walker y Maller, 1991; Zindy et al., 1992) mientras que se requiere la activación de la ciclina A/cdc2 (CDK1) y la ciclina B/cdc2 para el inicio de la metafase (Draetta, 1993; Girard et al., 1991; Murray y Kirschner, 1989; Pagano et al., 1992; Rosenblatt et al., 1992; Solomon et al., 1992; Walker y Maller, 1991; Zindy et al., 1992). Por lo tanto, no es sorprendente que la pérdida de control de la regulación de la CDK sea un suceso frecuente en enfermedades hiperproliferativas y cánceres. (Hunter y Pines, 1994; Lees, 1995; Pines, 1992).
La quinasa cRaf1 regula la proliferación de dos maneras. La enzima regula positivamente la división celular a través de la cascada de proteína quinasas Raf/MEK/ERK. Esta activación es el resultado de la fosforilación catalizada por cRaf1 de la proteína quinasa MEK1. MEK1 fosforila y activa la proteína quinasa ERK. ERK fosforila y regula factores de transcripción requeridos para la división celular (Avruch et al, TIBS; 1994 (19) 279-283). cRaf1 regula negativamente la muerte celular por modulación de la actividad de Bcl-2, un regulador crítico de la apoptosis. Esta regulación implica la fosforilación directa de miembros de la familia Bcl-2 (Gajewski y Thompson, Cell: 1996 (87) 619-628).
Estos dos aspectos de regulación mediada por cRaf1 de la proliferación celular requieren la actividad quinasa de cRaf1.
cRaf1 se desregula por sucesos que son comunes en cánceres humanos. Por ejemplo, los genes ras están mutados con las siguientes frecuencias en los siguientes tumores humanos primarios representativos: pulmón (adenocarcinoma), 30%; colon (adenocarcinoma), 50%; carcinoma pancreático, 90%; seminoma, 40%; tiroides, 50% (McCormick, oncogenes Ras en Oncogenes and the molecular origins of cancer: 1989, 125-146). cRaf1 también se activa por desregulación de tirosina quinasas incluyendo cSrc, ErbB2, EGFR y bcr/abl. Estos sucesos están asociados con carcinomas de mama, colon y pulmón y leucemia mielógena crónica (Fearon, Genetic lesions in human cáncer, en Molecular oncology; 1996, 143-178). Además, la bibliografía sobre moléculas antisentido de Raf enseña que la reducción de los niveles de proteína Raf se correlaciona con una reducción en la velocidad de crecimiento tumoral en modelos de tumor de ratón in vivo. Por lo tanto, los inhibidores de la actividad quinasa de cRaf1 deben proporcionar un tratamiento eficaz para una gran diversidad de cánceres humanos comunes.
Los inhibidores de quinasas implicados en la mediación o mantenimiento de estos estados de enfermedad representan nuevas terapias para estos trastornos. Los ejemplos de estas quinasas incluyen, pero sin limitación: (1) inhibición de Src (Brickell, 1992; Courtneidge, 1994), raf (Powis, 1994) y las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 1, 2 y 4 en cáncer (Hunter y Pines, 1994; Lees, 1995; Pines, 1992), (2) inhibición de la quinasa CDK2 o PDGF-R en reestenosis (Buchdunger et al., 1995), (3) inhibición de las quinasas CDK5 y GSK3 en la enfermedad de Alzheimer (Aplin et al., 1996; Hosoi et al., 1995), (4) inhibición de la quinasa c-Src en la osteoporosis (Tanaka et al., 1996), (5) inhibición de la quinasa GSK-3 en la diabetes de tipo-2 (Borthwick et al., 1995); (6) inhibición de la quinasa p38 en la inflamación (Badger et al., 1996); (7) inhibición de las quinasas VEGF-R 1-3 y TIE-1 y -2 en la angiogénesis (Shawver et al., 1997); (8) inhibición de la quinasa UL97 en infecciones virales (He et al., 1997); (9) inhibición de la quinasa CSF-1R en enfermedades óseas y hematopoyéticas (Myers et al., 1997) y (10) inhibición de la quinasa Lck en enfermedades autoinmunes y rechazo de trasplantes (Myers et al., 1997).
La presente invención se refiere a ciertos derivados de bencilideno oxindol que no sólo tienen propiedades anticancerosas, sino que también son inhibidores potentes y selectivos de la quinasa de serina/treonina cRaf1, permitiendo de esta manera la reducción o eliminación selectiva de tejidos enfermos particulares. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden inhibir selectivamente otra quinasa terapéuticamente relevante.
Es un objeto de la presente invención proporcionar inhibidores de la actividad de transducción de señales de quinasas Raf de pequeña molécula, potentes, específicos, activos por vía oral, intravenosa o subcutánea, para el tratamiento de malignidades humanas, por ejemplo, uno o más de los siguientes tumores: tumores de mama, estómago, ovario, colon, pulmón, cerebro, laringe, sistema linfático, tracto genitourinario (incluyendo vejiga y próstata), ováricos, gástricos, óseos o pancreáticos, preferiblemente los que emiten señales a través de cRaf-1, usando los compuestos de la presente invención, métodos para su administración, métodos para su formulación y métodos para su síntesis.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de una o más enfermedades que afectan a los mamíferos que se caracterizan por una proliferación celular en las áreas de trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de células mesangiales y enfermedades metabólicas. Los trastornos proliferativos de vasos sanguíneos incluyen artritis y reestenosis. Los trastornos fibróticos incluyen cirrosis hepática y aterosclerosis. Los trastornos proliferativos de células mesangiales incluyen glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatías trombóticas, rechazo de trasplantes de órganos y glomerulopatías. Los trastornos metabólicos incluyen psoriasis, diabetes mellitus, curación de heridas crónicas, inflamación y enfermedades neurodegenerativas.
Compendio de la invención
En resumen, la invención incluye una familia de compuestos que tienen la fórmula estructural general (I):
1
en la que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de uno a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a 1 de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C_{1-12}, CN, NO_{2}, halógeno, R^{10}, -OR^{10} -SR^{10}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11}, C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene opcionalmente una o dos inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}; estando dicho HET, arilo o grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de cero a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a uno de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{4} es H, halógeno, NO_{2} o CN;
R^{5} es H o un grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, hidroxilo, heteroarilo o arilo;
R^{6} y R^{7} son halógeno;
cada uno de R^{9} es independientemente halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, CN, -NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H, halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, arilo o HET, donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático C_{1-12}, arilo o HET está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, -SR^{12}, -OR^{12}, -N(R^{12})_{2}, -S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12}, -NR^{12}CO_{2}R^{12}, -NR^{12}CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2}, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-12} o HET, estando dicho grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación; y
HET es un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de cinco a diez miembros seleccionado entre el grupo que consiste en benzofurano, benzoxazol, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol, indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxiadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos de la presente invención son aquellos de fórmula general (I)
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que se define a continuación para HET, y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C_{1-6}, CN, NO_{2}, halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11}, C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una o dos inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}; estando dicho HET, arilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que se define a continuación y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{4} es H, halógeno, NO_{2} o CN;
R^{5} es H o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, OH o arilo;
R^{6} y R^{7} son halógeno;
cada uno de R^{9} es independientemente halo, un grupo alifático C_{1-6}, CN, -NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11}, -S(O)R^{10},
-SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11},
-CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H, halógeno, un grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET, donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, -SR^{12}, -OR^{12}, -N(R^{12})_{2}, -S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12}, -NR^{12}CO_{2}R^{12}, -NR^{12}CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2}, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6} o HET, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación; y
HET es un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de cinco a diez miembros seleccionado entre el grupo que consiste en benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol, indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxiadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Un grupo más preferido de compuestos de la presente invención son aquellos de fórmula general (I)
3
en la que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en piridina condensada, triazol condensado, tiazol condensado o tiazol condensado sustituido con amino;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C_{1-6}, R^{12}NH_{2}, -R^{12} halógeno, CN, NO_{2}, halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11}, -COR^{11}NR^{12}R^{11} -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11}, -C(NH)R^{11}, -C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una inserción de un grupo C(O); estando dicho HET, arilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que se define a continuación para HET y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{4} es H, halógeno, NO_{2} o CN;
R^{5} es H o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno, OH o arilo;
R^{6} y R^{7} son halógeno;
cada uno de R^{9} es independientemente halo, un grupo alifático C_{1-6}, CN, -NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11}, -S(O)R^{10},
-SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11},
-CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H, halógeno, un grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET, donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, NO_{2}, -R^{12}, -SR^{12}, -OR^{12}, N(R^{12})_{2}, -R^{12}N(R^{12})_{2}, -S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12}, -NR^{12}CO_{2}R^{12},
-NR^{12}CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2}, o trifluoro, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6}, NO_{2}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo o HET, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación;
HET es un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros, seleccionado entre el grupo que consiste en dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, imidazopiridinilo, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrazina, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiopirano, tioxotriazina, triazina y triazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Además, es más preferido un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} comprenden además un anillo condensado que es piridina condensada sustituida con metilo.
Otro grupo de compuestos preferidos con respecto a sus sustituyentes de las posiciones R^{6} y R^{7} son compuestos de la fórmula:
4
en la que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de uno a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a 1 de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C_{1-12}, CN, NO_{2}, halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11}, C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene opcionalmente una o dos inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}; estando dicho HET, arilo o grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de cero a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a uno de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{4} es H, halógeno, NO_{2} o CN;
R^{5} es H o un grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, hidroxilo o arilo;
R^{6} y R^{7} son independientemente bromo o cloro;
cada uno de R^{9} es independientemente halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, CN, -NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H, halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, arilo o HET, donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático C_{1-12}, arilo o HET está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, -SR^{12}, -OR^{12}, -N(R^{12})_{2}, -S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12}, -NR^{12}CO_{2}R^{12}, -NR^{12}CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2}, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-12} o HET, estando dicho grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación; y
HET es un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de cinco a diez miembros seleccionado entre el grupo que consiste en benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol, indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxiadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Otro grupo de compuestos preferidos adicional con respecto a sus sustituyentes de las posiciones R^{6} y R^{7} son compuestos de la fórmula:
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en la que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos heteroarilo de cinco a seis miembros, teniendo dicho anillo heteroarilo de uno a dos heteroátomos donde de cero a dos de dichos heteroátomos son N y de cero a dos de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, fenilo, un grupo alifático C_{1-6}, -NR^{10}R^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, estando dicho HET, fenilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo heterociclilo condensado de cinco miembros, teniendo dicho anillo heterociclilo de cero a 1 heteroátomos donde dicho heteroátomo es N y de cero a 1 heteroátomos donde dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{4} es H;
R^{5} es H;
R^{6} y R^{7} son independientemente bromo o cloro;
R^{9} es H, un grupo alifático C_{1-6} o -COR^{10}, donde R^{10} es como se define a continuación;
R^{10} es H, un grupo alifático C_{1-6} o amino;
R^{11} es H, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo hidroxi-alifático C_{1-6}, fenilo, un grupo fenil-alifático C_{1-6} o HET;
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo hidroxi-alifático C_{1-6} o un grupo (R^{11})_{2}N-alifático C_{1-6}; y
HET es un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en oxazol, piridina, tetrazol y tiazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Otro grupo de compuestos preferidos adicional con respecto a sus sustituyentes de las posiciones R^{6} y R^{7} son compuestos de la fórmula:
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en la que:
R^{1} es H;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, fenilo, un grupo alifático C_{1-6}, ciano, halógeno, -COR^{11} o -CONR^{12}R^{11}, estando dicho HET, fenilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con R^{10}, donde HET, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{4} es H;
R^{5} es H;
R^{6} y R^{7} son independientemente bromo o cloro;
R^{10} es H, un grupo alifático C_{1-6}, oxo o ciano;
R^{11} es H, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo trihalo-alifático C_{1-6}, fenilo o fenilo nitro-sustituido;
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6} o un grupo hidroxi-alifático C_{1-6}; y
HET es tiofeno o piridina;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Ciertos compuestos de fórmula (I) anterior pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. De forma similar, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas de las que se muestran en la fórmula, y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Debido a la presencia de un doble enlace, también se incluyen en los compuestos de la invención sus respectivos isómeros geométricos E y Z puros así como mezclas de isómeros E y Z.
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8
La invención, tal como se describe y reivindica, no establece ninguna relación de limitación sobre la prevalencia de isómeros Z a E.
De esta manera, el compuesto 3-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona, compuesto número 138 de las tablas que se muestran a continuación, se describe y reivindica como el isómero geométrico E del mismo, el isómero geométrico Z y una mezcla de los isómeros geométricos E y Z del mismo, pero no se limita a ninguna relación o relaciones dadas.
Ciertos de los compuestos que se describen contendrán uno o más carbonos quirales y por lo tanto serán dextrorrotatorios o levorrotatorios. También se incluyen en los compuestos de la invención las preparaciones puras dextrorrotatorias o levorrotatorias respectivas, y mezclas racémicas de las mismas.
Las sales de los compuestos de la presente invención puede comprender sales de adición de ácidos obtenidas a partir de un nitrógeno sobre un sustituyente del compuesto de fórmula (I). La actividad terapéutica reside en el resto derivado del compuesto de la invención como se define en este documento y la identidad del otro componente tiene menor importancia, aunque para fines terapéuticos y profilácticos, preferiblemente, es farmacéuticamente aceptable para el paciente.
Los carbamatos biohidrolizables más preferidos comprenden compuestos de fórmula (I), en la que el grupo OH aromático que está flanqueado por R^{6} y R^{7} se conjuga con un conjugado de carbamoílo para producir un carbamato biohidrolizable, donde dicho conjugado de carbamoílo se selecciona entre el grupo que consiste en dietilaminocarbonilo, N-(2-hidroxietil)aminocarbonilo, N,N,-bis(2-hidroxietil)aminocarbonilo, hidroxietiloxietilaminocarbonilo, 4-morfolinocarbonilo y 4-metil-1-piperazinilcarbonilo.
Los carbonatos biohidrolizables más preferidos comprenden compuestos de fórmula (I), en la que el grupo OH aromático que está flanqueado por R^{6} y R^{7} se conjuga con un conjugado de carbonato para producir un carbonato biohidrolizable, donde dicho conjugado de carbonilo se selecciona entre el grupo que consiste en fenilmetiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo y piridinametiloxicarbonilo.
Los ésteres biohidrolizables más preferidos comprenden compuestos de fórmula (I), en la que el grupo OH aromático que está flanqueado por R^{6} y R^{7} se conjuga con un conjugado de éster para producir un éster biohidrolizable, donde dicho conjugado de éster se selecciona entre el grupo que consiste en t-butilcarboniloximetilo.
La invención incluye adicionalmente un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas, ureidos o carbamatos para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de la proteína quinasa.
La invención incluye adicionalmente un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas, ureidos o carbamatos para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por un gen ras mutado.
La invención incluye adicionalmente un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas, ureidos o carbamatos para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por una ruta de señalización de tirosina quinasa regulada positivamente.
La invención incluye adicionalmente un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas, ureidos o carbamatos para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por una proteína quinasa activada por mitógenos.
La invención incluye adicionalmente un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas, ureidos o carbamatos para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la quinasa cRaf.
Un grupo de especies preferidas de compuestos de la presente invención comprende el grupo:
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11 
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y
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Otro grupo de compuestos preferidos de la invención comprende el grupo:
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y
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Otro grupo más de compuestos preferidos comprende el grupo:
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y
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Un grupo especialmente preferido de compuestos comprende el grupo:
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y
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Sustituyentes Independientes
La invención describe siete puntos diferentes de sustitución en la fórmula estructural (I). Cada uno de estos puntos de sustitución tiene un sustituyente cuya selección y síntesis como parte de esta invención fue independiente del resto de puntos de sustitución de la fórmula (I). De esta manera, cada punto de sustitución se describe ahora adicionalmente de forma individual.
R^{1} es hidrógeno. Opcionalmente, R^{1} puede unirse con un sustituyente R^{2} para formar un anillo condensado. Tales anillos condensados pueden ser anillos o sistemas de anillos de arilo, heteroarilo, o heterociclilo de cinco a diez miembros, que tienen de 1 a 3 heteroátomos. Estos heteroátomos pueden ser nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales anillos condensados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos de halógeno, ciano, nitro, amida sustituida, sulfonamida sustituida, amina sustituida, éter sustituido o hidroxilo. Los sustituyentes para amidas, sulfonamidas, aminas o éteres incluyen hidrógeno, halógeno, un grupo alifático de 1 a 12 carbonos (que puede tener un grupo insertado en cualquier parte a lo largo de toda la longitud de la cadena de un oxígeno, un azufre, un sulfóxido, una sulfona, una sulfino o una amina secundaria), anillos de arilo y anillos heterocíclicos. Los sustituyentes de estos grupos alifático, arilo o heterocíclico incluyen 1 a 3 sustituciones con un halógeno, otro anillo heterocíclico, otro anillo de arilo, ciano, sulfo sustituido, oxi sustituido, amina sustituida, sulfóxido sustituido, sulfino sustituido, sulfona sustituida, sulfonamida sustituida, amida sustituida, ureido sustituido, éster sustituido o carbamato sustituido. A su vez, estos sustituyentes pueden ser un grupo alifático de 1 a 12 carbonos o un anillo heterocíclico, donde el grupo alifático de 1 a 12 carbonos puede estar sustituido por sí mismo con 1 a 3 apariciones de un halógeno o hidroxilo.
Como alternativa, R^{1} puede ser hidrógeno u opcionalmente, R^{1} puede unirse con un sustituyente R^{2} para formar un anillo condensado. Tales anillos condensados pueden ser del grupo que comprende benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol, indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol. A su vez, cualquiera de estos anillos puede estar sustituido con un grupo de los sustituyentes que comprenden de 1 a 3 sustituciones con un halógeno, otro anillo heterocíclico, otro anillo de arilo, ciano, sulfo sustituido, oxi sustituido, amina sustituida, sulfóxido sustituido, sulfino sustituido, sulfona sustituida, sulfonamida sustituida, amida sustituida, ureido sustituido, éster sustituido o carbamato sustituido. A su vez, estos sustituyentes pueden ser un grupo alifático de 1 a 12 carbonos o un anillo heterocíclico, donde el grupo alifático de 1 a 12 carbonos puede estar sustituido por sí mismo con 1 a 3 apariciones de un halógeno o hidroxilo.
Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o está condensado con R^{2} para formar piridina condensada, triazol condensado, tiazol condensado o tiazol condensado amino-sustituido.
Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno.
R^{2} es hidrógeno, un anillo de arilo, un anillo heterocíclico, un grupo alifático de 1 a 12 carbonos, ciano, nitro, halógeno, éter sustituido, tioéter sustituido, sulfino sustituido, sulfona sustituida, amina sustituida, diamina sustituida, amida sustituida, carbamato sustituido, sulfonamida sustituida, carbonilo sustituido o éster sustituido. Estos sustituyentes pueden ser hidrógeno, halógeno, un grupo alifático de 1 a 12 carbonos (que puede tener un grupo insertado en cualquier parte a lo largo de su longitud de cadena de un oxígeno, un azufre, un sulfóxido, una sulfona, un sulfino o una amina secundaria), anillos de arilo o anillos heterocíclicos. Los sustituyentes de estos grupos alifático, arilo o heterocíclico incluyen 1 a 3 sustituciones con un halógeno, otro anillo heterocíclico, otro anillo de arilo, ciano, sulfo sustituido, oxi sustituido, amina sustituida, sulfóxido sustituido, sulfino sustituido, sulfona sustituida, sulfonamida sustituida, amida sustituida, ureido sustituido, éster sustituido o carbamato sustituido. A su vez, estos sustituyentes pueden ser un grupo alifático de 1 a 12 carbonos o un anillo heterocíclico, donde el grupo alifático de 1 a 12 carbonos puede estar sustituido por sí mismo con 1 a 3 apariciones de un halógeno o hidroxilo.
R^{2} puede unirse con R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que comprende benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol, indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol.
Más preferiblemente, R^{2} puede ser hidrógeno, un anillo heterocíclico, fenilo, un grupo alifático de 1 a 6 carbonos, una amina sustituida, un carbonilo sustituido, un éster sustituido, una amida sustituida o una sulfonamida sustituida. Dicho anillo heterocíclico, grupo fenilo o alifático están opcionalmente sustituidos con amino o grupo alifático de 1 a 6 carbonos. Dicha amina, carbonilo, amida de éster o sulfonamida están opcionalmente sustituidos con un grupo alifático de 1 a 6 carbonos, amino, un grupo hidroxi-alifático de 1 a 6 carbonos, fenilo, un grupo fenil-alifático de 1 a 6 carbonos, amino-alifático de 1 a 12 carbonos o anillos heterocíclicos tales como oxazol, piridina, tetrazol o tiazol.
Más preferiblemente, R^{2} puede unirse con R^{3} para formar un anillo condensado de cinco miembros que tiene un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Estos anillos condensados pueden estar sustituidos con un grupo alifático de 1 a 6 carbonos o con un grupo acilo de 1 a 6 carbonos.
Más preferiblemente, R^{2} también puede ser hidrógeno, tiofeno, piridina, fenilo, grupo alifático de 1 a 6 carbonos, ciano, halógeno, acilo sustituido o amida sustituida. Estos sustituyentes pueden ser un grupo alifático de 1 a 6 carbonos, un grupo alifático de 1 a 6 carbonos tri-halógeno, fenilo, fenilo nitro-sustituido o un grupo hidroxi-alifático de 1 a 6 carbonos.
R^{2} es hidrógeno, un anillo de arilo, un anillo heterocíclico, un grupo alifático de 1 a 12 carbonos, ciano, nitro, halógeno, éter sustituido, tioéter sustituido, sulfino sustituido, sulfona sustituida, amina sustituida, diamina sustituida, amida sustituida, carbamato sustituido, sulfonamida sustituida, carbonilo sustituido o éster sustituido. Estos sustituyentes pueden ser hidrógeno, halógeno, grupo alifático de 1 a 12 carbonos (que puede tener un grupo insertado en cualquier parte a lo largo de su longitud de cadena de un oxígeno, un azufre, un sulfóxido, una sulfona, un sulfino o una amina secundaria), anillos de arilo o anillos heterocíclicos. Los sustituyentes de estos grupos alifático, arilo o heterocíclico incluyen 1 a 3 sustituciones con un halógeno, otro anillo heterocíclico, otro anillo de arilo, ciano, sulfo sustituido, oxi sustituido, amina sustituida, sulfóxido sustituido, sulfino sustituido, sulfona sustituida, sulfonamida sustituida, amida sustituida, ureido sustituido, éster sustituido o carbamato sustituido. A su vez, estos sustituyentes pueden ser un grupo alifático de 1 a 12 carbonos o un anillo heterocíclico, donde el grupo alifático de 1 a 12 carbonos puede estar sustituido por sí mismo con 1 a 3 apariciones de un halógeno o hidroxilo.
R^{3} puede unirse con R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que comprende benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol, indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol.
R^{3} puede ser más preferiblemente hidrógeno, un anillo heterocíclico, fenilo, un grupo alifático de 1 a 6 carbonos, una amina sustituida, un carbonilo sustituido, un éster sustituido, una amida sustituida o una sulfonamida sustituida. Dicho anillo heterocíclico, grupo fenilo o alifático están opcionalmente sustituidos con amino o un grupo alifático de 1 a 6 carbonos. Dicha amina, carbonilo, amida de éster o sulfonamida están opcionalmente sustituidos con un grupo alifático de 1 a 6 carbonos, amino, un grupo hidroxi-alifático de 1 a 6 carbonos, fenilo, un grupo fenil-alifático de 1 a 6 carbonos, amino-alifático de 1 a 12 carbonos o anillos heterocíclicos tales como oxazol, piridina, tetrazol o tiazol.
R^{3} puede unirse más preferiblemente con R^{2} para formar un anillo condensado de cinco miembros que tiene un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Estos anillos condensados pueden estar sustituidos con un grupo alifático de 1 a 6 carbonos o con un grupo acilo de 1 a 6 carbonos.
R^{3} también puede ser más preferiblemente hidrógeno, tiofeno, piridina, fenilo, grupo alifático de 1 a 6 carbonos, ciano, halógeno, acilo sustituido o amida sustituida. Estos sustituyentes pueden ser un grupo alifático de 1 a 6 carbonos, un grupo alifático de 1 a 6 carbonos tri-halógeno, fenilo, fenilo nitro-sustituido o un grupo hidroxi-alifático de 1 a 6 carbonos.
R^{4} es hidrógeno, nitro, ciano o halógeno.
Preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 12 carbonos, que está opcionalmente sustituido en las posiciones 1 a 3 con un halógeno, hidroxilo, heteroarilo o un anillo de arilo.
Como alternativa, R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 carbonos, que está opcionalmente sustituido en las posiciones 1 a 3 con un halógeno, hidroxilo o un anillo de arilo.
Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno.
R^{6} es un grupo halógeno.
Más preferiblemente, R^{6} es un grupo bromo.
Como alternativa, R^{6} es más preferiblemente un grupo cloro.
R^{7} es un grupo halógeno.
Más preferiblemente, R^{7} es un grupo bromo.
Como alternativa, R^{7} es más preferiblemente un grupo cloro.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de la fórmula (II)
45
con un compuesto de la fórmula (III)
46
La reacción se realiza convenientemente en presencia de un ácido catalítico en presencia de un disolvente inerte adecuado, por ejemplo un hidrocarburo aromático o un hidrocarburo halogenado a una temperatura no extrema, por ejemplo de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 80ºC a 110ºC. Opcionalmente, la reacción se realiza en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en ácido acético como disolvente.
La preparación de los compuestos (II) y (III) se conoce bien por los especialistas en la técnica y muchos compuestos que tienen la fórmula (II) están disponibles en el mercado. (P.G. Gassman; T.J. vanBergen, Oxindoles. A New General Method of Synthesis. Journal of the American Chemical Society, 96 (17), 1974, 5508-5512,) (Jutz, Adv. Org. Chem., 9, 225-342, 1975; Truce, Org. React., 9, 37-72, 1957).
Además de lo anterior, un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I) por transformación química del sustituyente o sustituyentes apropiados.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas, ureidos o carbamatos de los mismos (identificados en lo sucesivo como ``compuestos activos'') para su uso en terapia médica, y particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de la proteína quinasa tales como malignidades humanas. Los compuestos son especialmente útiles para el tratamiento de trastornos que están provocados por rutas de señalización de tirosina quinasa ras mutada y tirosina quinasa regulada positivamente tales como cánceres de mama, colon, pulmón, pancreático, próstata y gástricos.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto activo como se ha definido anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por una quinasa seleccionada entre el grupo que consiste en ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, cRaf1, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_{1}, tie_{2}, TRK, Yes y Zap70.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto activo como se ha definido anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal que padece un trastorno mediado por una proteína quinasa activada por mitógeno.
La presente invención particularmente proporciona el uso de un compuesto activo como se ha definido anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa cRaf1.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto activo como se ha definido anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en la inhibición del crecimiento tumoral, en la prevención del rechazo de trasplantes de órganos, en la curación de una herida crónica o en el tratamiento de un estado de enfermedad seleccionado entre el grupo que consiste en reestenosis, artritis reumatoide, angiogénesis, cirrosis hepática, aterosclerosis, glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, glomerulopatía, psoriasis, diabetes mellitus, inflamación y enfermedad neurodegenerativa.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores malignos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I), en coadministración con terapias antitumorales conocidas previamente para un tratamiento más eficaz de dichos tumores.
Los compuestos activos de fórmula (I) tienen actividad contra el cáncer como se demuestra más adelante en este documento por su inhibición de la enzima serina/treonina quinasa c-Raf1. De esta manera, se ha establecido que los compuestos de la presente invención son de utilidad en medicina y, en particular, en el tratamiento de ciertas malignidades humanas, por ejemplo, cánceres de mama, ovario, células no pequeñas de pulmón, pancreático, gástrico y de colon. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de malignidades susceptibles en un animal, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo como se ha definido anteriormente.
En las Tablas 1A, 1B y 1C proporcionadas más adelante se indican compuestos que se han sintetizado como parte de la presente invención que se prefieren actualmente. Los compuestos se identifican por los números mostrados en la primera columna; las variables indicadas más adelante en el resto de las columnas hacen referencia a la estructura genérica (I). En las tablas 2A, 2B y 2C presentadas a continuación se describe respectivamente la nomenclatura de la IUPAC correspondiente. Como todos los sustituyentes en cada punto de sustitución pueden sintetizarse de forma independiente entre sí, las Tablas 1A, 1B y 1C también deben interpretarse como una matriz en la que cualquier combinación de sustituyentes está dentro del alcance de la descripción y las reivindicaciones de la invención.
47 
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TABLA 1A
470
48
49
50
51
52
53
54 
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TABLA 1B
55 
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TABLA 1C
56
57
58 
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TABLA 2A
59
60
61
62
63
64
65
66 
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TABLA 2B
67 
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TABLA 2C
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Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: Acetato, Aluminio, Bencenosulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro, Calcio, Edetato de Calcio, Camsilato, Carbonato, Cloruro, Cloroprocaína, Colina, Clavulanato, Citrato, Dibenciletilenodiamina, Dietanolamina, Dihidrocloruro, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Etilendiamina, Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Hidrobromuro, Hidrocloruro, Hidroxinaftoato, Yoduro, Isetionato, Lactato, Lactobionato de Litio, Laurato, Malato, Maleato, Magnesio, Mandelato, Mesilato, Metilbromuro, Metilnitrato, Metilsulfato, Maleato de Monopotasio, Mucato, Napsilato, Nitrato, N-metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato), Palmitato, Pantotenato, Fosfato/difosfato, Poligalacturonato, Potasio, Procaína, Salicilato, Sodio, Estearato, Subacetato, Succinato, Sulfato, Tannato, Tartrato, Teoclato, Tosilato, Trietanolamina, Trietyoduro, Trimetilamonio y Valerato.
Las sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) y forman un aspecto adicional de la invención.
También se incluyen dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con sus isómeros en los que uno o más centros quirales están invertidos.
Para los siguientes términos definidos, deben aplicarse estas definiciones, a menos que se dé una definición diferente en las reivindicaciones o en cualquier otra parte de esta memoria descriptiva.
Como se usa en este documento, el término "alifático" se refiere a los términos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno.
Como se usa en este documento, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquilo", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y similares. El término "alquilo", como se usa en este documento, también se refiere genéricamente a los términos que se definen a continuación, "alquileno", "alquenilo", "alquenileno", "alquinilo" y "alquinileno".
Como se usa en este documento, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado, divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución.
Los ejemplos de "alquileno", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno y similares.
Como se usa en este documento, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de dos a diez carbonos y al menos un doble enlace carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución.
Como se usa en este documento, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado, divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquenileno", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, eteno-1,2-diilo, propeno-1,3-diilo, metileno-diilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de dos a diez carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución.
Como se usa en este documento, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado, divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquinileno", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, etino-1,2-diilo, propino-1,3-diilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado, alifático, con uno o más grados de insaturación, que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. El término "cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, y similares. El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, también se refiere genéricamente a los términos "cicloalquileno", "cicloalquenilo" y "cicloalquenileno" que se definen a continuación.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado, divalente, alicíclico, no aromático, que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquileno", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, ciclopropil-1,1-diilo, ciclopropil-1,2-diilo, ciclobutil-1,2-diilo, ciclopentil-1,3-diilo, ciclohexil-1,4-diilo, cicloheptil-1,4-diilo o ciclooctil-1,5-diilo, y similares.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, alicíclico, sustituido, que tiene de tres a doce átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema de anillos, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquenileno", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, 1-ciclopenteno-3-ilo, 1-ciclohexeno-3-ilo, 1-ciclohepteno-4-ilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado, divalente, alicíclico, sustituido, que tiene de tres a doce átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema de anillos, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquenileno", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, 4,5-ciclopenteno-1,3-diilo, 3,4-ciclohexeno-1,1-diilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene uno o más grados de insaturación y que contiene una o más sustituciones heteroaromáticas de S, SO, SO_{2}, O o N, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior u otros, como se identifica a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con uno o más de otros anillos "heterocíclicos" o anillos cicloalquilo. Los ejemplos de "heterocíclico" incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares. En el Compendio de la Invención se encuentra una lista más completa de tales anillos. El término "heterocíclico" también se refiere genéricamente al término "heterociclileno" que se define a continuación.
Como se usa en este documento, el término "heterociclileno" se refiere a un dirradical de anillo heterocíclico de tres a doce miembros heterocíclicos que tiene uno o más grados de insaturación y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre S, SO, SO_{2}, O, o N, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior u otros, como se identifica a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con uno o más anillos de benceno o con uno o más de otros anillos "heterocíclicos" o anillos cicloalquilo. Los ejemplos de "heterociclileno" incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano-2,5-diilo, morfolina-2,3-diilo, piran-2,4-diilo, 1,4-dioxano-2,3-diilo, 1,3-dioxano-2,4-diilo, piperidina-2,4-diilo, piperidina-1,4-diilo, pirrolidina-1,3-diilo, morfolina-2,4-diilo y similares. En el Compendio de la Invención se encuentra una lista más completa de tales anillos.
Como se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno o a un sistema de anillos de benceno opcionalmente sustituidos condensado con uno o más anillos de benceno opcionalmente sustituidos, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "arileno" se refiere a un dirradical de anillo de benceno o a un dirradical de sistema de anillos de benceno condensado con uno o más anillos de benceno opcionalmente sustituidos, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "arileno" incluyen, pero sin limitación, benceno-1,4-diilo, naftaleno-1,8-diilo, antraceno-1,4-diilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un anillo aromático, heterocíclico, policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde los N-óxidos, monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas adecuadas, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo u otros, identificados a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Para los sistemas de anillos aromáticos y policíclicos, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Son ejemplos de "heteroarilo", como se usa en este documento, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol, y similares. En el Compendio de la Invención se encuentra una lista más completa de tales anillos. El término "heteroarilo" también se refiere genéricamente al término "heteroarileno" que se define a continuación.
Como se usa en este documento, el término "heteroarileno" se refiere a un dirradical de anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un dirradical de anillo aromático, heterocíclico, policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde los N-óxidos, monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas adecuadas, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Para los dirradicales de sistemas de anillos aromáticos y policíclicos, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Son ejemplos de "heteroarileno", como se usa en este documento, furan-2,5-diilo, tiofeno-2,4-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, 1,3-tiazol-2,4-diilo, 1,3-tiazol-2,5-diilo, piridina-2,4-diilo, piridina-2,3-diilo, piridina-2,5-diilo, pirimidina-2,4-diilo, quinolina-2,3-diilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es alquilo, alquenilo o alquinilo.
Como se usa en este documento, el término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es alquilo, alquenilo o alquinilo.
Como se usa en este documento, el término "alquenilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es alquenilo o alquinilo.
Como se usa en este documento, el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-, donde R_{a} es alquilo, alquenilo o alquinilo.
Como se usa en este documento, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}SO_{2}-, donde R_{a} es alquilo, alquenilo o alquinilo.
Como se usa en este documento, el término "acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo.
Como se usa en este documento, el término "aroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es arilo.
Como se usa en este documento, el término "heteroaroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es heteroarilo.
Como se usa en este documento, el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R_{a}OC(O)-, donde R_{a} es alquilo.
Como se usa en este documento, el término "carbamato" o "carbamoílo" se refiere al grupo R_{a}R_{b}NC(O)-, donde R_{a} y R_{b} son hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Como se usa en este documento, el término "alquilcarboniloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo.
Como se usa en este documento, el término "aroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es arilo.
Como se usa en este documento, el término "heteroaroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es heteroarilo.
Como se usa en este documento, el término "opcionalmente" significa que el hecho o hechos que se describen después pueden producirse o no producirse, e incluye tanto las situaciones en las que se produce el hecho como las situaciones en las que no se produce.
Como se usa en este documento, el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o sustituyentes indicados, permitiéndose múltiples grados de sustitución.
Como se usa en este documento, las expresiones "contiene" o "que contiene" pueden referirse a sustituciones en línea en cualquier posición a lo largo de los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo definidos anteriormente con uno o más de cualquiera de O, S, SO, SO_{2}, N o N-alquilo, incluyendo, por ejemplo, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{3} y así sucesivamente.
Como se usa en este documento, el término "solvato" es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los disolventes pueden ser, por ejemplo, agua, etanol o ácido acético.
Como se usan en este documento, las expresiones "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable" y "ureido biohidrolizable" se refieren a un carbamato, carbonato o ureido, respectivamente, de un fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula general (I) que a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia parental pero proporciona a dicha sustancia propiedades ventajosas in vivo tales como duración de la acción, comienzo de acción y similares, o b) es biológicamente inactivo pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, el carbamato biohidrolizable se absorbe por vía oral desde el intestino y se transforma en (I) en el plasma. En la técnica se conocen muchos ejemplos de esto, e incluyen, a modo de ejemplo, carbamatos de alquilaminas inferiores, etilenodiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, aminas de poliéter y similares. Un ejemplo de tal carbamato biohidrolizable aplicado a la fórmula general (I) se ilustra a continuación en la fórmula general (A):
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Otros ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen las situaciones en las que el grupo OH aromático que está situado entre R^{6} y R^{7} en los compuestos de fórmula (I) se conjuga con un conjugado de carbamoílo para producir un carbamato biohidrolizable donde dicho conjugado de carbamoílo se selecciona entre el grupo que consiste en dietilaminocarbonilo, N-(2-hidroxietil)aminocarbonilo, N,N,-bis(2-hidroxietil)aminocarbonilo, 4-morfolinocarbonilo y 4-metil-1-piperazinilcarbonilo.
Como se usa en este documento, la expresión "éster biohidrolizable" es un éster de un fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula general (I) que a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia parental pero que confiere a dicha sustancia propiedades ventajosas in vivo tales como duración de la acción, comienzo de acción y similares, o b) es biológicamente inactivo pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, el éster biohidrolizable se absorbe por vía oral desde el intestino y se transforma en (I) en el plasma. En la técnica se conocen muchos ejemplos de esto, e incluyen, por ejemplo, alquilésteres inferiores, aciloxi-alquilésteres inferiores, alcoxiaciloxialquilésteres inferiores, alcoxiaciloxiésteres, alquilacilaminoalquilésteres y ésteres de colina.
Como se usa en este documento, el término "amida biohidrolizable" es una amida de un fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula general (I) que a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia parental pero confiere a la sustancia propiedades ventajosas in vivo tales como duración de la acción, comienzo de acción, y similares, o b) es biológicamente inactivo pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, la amida biohidrolizable se absorbe por vía oral desde el intestino y se transforma en (I) en el plasma. En la técnica se conocen muchos ejemplos de esto, e incluyen, por ejemplo, alquilamidas inferiores, amidas de \alpha-aminoácidos, alcoxiacil amidas y alquilaminoalquilcarbonil amidas.
Como se usa en este documento, el término "profármaco" incluye amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos y ureidos, y también incluye a) compuestos en los que la función biohidrolizable de dicho profármaco se incluye en el compuesto de fórmula (I): por ejemplo, la lactama formada con un grupo carboxílico en R^{1} y una amina en R^{2}, y b) compuestos que pueden oxidarse o reducirse biológicamente en un grupo funcional dado para producir fármacos de fórmula (I). Son ejemplos de estos grupos funcionales, pero sin limitación, 1,4-dihidropiridina, N-alquilcarbonil-1,4-dihidropiridina, 1,4-ciclohexadieno, terc-butilo y similares.
Como se usa en este documento, la expresión "reactivo de afinidad" es un grupo unido al compuesto de fórmula (I) que no afecta a su actividad biológica in vivo, permitiendo que el compuesto se una a una diana, incluso que dicho compuesto se una fuertemente a un tercer componente permitiendo a) la caracterización de la diana en cuanto a la localización dentro de una célula o de otro componente del organismo, quizás por visualización mediante fluorescencia o radiografía, o b) la separación fácil de la diana de una mezcla de dianas desconocida, proteicas o no proteicas. Un ejemplo de un reactivo de afinidad de acuerdo con b) sería biotina unida directamente a (I) o unida con un espaciador de uno a 50 átomos seleccionados entre el grupo que consiste en C, H, O, N, S, o P en cualquier combinación. Un ejemplo de un reactivo de afinidad de acuerdo con a) anterior sería fluoresceína unida directamente a (I) o unida con un espaciador de uno a 50 átomos seleccionados entre el grupo que consiste en C, H, O, N, S, o P en cualquier combinación.
La expresión "cantidad farmacológicamente eficaz" se refiere a la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca por un investigador o médico.
Cuando los términos "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo aparecen en el nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalcoxiariloxi), debe interpretarse que incluyen las limitaciones dadas para "alifático" y "arilo". Debe apreciarse que los sustituyentes alquilo o cicloalquilo son funcionalmente equivalentes a los que tienen uno o más grados de insaturación. Los números indicados de átomos de carbono (por ejemplo, C_{1-10}) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alifático o cicloalifático o a la porción alifática de un sustituyente más grande.
Como se usa en este documento, el término "oxo" se refiere al sustituyente =O.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" incluye yodo, bromo, cloro y flúor.
Como se usa en este documento, el término "mercapto" se refiere al sustituyente -SH.
Como se usa en este documento, el término "carboxi" se refiere al sustituyente -COOH.
Como se usa en este documento, el término "ciano" se refiere al sustituyente -CN.
Como se usa en este documento, el término "aminosulfonilo" se refiere al sustituyente -SO_{2}NH_{2}.
Como se usa en este documento, el término "carbamoílo" se refiere al sustituyente -C(O)NH_{2}.
Como se usa en este documento, el término "sulfanilo" se refiere al sustituyente -S-.
Como se usa en este documento, el término "sulfenilo" se refiere al sustituyente -S(O)-.
Como se usa en este documento, el término "sulfonilo" se refiere al sustituyente -S(O)_{2}-.
Preparación
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción (en los que todas las variables son como se han definido anteriormente) y ejemplos o modificaciones de los mismos usando materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles y procedimientos sintéticos convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variaciones que se conocen por los especialistas en la técnica, pero no se mencionan con más detalle.
La mayor parte de los compuestos preferidos de la invención son cualquiera o todos los que se indican específicamente en estos ejemplos. Sin embargo, no debe interpretarse que estos compuestos forman el único género que se considera como la invención, y cualquier combinación de los compuestos o de sus restos puede formar por sí misma un género. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente los detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los especialistas en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Todas las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique otra cosa.
Las abreviaturas usadas en los Ejemplos son las siguientes
g
= gramos
mg
= miligramos
l
= litros
ml
= mililitros
\mul
= microlitros
M
= molar
N
= normal
mM
= milimolar
i.v.
= intravenoso
p.o.
= per oral
s.c.
= subcutáneo
Hz
= hertzios
mol
= moles
mmol
= milimoles
mbar
= milibar
psi
= libras por pulgada cuadrada
ta
= temperatura ambiente
min
= minutos
h
= horas
p.f.
= punto de fusión
TLC
= cromatografía de capa fina
R_{f}
= movilidad relativa de TLC
MS
= espectrometría de masas
RMN
= espectroscopía por resonancia magnética nuclear
APCI
= ionización química a presión atmosférica
ESI
= ionización por electronebulización
m/z
= relación masa a carga
HPLC
= cromatografía líquida a alta presión
t_{r}
= tiempo de retención
Pd/C
= paladio sobre carbono activado
éter
= éter dietílico
MeOH
= metanol
EtOAc
= acetato de etilo
TEA
= trietilamina
DIEA
= diisopropiletilamina
THF
= tetrahidrofurano
DMF
= N,N-dimetilformamida
DMSO
= dimetilsulfóxido
DDQ
= 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
LAH
= hidruro de litio y aluminio
TFA
= ácido trifluoroacético
HCl
= ácido clorhídrico
LDA
= diisopropilamida de litio
THP
= tetrahidropiranilo
NMM
= N-metilmorfolina, 4-metilmorfolina
HMPA
= triamida hexametilfosfórica
DMPU
= 1,3-dimetilpropilenurea
d
= días
ppm
= partes por millón
kD
= kiloDaltons
LPS
= lipopolisacárido
PMA
= acetato de miristato de forbol
SPA
= ensayo de proximidad de centelleo
EDTA
= ácido etilenodiaminatetraacético
FBS
= suero bovino fetal
PBS
= solución salina tamponada con fosfato
Algunos de los siguientes ejemplos representan isómeros E individuales, isómeros Z individuales y mezclas de isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z puede realizarse por métodos analíticos tales como cristalografía de rayos X, ^{1}H RMN y ^{13}C RMN.
Esquemas de reacción generales
Los compuestos de la invención pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica, donde uno de dichos métodos se muestra en el Esquema de Reacción 1.
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Esquema de reacción 1
72
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se definen como en la fórmula (I).
La conversión de II y III en I implica métodos conocidos como condensación de aldol seguido de eliminación que se describe bien en "Advanced Organic Chemistry", Carey y Sundberg, 3ª edición, Plenum Press, 1990, contenido principalmente en el capítulo 2 de la parte B. La reacción puede realizarse usando ácido (por ejemplo HCl concentrado) junto con un disolvente adecuado, tal como ácido acético. Como alternativa, pueden usarse condiciones ácidas catalíticas tales como el uso de una cantidad catalítica de ácido para-toluenosulfónico en un disolvente adecuado tal como tolueno.
Los benzaldehídos de fórmula (II) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos publicados o variaciones de procedimientos publicados. El Esquema de reacción 2 representa dos rutas para sintetizar fácilmente benzaldehídos sustituidos que no están disponibles en el mercado.
Esquema de reacción 2
73
La generación de los compuestos sustituidos de fórmula (II) puede realizarse mediante una diversidad de métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la conversión de (IV) en (II) puede realizarse tratando (IV) en un disolvente adecuado tal como ácido acético con hexametilenotetramina a una temperatura de 90ºC a 130ºC. Como alternativa, (V) puede convertirse en (II) tratando (V) en un disolvente adecuado tal como dioxano con una pequeña cantidad de agua con DDQ a una temperatura de 0ºC a 140ºC. Además de lo anterior, un compuesto de fórmula (II) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (II) mediante una transformación química del sustituyente o sustituyentes apropiados. Por ejemplo, con respecto al hidroxilo aromático de (II), la conversión en un carbamato, carbonato y éter se realiza por tratamiento de (II) en un disolvente adecuado tal como THF con un agente de alquilación tal como clorometil-R, o un agente de acilación tal como alquilcloroformiatos y cloruros de alquilcarbamoílo en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Los oxindoles de fórmula (III) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos publicados o variaciones de procedimientos publicados. El Esquema de reacción 3 representa diversas rutas para sintetizar compuestos de fórmula (III).
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Esquema de reacción 3
74
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como en la fórmula (I).
La anilina de fórmula (VI) puede convertirse en la isatina de fórmula (VII) utilizando una transformación conocida denominada síntesis de isatina con lsonitrosoacetanilida de Sandmeyer (T. Sandmeyer, Helv. Chim. Acta 2, 234 (1919)) donde puede condensarse (VI) con cloral hidrato e hidroxilamina seguido de ciclación con ácido sulfúrico concentrado e hidrólisis cuantitativa para dar una isatina sustituida de fórmula (VII) después de la dilución con agua. La conversión de (VII) en (III) puede realizarse utilizando una transformación conocida denominada Reducción de Wolf-Kishner por tratamiento con hidrazina hidrato en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura de 20ºC a 80ºC para formar (VIII). La conversión de (VIII) en (III) puede realizarse por tratamiento con etóxido sódico en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura de 0ºC a 80ºC.
Como alternativa, una anilina sustituida de fórmula (VI) puede convertirse en un compuesto de fórmula (III) utilizando condiciones químicas conocidas. (P.G. Gassman y T.J. van Bergen, Journal of the American Chemical Society, 1974, 96(17), páginas 5508-5512). La amina de fórmula (VI) puede convertirse en un compuesto de fórmula (XI) por tratamiento con hipoclorito de t-butilo, seguido de tratamiento con metiltioacetato de etilo, seguido de tratamiento con trietilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano anhidro a una temperatura de 78ºC a 22ºC. La conversión de (XI) en (III) puede realizarse por tratamiento de (XI) con Nickel Raney W-2 en un disolvente adecuado tal como etanol o tratamiento con una solución saturada de cloruro de amonio seguido de tratamiento con cinc activado en un disolvente adecuado tal como THF.
Un indol de fórmula (IX) puede convertirse en (X) utilizando un método que se describe bien en la bibliografía (A. Marfat y M. Carta, Tetrahedron letters, 28(35) páginas 4027-4030, 1987) por tratamiento con perbromuro de piridinio en un disolvente adecuado tal como alcohol t-butílico a una temperatura de 25ºC. Un compuesto de fórmula (X) puede convertirse en (III) por tratamiento con Pd al 10%/C en un disolvente adecuado tal como etanol anhidro de 206,842 a 344,737 kPa (de 30 a 50 psi) de hidrógeno o por tratamiento con una solución saturada de cloruro de amonio seguido de tratamiento con cinc activado en un disolvente adecuado tal como THF.
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Esquema de reacción 4
75
Además de incorporar sustituciones en las etapas iniciales de la síntesis, un compuesto de fórmula (III) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (III) mediante una transformación química del sustituyente o sustituyentes apropiados. Por ejemplo, el Esquema de reacción 4 muestra diversas transformaciones bien establecidas para funcionalizar un oxindol de fórmula (III). El oxindol puede convertirse en un derivado de ácido sulfónico (IIIa) por tratamiento de (III) con ácido clorosulfónico a una temperatura de 0ºC a 60ºC. Un compuesto de fórmula (IIIa) puede convertirse en (IIIb) donde R es amino sustituido o sin sustituir, por tratamiento con una serie diversa de aminas. A modo de ejemplo, puede tratarse (IIIa) con hidróxido de amonio para proporcionar un derivado de sulfonamida de fórmula (IIIb). El compuesto (III) puede convertirse en (IIIc) por tratamiento con un cloruro de ácido en presencia de cloruro de aluminio en un disolvente adecuado tal como diclorometano o disulfuro de carbono a una temperatura de 0ºC a 45ºC. Cuando R es OH en (IIIc), que se sintetiza de acuerdo con el esquema 3, la conversión del ácido carboxílico (IIIc) en éteres y amidas de fórmula (IIId) implica métodos conocidos en la química de péptidos, por ejemplo la reacción puede realizarse usando HOSt junto con un agente de deshidratación tal como diciclohexilcarbodiimida en un disolvente adecuado tal como DMF. Puede convertirse (III) en (IIIe) por tratamiento de (III) con cloruro de cloroacetilo en presencia de cloruro de aluminio en un disolvente adecuado tal como diclorometano o disulfuro de carbono a una temperatura de 0ºC a 45ºC. La funcionalización adicional en diversos grupos heterocíclicos puede realizarse por tratamiento de (IIIe) con diversas amidinas sustituidas, tioamidas, ureas y aminopiridinas sustituidas. Por ejemplo, puede convertirse (IIIe) en (IIIf) por tratamiento de (IIIe) con tioacetamida en un disolvente adecuado tal como ácido acético a una temperatura de 22ºC a 100ºC. Los compuestos de fórmula (IIIg), en la que R es, por ejemplo, una alquilamina o una amina cíclica, pueden obtenerse por tratamiento de (IIIe) con diversos nucleófilos tales como aminas en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de 22ºC a 80ºC.
Esquema de reacción 5
76
En el Esquema de Reacción 5 se describe una transformación química de un oxindol halogenado de fórmula III en otro compuesto de fórmula III. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIIh) en la que X es bromo o yodo puede tratarse con un heterociclo de tributilestaño, por ejemplo 3-piridiltributilestaño, en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo bistrifenilfosfina dicloropaladio, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, para formar (IIIj). Como alternativa, puede convertirse (IIIh) en (IIIj) por tratamiento con un ácido borónico heterocíclico o aromático, por ejemplo ácido tiofeno-3-borónico, en presencia de una base, por ejemplo tetraquis-trifenilfosfina paladio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura de 22ºC a 125ºC.
Esquema de reacción 6
77
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, se definen como en la fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (III) también puede sintetizarse usando un método descrito por el Esquema de Reacción 6. Un 2-nitrotolueno sustituido (XII) puede convertirse en un compuesto de fórmula (XIII) por tratamiento con oxalato de dietilo y etóxido sódico en un disolvente adecuado tal como etanol. El producto de esta reacción puede tratarse directamente con agua para formar (XIII) que puede convertirse en un compuesto de fórmula (XIV) por tratamiento con una solución de peróxido de hidrógeno e hidróxido sódico en agua a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100ºC. El tratamiento de (XIV) con cinc en ácido sulfúrico y un disolvente adecuado tal como etanol puede producir un compuesto de fórmula (III). Como alternativa, un compuesto de fórmula XIV puede sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula XV en la que X es un halógeno. El compuesto XV puede tratarse con una solución que contenga malonato de dietilo y etóxido sódico en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura de 0ºC a 78ºC para proporcionar un compuesto de fórmula XVI. Este compuesto de fórmula XVI puede hidrolizarse y descarboxilarse para proporcionar XIV usando condiciones convencionales tales como tratamiento de XVI con hidróxido sódico acuoso, seguido de tratamiento de XVI con ácido clorhídrico acuoso.
Formulación farmacéutica y dosis
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en formas de dosificación oral (incluyendo bucal y sublingual) tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo en ambos casos formulaciones de liberación retardada en el tiempo y sostenida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. De igual forma, también pueden administrarse en forma de administración nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (tanto en embolada como de infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, inhalación o insuflación, usando formas bien conocidas para los especialistas habituales en las técnicas farmacéuticas.
El régimen de dosificación que utiliza los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o la sal del mismo empleada. Un médico o veterinario especialista habitual puede determinar fácilmente y recetar la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, hacer frente o detener el progreso de la afección.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de la presente invención dependerá de varios factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal o paciente, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración, y finalmente estará a discreción del médico o veterinario a cargo del caso.
Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente 0,1 y 300 mg/kg de peso corporal al día, y particularmente entre 1 y 100 mg/kg de peso corporal al día. Las unidades de dosificación orales generalmente se administrarán en el intervalo de 1 a aproximadamente 250 mg y más preferiblemente de aproximadamente 25 a 250 mg. La dosificación diaria para un mamífero de 70 kg generalmente estará en el intervalo de aproximadamente 10 mg a 5 gramos de un compuesto de fórmula I. Una cantidad eficaz de una sal de la presente invención puede determinarse como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto per se.
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La aplicación tópica de manera similar puede ser una o más veces al día dependiendo de las consideraciones médicas habituales. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos preferidos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vía transdérmica, usando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos para los especialistas habituales en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de dosificación, por supuesto, será continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
En la presente invención, los compuestos descritos en detalle en este documento pueden constituir el ingrediente activo y típicamente se administran en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en este documento materiales de "vehículo") seleccionados convenientemente con respecto a la forma de administración deseada, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y coherentes con prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo oral, inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico triturado de manera similar tal como un carbohidrato comestible, por ejemplo almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente, y rellenando envueltas de gelatina formadas. A la mezcla de polvo se le pueden añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato cálcico o polietilenglicol sólido antes de la operación de rellenado. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o es necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantres incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, goma agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o aplastando la mezcla, añadiendo un lubricante y disgregante y prensando para obtener comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, convenientemente triturado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinil pirrolidona, un agente para retardar la disolución tal como parafina, un acelerador de la reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo puede granularse humectándose con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y haciéndose pasar a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo puede procesarse a través de la máquina para fabricar comprimidos siendo el resultado bloques formados imperfectamente que se rompen formando gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para prevenir la adherencia a las matrices que forman los comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada después se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo fluido inerte y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o aplastamiento. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellante de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento pulido de cera. A estos recubrimientos se les pueden añadir colorantes para distinguir diferentes unidades de dosificación.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires pueden prepararse en forma de dosificación unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa convenientemente aromatizada, mientras que los elixires se preparan por medio del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden usarse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o sacarina, y similares.
Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular las formulaciones de dosificación unitaria para administración por vía oral. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo revistiendo el material en forma de partículas con polímeros, ceras o similares, o bien incluyéndolo en los mismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por medio del uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles, en calidad de vehículos dirigibles de fármacos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo poli(ácido láctico), poli(épsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen de 0,1 a 99,5%, más particularmente de 0,5 a 90% de un compuesto de la fórmula (I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La administración parenteral puede realizarse utilizando formas de dosificación unitaria líquidas tales como soluciones y suspensiones estériles destinadas a la inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. Se preparan suspendiendo o disolviendo una cantidad medida del compuesto en un vehículo líquido no tóxico adecuado para inyección, tal como un medio oleaginoso acuoso y esterilizando la suspensión o solución.
Como alternativa, una cantidad medida del compuesto se pone en un vial y el vial y su contenido se esterilizan y se sellan. Puede proporcionarse otro vial o vehículo adjunto para mezcla antes de la administración. Pueden añadirse sales no tóxicas y soluciones salinas para hacer que la inyección sea isotónica. También pueden añadirse estabilizantes, conservantes y emulsionantes.
La administración rectal puede realizarse utilizando supositorios en los que el compuesto se mezcla con sólidos solubles o insolubles en agua de bajo punto de fusión tales como polietilenglicol, manteca de cacao, éster superior tal como, por ejemplo, solución acuosa aromatizada, mientras que los elixires se preparan a través de palmitato de miristilo o mezclas de los mismos.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en los ungüentos y cremas. Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. De forma más habitual constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
Para administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se administran convenientemente en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas preferidas son las que están en una forma adecuada para administración oral, tales como comprimidos y líquidos y similares para formulaciones tópicas.
Ejemplos de síntesis
A continuación se exponen varios ejemplos de síntesis seleccionados que ilustran las técnicas usadas para obtener los compuestos de la invención. Se cree que un especialista en la técnica, en vista de los esquemas de síntesis expuestos anteriormente, será capaz de seguir estos procedimientos o modificarlos de forma correspondiente sin experimentación innecesaria con el fin de obtener cualquiera de las sustituciones descritas anteriormente. Los siguientes ejemplos son realizaciones ilustrativas de la invención, sin limitar el alcance de la invención de ningún modo. Los reactivos están disponibles en el mercado o se preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliografía. Los números de los ejemplos se refieren a los compuestos indicados en las tablas indicadas anteriormente. Los espectros de ^{1}H RMN se obtuvieron en espectrofotómetros de RMN VARIAN Unity Plus a 300 ó 400 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Micromass Platform II de Micromass Ltd. Altrincham, UK, usando Ionización Química Atmosférica (APCI) o Ionización por Electronebulización (ESI). Se usó cromatografía analítica de capa fina (TLC) para verificar la pureza de algunos intermedios que no podían aislarse o que eran demasiado inestables para una caracterización completa, y para seguir el progreso de las reacciones. Salvo indicación en contrario, esto se hizo utilizando gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A menos que se indique otra cosa, la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos usaba Gel de Sílice Merck 60 (malla 230-400) y el sistema de disolventes indicado a presión.
Ejemplo 1 3-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilidino)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
78
Ejemplo 1a
5-ciano-3-metiltiooxindol
Una solución de 4-cianoanilina (5,0 g, 42 mmol) en diclorometano seco (100 ml) en una atmósfera de N_{2} se enfrió a aproximadamente -78ºC. A esta solución agitada se le añadió una solución de hipoclorito de terc-butilo (4,6 g, 42 mmol) en diclorometano seco (10 ml) durante 5 min y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Después, se añadió gota a gota una solución de metiltioacetato de etilo (5,45 ml, 5,69 g, 42 mmol) en diclorometano seco (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota trietilamina (5,9 ml, 4,28, 42 mmol) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite naranja. Este aceite se disolvió en éter dietílico (100 ml), se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (5 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido castaño resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar 5-ciano-3-metiltiooxindol en forma de un sólido blanco (6,4 g, 76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,04 (s a, 1H) 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,28 (s, 1H), 2,04 (s, 3H). MS (-ve ES) 203 (100), (M-H).
Ejemplo 1b
5-Cianooxindol
Una solución de 5-ciano-3-metiltiooxindol (6,0 g, 29 mmol) en THF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente y se añadió una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl (100 ml) seguido de cinc activado (25 g, 0,38 mol). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y la capa se lavó con THF (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó para dar un sólido castaño. La trituración de este sólido con éter dietílico dio 5-cianooxindol un sólido blanco (4,1 g, 88%). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 7,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,55 (s, 2H). MS (-ve ES) 157 (100), (M-H).
Ejemplo 1
3-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilidino)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se sintetizó de manera idéntica al ejemplo 2 con la excepción de que se usó 5-ciano-oxindol en lugar de hidrocloruro de 5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 11,17 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 1H), J = 8,4 Hz). MS (AP-ve) 419 (20) (M-H).
Ejemplo 2 3-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
79 
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Ejemplo 2a
5-(2-Cloro-acetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Los siguientes reactivos se combinaron en el orden indicado en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente: cloruro de aluminio (17 g, 0,130 moles), disulfuro de carbono (40 ml), cloruro de cloroacetilo (3,01 g, 0,027 moles) y oxindol (2,73 g, 0,021 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y la agitación se continuó a esta temperatura durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el líquido se retiró cuidadosamente por decantación. Al residuo resultante se le añadió gota a gota agua enfriada con hielo en una atmósfera de nitrógeno (lenta y cuidadosamente). La adición de agua se interrumpió cuando se había añadido una cantidad total de 50 ml y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido castaño se recogió por filtración, se lavó 3 veces con agua y se secó al vacío a 72ºC para dar un sólido castaño claro (3,4 g, rendimiento de 79%). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 3,62 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,91 (d, 2H); 10,84 (s a, 1H). APCI-MS m/z 208 (M-H).
Ejemplo 2b
Hidrocloruro de 5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
A una suspensión de 5-(2-cloro-acetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (250 mg,1,2 mmol) en ácido acético (3 ml) se le añadió tioacetamida (90 mg, 1,2 mmol). La temperatura de reacción se aumentó a 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con EtOAc (2 x 20 ml) y éter (2 x 20 ml) y se secó al vacío para producir un sólido de color crema (300 mg, rendimiento de 94%). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 2,74 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 6,87 (d, 1H); 7,79 (m, 3H); 10,57 (s, 1H). APCI-MS (-ve) m/z 229 (M-H), APCI-MS (+ve) m/z 231 (M+H). Análisis calculado para C_{12}H_{10}N_{2}OSHCl: C, 54,02; H, 4,16; N, 10,50; S, 12,02. Encontrado: C, 53,73; H, 4,16; N, 10,17; S, 11,63.
Ejemplo 2
3-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se combinaron hidrocloruro de 5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,030 g, 0,13 mmol) y 3,5-dibromo-4-hidroxi-benzaldehído (0,037 g, 0,13 mmol) y se suspendieron en ácido acético (1,0 ml). A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico concentrado (0,25 ml), lo que provocó que los sólidos se disolvieran. Se recogió por filtración un precipitado amarillo y después la reacción se agitó durante 4 h. El sólido se lavó con EtOAc (2 x 20 ml) y éter (2 x 20 ml) y se secó al vacío para producir un sólido amarillo brillante (0,045 mg, rendimiento de 64%). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 2,80 (s, 3H); 6,89 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,87 (s, 2H); 10,82 (s, 1H). MS por electronebulización m/z (-ve) 491. Análisis calculado para C_{19}H_{12}N_{2}O_{2}Br_{2}SHCl: C, 43,17; H, 2,48; N, 5,30. Encontrado: C, 42,82; H, 2,66; N, 5,14.
Ejemplo 7 3-13,5-Dicloro-4-hidroxi-bencilideno)-5-(3-metil-butanoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
80
Ejemplo 7a
5-(3-metil-butanoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se puso tricloruro de aluminio (10,7 g, 7,5 mmol) en un matraz de fondo redondo en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota dimetilformamida (1,7 ml), lo que produjo una reacción exotérmica. La reacción se mantuvo en estas condiciones durante 15 minutos antes de la adición de oxindol (1 g, 7,5 mmol) seguido de cloruro de 3-metil-butanoílo (0,96 g, 8 mmol). La reacción se calentó a 70ºC durante 60 minutos. La reacción se vertió en hielo picado (100 g) con la adición de ácido clorhídrico concentrado (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada (acuosa) de NaCl y se secó sobre MgSO_{4}. Los volátiles se retiraron al vacío para producir el compuesto deseado (1,38 g, 85%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): d 10,71 (s, 1H); 7,82 (d, J = 8, 1H); 7,77 (s, 1H); 6,86 (d, J = 8, 1H); 3,51 (s, 2H); 2,76 (d, J = 7, 2H); 2,13-2,05 (m, 1H); 0,88 (d, J = 7, 6H) ESI-MS: m/z 216 (m-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 7
3-(3,5-Dicloro-4-hidroxi-bencilideno)-5-(3-metil-butanoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
El compuesto del título se sintetizó de manera idéntica al ejemplo 2 con la excepción de que se usó 5-(3-metil-butanoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona en lugar de 5-(2metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona y de que se usó 3,5-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído en lugar de 3,5-bromo-4-hidroxi-benzaldehído. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,05 (s, 1H); 10,99 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,85 (d, J = 8,2, 1H); 7,77 (s, 1H); 6,89 (d, J = 8,2, 1H); 2,84 (d, J = 6,8, 2H); 2,21-2,08 (m, 1H); 0,92 (d, J = 6,8, 6H). ESI-MS: m/z 388 (m-H)^{-}.
Ejemplo 18 5-Ciclopropanocarbonil-3-(3,5-Dibromo-4-hidroxibencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
81
Ejemplo 18a
5-Ciclopropanocarbonil-1,3-dihidro-indol-2-ona
Este compuesto se preparó de manera idéntica al ejemplo 7a con la excepción de que se usó cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de 3-metil-butanoílo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (s, 1H); 7,93 (d, J = 8,2, 1H); 7,85 (s, 1H); 6,88 (d, J = 8,2, 1H); 3,53 (s, 2H); 2,79 (t, J = 6,2, 1H); 0,94 (d, J = 6,2, 4H) ESI-MS: m/z 200 (m-H)^{-}.
Ejemplo 18
5-ciclopropanocarbonil-3-(3,5-Dibromo-4-hidroxibencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Este compuesto se preparó de manera idéntica al ejemplo 150 con la excepción de que se usó 5-ciclopropanocarbonil-1,3-dihidro-indol-2-ona en lugar de 6-ciano-1,3-dihidro-indol-2-ona. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,11 (s, 1H); 10,80 (s ancho, 1 H); 8,86 (s, 2H); 8,46 (s, 1H); 8,02-7,98 (m, 2H); 6,98 (d, J = 8,1, 1H); 3,0-2,9 (m, 1H); 1,05 (d, J = 6, 4H)
ESI-MS: m/z 462 (m-H)^{-}.
Ejemplo 19 5-Aminometil-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
82
Ejemplo 25a
5-Aminometiloxindol
Una suspensión de 5-cianooxindol (1,0 g, 6,3 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,05 g) en ácido acético glacial (50 ml) a temperatura ambiente se hidrogenó a una presión de 275,790 kPa (40 psi) durante 24 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de una capa de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporó del filtrado para dar un aceite naranja de 5-aminometiloxindol en forma de una sal acetato (1,16 g). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,44 (s, 2H). MS (+ve ES) 146 (100), (M-NH_{2}).
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Ejemplo 19
5-Aminometil-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-1,3 dihidro-indol-2-ona
El compuesto del título se sintetizó de manera idéntica al ejemplo 2 con la excepción de que se usó acetato de 5-aminometil-oxindol en lugar de hidrocloruro de 5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 10,80 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,14 (s a, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,96 (c a, 2H, J = 6 Hz). MS(AP+ve) 408 (100) (M-NH_{2}).
Ejemplo 92 1-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-1,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona
83
Ejemplo 92a
Hidrocloruro de 2-hidroxiimino-N-(6-quinolinil)acetamida
A una solución agitada de 10,0 g (60,0 mmol) de hidrato de cloral en 250 ml de agua se le añadieron 70,0 g (220 mmol) de sulfato sódico decahidrato, seguido de una solución de 11,8 g (170 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 100 ml de agua. Después, se añadió una solución de 7,8 g (54 mmol) de 6-aminoquinolina en 200 ml de HCl 1,0 N con agitación. La suspensión resultante se calentó y se añadieron 400 ml de EtOH al 95% para disolver la suspensión. La solución se calentó a reflujo durante 0,75 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se neutralizó mediante la adición de bicarbonato sódico sólido y el sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se secó al aire para producir 8,1 g (60%) de 2-hidroxiimino-N-(6-quinolinil)acetamida en forma de un sólido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,76 (s, 1H); 7,80 (dd, 1H, J = 3,7, 8,4 Hz); 8,14 (s, 2H); 8,68 (s, 1H); 8,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 9,02 (d, 1H, J = 3,7 Hz); 10,73 (s, 1H); 12,34 (s, 1H). Espectro de masas (ionización química con iones negativos): m/z = 214 (60%).
Ejemplo 92b
3-H-Pirrolo[3,2-f]quinolina-1,2-diona
Se combinó 2-hidroxiimino-N-(6-quinolinil)acetamida (7,00 g, 32,5 mmol) con 70 ml de ácido sulfúrico concentrado con agitación y se calentó a una temperatura de reacción de 120ºC durante 20 min, seguido de una hora a 95ºC. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a una mezcla de 155 g (1,25 mol) de carbonato sódico monohidrato y 200 g de hielo. Después de que se completara la adición, a la mezcla se le añadió gradualmente agua (600 ml) con agitación hasta que se disolvió todo el sólido blanco inorgánico. La mezcla acuosa se neutralizó a pH 7 con ácido clorhídrico 1 M y el producto se recogió por filtración. El sólido recogido se añadió a 200 ml de agua y se disolvió mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 1 M a las sales atrapadas libres. Después, el producto se precipitó mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado a pH 7. El producto se recogió por filtración y se secó al vacío a 55ºC para dar 3,89 g (60%) de 3-H-pirrolo[3,2-f]quinolina-1,2-diona en forma de un sólido rojo-pardo. Espectro de masas (ionización química con iones negativos): m/z = 197 (30%). RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 4,1, 8,4 Hz); 8,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8,82 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 11,2 (s, 1H).
Ejemplo 92c
1-Hidrazono-1,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolina-2-ona
Se combinó 3-H-pirrolo[3,2-f]quinolina-1,2-diona (3,89 g, 19,6 mmol) con 12,0 ml de hidrazina anhidra y 10,25 ml de agua y se calentó a 100ºC en un condensador y en una atmósfera de nitrógeno, con agitación, durante 1 h. La reacción generaba espuma ocasionalmente en el condensador y el calentamiento se retiró cuando fue necesario para permitir la remisión de la espumación. La reacción se enfrió y se vertió en 200 ml de agua. El producto se recogió por filtración y se secó al vacío a 55ºC para dar 2,86 g (69%) de 1-hidrazono-1,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolina-2-ona en forma de un sólido pardo. Espectro de masas (electronebulización con iones positivos): m/z = 213. RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,90 (d a, J = 14,7 Hz, 1H), 10,89 (d a, J = 14,7 Hz, 1H), 10,95 (s a, 1H).
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Ejemplo 92
Hidrazida del ácido 6-aminoquinolina-5-carboxílico
En un matraz de 100 ml (de tamaño grande para permitir la formación de espuma) se combinó 1-hidrazono-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolina-2-ona (1,07 g, 5,05 mmol) con 6,0 ml de hidrazina anhidra y 5,0 ml de agua y la mezcla se calentó a reflujo (baño de aceite a 145ºC) en un condensador y en una atmósfera de nitrógeno, con agitación. Después de 4,5 h, el análisis por HPLC analítica mostró que se había consumido toda la hidrazona. La reacción se enfrió, se diluyó con 75 ml de agua y se filtró para dar 0,45 g (secado al aire) de hidrazida del ácido 6-aminoquinolina-5-carboxílico en forma de un sólido de color pardo oliva. Espectro de masas (electronebulización con iones negativos): m/z = 215 (100%). RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,64 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7:34 (m, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,50 (s, 1 H), 9,27 (s, 1H).
Ejemplo 92e
1,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolina-2-ona
Se disolvió hidrazida del ácido 6-aminoquinolina-5-carboxílico en 10 ml de ácido clorhídrico 2 M y se calentó brevemente en una placa caliente. La reacción se neutralizó mediante la adición gradual de bicarbonato sódico sólido y se filtró. El producto recogido se secó al vacío a 55ºC para dar 416 mg (45%) de 1,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolina-2-ona en forma de un sólido pardo. Espectro de masas (ionización química con iones negativos): m/z = 183 (60%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,80 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 10,57 (s a, 1H).
Ejemplo 92
1-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-1,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona
Se combinó 1,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolina-2-ona (552 mg, 3,00 mmol) con 855 mg (3,05 mmol) de 3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído (TCl Chemicals) en 6 ml de ácido acético glacial con 1 ml de ácido clorhídrico concentrado. La reacción se agitó a 115ºC durante 8 h, se enfrió y se filtró, lavando con acetato de etilo, para dar 1,32 g de hidrocloruro de 1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona en forma de un sólido pardo que consistía en una mezcla 9/1 de isómeros Z/E. Espectro de masas (ionización química con iones negativos): m/z = 443 (40%), 445 (100%), 447 (40%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,93 (dd, J = 8,7, 4,9 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 9,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 11,3 (s, 1H).
Ejemplo 104 6-Bromo-3-(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
84
Ejemplo 104a
Ácido 4-bromo-2-nitrofenilpirúvico
Se vertieron oxalato de dietilo (29,2 g, 0,2 mol) y 4-bromo-2-nitrotolueno (21,6 g, 0,1 mol, Lancaster) en una solución enfriada de etóxido sódico, preparada a partir de sodio (4,6 g, 0,2 mol) y etanol absoluto (90 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 10 minutos al final de la reacción. Se añadió agua (30 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró para retirar el exceso de etanol. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó. La sal de sodio bruta se disolvió en agua y se acidificó con HCl conc. El sólido precipitó y se recogió por filtración. El producto bruto se recristalizó en hexano y acetato de etilo para dar 12,5 g (43%) en forma de un sólido plumoso de color masilla; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,40 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2 Hz) 4,65 (s, 2H).
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Ejemplo 104b
Ácido 4-bromo-2-nitrofenilacético
Se añadió gota a gota una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (4,95 ml, 0,04 mol) a una solución de ácido 4-bromo-2-nitrofenilpirúvico (0,04 mol) e hidróxido sódico (5,3 g 0,1 mol) en agua (175 ml) con agitación a 0ºC. La solución de reacción se agitó durante 1 h a 5ºC y después se acidificó con HCl diluido. El precipitado amarillo se filtró y el producto bruto se recristalizó en hexano y acetato de etilo para producir 8,4 g (75%) en forma de un sólido beige claro; ^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 12,67 (s a, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,00 (s, 3H). MS (-ve) m/z: 259 (M-H).
Ejemplo 104c
6-Bromooxindol
Se añadió lentamente polvo de cinc (8,5 g, 0,13 mol) a una solución de ácido 4-bromo-2-nitrofenilacético (8,4 g, 0,03 mol) en ácido sulfúrico al 50% (200 ml) y etanol absoluto (300 ml) a 90ºC durante 0,75 h. La mezcla se calentó a esta temperatura durante 2 h con agitación. El exceso de etanol se retiró por evaporación al vacío y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con éter dietílico. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado y cloruro sódico saturado, se filtraron con papel Separador de Fases Whatman 1 PS y se evaporaron al vacío para dar 3,8 g (56%) de un sólido de color melocotón. ^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 10,57 (s a, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,47 (s, 2H).
Ejemplo 104
6-Bromo-3-(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
El compuesto del título se sintetizó de manera idéntica al ejemplo 2 con la excepción de que se usó 6-bromo-oxindol en lugar de hidrocloruro de 5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona y de que se usó 3,5-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído en lugar de 3,5-dibromo-4-hidroxi-benzaldehído. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 7,05 (s, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 10,78 (s ancho, 1 H); 10,91 (s a, 1H). MS por electronebulización (-ve) 384.
Ejemplo 109
3-(35-Dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
85
Ejemplo 109a
5-Pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
Una mezcla de 0,736 g (2 mmol) de 3-tributilestaño piridina, 0,259 g (1 mmol) de 5-yodo-oxindol, 0,497 g (3 mmol) de cloruro de tetraetilamonio y 0,035 g (0,05 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en 4 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 20 ml de CHCl_{3} y se añadieron 50 ml de una solución (ac.) al 10% de fluoruro potásico. La mezcla se filtró a través de una capa de 2,54 cm (1 pulgada) de celite y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH al 5%) para producir 5-pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido blanco (0,033 g, 16%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,51 (s, 1H); 8,83 (d, J = 2,2, 1H); 8,51 (dd, J_{1} = 1,3, J_{2} = 4,6, 1H): 8,02-7,97 (m, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,1, 1H); 7,44 (dd, J_{1} = 4,7, J_{2} = 7,9, 1H); 6,93 (d, J = 8,1, 1H); 3,55 (s, 2H). APCI-MS: m/z 211 (m+H)^{+}.
Ejemplo 109
3-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera idéntica al ejemplo 2 con la excepción de que se usó 5-pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona en lugar de 5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,93 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 8,81 (s, 2H); 8,8-8,7 (m, 1H); 8,6-8,5 (m, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,9-7,8 (m, 1H); 7,72 (d, J = 8, 1H); 7,02 (d, J = 8, 1H). APCI-MS: m/z 471 (m-H)^{-}
Ejemplo 115
2,6-Dibromo-4-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-fenil éster del ácido N-[bis(2-hidroxietil)]-carbámico
86
Se suspendió 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,50 g, 0,95 mmol) en 10 ml de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno con tamices moleculares de 4 A durante 4 h. Se añadió diisopropiletilamina (0,33 ml, 1,9 mmol) para dar una solución amarilla-naranja. En un matraz separado, se enfriaron 0,50 ml de una solución de fosgeno (1,9 M en tolueno, 0,95 mmol) y 5 ml de THF anhidro en un baño de hielo en un embudo de goteo con equilibrado de presión y en una atmósfera de nitrógeno. La solución amarilla-naranja del anión de fenóxido se transfirió al embudo de goteo mediante una jeringa y la solución se añadió gota a gota a la solución de fosgeno durante 30 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo y se añadió en una porción una solución de 135 mg (1,28 mmol) de dietanolamina y 0,165 ml de diisopropiletilamina (0,95 mmol) en 2 ml de THF anhidro. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante una noche. La solución de reacción naranja se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con 50 ml de bicarbonato sódico acuoso 0,2 M y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente dio 0,6 g del producto bruto en forma de un sólido naranja. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano/acetato de etilo seguido de acetato de etilo para dar 209 mg de 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido naranja. Espectro de masas (ionización química con iones positivos): m/z = 644 (M + 23) para ^{79}Br con picos de isótopos.
RMN (DMSO-d_{6}): (mezcla de isómeros E/Z en una relación \sim2:1) \delta 2,70 y 2,76 (2s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 4H); 3,8 (m, 2H); 4,88 (m, 1H); 4,96 (m, 1H); 6,92 y 6,96 (2d, 1H, J = 8 Hz); 7,62 (d, 1,3H, J = 8 Hz); 7,76 - 7,96 (m, 2H); 8,15 - 8,33 (m, 2H); 8,87 (s, 0,7H); 10,81 y 10,88 (2s, 1H).
Ejemplo 118
3-(3,5-Dibromo-4-etoxicarbonato-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-5-cloro-1H-indol
87
Una mezcla homogénea de 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-5-cloro-1H-indol (0,41 g, 1,0 mmol) en diclorometano seco (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,0 mmol) a temperatura ambiente. A la solución homogénea resultante se le añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,19 ml, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante tres horas. La reacción se lavó primero con una solución saturada de bicarbonato sódico y después con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se enfrió en un baño de hielo y el producto se precipitó con hexanos. Los sólidos se recogieron en un filtro, se lavaron con hexanos y se secaron al aire para proporcionar el compuesto del título (0,34 g, 68%). ^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 10,90 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,43 (c, 2H), 1,40 (t, 3H). Anál. calc. para C_{18}H_{12}NO_{4}Br_{2}Cl: C, 43,11; H, 2,41; N, 2,79. Encontrado: C, 43,01; H, 2,47; N, 2,73. MS (API+): 502(5) (M+1).
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Ejemplo 121
3-(3,5-Dibromo-4-pivaloiloximetoxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-5-cloro-1H-indol
88
Una solución de 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-5-cloro-1H-indol (0,43 g, 1,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con terc-butóxido potásico (0,12 g, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea naranja resultante se trató con 18-corona-6 (0,053 g, 0,20 mmol) y se agitó durante 15 minutos antes de la adición de pivalato de clorometilo (0,40 ml, 2,8 mmol). La reacción se calentó a setenta grados centígrados, se agitó durante tres horas y después se filtró mientras aún estaba caliente. El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Los sólidos resultantes se recogieron en un filtro, se lavaron con acetonitrilo y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,24 g, 44%) en forma de una mezcla de isómeros E/Z. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): (mezcla de isómeros E/Z) \delta 10,93 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,09 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,22 (s, 9H). MS (ES-): 542 (60) (M-1). Anál. calc. para C_{21}H_{18}NO_{4}ClBr_{2}: C, 46,40; H, 3,34; N, 2,58. Encontrado: C, 46,33; H, 3,30; N, 2,55.
Ejemplo 123
N-[2-(2-Hidroxietoxiletil]carbamato de 2,6-dibromo-4-[(5-yodo-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-ilideno)metil]fenilo
89
A una solución de 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-yodo-1,3-dihidro-indol-2-ona (210 mg, 0,40 mmol) en 20 ml de THF en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota t-butóxido potásico 1 M en THF (0,40 ml, 0,40 mmol) mediante una jeringa. La solución se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota fosgeno 1,97 M en tolueno (0,21 ml, 0,41 mmol) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después, se añadió 2-(2-aminoetoxi)etanol (40 ml, 0,40 mmol) mediante una jeringa seguido de N-metilmorfolina (\sim45 mg, \sim45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se diluyó con un volumen igual de éter, se filtró a través de una frita fina para aclarar y se diluyó adicionalmente con \sim10 ml de éter. Después, el producto se precipitó mediante la adición de \sim80 ml de hexanos, se filtró y se lavó con más hexanos para dar 0,21 g (79%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,77 (s, 1H), 8,24 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (t a, 1H), 3,52-3,42 (m, 6H), 3,27-3,20 (m, 2H). ESI-MS m/z 673, 675, 677 (M+23). Anál. calc. para C_{20}H_{17}Br_{2}lN_{2}O_{5}: C, 36,84; H, 2,63; N, 4,30. Encontrado: C, 36,75; H, 2,60; N, 4,22.
Ejemplo 127
Ácido 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
Se preparó ácido 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico a partir de ácido 5-carboxílico, oxindol y 3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído siguiendo un procedimiento idéntico al del ejemplo 2 con la excepción de que se usó ácido 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico en lugar de hidrocloruro de 5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona. Rendimiento de 79%. ^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 12,6 (s a, 1H), 10,96 (s, 1H), 10,61 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Espectro de masas (APCI con iones negativos): m/z = 436 (M-1, 5%), 438 (M-1, 10%), 440 (M-1, 8%).
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Ejemplo 130
N-[3-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilidino)]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida
90
Ejemplo 130a
5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona
Una solución de 5 g (37,6 mmol) de oxindol en 75 ml de H_{2}SO_{4} conc. se enfrió a - 5ºC en un baño de hielo/EtOH. Se añadió gota a gota una solución de 3,83 g (45,1 mmol) de NaNO_{3} en 25 ml de H_{2}SO_{4} conc. durante 30 min. La mezcla se agitó a -5ºC durante 1 h. Después, el baño de hielo se retiró y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 500 g de hielo picado. El sólido se recogió por filtración al vacío y se secó al aire. El sólido se agitó en metanol caliente y se recogió por filtración al vacío para producir 5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,7 g, 25%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,6 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). APCI-MS: m/z 177 (m-H)^{-}.
Ejemplo 130b
5-amino 1,3-dihidro-indol-2-ona
Una mezcla de 1,5 g (8,4 mmol) de 5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona, 150 mg de Pd al 10%/C y 50 ml de MeOH en 100 ml de EtOAc se puso en un hidrogenador Parr® y se cargó con 310,264 kPa (45 psi) de gas hidrógeno. La mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío para producir 5-amino 1,3-dihidro-indol-2-ona (1,22 g, 98%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,27 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,34 (dd, J_{1} = 2 Hz, J_{2} = 8,1 Hz, 1H), 6,45 (m, 2H), 9,88 (s, 1H). APCI-MS: m/z 147 (m-H)^{-}.
Ejemplo 130c
N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida
Una mezcla de 200 mg (1,35 mmol) de 5-amino-1,3-dihidro-indol-2-ona en 6 ml de anhídrido acético se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 50 g de hielo picado. La mezcla se agitó adecuadamente y el sólido se recogió por filtración al vacío. El sólido se lavó con 200 ml de H_{2}O y se secó al aire para producir N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida (119 mg, 46%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,97 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J_{1} = 2 Hz, J_{2} = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H). 10,23 (s, 1H).
ESI-MS: m/z 189 (m-H)^{-}.
Ejemplo 130
N-[3-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilidino)]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida
Una mezcla de 0,050 g (0,26 mmol) de N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida y 0,081 g (0,29 mmol) de 3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído se agitó en 2 ml de HOAc. Se añadieron 100 \mul de HCl concentrado y la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con EtOAc y Et_{2}O y se secó en una estufa de vacío para producir N-[3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilidino)]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida en forma de un sólido amarillo (0,76 g, 65%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,99 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J_{1} = 1,8 Hz, J_{2} = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,79 (s, 2H), 9,74 (s, 1H), 10,54(s, 1H). APCI-MS: m/z 475 (m+Na)^{+}
Ejemplo 143 (2-Hidroxietil)amida del ácido 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
91
Ejemplo 143a
1,3-Dihidro-indol-2-ona del ácido 5-carboxílico
Se disolvió éster metílico de 1,3-dihidro-indol-2-ona del ácido 5-carboxílico (5,6 g, 29,3 mmol) en acetonitrilo caliente (500 ml) y se añadió lentamente yoduro de aluminio (25 g, 61,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 0,5 h, después se vertió en hielo-agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo (200 ml). El material insoluble de las dos fases se retiró por filtración, se lavó con una solución acuosa de tiosulfato sódico, seguido de agua y se secó. Rendimiento de 1,3-dihidro-indol-2-ona del ácido 5-carboxílico: 1,9 g. La solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa de tiosulfato sódico y se concentró a sequedad. Rendimiento de 1,3-dihidro-indol-2-ona del ácido 5-carboxílico: 0,2 g. La fase acuosa se trató con una solución de tiosulfato sódico y después de un periodo de reposo, se depositó más cantidad de producto en forma de un precipitado. Se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó. Rendimiento de 1,3-dihidro-indol-2-ona del ácido 5-carboxílico: 2,8 g, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,60 (s a, 1H), 10,73 (s a, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H). Espectro de masas (electronebulización con iones negativos): m/z = 176 (M-1, 6%).
Ejemplo 143
(2-Hidroxietil)amida del ácido 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
Se disolvieron ácido 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (0,34 g, 0,77 mmol) (Ejemplo 156) y etanolamina (0,08 g, 1,3 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se enfrió con agitación a 5ºC. Se añadió cianofosfonato de dietilo (0,172 g, 1 mmol), seguido de trietilamina (0,25 g, 2,5 mmol), la agitación se continuó durante 0,5 h a 5ºC y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la reacción se interrumpió con agua (10 ml) y se extrajo cuatro veces con una mezcla 4/1 de cloroformo/isopropanol (25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a sequedad. La recristalización en etanol dio 22 mg de (2-hidroxietil)amida del ácido 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico; ^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 10,9 (s, 1H), 10,7 (s a, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,73 (s a, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,37 (m, 2H). Espectro de masas (electronebulización con iones negativos): m/z = 479 (M-1, 22%), 481 (M-1, 35%), 483 (M-1, 30%).
Ejemplo 150
6-Ciano-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
92
Ejemplo 150a
6-ciano-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se trataron 6-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,621 g, 2,93 mmol), cianuro de tributilestaño (1,11 g, 3,5 mmol), cloruro de tetraamonio hidrato (0,97 g, 5,9 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,21 g, 0,3 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,342 g, 0,3 mmol) con dicloroetano (100 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno con agitación. Se realizó una adición adicional de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,23 g. 0,2 mmol) y el calentamiento a reflujo continuó durante 6 h más. Se realizó una tercera adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,345 g, 0,3 mmol) y la reacción volvió a ponerse a la temperatura de reflujo durante 16 h. Después de la refrigeración, la solución de reacción se lavó dos veces con una solución acuosa de fluoruro potásico (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano para dar 140 mg de 6-ciano-1,3-dihidro-indol-2-ona contaminada con óxido de trifenilfosfina. Una segunda purificación cromatográfica por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano dio 61 mg de 6-ciano-1,3-dihidro-indol-2-ona pura; ^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 10,64 (s a, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,56 (s, 2H). Espectro de masas (electronebulización con iones negativos): m/z = 157 (M-1, 100%).
Ejemplo 150
6-Ciano-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilidenol-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se trataron 6-ciano-1,3-dihidro-indol-2-ona (46,3 mg, 0,29 mmol), 3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído (80 mg, 0,39 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1 mg, 0,005 mmol) con tolueno (30 ml) y la reacción se calentó a reflujo con agitación durante 1,5 h con un purgador de agua Dean-Stark acoplado. Durante este tiempo, se depositó un sólido naranja que, después de un periodo de refrigeración, se retiró por filtración, se lavó con tolueno y se secó al vacío a 125ºC durante 3 días para dar 80 mg de 6-ciano-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona; ^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 11,05 (s a, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H). Espectro de masas (electronebulización con iones negativos): m/z = 417 (M-1, 48%), 419 (M-1, 100%), 421 (M-1, 48%).
Utilidad
La transducción de señales de quinasas producen, entre otras respuestas, proliferación, diferenciación y metabolismo celular. La proliferación anormal de las células puede producir una amplia serie de trastornos y enfermedades, incluyendo el desarrollo de una neoplasia tal como carcinoma, sarcoma, leucemia, glioblastoma y hemangioma; psoriasis, arteriosclerosis, artritis y retinopatía diabética u otros trastornos relacionados con una angiogénesis y/o vasculogénesis incontrolada.
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la actividad quinasa Raf puede evaluarse y medirse usando métodos farmacológicos conocidos en la técnica o como se describe con detalle más adelante basándose en metodologías establecidas de manera similar.
La potencia de la actividad quinasa dependiente de cRaf1 se midió usando uno de dos formatos de ensayo. El primero medía la fosforilación catalizada por cRaf1 de MEK1, el sustrato natural de cRaf1. Este ensayo se denomina ensayo de cRaf1. El segundo medía la capacidad de cRaf1 de fosforilar y activar MEK1. Este ensayo se denomina ensayo de cascada Raf/MEK. El formato de ensayo de cascada Raf/MEK se empleó como selección primaria, ya que se consiguió una señal mayor con menos enzima. El formato de ensayo cRaf1 se usó para confirmar que cRaf1 era la enzima afectada por los compuestos de la presente invención.
A. Ensayo de cRaf1
Se expresó cRaf1 humana señalizada con polihistidina en el extremo carboxi en un sistema de expresión de baculovirus y se purificó por cromatografía de afinidad de quelato de Ni. Se expresó MEK1 humana en E. coli como una proteína de fusión con Glutatión-S-transferasa, y se purificó por cromatografía de afinidad en glutatión sepharose. Típicamente, los ensayos se realizaron en un volumen final de 40 - 100 ml con y sin inhibidores. Las reacciones contenían cRaf1 (20 nM), MEK1 (100-500 nM), [\gamma-^{32}P]ATP (10-20 mM), Mg^{2+} (10 mM) y MOPS (50 mM, pH 7,5). Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante periodos de tiempo que variaban de 20 a 120 minutos. Los inhibidores se diluyeron en DMSO al 100% antes de la adición al ensayo. Las reacciones se terminaron con un volumen igual de ácido fosfórico al 0,5%. La fosforilación de MEK1 se detectó por recuento de centelleo después de recoger la proteína sobre filtros de fosfocelulosa.
B. Ensayo de Cascada Raf/MEK
Se purificaron cRaf1 y MEK1 humanas como se ha descrito anteriormente. Como aceptor final del grupo fosforilo se usó un sustrato peptídico fosforilado por MEK1. La secuencia del péptido HTGFLTEYVATRWKK-OH se obtuvo a partir del sitio en ERK2 que se fosforila por MEK1. Las condiciones de ensayo fueron las mismas que las descritas anteriormente con la excepción de las siguientes modificaciones. Las reacciones contenían cRaf1 (1-5 nM), MEK1 (60 nM) y péptido (250 mM).
C. CDK1 y CDK2
Los ensayos de proteína quinasa dependiente de ciclina utilizaron los péptidos Biotin-aminohexil-AAKAKKTPK
KAKK y Biotin-aminohexil-ARRPMSPKKKA-NH_{2} como aceptores de grupos fosforilo. Tanto CDK1 como CDK2 se expresaron utilizando un sistema de expresión de baculovirus y se purificaron parcialmente para comprender 20-80% de proteína total, sin que estuviera presente ninguna reacción de competencia detectable. Típicamente, los ensayos se realizaron incubando cualquier enzima (0,2-10 nM), con y sin inhibidor, uno de los dos sustratos peptídicos (1-10 \muM), [\gamma-^{32}P]ATP (1-20 \muM) y Mg^{2+} 10-20 mM durante periodos de tiempo generalmente dentro del intervalo de 10-120 minutos. Las reacciones se terminaron con 0,2-2 volúmenes de ácido acético al 20% o EDTA 50-100 mM tamponado a pH 7 (consumo de sustrato < 20%). El tampón empleado en los ensayos enzimáticos era HEPES 30 mM 7,4 que contenía NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, el tampón MOPS 50 mM 7,0 que contenía NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, o el tampón HEPES 100 mM pH 7,5 que contenía 0,1 mg/ml de BSA y DMSO al 5%. Los inhibidores se diluyeron en DMSO al 100% antes de la adición al ensayo. La detección de la fosforilación de los péptidos se realizó por recuento de centelleo después de recoger el péptido en filtros de fosfocelulosa (para las reacciones interrumpidas con ácido acético), de recoger el péptido en pocillos de placas de 96 pocillos recubiertas con estreptavidina (Pierce) (las reacciones se detuvieron con EDTA), o de la adición de perlas impregnadas de material de centelleo recubiertas con avidina (Ensayos de Centelleo por Proximidad de Amersham, las reacciones se interrumpieron con EDTA). Se supuso que los recuentos detectados por cualquiera de estas metodologías menos el efecto de fondo apropiado (ensayos con EDTA 40 mM adicional o que carecían de sustrato peptídico) eran proporcionales a las velocidades iniciales de reacción y los valores de CI50 se determinaron por un ajuste de mínimos cuadrados a la ecuación CPM = V_{max}*(1-([I]/(K+[I])))+nsb, o los valores de -pCI50 se determinaron por un ajuste a la ecuación CPM = nsb+(V_{max}-nsb)/(1+(x/10^{x}-pCI50)), donde nsb son los recuentos del efecto de fondo.
D. UL97
Se produjo UL97 como una proteína de fusión con GST procedente de un vector de baculovirus expresado en células sf9 como describe He (He et al., 1997). UL97 Se ensayó como una proteína quinasa usando transferencia de ^{32}P desde el ATP a la histona H2B con detección de la histona radiomarcada unida a fosfocelulosa. Las mezclas de ensayo para inhibidores de ensayo de la actividad de UL97 contenían [\gamma^{32}P]-ATP 2 mM, histona H2B 15 mM, CHES sódico 50 mM, pH 9,5, NaCl 1 M, ditiotreitol 2 mM y MgCl_{2} 10 mM. Los inhibidores se disolvieron en DMSO diluido para dar una concentración final de DMSO en la reacción de DMSO al 1%. Después de la incubación a 20ºC, las reacciones se terminaron mediante la adición de 10 volúmenes de ácido fosfórico 75 mM, ATP 30 mM y EDTA 1 mM, después se aplicaron puntualmente sobre filtros de fosfocelulosa y se lavaron cuatro veces con ácido fosfórico 75 mM. La radiactividad se determinó por recuento de centelleo de líquidos.
E. Ensayo de Enzima SRC/Ick
Los sustratos peptídicos usados en los ensayos de Src y Lck eran biotin-aminohexil-EEIYGEF-NH_{2} (Src) y biotin-aminohexil-EAIYGVLFAKKK-NH_{2} (Lck). Las proteínas src y Ick se purificaron hasta la homogeneidad a partir de un sistema de expresión de baculovirus y se preactivaron antes de la adición a las mezclas de ensayo. La activación máxima se consiguió por incubación de la enzima concentrada (10-30 \muM) en hielo durante 40 min en presencia de ATP 1 \muM y MgCl_{2} 10 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5. La enzima activada se diluyó a 2 nM en una mezcla de reacción de 50 ml que contenía HEPES 100 mM, pH 7,5, ATP 5 \muM, MgCl_{2} 10 mM, péptido 2 \muM, 0,05 mg/ml de BSA, y un inhibidor a concentraciones variables y con o sin 8 mCi/ml de [\gamma-^{33}P]ATP dependiendo del método de análisis del grado de la reacción. Los controles eran reacciones en presencia (controles negativos) o en ausencia (controles positivos) de EDTA 50 mM. Se dejó que las reacciones procedieran durante 30 min a temperatura ambiente y se interrumpieron con la adición de EDTA a una concentración 50 mM en 220 \mul. El grado de las reacciones se analizó de una de dos maneras: una basada en Elisa y otra basada en isótopos radiactivos. Las muestras inactivadas (200 \mul) se transfirieron a una placa recubierta con neutravidina (Perice) y se incubaron a temperatura ambiente durante 40 min para permitir que el péptido biotinilado se una a neutravidina. El péptido unido y el resto de la solución se separaron por lavado usando un lavador de placas. En el formato Elisa, se añadieron 200 \mul de una solución de conjugado de anticuerpo anti-fosfotirosina con HRP-PY20. Después de una incubación durante aproximadamente 30 min, la placa se lavó para retirar el conjugado de anticuerpo-HRP no unido. Se añadió un sustrato de Elisa, K-blue (Neogen) y la reacción Elisa se interrumpió con Red-stop (Neogen) después de 15 min. Las placas se leyeron a A_{625} en un lector de placas. En el formato basado en isótopos, las reacciones se habían realizado en presencia de [\gamma-^{33}P]ATP. Se añadieron 200 ml de Scintiverce DB a cada pocillo de la placa con biotina-péptido unido. La placa se cerró herméticamente y se contó en un contador micro-b (Wallac). Los valores de CI_{50} se obtuvieron ajustando los datos de partida a A_{625} (cpm) = V_{max}* (1-([I]/(CI_{50}+[I])))+ b, donde b es el valor de fondo.
F. VEGFR-2
El sustrato peptídico usado en el ensayo de VEGFR-2 fue biotin-aminohexil-EEEEYFELVAKKKK-NH_{2}. El dominio quinasa de la enzima se purificó hasta la homogeneidad a partir de un sistema de expresión de baculovirus. La enzima activada se diluyó a 0,4 nM en una reacción de 60 \mul que contenía HEPES 100 mM, pH 7,5, ATP 5 \muM, MgCl_{2} 10 mM, péptido 5 \muM, DTT 0,1 mM, 0,05 mg/ml de BSA, y un inhibidor a concentraciones variables. Los controles eran reacciones en presencia (controles negativos) o en ausencia (controles positivos) de EDTA 50 mM. Las reacciones se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente, y después se inactivaron mediante la adición de EDTA a 60 mM en 210 \mul. Las muestras inactivadas (190 \mul) se transfirieron a una placa recubierta con neutravidina (Pierce) y se incubaron a temperatura ambiente durante 40 min para permitir que el péptido biotinilado se uniera a la neutravidina. Los componentes no unidos de la reacción se retiraron por lavado con un lavador de placas y después se añadieron a cada pocillo 200 \mul de conjugado de anticuerpo anti-fosfotirosina con HRP-PY20. Después de una incubación durante 40 minutos, la placa se lavó para retirar todo el anticuerpo que no se había unido.
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Se añadió un sustrato de HRP, K-blue (Neogen) y la reacción se interrumpió con Red Stop (Neogen) después de 20 min. La absorbancia de los pocillos se leyó a A_{650} en un lector de placas.
Los valores de CI_{50} se obtuvieron ajustando los datos a A_{650} = V_{MAX} * (1-[I]/CI_{50} + [1]))) + b, donde b es el efecto de fondo:
En la Tabla 3 se resumen los datos representativos. La Tabla 3 ilustra la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención contra una quinasa representativa (raf).
TABLA 3
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Eficacia Basada en Células (Ensayo MTT)
Se ensaya la potencia de los compuestos de la invención para determinar su capacidad de inhibir la proliferación celular y la viabilidad celular. La conversión metabólica de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT, Sigma nº M2128) en una forma reducida es una medida usada comúnmente de la viabilidad celular. A continuación se proporciona el procedimiento:
Se mantienen células en matraces de cultivo tisular de 75 cm^{2} hasta que están listas para el uso. Las células se dejan crecer y se cultivan en placas para el ensayo en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10% de suero bovino fetal. Por ejemplo, pueden usarse las siguientes líneas celulares: a) fibroblastos de prepucio humano (HFF), a) HT29 (línea celular de carcinoma de colon humano), c) MDA-MB-468 (línea celular de carcinoma de mama humano), d) RKO (línea celular de adenocarcinoma de colon humano), e) SW620 (línea celular de carcinoma de colon humano), f) A549 (línea celular de carcinoma de pulmón humano), y g) MIA PACA (línea celular de carcinoma pancreático humano). Las células se mantienen a 37°C en aire humidificado al 90% con 10% de CO_{2}. Las células se cultivan en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a las densidades indicadas más adelante. Se añaden 100 \mul de suspensión celular a cada pocillo de la placa de 96 pocillos, excepto a la fila superior de la placa que no contiene células y sirve como referencia para el espectrofotómetro.
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Las células se incuban durante una noche en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10% de suero bovino fetal a 37°C en aire humidificado al 90% con 10% de CO_{2} antes de la dosificación. Las células se dosifican en 10 diluciones secuenciales de tres veces empezando a 30 \muM dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestos con solubilidades menores de 30 \muM se dosifican a la máxima concentración soluble. Se preparan soluciones madre de los compuestos en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%. Las soluciones madre se diluyen en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 100 ug/ml de gentamicina y de 0,3 a 0,6% de DMSO a dos veces la concentración máxima a poner en las células. Si los compuestos se han disuelto en DMSO, la concentración final de DMSO en las células se mantiene por debajo de 0,3%. Se realizan diluciones en serie de tres veces en cada compuesto para preparar 10 concentraciones del compuesto para la dosificación. Se añaden 100 \mul de compuesto diluido a los 100 \mul de medio actualmente en la placa. Para cada concentración de compuesto, se preparan 2-4 pocillos replicados.
Las células se devuelven al incubador y se dejan proliferar en presencia del compuesto durante 72 horas antes de la adición de MTT. El MTT se prepara en solución salina tamponada con fosfato (Irvine Scientific nº 9240) a una concentración de 2 mg/ml. A los 200 \mul de medio se les añaden 50 \mul por pocillo de solución de MTT para producir una concentración final de 0,4 mg/ml y las placas se devuelven al incubador durante 4 horas. Después de 4 horas de incubación del medio, se aspira el compuesto y la mezcla de MTT de las placas y se añaden 100 \mul de DMSO al 100% a cada pocillo además de 25 \mul de Tampón de Sorenson (glicina 0,1 M, NaCl 0,1 M, pH 10,5). La cuantificación de la reducción metabólica de MTT en cada placa se realiza leyendo la densidad óptica a una longitud de onda de 570 nm en un lector de microplacas Molecular Devices UVmax. Las curvas de inhibición de crecimiento y las concentraciones inhibidoras de 50% se determinan usando Microsoft Excel.
En la Tabla 4 se resumen los datos representativos. La Tabla 4 ilustra la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención contra una quinasa representativa (raf) y la citotoxicidad de los compuestos de la presente invención contra una amplia serie de líneas de células tumorales humanas.
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TABLA 4
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Ensayos in vivo Estudios Anti-Tumorales: Animales
Se adquieren ratones en Taconic Farms y se mantienen en jaulas Microisolator a 22,22 \pm 0,6ºC (72 \pm 2°F) con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Los animales se encierran a 4 ratones por jaula (28 x 17 x 12 cm) y reciben alimento y agua ad libitum. Los animales se numeran por medio del uso de perforaciones en la oreja o por medio de un tatuaje en la cola. La manipulación de todos los animales se realiza en una campana de flujo laminar.
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Crecimiento celular
Se deja crecer SW620, disponible en la American Type Culture Collection, en medio que consiste en RPMI 1640 con suero bovino fetal (10%), piruvato sódico (1,0 mM) y glutamina (2,0 mM). Las células se incuban a 37ºC en CO_{2} al 5%. Las células se recogen con tripsina (0,05%), se centrifugan y se resuspenden en PBS:matrigel (1:1) a 1 x 10^{7} células/ml.
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Implantación del tumor
Una de las líneas celulares tumorales es la línea de colon SW620. Los tumores se inician por inyección subcutánea de una suspensión celular en el flanco derecho de cada ratón. El inóculo consiste en 2 x 10^{6} células/ratón/0,2 ml en PBS:matrigel (1:1).
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Medición de los tumores
Los tumores sólidos se miden por medio de un calibre y midiendo a través de la piel. Las mediciones con el calibre se realizan típicamente dos veces por semana. El peso del tumor se calcula usando la ecuación (longitud x anchura^{2} /2) = mg de peso de tumor.
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Medición del peso corporal
Los ratones se pesan dos veces por semana en el momento de medir los tumores.
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Preparación de los compuestos
Los compuestos se preparan en un vehículo que consiste en DMSO, Cremophore y PBS.
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Terapia experimental
La terapia con fármaco empieza cuando el tamaño medio del tumor es de aproximadamente 40 - 50 mg, que normalmente es el día 7 después del implante. El programa de dosificación consiste en una dosis/día durante 5 días consecutivos. Los fármacos se administran a 3 ó 4 niveles de dosificación basándose en la dosis máxima tolerada determinada previamente. También se incluye un grupo de control de vehículo. Los fármacos pueden administrarse por vía i.v., i.p., s.c., oral (p.o.) o transdérmica o por otras vías alternativas. Los fármacos pueden administrarse por medio de infusión en la vena de la cola. El volumen de inyección administrado para cada ratón normalmente es de 0,01 - 0,02 mUg de peso corporal. En el caso de inyecciones i.v. e infusiones en la vena de la cola los animales se encierran en una jaula Broome durante la manipulación. Los animales se dejan en ayunas durante una noche antes de la dosificación p.o. La duración de cada experimento es típicamente 28 días desde el implante del tumor.
Los resultados representativos se indican en la Tabla 5.
TABLA 5 Datos in vivo
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Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones preferidas de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversos cambios, modificaciones y sustituciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, pueden aplicarse dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones preferidas indicadas anteriormente en este documento como consecuencia de variaciones en la capacidad de respuesta del mamífero que se está tratando para estados cancerosos, o para otras indicaciones para los compuestos de la invención indicados anteriormente. De igual forma, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si están presentes vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado, y estas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que la invención se limite únicamente por el alcance de las reivindicaciones que se presentan más adelante y que estas reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims (31)

1. Un compuesto de fórmula (I):
100
en la que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de uno a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a 1 de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C_{1-12}, CN, NO_{2}, halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11}, C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene opcionalmente una o dos inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}; estando dicho HET, arilo o grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de cero a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a uno de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{4} es H, halógeno, NO_{2} o CN;
R^{5} es H o un grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, hidroxilo, heteroarilo o arilo;
R^{6} y R^{7} son halógeno;
cada uno de R^{9} es independientemente halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, CN, -NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12} -NR^{12}SO R^{11} -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H, halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, arilo o HET, donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático C_{1-12}, arilo o HET está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, -SR^{12}, -OR^{12}, -N(R^{12})_{2}, -S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12}, -NR^{12}CO_{2}R^{12}, -NR^{12}CONR^{12} -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2,} -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2}, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-12} o HET, estando dicho grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación; y
HET es un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de cinco a diez miembros seleccionado entre el grupo que consiste en benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol, indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que se define a continuación para HET, y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C_{1-6}, CN, NO_{2}, halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11}, C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una o dos inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}; estando dicho HET, arilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que se define a continuación para HET y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{5} es H o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, OH o arilo;
cada uno de R^{9} es independientemente halo, un grupo alifático C_{1-6}, CN, -NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H, halógeno, un grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET, donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, -SR^{12}, -OR^{12}, -N(R^{12})_{2}, -S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12}, -NR^{12}CO_{2}R^{12}, -NR^{12}CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2}, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6} o HET, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación;
R^{4}, R^{6}, R^{7} y HET son como se han definido en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el que
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en piridina condensada, triazol condensado, tiazol condensado o tiazol amino-sustituido condensado;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C_{1-6}, -R^{12} NH_{2}, -R^{12}-halógeno, CN, NO_{2}, halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11}, - COR^{11}NR^{12}R^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11}, -C(NH)R^{11}, - C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una inserción de un grupo C(O); estando dicho HET, arilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que se define a continuación para HET y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{5} es H o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno, OH o arilo;
cada uno de R^{9} es independientemente halo, un grupo alifático C_{1-6}, CN, -NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H, halógeno, un grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET, donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, NO_{2} -R^{12}, -SR^{12} -OR^{12}, -N(R^{12})_{2}, -R^{12}N(R^{12})_{2}, -S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12}, -NR^{12} CO_{2}R^{12}, -NR^{12}CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2} o trifluoro, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6}, NO_{2}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo o HET, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación;
R^{4}, R^{6}, R^{7} y HET son como se han definido en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{1} y R^{2} comprenden además un anillo condensado que es piridina condensada sustituida con metilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{6} y R^{7} son independientemente bromo o cloro;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y HET son como se han definido en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos heteroarilo de cinco a seis miembros, teniendo dicho anillo heteroarilo de uno a dos heteroátomos donde de cero a dos de dichos heteroátomos son N y de cero a dos de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, fenilo, un grupo alifático C_{1-6}, -NR^{10}R^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, estando dicho grupo HET, fenilo o alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo heterociclilo condensado de cinco miembros, teniendo dicho anillo heterociclilo de cero a 1 heteroátomos, donde dicho heteroátomo es N, y de cero a 1 heteroátomos donde dichos heteroátomos son O o S, y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{4} es H;
R^{5} es H;
R^{6} y R^{7} son como se han definido en la reivindicación 5;
R^{9} es un grupo alifático C_{1-8} o -COR^{10}, donde R^{10} es como se define a continuación;
R^{10} es H, un grupo alifático C_{1-6} o amino;
R^{11} es H, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo hidroxi-alifático C_{1-6}, fenilo, un grupo fenil-alifático C_{1-6} o HET;
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo hidroxi-alifático C_{1-6} o un grupo (R^{11})_{2}N-alifático C_{1-6}; y
HET es un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en oxazol, piridina, tetrazol y tiazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que
R^{1} es H;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, fenilo, un grupo alifático C_{1-6}, ciano, halógeno, -COR^{11} o -CONR^{12}R^{11}, estando dicho HET, fenilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con R^{10}, donde HET, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{4} es H;
R^{5} es H;
R^{6} y R^{7} son como se han definido en la reivindicación 5;
R^{10} es H, un grupo alifático C_{1-6}, oxo o ciano;
R^{11} es H, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo trihalo-alifático C_{1-6}, fenilo o fenilo nitro-sustituido;
R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6} o un grupo hidroxi-alifático C_{1-6}; y
HET es tiofeno o piridina;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
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y
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9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
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y
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10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
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y
132
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
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134
y
135
12. El compuesto 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicho compuesto está en forma del isómero geométrico E.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicho compuesto está en forma del isómero geométrico Z.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicho compuesto es una mezcla de la forma del isómero geométrico Z y de la forma del isómero geométrico E.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un átomo de carbono quiral y donde dicho compuesto es dextrorrotatorio.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un átomo de carbono quiral y donde dicho compuesto es levorrotatorio.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un átomo de carbono quiral y que es una mezcla de dextrorrotatorio y levorrotatorio.
19. Un profármaco de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que es un éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, carbamato biohidrolizable, carbonato biohidrolizable o ureido biohidrolizable.
20. Un profármaco de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 que es un carbamato biohidrolizable, donde el grupo OH aromático que está flanqueado por R^{6} y R^{7} se conjuga con un conjugado de carbamoílo para producir dicho carbamato biohidrolizable.
21. Un profármaco de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho conjugado de carbamoílo se selecciona entre el grupo que consiste en dietilaminocarbonilo, N-(2-hidroxietil)aminocarbonilo, N,N-bis(2-hidroxietil)aminocarbonilo, hidroxietiloxietilaminocarbonilo, 4-morfolinocarbonilo y 4-metil-1-piperazinilcarbonilo.
22. Un profármaco de acuerdo con la reivindicación 20 o con la reivindicación 21 seleccionado entre
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y
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23. Un profármaco de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 que es un carbonato biohidrolizable, donde el grupo OH aromático que está flanqueado por R^{6} y R^{7} se conjuga con un conjugado de carbonato para producir dicho carbonato biohidrolizable.
24. Un profármaco de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el conjugado de carbonilo se selecciona entre el grupo que consiste en fenilmetiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo y piridinametiloxicarbonilo.
25. Un profármaco de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 que es un éster biohidrolizable, donde el grupo OH aromático que está flanqueado por R^{6} y R^{7} se conjuga con un conjugado de éster para producir dicho éster biohidrolizable.
26. Un profármaco de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicho conjugado de éster es t-butilcarboniloximetilo.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso en terapia.
28. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.
29. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula (II)
139
en la que R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III)
140
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1.
30. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la quinasa cRaf.
31. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la preparación de un medicamento para inhibir el crecimiento tumoral, prevenir el rechazo de trasplantes de órganos, curar una herida crónica, o para tratar un estado de enfermedad seleccionado entre el grupo que consiste en reestenosis, artritis reumatoide, angiogénesis, cirrosis hepática, aterosclerosis, glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, glomerulopatía, psoriasis, diabetes mellitus, inflamación y enfermedades neurodegenerativas.
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