ES2272052T3 - Composiciones o remedios para enfermedades en relacion con una disfuncion vascular asociada a la resistencia a la insulina. - Google Patents

Composiciones o remedios para enfermedades en relacion con una disfuncion vascular asociada a la resistencia a la insulina. Download PDF

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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) donde R1 y R2 representan cada uno un átomo de hidrógeno o tomados juntos representan un enlace sencillo, mientras R3 representa -CH(OH)CH(OH)CH3, -CH(OCOCH3)CH(OCOCH3)CH3, -CH3, -CH2OH o un grupo fenilo cuando R1 20 y R2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o -COCH(OH)CH3 cuando R1 y R2 representan juntos un enlace sencillo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina.

Description

Composiciones o remedios para enfermedades en relación con una disfunción vascular asociada a la resistencia a la insulina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para prevenir y/o tratar enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina, que comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I):
1
donde R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o tomados juntos representan un enlace sencillo, mientras que R^{3} representa -CH(OH)CH(OH)CH_{3},
-CH(OCOCH_{3})CH(OCOCH_{3})CH_{3}, -CH_{3}, -CH_{2}OH o un grupo fenilo cuando R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno, o -COCH(OH)CH_{3} cuando R^{1} y R^{2} representan juntos un enlace sencillo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Técnica anterior
La resistencia a la insulina es un estado patológico observado en pacientes con diabetes de tipo II y caracterizado típicamente por una carencia de disminución del nivel de glucosa en sangre incluso en un estado con un alto contenido de insulina. Recientemente, se ha informado sobre un estado patológico caracterizado por una complicación de tolerancia anómala a la glucosa, obesidad, hipertensión e hiperlipidemia en un individuo y ha sido denominado síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X o síndrome graso de las vísceras. Los estudios epidemiológicos a gran escala mostraron que estos estados patológicos estaban asociados básicamente con la resistencia a la insulina y pueden ser un factor de riesgo en diversas enfermedades arterioescleróticas. Por consiguiente, es clínicamente importante explicar y evitar estos estados.
Los autores de la presente invención examinaron clínicamente el papel de la resistencia a la insulina en la disfunción endotelial vascular y un estado avanzado de la misma, tal como el proceso arterioesclerótico así como diversas enfermedades arterioescleróticas. Los autores de la presente invención encontraron primero que la hiperinsulinemia marcada era independiente de otros factores de riesgo, es decir, la resistencia a la insulina también aparece en otras enfermedades distintas de la diabetes tales como la angina vasoconstrictiva coronaria no diabética (Shinozaki, K. y col., Circulation 1995, 92: 1749-1757). Los autores de la presente invención también demostraron la presencia de resistencia a la insulina marcada en la angina por esfuerzo o en casos que tienen una lesión constrictiva significativa en la angiografía cerebral (Shinozaki, K. y col., Diabetes Care 1996, 19:1-7; Shinozaki, K. y col., Stroke 1996, 27:37-43). Además, los autores de la presente invención mostraron la presencia de resistencia a la insulina y arterioesclerosis inicial in vivo (Shinozaki, K. y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997, 17:3302-3310).
Se ha sabido que el endotelio vascular juega un importante papel en el tono vascular o la trombopoyesis, y en 1980, se informó por primera vez de la presencia del factor relajante derivado de endotelio (EDRF). Se demostró que la entidad del EDRF era óxido nítrico (NO) en 1987. El NO es un radical gaseoso y se ha demostrado que pasa fácilmente a través de las membranas celulares y ejerce una amplia variedad de efectos tales como el control de la circulación, la neurotransmisión, la inhibición de la agregación de las plaquetas, y un efecto antibacteriano o anticanceroso. El NO no sólo controla el metabolismo reaccionando con los grupos de enzimas heme o enzimas SH, sino que también tiene funciones fisiológicas y actividad patológica mediante intermodulación con especies de oxígeno activo tales como superóxido (O_{2}^{-}), compuestos SH, ácido ascórbico o similares. No obstante, su entidad molecular in vivo todavía es desconocida en muchos aspectos debido a que todas estas moléculas son inestables.
Un NO que tiene una amplia variedad de efectos como se ha descrito antes es producido cuando la L-arginina es oxidada de N^{6}-hidroxil-L-arginina a L-citrulina y la reacción es catalizada por una enzima denominada NO sintasa (NOS). La NOS se encuentra ampliamente en el endotelio vascular, el sistema nervioso, el riñón, las plaquetas, los músculos cardíacos, los músculos lisos, etc. y el gen de la misma ha sido clonado y analizado estructuralmente. Como resultado, se encontró que el gen de NOS contiene un sitio de unión para la (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (referida en adelante como "BH4") incluido en los compuestos de fórmula (I) como ingredientes activos de la presente invención, además de aquellos para las coenzimas tales como la calmodulina (CaM), la flavina, el NADPH. Por otra parte, se ha sugerido que la BH4 está realmente implicada en el control de la función de NOS.
Los autores de la presente invención examinaron la influencia in vivo de un estado de elevada concentración de insulina sobre la producción de superóxido y la capacidad vasorrelajante dependiente del endotelio, sobre la hipótesis de que la anomalía del tono vascular y el trastorno de las células endoteliales vasculares podría estar causado por un incremento de la producción de especies de oxígeno activo en el estado resistente a la insulina. El resultado mostró que algún mecanismo impide la activación de la NOS en un estado resistente a la insulina mientras la NOS es activada en el endotelio vascular para mantener la capacidad vasorrelajante en el estado de elevada concentración de insulina exógena inducido por la insulina administrada externamente. Esto sugiere que la presencia de superóxido puede ser excesiva sobre las paredes vasculares debido a una disminución de NO dando como resultado la aceleración de la arterioesclerosis y la intensificación de la vasoconstricción de los estados resistentes a la insulina (Shinozaki, K., Kashiwagi, A. y col.: Superoxide anion impairs endothelium-dependent vascular relaxation in insulin resistant rat aortas. Jap. J. Pharmacology 75 (1997) supl. 1, p.11).
De este modo, ha sido postulada la relación entre los estados resistentes a la insulina y la disfunción endotelial. Se han realizado diversos estudios sobre fármacos para mejorar la disfunción vascular causada la resistencia a la insulina para evitar o tratar diversas enfermedades asociadas con ella y se han mencionado los derivados de tiazolidinodiona como candidatos para ello (Law, R.E. y col., Troglitazone inhibits vascular smooth muscle cell growth and intimal hyperplasia, J. Clin. Invest. 98:1897, 1996). No obstante, todavía no se ha alcanzado una conclusión definitiva.
Recientes investigaciones de diversas enfermedades vasculares al nivel molecular han conducido a una estrategia terapéutica dirigida a los vasos sanguíneos tales como las células endoteliales. Y se considera que una de las terapias más prometedoras consiste en tratar los vasos sanguíneos con un agente que controle la producción de la entidad del EDRF, es decir, el NO, o un agente que tenga una acción anti-oxidante (Gibbons, G.H., Dzau, V.J., Science. Vol. 272, 689-693, 1996). Por ejemplo, se espera que los agentes antioxidantes tales como la vitamina E o el probucol resistan el estrés oxidativo en la arteriorestenosis coronaria que se sabe que está causada por el metabolito que tiene una acción oxidante tras la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o bypass coronario arterial por injerto (CABG) (Tardif, J.C. y col.: N. Eng. J. Med. 1997, 337: 365-372), y se utilizan agentes nitrato tales como preparaciones de nitroglicerina como donadores de NO exógeno para la terapia de la angina. No obstante, todavía no se ha establecido un fármaco o terapia que satisfaga esta estrategia terapéutica.
El propósito de la terapia es prevenir complicaciones del sistema vascular causadas por la resistencia a la insulina de manera que los pacientes puedan disfrutar de una vida prolongada y de mayor calidad. Esto requiere un manejo a lo largo de la vida mediante farmacoterapia a largo plazo. A pesar de los estudios sobre los agentes terapéuticos para la resistencia a la insulina descritos antes, no existe ningún fármaco en la actualidad que sea completamente satisfactorio en términos de efectos secundarios, seguridad en el uso a largo plazo y mejora en la CDV (calidad de vida). De este modo, existe una gran demanda en cuanto al desarrollo de agentes terapéuticos que satisfagan condiciones verdaderamente deseables.
Los compuestos de fórmula (I) como ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son compuestos conocidos para su uso en composiciones farmacéuticas contra la hiperfenilalaninemia maligna, la depresión, la enfermedad de Parkinson, las secuelas de las enfermedades cardiacas isquémicas, la secuelas del infarto cerebral y las enfermedades inflamatorias tales como el reumatismo crónico. Por ejemplo, ver la Descripción Pública de la Patente Japonesa (KOKAI) Núms. 25323/84, 76086/84, 277618/86, 267781/88 y la Patente Japonesa JP6056669.
Compendio de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica segura para las enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina sin efectos secundarios, que evite el progreso de las condiciones, evite el progreso de las complicaciones y mejore la calidad de vida de los pacientes.
Los autores de la presente invención, formularon la hipótesis acerca de la terapia para las enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina de que la disfunción endotelial causada por el estado resistente a la insulina podría ser mejorada controlando tanto el incremento de producción de especies de oxígeno activo como la disminución de la producción de NO hasta normalizar cada una de ellas. Como resultado de estudios concienzudos para mejorar la vasorrelajación dependiente del endotelio, los autores de la presente invención descubrieron inesperadamente que la BH4, que es una coenzima para la NOS, mejora la disminución de la producción de NO endógeno y también suprime el incremento de producción de especies de oxígeno activo en el estado resistente a la insulina hasta mejorar significativamente la disminución de la vasorrelajación dependiente del endotelio. De este modo, los autores de la presente invención descubrieron el efecto de la BH4 al mejorar la disfunción vascular en los estados resistentes a la insulina y como resultado completaron la presente invención.
La presente invención se refiere a una terapia eficaz con preparaciones de BH4 para enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina, que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I):
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donde R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o tomados juntos representan un enlace sencillo, mientras R^{3} representa -CH(OH)CH(OH)CH_{3}, -CH(OCOCH_{3})CH(OCOCH_{3})CH_{3}, -CH_{3}, -CH_{2}OH o un grupo fenilo cuando R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno, o -COCH(OH)CH_{3} cuando R^{1} y R^{2} representan juntos un enlace sencillo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según se utiliza aquí, el término resistente a la insulina representa un estado patológico donde el incremento de la asimilación de azúcar periférico por la insulina secretada normalmente decae, mientras la supresión del nivel de glucosa liberado desde el hígado decae para inducir la tolerancia a la glucosa anómala y la supresión de la lipolisis por la insulina también decae. Característicamente, a menudo se presenta con hiperinsulinemia, pero no siempre es el caso. Se ha informado de que la resistencia a la insulina se produce no solamente en las células sensibles a la insulina sino también en las células de la pared vascular. Entre las enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina se incluyen aquellas causadas por la resistencia a la insulina, aquellas agravadas por la resistencia a la insulina, aquellas cuya cura es retrasada por la resistencia a la insulina, etc., tales como la hipertensión, la hiperlipidemia, la arterioesclerosis, la angina vasoconstrictiva coronaria, la angina por esfuerzo, la lesión constrictiva cerebrovascular, la insuficiencia cerebrovascular, el vasoespasmo cerebral, los trastornos de la circulación periférica, la arteriorestenosis coronaria siguiente a la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o el bypass coronario arterial por injerto (CABG), la obesidad, la diabetes independiente de insulina, la hiperinsulinemia, las anomalías del metabolismo de los lípidos, las enfermedades cardiacas arterioescleróticas coronarias o similares con tal que estén asociadas con la resistencia a la insulina.
Cuando se administra a pacientes con estas enfermedades, la BH4 puede evitar o tratar estas enfermedades activando las funciones de la NOS, incrementando la producción de NO y suprimiendo la producción de especies de oxígeno activo para mejorar los trastornos de las células endoteliales vasculares.
Por consiguiente, el tratamiento o la prevención según la presente invención está dirigido a enfermedades resistentes a la insulina asociadas con la disfunción vascular que tiene anomalías del tono vascular o disfunción del endotelio.
Entre los compuestos de fórmula (I) como ingredientes activos de la presente invención se incluyen los siguientes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
(6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH4)
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3 
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(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina, 1',2'-diacetil-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina
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Sepiapterina
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6-metil-5,6,7,8-tetrahidropterina
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6-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidropterina
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6-fenil-5,6,7,8-tetrahidropterina
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Entre los compuestos mencionados antes, son preferibles las 5,6,7,8-tetrahidrobiopterinas o las sales de las mismas, y la BH4 o las sales de las mismas son las más preferibles.
Los compuestos de fórmula (I) utilizados como ingredientes activos en la presente invención son compuestos conocidos. Por ejemplo, ver la Descripción Pública de la Patente Japonesa (KOKAI) Núms. 25323/84, 76086/84, 277618/86 y 267781/88. Estos compuestos pueden ser utilizados en forma de sales apropiadas con ácido farmacológicamente no tóxicos, incluyendo ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bórico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mesílico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son eficaces contra las enfermedades mencionadas antes. Por ejemplo, son eficaces contra, pero no limitadas a, la hipertensión, la hiperlipidemia, la arterioesclerosis, la angina vasoconstrictiva coronaria, la angina por esfuerzo, la lesión constrictiva cerebrovascular, la insuficiencia cerebrovascular, el vasoespasmo cerebral, los trastornos de la circulación periférica, la arteriorestenosis coronaria siguiente a la angioplasia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o el bypass coronario arterial por injerto (CABG), la obesidad, la diabetes independiente de insulina, la hiperinsulinemia, las anomalías del metabolismo de los lípidos, las enfermedades cardiacas arterioescleróticas coronarias o similares con tal que estén asociadas con la resistencia a la insulina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan formulando un compuesto de fórmula (I) con un portador farmacéuticamente común mediante procedimientos convencionales en una forma de dosificación adecuada para la administración oral, rectal o parenteral (incluyendo la administración en la vena y el fluido cerebroespinal).
Entre los portadores utilizados para estas formulaciones farmacéuticas se incluyen generalmente excipientes, aglutinantes, disgregantes, etc. dependiendo de la forma de dosificación elegida.
Entre los ejemplos típicos de los excipientes se incluyen almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, celulosa, y entre los ejemplos de los aglutinantes se incluyen polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, hidroxipropilcelulosa y goma arábiga. Entre los ejemplos de los disgregantes se incluyen almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa, CMC, pero también se puede utilizar cualquier otro excipiente, aglutinante y disgregante convencional.
Además de tales portadores, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden contener antioxidantes para estabilizar los ingredientes activos. Los antioxidantes pueden ser apropiadamente seleccionados entre aquellos utilizados comúnmente para las preparaciones farmacéuticas, tales como ácido ascórbico, N-acetilcisteína, L-cisteína, dl-\alpha-tocoferol, tocoferol natural, etc. Estos se utilizan en cantidades que estabilizan (uno o más) ingredientes activos, y generalmente se utilizan preferiblemente en una proporción de 0,2 a 2,0 partes en peso a 1 parte en peso del ingrediente o los ingredientes activos.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser proporcionadas en forma de tabletas, tabletas sublinguales, cápsulas, polvos, gránulos o gránulos finos, o suspensiones en un líquido no acuoso tal como una emulsión, poción o jarabe, que contenga la cantidad prescrita de (uno o más) ingredientes activos.
Por ejemplo, los gránulos se preparan mezclando homogéneamente (uno o más) ingredientes activos con uno o más ingredientes coadyuvantes tales como portadores y antioxidantes como se ha mencionado antes, seguido de granulación y tamizado hasta un tamaño de grano uniforme. Las tabletas pueden ser preparadas compactando o moldeando (uno o más) ingredientes activos opcionalmente con uno o más ingredientes coadyuvantes. Las cápsulas son preparadas cargando polvo o gránulos de (uno o más) ingredientes activos opcionalmente mezclados homogéneamente con uno o más ingredientes coadyuvantes en cápsulas apropiadas utilizando una máquina para cargar cápsulas o similar. Las formulaciones para la administración renal pueden ser proporcionadas en forma de supositorios utilizando portadores convencionales tales como manteca de cacao. Las formulaciones parenterales pueden ser proporcionadas en forma de sólidos secos de (uno o más) ingredientes activos sellados en un recipiente esterilizado cargado con nitrógeno. Tales preparaciones sólidas secas pueden ser administradas a los pacientes dispersándolas o disolviéndolas en una cantidad determinada de agua esterilizada justo antes de la administración.
Estas formulaciones pueden ser preparadas preferiblemente incorporando antioxidantes como se ha mencionado antes opcionalmente con uno o más ingredientes coadyuvantes seleccionados entre tampones, aromas, tensioactivos, espesantes, lubricantes, etc. además de los ingredientes activos y los ingredientes normales.
La dosificación de los ingredientes activos, es decir los compuestos de fórmula (I) puede variar naturalmente con la ruta de administración, los síntomas a tratar y el paciente concreto, y puede ser determinada por último por el médico que atienda.
Por ejemplo, una dosificación apropiada para tratar enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina depende del propósito de la administración, de la edad, del peso, de las condiciones del paciente, etc., pero oscila entre 0,1 a 50 mg/kg (peso corporal)/día, típicamente de 0,5 a 10 mg/kg (peso corporal)/día para la administración oral.
Una dosificación deseada de dichos ingredientes activos puede ser administrada una vez al día o puede ser administrada en dosis divididas de dos a cuatro veces al día a intervalos apropiados.
Los ingredientes activos pueden ser administrados solos sin mezclarlos con otros ingredientes, o combinados con formulaciones farmacéuticas que contienen otros ingredientes activos adecuados para la enfermedad en tratamiento para facilitar el control de la dosificación, por ejemplo.
Además de los compuestos de fórmula (I) como ingredientes activos, las formulaciones de la presente invención pueden contener al menos un ingrediente activo coadyuvante seleccionado del grupo formado por sustratos o coenzimas o cofactores para la NOS tales como L-arginina, flavina (por ejemplo, FAD, FMN, etc.) y calcio. Se pueden esperar efectos terapéuticos más excelentes cuando los compuestos de fórmula (I) se mezclen con estos ingredientes activos que cuando se utilicen solos. La proporción de cada uno de dichos ingredientes coadyuvantes en las formulaciones de la presente invención no está específicamente limitada. Por ejemplo, la razón en peso de al menos uno seleccionado entre L-arginina, flavina y calcio con respecto a 1 parte en peso de los compuestos de fórmula (I) puede estar en el intervalo de 0,1 a 10, preferiblemente de 0,5 a 2.
Por ejemplo, una dosificación apropiada de semejantes formulaciones mezcladas para tratar enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina depende del propósito de la administración, de la edad, del peso, del estado del paciente, etc., pero oscila entre 0,1 a 50 mg/kg (peso corporal)/día, preferiblemente entre 0,5 y 10 mg/kg (peso corporal)/día en términos de la cantidad total de los ingredientes para la administración oral.
Un físico puede elegir apropiadamente formulaciones que contengan compuestos de fórmula (I) solos o combinados con otros ingredientes activos, dependiendo de la edad, el estado y otros factores del paciente.
Los ingredientes activos más preferibles utilizados en la presente invención son (6R)-L-eritro-5, 6, 7, 8-tetrahidrobiopterina (BH4) y las sales de la misma, pero también se pueden utilizar sus análogos tales como (6R,S)-5, 6, 7, 8-tetrahidrobiopterina, 1', 2'-diacetil-5, 6, 7, 8-tetrahidrobiopterina, sepiapterina, 6-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidropterina, 6-hidroximetil-5, 6, 7, 8-tetrahidropterina o 6-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidropterina, y las sales de los mismos. No es necesario decir, no obstante, que es preferible el componente BH4 de origen natural de los organismos vivos. El dihidrocloruro de BH4 muestra una escasa toxicidad en ratas como se demuestra mediante una toxicidad aguda de 2 g/kg (peso corporal) o más por la ruta oral. Un análogo ópticamente inactivo, la (6R,S)-5, 6, 7, 8-tetrahidrobiopterina es asimismo sólo ligeramente tóxico como se informa en la Descripción Pública de la Patente Japonesa Núm. 25323/84 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, de manera que también puede ser utilizada para la terapia según la presente invención. Otros compuestos de fórmula (I) también muestran una toxicidad aguda escasa o
nula.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención con detalle sin limitar, no obstante la misma a estos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Gránulos y gránulos finos
A una parte (en peso) de polivinilpirrolidona (Kollidon 30) disuelta en agua purificada esterilizada se añadieron 10 partes de ácido ascórbico y 5 partes de hidrocloruro de L-cisteína para dar una solución homogénea, y después se añadieron 10 partes de dihidrocloruro de BH4 para preparar una solución homogénea.
Esta solución fue añadida a 59 partes de un excipiente (manitol o lactosa) y 15 partes de un disgregante [almidón de maíz o hidroxipropilcelulosa (LH-22)], y la mezcla fue amasada, granulada, secada, después tamizada.
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Ejemplo 2
Tabletas
La solución homogénea de un ingrediente activo preparada en el Ejemplo 1 fue mezclada con 58 partes de lactosa y 15 partes de celulosa microcristalina, después con 1 parte de estearato de magnesio y formada en tabletas.
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Ejemplo 3
Cápsulas
La forma de dosificación preparada en el Ejemplo 1 fue cargada en cápsulas. No obstante, la formulación contiene adicionalmente un 0,2% de estearato de magnesio como lubricante.
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Ejemplo 4
Inyectable
Dihidrocloruro de BH4 1,5 g
Ácido ascórbico 1,5 g
Hidrocloruro de L-cisteína 0,5 g
Manitol 6,5 g
Los ingredientes anteriores fueron disueltos en agua purificada esterilizada hasta hacer 100 ml y esterilizados, y alícuotas de 1 ml o 2 ml cada una fueron dispensadas en un vial o ampolla, luego fueron liofilizados y sellados.
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Ejemplo 5
Inyectable
Una solución de 2,0 g de dihidrocloruro de BH4 disuelto en agua purificada esterilizada hasta hacer 100 ml en atmósfera anaerobia fue esterilizada y sellada del mismo modo que en el Ejemplo 4.
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Ejemplo 6
Supositorios
Dihidrocloruro de BH4 150 partes
Ácido ascórbico 150 partes
Hidrocloruro de L-cisteína 50 partes
Los ingredientes anteriores fueron triturados homogéneamente y dispersados en 9.950 partes de manteca de cacao.
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Ejemplo 7
Gránulos
Dihidrocloruro de BH4 5 partes
Ácido ascórbico 5 partes
Hidrocloruro de L-cisteína 2 partes
Los ingredientes anteriores fueron utilizados para preparar una solución homogénea.
Esta solución fue añadida a una mezcla homogénea de 55 partes de manitol, 1 partes de polivinilpirrolidona, 14 partes de hidroxipropilcelulosa y 5 partes de L-arginina o calcio, y la mezcla fue amasada, granulada, secada, después tamizada.
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Ejemplo 8
Gránulos 
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Dihidrocloruro de BH4 5 partes
Ácido ascórbico 5 partes
Hidrocloruro de L-cisteína 5 partes
Manitol 52 partes
Polivinilpirrolidona (Kollidon 30) 1 parte
Hidroxipropilcelulosa (LH-22) 12 partes
L-arginina o calcio 10 partes 
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Los ingredientes anteriores fueron granulados y tamizados de la misma manera que en el Ejemplo 7.
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Ejemplo 9
Gránulos 
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Dihidrocloruro de BH4 5 partes
Ácido ascórbico 5 partes
Hidrocloruro de L-cisteína 2 partes 
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Los ingredientes anteriores fueron utilizados para preparar una solución homogénea.
Esta solución fue añadida a una mezcla homogénea de 10 partes de L-arginina o calcio, 50 partes de manitol, 1 parte de polivinilpirrolidona (Kollidon 30) y 9 partes de hidroxipropilcelulosa (LH-22), y la mezcla fue amasada, granulada, secada, después tamizada.
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Ejemplo 10
Se utilizaron ratas Sprague-Dawley (150 g, suministradas por Charles River) para preparar un grupo modelo con resistencia a la insulina inducida por una carga de alimentación de fructosa (referido en adelante como "grupo FR") según el procedimiento descrito por Hwan y col. (Hwang, I-H. y col., Hypertension 10:512, 1987). Asimismo se preparó un grupo de control con una alimentación de almidón (referido en adelante como "grupo CTR" (grupo FR: n= 16; grupo CTR: n= 16). El grupo FR recibía una alimentación que contenía un 67% (significando en adelante % en peso) de carbohidrato (conteniendo 98% de fructosa asequible de Oriental Yeast Co., Ltd.), 13% de grasa y 20% de proteína, mientras el grupo CTR recibía una alimentación que contenía 58% de carbohidrato, 12% de grasa y 30% de proteína. Se administraron oralmente 10 mg de dihidrocloruro de BH4/kg (peso corporal)/día a 8 animales de cada grupo FR y grupo CTR (denominado "grupo FR + BH4" y "grupo CTR + BH4", respectivamente). Al cabo de 8 semanas, se recogió la aorta torácica. Para cada grupo, se prepararon secciones separadas de endotelio (EC (-)) y secciones no separadas
(EC (+)) y se examinaron en cuanto al nivel de producción de anión superóxido (O_{2}^{-}), actividad de NOS endotelial (eNOS) y vasorrelajación dependiente de endotelio.
Estadística
Los análisis estadísticos grupo a grupo fueron realizados mediante ANOVA de una vía, siendo el nivel de significación p<0,05. La comparación múltiple fue realizada mediante Bonferronl/Dunn, siendo el nivel de significación p<0,05.
Nivel de producción de anión superóxido (O_{2}^{-}) en secciones de tejido de aorta torácica
La medida del nivel de producción de O_{2}^{-} se realizó mediante el método de quimioluminiscencia intensificado por lucigenina (Ohara y col., J. Clin. Invest. 91: 2546, 1993). Los resultados en EC (+) de los 4 grupos, es decir, el grupo FR, el grupo CTR, el grupo FR + BH4 y el grupo CTR + BH4 se muestran en la Tabla 1 más abajo.
TABLA 1 Nivel de producción de O_{2}^{-} (100 cpm/mg peso seco)
Grupo Número de casos Promedio Desviación típica
CTR 4 123,1 34,5
CTR + BH4 4 189,3 39,2
FR 4 263,6 35,9
FR + BH4 4 118,0 24,5
Como se muestra en la Tabla 1, el grupo FR mostraba un nivel de producción de O_{2}^{-} significativamente elevado (p<0,01) de dos veces o más en comparación con el grupo CTR en EC (+) cuando no se administraba BH4, pero el nivel de producción de O_{2}^{-} en el grupo FR disminuía significativamente (p<0,001) mediante la administración de BH4. No se encontró una diferencia significativa entre los 4 grupos en EC (-).
Actividad NOS Endotelial
La medida de la actividad eNOS se realizó según Rees, D. Y col., Hypertension 28: 367, 1996. Los resultados en EC (+) de los cuatro grupos se muestran en la Tabla 2 más abajo.
TABLA 2 Actividad eNOS (pmol/min/mg proteína)
Grupo Número de casos Promedio Desviación típica
CTR 5 63,4 13,0
CTR + BH4 4 57,0 8,5
FR 5 22,3 10,9
FR + BH4 4 60,2 18,5
Como se muestra en la Tabla 2, la actividad eNOS en el grupo FR disminuía significativamente (p<0,001) hasta el 50% o menos del grupo CTR cuando no se administraba BH4, pero mejoraba significativamente (p<0,001) mediante la administración de BH4.
Vasorrelajación dependiente de endotelio
La medida de la vasorrelajación dependiente de endotelio se realizó mediante tensiometría isométrica (Toda, N. y col., Stroke 24: 1584, 1993) utilizando oscilógrafos de escritura por tinta (Nippon Kohden Corporation) y un transductor de desplazamiento por fuerza (Nippon Kohden Corporation). Los datos fueron mostrados como el % de relajación máxima vs relajación máxima inducida por papaverina 10^{-4} M una vez que las secciones aórticas fueron parcialmente pre-contraídas con 1-fenilefrina 1-3 x 10^{-7} M. La vasorrelajación dependiente de endotelio inducida por acetilcolina (10^{-5} M) e ionóforo de calcio (A23187, Sigma) (3 x 10^{-7} M) en EC (+) de cada uno de los 4 grupos se muestra en las Tablas 3 y 4, respectivamente.
TABLA 3 Vasorrelajación dependiente de endotelio inducida por acetilcolina (% relajación máxima)
Grupo Número de casos Promedio Desviación típica
CTR 5 89,0 3,9
CTR + BH4 5 92,9 2,9
FR 8 65,9 6,9
FR + BH4 8 82,6 2,9
TABLA 4 Vasorrelajación dependiente de endotelio inducida por ionóforo de calcio (% relajación máxima)
Grupo Número de casos Promedio Desviación típica
CTR 8 85,6 7,1
CTR + BH4 8 86,4 8,0
FR 8 66,9 7,9
FR + BH4 8 81,8 2,7
Como se muestra en las Tablas 3 y 4, la vasorrelajación dependiente de endotelio inducida por acetilcolina y ionóforo de calcio en el grupo FR disminuía significativamente (p<0,001) en comparación con el grupo CTR cuando no se administraba BH4, pero se recuperaba significativamente (p<0,001) mediante la administración de BH4.
En conclusión, la administración de BH4 disminuía el nivel de producción de O_{2}^{-}, incrementaba la actividad de eNOS y recuperaba la vasorrelajación dependiente de endotelio para mejorar la disfunción vascular en el grupo FR. No obstante, no se observaba cambio significativo alguno en ninguno de estos perfiles en el grupo CTR ni siquiera mediante la administración de BH4.
Como se ha explicado, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que evitan y/o mejoran eficazmente las enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina. Además, los ingredientes activos de las composiciones farmacéuticas de la presente invención no tienen peligro de efectos secundarios o similares ni siquiera en el uso a largo plazo debido a que existen inherentemente en los organismos.

Claims (9)

1. El uso de un compuesto de fórmula (I):
9
donde R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o tomados juntos representan un enlace sencillo, mientras R^{3} representa -CH(OH)CH(OH)CH_{3}, -CH(OCOCH_{3})CH(OCOCH_{3})CH_{3}, -CH_{3}, -CH_{2}OH o un grupo fenilo cuando R^{1} y R^{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno, o -COCH(OH)CH_{3} cuando R^{1} y R^{2} representan juntos un enlace sencillo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades que tienen una disfunción vascular asociada con la resistencia a la insulina.
2. El uso según la reivindicación 1, donde R^{3} es L-eritro-CH(OH)CH(OH)CH_{3}.
3. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la enfermedad es una enfermedad con producción incrementada de oxígeno activo.
4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la enfermedad es una enfermedad con producción disminuida de NO.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la enfermedad es la angina vasoconstrictiva coronaria.
6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la enfermedad es la angina por esfuerzo.
7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la enfermedad es la arteriorestenosis coronaria siguiente a angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o bypass coronario arterial por injerto (CABG).
8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la enfermedad es la arterioesclerosis.
9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la enfermedad es una lesión constrictiva cerebrovascular.
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