JPS5925323A - プテリン誘導体からなる脳内神経伝達物質の関わる疾病の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■、−エリスロー５．６．７．８−テトラヒドロビオプ
テリンか、フェニルアラニン−４−ヒドロキシラーゼ（
酵素番号１．１４．１６．１　）、チロシン−３−ヒド
ロキシラーゼ（酵素番号１．１４．１６．２　）および
トリプトファン−５−ヒドロキシラーゼ（酵素番号１．
１４．１．６゜４）の天然の補酵素であることは知られ
ている［二＼′、マ・ンセイ、Ｐ、ヘンメリヒ［ジ・エ
ンサイムスＪ（ＰＤ、　　ポイヤーｋａ　）　’４３　
版第１２巻第１９１−２５２頁、アカデミツク・プレス
・インコーホレイテッドにューヨーク）１９７５年発行
］。後二者は、神経伝達物質ドーパミンおよびセロトニ
ンの生合成において重要な酵素である。

驚くべきことに、下記一般式 〔式中、■（１およびに２は、それぞれ水素１宗子を示
すかまたは一緒になって単結合を示し、ｋｌおよび１（
２３ か水素原子を示す場合には、Ｒは一〇Ｈ３、Ｌ−エリス
ローＣ１ｌ　（ＯＨ）　Ｃ１ｌ　（ＯＨ）　ＣＨＩ３、
または−印（ｔ）ＣＯＣＨ３）ＣＨ（ＯＣＯＣＩ−４３
）ＣＨ３を示し、Ｒ１およびに２か一緒になって単結合
を示す場合には、Ｒ３は−ＣＯＣ１ｌ（ＯＲ）Ｃ）（３
を示す〕で示される化合物、すなわちＬ−エリスロー５
，６゜７．８−テトラヒドロビオプテリン（以下１３Ｈ
４と略記する）、セピアプテリン、１：　２’−ジアセ
チル−５、６，７，８テトラヒドロビオプテリンおよび
６−メチル−１’ｉ、　ｆｉ、　７．８−テトラヒドロ
プテリン１−一エリスロー５．６，７．８− テトラヒドロヒオプテリン ｏ　　　　　　　　　　　　　　Ｏト１１、−セピアプ
テリン ■、２′−ジアセチルー５．６，７．８−テトラヒドロ
ビオプテリン ６−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロプテリン か、パーキンソン病患者およびうつ病患者の治療に自効
なことか判明した。　　　　一 つつ病の患者はすべて、市販の抗うっ剤により、また一
部は種々の神経弛緩剤により前処置されていた。患者の
一部は、投与された医薬に反応せず、臨床的な容態像は
斐らなかった。ＢＨ４１Ｑ　（アスコルビン酸１０　Ｑ
　ｒｑを加えることにより酸化に対して安定化したもの
）をオレンジ果汁に入れて経１−１投与すると、約４−
５時間後に重いうつ病の臨床１象か急に改善された。

患者の他の一部は同じく抗うつ剤による前処置を受けて
いた。これらの患者は、大雑把な臨床経躾によると、１
つの抗うつ薬剤に肯定的な応答をした。効果は１ないし
３週間の間普通に出現した。

投薬を中止すると再び元の状態にもどった。その後、ｌ
５Ｈ４を上記のようにして投与したところ、古い抗うつ
剤による治療とは対照的に、短時間（４−５時間）内に
臨床状態か急に改善された。

副作用は認められなかった。抗うつ剤および神経弛緩剤
の最初の投与の際に見られる普通の副作用（植物および
錐体外性のもの）はどの時点でも起らなかった。Ｂｉ１
２の投与中止後、１２ないい６時間後に再び元の状態に
もどった。

症例 ます、制御１性うつ病タイプの内因性うつ病の症候を示
すと次の通りである。

１、動作障害（運動経過および思考経過の緩徐化を伴な
う精神行動および運動行為の自発性の欠如） ２、集中障害 ３、発作的′＃＃感確（閑散、無能、悲哀感）４、脣に
朝の不満感情 ５、強い体重減少 ６．１匝眠障害 （１）内因性うつ病の２９歳の男性（家族性素質）。上
記症１′喫１ないし６を全部明確に示し、極めて強い体
重減少、うつ状態の反復があり、これらは治療されてい
ない。疾患の持続中、非社交的彷徨と商度の自殺企図か
あった。１３Ｈ４を投与すると、抗うつ削の治療をしな
くても、４−５時間後に症候１．２および３がほとんど
消失するがまたはもはや認のられなくなった。症候４．
５および６については、これらは長時間後にはじめて消
失すべきものであるから、ここに記載しない。

（２）内因性うつ病の４３歳の男性。母親は慢性うつ病
で、（１）のような症候に加えて、罪責感が記載されて
いる。１０年来入院し、抗うっ剤による治療を受けたか
、充分な成果が得られながった。

１…４の投与後、谷態像の急速な改善が上記のような形
て現わイまた。

被検パーキンソン病患者は、Ｌ〜ドーパおよびフロモダ
リプ−１−ンメジラート（パーロテル、プラヒテル）　
Ｉ＋’：　ｊる前処置を受け、若干臨床像の改善か見ら
れた。この処置による効果の発現は、６日後にｌ＋Ｉ’
Ｎ　、Ｊされた。１３Ｈ４では、甚大かつ急速な効果発
現に加えて、存在している苦捕のほぼ完全な改善力）見
られた。

症例 パーキンソン病ｌこ特徴的な３症挨は、運動不能（緩徐
、不完全な、かつ運動の自発性減少を印象つける行動）
、振戦（行動および姿勢維持の際は弱く、精神激動の際
は強い）およびうつ状態（情緒不安定型の）である。

（１）特発性パーキンソン病の７２歳の女性（家族性素
質）。顕著な症候を示す。ＢＨ４の経口投与約４−５時
間後３症候群はほとんど消失したが、このような結果は
Ｉ、−ドーパによる処置後には見られないものである。

（２）同様な経過は、特発性パーキンソン病の６２歳の
男性をｌ５）−１４で処置したとき（こも見られた。

また、効果は生化学的に証明することもできる。

例えは、制止性内因性うつ病の患者２名（こテトラヒド
ロビオプテリン・２　ｔ−ｔｃｌ（ｌＳＨ４）　　１１
ｉ’、またはジアセチルテトラヒドロビオプテリン・２
Ｈｃｅ０．９ｇを投与後、第１表に示す濃度のビオプテ
リン、ドーパミンおよびセロトニンが尿中に検出された
。

尿中ヒオプテリン濃度の増加は、投与したテトラヒドロ
ビオプテリンが少なくとも一部吸収されたこと、および
ジアセテートのエステル基か内部で加水分解されたこと
を示す。上記の表から、２棟の神経伝達物質の当初値か
一部で基準のド部の頭載にあり、テトラヒドロビオプテ
リンまたはジアセチルテトラヒドロビオプテリンによる
処置中に上昇したことがわかる。これは、臨床的に見ら
れた改善と平行関係にある。

パーキンソン病またはうつ病患者の治療は、■！ｉ１日
（約１５〃ｌｙ／体重ｋｑ　）のオーターの初期投与量
で開始し、例えは２日目５００　ＨＥ／　（約７．５　
ＩＩｙ／ｋｑ）、３日目以後毎日２００＃ｕＬ／／８（
約３　〃ｌｙ／ｋｑ　）の投与量で続けられる。

この発明の組成物は、所望の投与方法に応じて、例えは
錠剤、九イ１］、カプセル剤、粉剤、液剤、けんだく剤
等の固体または液体の投与形態にすることかできる。ま
たポｌ成物は、前記一般式ぽ）の化合物（こ加んて、慣
用される医薬用担体または賦形剤を含み、さらに１ｉＩ
の医薬を含むことかできる。

以十に示す実施例は、この発明を説明するものであって
、これを１き艮定するものではない。なお、実施例中有
効成分とあるのは、一般式（Ｉ）の化合物の任意の１つ
を示す。

実施例１ 有効成分　　　　　　　　　　　　　　１ｇアスコルビ
ン阪　　　　　　　　　　１０　Ｑ　ｍｇオレンジ果／
−１２００ｍｅ 」−記を混合して液剤とする 実施例２ 有効成分　　　　　　　　　　　　１００　〃＋＆乳糖
　　　　　　　　　　　　　　１５０　ｍｆ／上記を混
合してゼラチン硬カプセルに充填する。

実施例３ 有効成分　　　　　　　　　　　　　５０ノ〜コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　５０　ｍｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　１５０屑ｇト記を混合し打錠して
錠剤とする。

第１頁の続き （圧出　願　人　ハインリッヒーゲオルグ・ミュルドナ
ー ドイツ連邦共和国デー−６９４０パ インハイム・ベルグストラーセ ・フープベルブベック２番 ■出願　　人　アーロイス・二−ダービーゼルスイス国
ツエー・バー−８１２２プ フアフハウゼン・デーテンハウ ゼンストラーセ９番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 し［式中、ｋｌおよびＲ２は、それぞれ水素原子を示す
   かまたは一緒になって単結合を示し、Ｒおよびに２か水
   素原子を示す場合には、ｋ３は−ＣＨ３、Ｉ−一エリス
   ローＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または−口−１
   （ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ３を示し、
   ｋｌおよびに２が一緒になって単結合を示す場合には、
   ｋ３は−ＣＯＣＩＩ（ＯＨ）ＣＨ３を示す〕て示される
   プテリン誘導体を主成分とする、うつ病およびパーキン
   ソン病治療剤。