ES2272260T3 - Jeringa sin aguja. - Google Patents
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Abstract
Una jeringa sin aguja para acelerar partículas a una superficie diana de tejido de un sujeto vertebrado, comprendiendo dicha jeringa: (a) un cuerpo (25) que tiene una luz en el mismo, en el que dicha luz tiene un extremo aguas arriba y un extremo aguas abajo y el extremo aguas arriba de la luz es capaz de contactar con un medio energizante (23); y (b) un diafragma (31) dispuesto adyacente al extremo aguas abajo de la luz, teniendo dicho diafragma (31) un superficie interna dirigida a la luz y una superficie externa, en la que dicho diafragma (31) se puede mover entre una posición inicial en la que se proporciona una concavidad en la superficie externa del diafragma, y una posición dinámica en la que la superficie externa del diafragma es sustancialmente convexa, en la que la superficie externa de dicho diafragma (31) comprende uno o más elementos topográficos (39) que retienen selectivamente partículas en la superficie externa del diafragma (31) cuando está en su posición inicial; y caracterizada porque el diafragma (31) tiene una configuración global en forma de sombrero de copa.
Description
Jeringa sin aguja.
La presente invención se refiere en líneas
generales a una jeringa sin aguja para su uso en el suministro de
partículas a una superficie diana. Más particularmente, la invención
está ideada para un sistema de jeringa sin aguja configurado para
el suministro de partículas dispuestas inicialmente sobre una
primera superficie usando una fuerza de onda de choque que se
transmite sobre una segunda superficie opuesta del diafragma.
En la Patente de Estados Unidos Nº 5.630.796 del
mismo solicitante, se describe un sistema de suministro de
partículas que implica el uso de una jeringa sin aguja. La jeringa
se usa para suministrar partículas (compuestos y composiciones en
polvo) a piel, músculo, sangre o linfa. La jeringa también se puede
usar junto con cirugía para suministrar partículas a superficies de
órganos, tumores sólidos y/o cavidades quirúrgicas (por ejemplo,
lechos o cavidades tumorales después de la resección del tumor).
La jeringa sin aguja de la Patente de Estados
Unidos Nº 5.630.796 se construye típicamente como una boquilla
tubular alargada, que tiene una membrana que se puede romper que
inicialmente cierra el paso a través de la boquilla adyacente al
extremo aguas arriba de la boquilla. Las partículas, que comprenden
habitualmente un agente terapéutico en polvo, se localizan
contiguas a la membrana. Las partículas se suministran usando un
medio energizante que aplica una presión gaseosa al lado aguas
arriba de la membrana que es suficiente para hacer reventar la
membrana, produciendo de este modo un flujo de gas a elevada
velocidad a través de la boquilla en el que se arrastran las
partículas.
Otro sistema de suministro de partículas que
implica el uso de una jeringa sin aguja se describe en las
Publicaciones Internacionales Nº WO 96/20022 y WO 96/25190 del
mismo solicitante. Las jeringas sin aguja de las Publicaciones
Internacionales Nº WO 96/20022 y WO 96/25190 incluyen en líneas
generales los mismos elementos que los que se han descrito
anteriormente, excepto que en vez de tener las partículas
arrastradas en un flujo de gas de elevada velocidad, el extremo
aguas abajo de la boquilla está provisto de un diafragma biestable
que se puede mover entre una posición de reposo "invertida"
(en la que el diafragma presenta una concavidad en la cara aguas
abajo para contener inicialmente las partículas) y una posición
activa "evertida" (en la que el diafragma está convexo hacia
el exterior en la cara aguas abajo como resultado de una onda de
choque que se ha aplicado a la cara aguas arriba del diafragma). De
esta manera, las partículas contenidas inicialmente en la concavidad
del diagrama son expulsadas del diafragma a una velocidad inicial
elevada adecuada para suministrar las partículas a una superficie
diana.
El suministro de partículas usando cualquiera de
las configuraciones de jeringa sin aguja que se han descrito
anteriormente se realiza con partículas que tienen un tamaño
aproximado que generalmente varía entre 0,1 y 250 \mum. Para el
suministro de fármacos, un tamaño de partícula óptimo es
habitualmente de al menos aproximadamente 10 a 15 \mum (el tamaño
de una célula típica). Para el suministro de genes, un tamaño de
partícula óptimo es generalmente sustancialmente menor que 10
\mum. Las partículas mayores de aproximadamente 250 \mum
también se pueden suministrar desde el dispositivo, siendo la
limitación superior el punto en el que el tamaño de las partículas
causaría daño adverso al tejido diana. La distancia real que las
partículas penetrarán depende del tamaño de partícula (por ejemplo,
el diámetro de partícula nominal que adopta una geometría de
partícula aproximadamente esférica), de la densidad de partícula,
de la velocidad inicial a la que la partícula choca con la
superficie diana, y de la densidad y la viscosidad cinemática del
tejido diana (por ejemplo, piel). En este sentido, las densidades
de partícula óptimas para su uso en inyección sin aguja generalmente
varían entre aproximadamente 0,1 y 25 g/cm^{3}, preferiblemente
entre aproximadamente 0,8 y 1,5 g/cm^{3}, y las velocidades de
inyección generalmente varían entre aproximadamente 100 y 3.000
m/s.
El documento WO 99/04838 describe la parte de
precaracterización de la reivindicación 1.
Las presentes reivindicaciones solamente abarcan
las realizaciones que muestran y describen que los diafragmas tiene
una configuración global en forma de un sombrero de copa.
En una realización de la invención, se
proporciona una jeringa sin aguja. La jeringa sin aguja es capaz de
acelerar partículas al interior de un tejido diana de un sujeto
vertebrado. La jeringa comprende, en combinación funcional, un
cuerpo que tiene una luz que se extiende a su través. La luz tiene
un extremo aguas arriba y un extremo aguas abajo, y el extremo
aguas arriba de la luz contacta con un medio energizante tal como un
volumen de un gas impulsor presurizado. La jeringa además incluye
un diafragma dispuesto adyacente al extremo aguas abajo de la luz,
donde el diafragma tiene una superficie interna dirigida a la luz y
una superficie externa dirigida hacia el exterior de la jeringa. El
diafragma se puede mover entre una posición inicial en la que se
proporciona una concavidad en la superficie externa del diafragma, y
una posición dinámica en la que la superficie externa del diafragma
es sustancialmente convexa. El diafragma se caracteriza porque su
superficie externa comprende uno o más elementos topográficos que
retienen las partículas selectivamente en la superficie externa del
diafragma cuando está en su posición inicial "cargada" y porque
tiene una configuración global en forma de un sombrero de copa.
En otra realización de la invención, se
proporciona una jeringa sin aguja que comprende una pluralidad de
diafragmas. El diafragma tiene una concavidad que contiene de forma
precintada partículas que comprenden un agente terapéutico. En una
realización adicional de la invención, se proporciona una jeringa
sin aguja que proporciona una onda de choque a presión elevada.
Estas y otras realizaciones de la presente
invención se les ocurrirán fácilmente a los especialistas en la
técnica en vista de la descripción de este documento.
En los dibujos adjuntos se ilustran algunos
ejemplos de jeringas construidas de acuerdo con la presente
invención, en los que:
La Figura 1 es un corte axial a través de una
primera realización de la primera invención;
La Figura 2 es una vista transversal en
perspectiva de la parte inferior de la jeringa de la Figura 1 con un
tapón de seguridad añadido;
Las Figuras 3-11 son
representaciones esquemáticas de diferentes realizaciones de
diafragma;
La Figura 12 es un corte axial a través de la
parte inferior de una jeringa tal como la de la Figura 1, y muestra
una rejilla de captación;
La Figura 13 es una elevación vista en dirección
axial de las partes mostradas en la Figura 12;
Las Figuras 14-16 muestran
esquemáticamente diversas configuraciones y disposiciones de
diafragma; y
La Figura 17 es un corte axial a través de una
jeringa sin aguja.
Antes de describir en detalle la presente
invención, se debe entender que esta invención no está limitada a
formulaciones farmacéuticas o parámetros de proceso particulares ya
que éstos, por supuesto, pueden variar. También se debe entender
que la terminología usada en este documento tiene el propósito
solamente de describir realizaciones particulares de la invención,
y no se pretende que sea limitante.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes
de patente citadas en este documento, supra o infra,
se incorporan por la presente como referencia en su totalidad.
Se debe observar que, como se usa en esta
memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas
singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen
referentes en plural a menos que el contenido indique claramente lo
contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente
terapéutico" incluye una mezcla de dos o más de tales agentes,
la referencia a "un gas" incluye mezclas de dos o más gases, y
similares.
A menos que se defina de otro modo, todos los
términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el
mismo significado que se entiende comúnmente por un especialista en
la técnica al que pertenece la invención.
Se pretende definir los siguientes términos como
se indica a continuación.
Las expresiones "jeringa sin aguja" y
"dispositivo de jeringa sin aguja", como se usan en este
documento, se refieren expresamente a un sistema de suministro de
partículas que se puede usar para suministrar partículas al
interior y/o a través de tejido, donde las partículas tiene un
tamaño medio que varía de aproximadamente 0,1 a 250 \mum,
preferiblemente aproximadamente 10-70 \mum. Las
partículas mayores de 250 \mum también se pueden suministrar
desde estos dispositivos, siendo la limitación superior el punto en
el que el tamaño de las partículas produciría dolor y/o daño
adversos al tejido diana. Las partículas se suministran a velocidad
elevada, por ejemplo a velocidades de al menos aproximadamente 150
m/s o más, y más típicamente a velocidades de aproximadamente
250-300 m/s o mayores. Tales dispositivos de jeringa
sin aguja se describieron por primera vez en la Patente de Estados
Unidos Nº 5.630.796 de Bellhouse et al. del mismo
solicitante, incorporada en este documento como referencia, y se
han descrito en las Publicaciones Internacionales Nº WO 96/04947, WO
96/12513, y WO 96/20022 del mismo solicitant4e, estando
incorporadas todas estas publicaciones también en este documento
como referencia. Estos dispositivos se pueden usar en el suministro
transdérmico de un agente terapéutico a tejido cutáneo o mucoso
diana, in vitro o in vivo (in situ); o los
dispositivos se pueden usar en el suministro transdérmico de
partículas generalmente inertes para el propósito de un muestreo no
invasivo o mínimamente invasivo de un analito de un sistema
biológico. Como la expresión solamente se refiere a dispositivos
que son adecuados para el suministro de materiales particulados, los
dispositivos tales como inyectores de chorro líquido están
expresamente excluidos de la definición de una "jeringa sin
aguja".
El término "partículas", como se usa en
este documento, abarca una partícula única así como partículas en
plural.
El término suministro "transdérmico" abarca
la administración intradérmica, transdérmica (o "percutánea")
y transmucosa, es decir, suministro por el paso de un agente
terapéutico a y/o a través de tejido cutáneo o mucoso. Véase, por
ejemplo, Transdermal Drug Delivery: Developmental Issues and
Research Initiatives, Hadgraft and Guy (eds.), Marcel Dekker,
Inc. (1989); Controlled Drug Delivery: Fundamentals and
Applications, Robinson and Lee (eds.), Marcel Dekker, Inc.
(1987); y Transdermal Delivery of Drugs, Vols.
1-3, Kydonieus and Berner (eds.), CRC Press,
(1987). Los aspectos de la invención que se describen en este
documento en el contexto de suministro "transdérmico", a menos
que se especifique otra cosa, se entiende que se aplican al
suministro intradérmico, transdérmico y transmucosa. Es decir, los
dispositivos, sistemas, y métodos de la invención, a menos que se
indique específicamente otra cosa, debe suponerse que son igualmente
aplicables a modos de suministro intradérmico, transdérmico y
transmucosa.
Como se usa en este documento, las expresiones
"agente terapéutico" y/o "partícula de un agente
terapéutico" están destinadas a cualquier compuesto o
composición de interés que, cuando se administra a un organismo
(humano o animal) induce un efecto farmacológico, inmunogénico y/o
fisiológico deseado por acción local y/o sistémica. La expresión,
por lo tanto, abarca esos compuestos o productos químicos
tradicionalmente considerados como fármacos, vacunas, y productos
biofarmaceúticos que incluyen moléculas tales como proteínas,
péptidos, hormonas, modificadores de la respuesta biológica, ácidos
nucleicos, construcciones génicas y similares. Más particularmente,
la expresión "agente terapéutico" incluye compuestos o
composiciones para su uso en todas las áreas terapéuticas
principales incluyendo, pero sin limitación, adyuvantes, agentes
anti-infecciosos tales como agentes antibióticos y
antivirales; analgésicos y combinaciones analgésicas; anestésicos
locales y generales; anoréxicos; antiartríticos; agentes
antiasmáticos; anticonvulsivantes; antidepresivos; antígenos,
antihistaminas; agentes anti-inflamatorios;
antieméticos; antineoplásicos; antipruríticos; antipsicóticos;
antipiréticos; antiespasmódicos; preparaciones cardiovasculares
(incluyendo bloqueantes de canales de calcio,
beta-bloqueantes, beta-agonistas y
antiarrítmicos); antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores;
estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la
tos y el resfriado; descongestionantes; de diagnóstico; hormonas;
estimulantes del crecimiento óseo e inhibidores de la resorción
ósea; inmunosupresores; relajantes musculares; psicoestimulantes;
sedantes; tranquilizantes; proteínas, péptidos y fragmentos de los
mismos (de origen natural, sintetizados químicamente o producidos
de forma recombinante); y moléculas de ácido nucleico (formas
poliméricas de dos o más nucleótidos, ribonucleótidos (ARN) o
desoxirribonucleótidos (ADN) incluyendo moléculas bicatenarias y
monocatenarias, construcciones génicos, vectores de expresión,
moléculas antisentido y similares).
Las partículas de un agente terapéutico, solos o
en combinación con otros fármacos o agentes, se preparan
típicamente como composiciones farmacéuticas que pueden contener uno
o más materiales añadidos tales como medios de soporte, vehículos
y/o excipientes. "Medios de soporte", "vehículos" y
"excipientes" se refieren generalmente a materiales
sustancialmente inertes que son no tóxicos y que no interaccionan
con otros componentes de la composición de forma perjudicial. Estos
materiales se pueden usar para aumentar la cantidad de sólidos en
composiciones farmacéuticas particulares. Los ejemplos de vehículos
adecuados incluyen agua, silicona, gelatina, ceras, y materiales
similares. Los ejemplos de "excipientes" empleados normalmente,
incluyen calidades farmacéuticas de dextrosa, sacarosa, lactosa,
trehalosa, manitol, sorbitol, inositol, dextrano, almidón, celulosa,
fosfatos sódico o cálcico, sulfato cálcico, ácido cítrico, ácido
tartárico, glicina, polietilenglicoles (PEG) de elevado peso
molecular, y combinaciones de los mismos. Además, puede ser deseable
incluir un lípido cargado y/o detergente en las composiciones
farmacéuticas. Tales materiales se pueden usar como estabilizadores,
antioxidantes, o se pueden usar para reducir la posibilidad de
irritación local en el lugar de administración. Los lípidos
cargados adecuados incluyen, sin limitación, fosfatidilcolinas
(lecitina) y similares. Los detergentes serán típicamente un
tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfotérico. Los
ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen, por ejemplo,
tensioactivos Tergitol® y Triton® (Union Carbide Chemicals and
Plastics, Danbury, CT), polioxietilensorbitanos, por ejemplo
tensioactivos TWEEN® (Atlas Chemical Industries, Wilmington, DE),
éteres de polioxietileno, por ejemplo Brij, ésteres de ácido graso
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sulfato de laurilo y
sales del mismo (SDS), y materiales similares.
El término "analito" se usa en este
documento en su sentido más amplio para indicar cualquier sustancia
o componente específico que se desea detectar y/o medir en un
análisis físico, químico, bioquímico, electroquímico, fotoquímico,
espectrofotométrico, polarimétrico, colorimétrico o radiométrico. Se
puede obtener una señal detectable, directa o indirectamente, de
tal material. En algunas aplicaciones, el analito es un analito
fisiológico de interés (por ejemplo, un material fisiológicamente
activo), por ejemplo glucosa, o un producto químico que tiene una
acción fisiológica, por ejemplo un fármaco o un agente
farmacológico.
Como se usa en este documento, el término
"muestreo" significa la extracción de una sustancia,
típicamente un analito, de un sistema biológico a través de una
membrana, generalmente a través de piel o tejido.
En una realización de la invención, se
proporciona un dispositivo de jeringa sin aguja que tiene un cuerpo
que contiene una luz. Un extremo aguas arriba de la luz está
conectado o dispuesto para conectarse a una fuente de presión
gaseosa que se puede liberar repentinamente a la luz. El extremo
aguas abajo de la luz termina detrás de un diafragma eversible que
se puede mover entre una posición inicial, invertida que proporciona
una concavidad para contener partículas que se tienen que
suministrar por el dispositivo, y una posición evertida convexa
hacia el exterior. El diafragma eversible está dispuesto de modo que
cuando un flujo de gas energizante se libera a la luz, el diafragma
cambiará desde su posición invertida a su posición evertida,
proyectando de este modo las partículas desde el diafragma hacia
una superficie diana.
El cuerpo se puede hacer de cualquier material
elástico adecuado, preferiblemente de un plástico de calidad médica
que se puede moldear por inyección a cualquier configuración
deseada. Además, se puede usar cualquier número de medios
energizantes adecuados para hacer funcionar el dispositivo. Por
ejemplo, se puede disponer una cámara que contiene un depósito de
gas comprimido en (en contacto con) el extremo aguas arriba de la
luz. El gas se puede liberar de la cámara energizante mediante una
válvula, tal como una válvula esférica de resorte o una válvula de
pistón, accionándose estas válvulas típicamente por medios mecánicos
o manipulación manual, por ejemplo, por movimiento de dos partes de
la jeringa con respecto una a la otra. Como alternativa, se puede
adaptar una cámara energizante para proporcionar una creación
controlada de presión gaseosa de una fuente aguas arriba o asociada
(local o alejada). Por ejemplo, la liberación de un flujo de gas
presurizado se puede conseguir creando presión detrás de una
membrana que se puede romper hasta que la diferencia de presión a
través de la membrana es suficiente para romper la membrana y
liberar el gas repentinamente a la luz. La velocidad de la onda de
choque proporcionada por este y otros medios energizantes se puede
aumentar si el gas impulsor es menos pesado que el aire, por
ejemplo, helio.
Sin embargo, es preferible que el dispositivo de
jeringa sin aguja se haga funcionar usando un cilindro de gas que
contiene una fuente de gas comprimido. Tales cilindros de gas se
embuten profundamente con aluminio o algún otro metal o aleación de
metal adecuado, y encuentran uso en hacer funcionar una variedad de
dispositivos y aparatos diferentes tales como pistolas de aire o
dosificadores de bebidas. Los dispositivos de jeringa sin aguja que
se acoplan con un cilindro de gas se hacen funcionar fácilmente
creando una brecha en una parte del cilindro de forma que el aire
comprimido puede escapar rápidamente del mismo. Esta brecha se puede
crear por la acción de un ariete o clavo de accionamiento que se
usa para romper una punta frágil de la fuente de gas. Por supuesto,
se pueden usar varios mecanismos de accionamiento alternativos para
crear esta brecha en la fuente de gas. Por ejemplo, se puede usar
un clavo o aguja puntiagudos para hacer un orificio en la fuente de
gas o para romper una membrana u otra parte relativamente débil de
la fuente de gas. Como alternativa, se puede usar un mecanismo
disparador para abrir una válvula que bloquea la fuente de gas.
Estos y otros esquemas y mecanismos de accionamiento adecuados se
les ocurrirán fácilmente a los especialistas en la técnica después
de leer la presente memoria descriptiva.
La jeringa sin aguja de la presente realización
representa una mejora significativa respecto a tales dispositivos
previos en los que el diafragma se adapta para retener e inmovilizar
selectivamente partículas en la superficie externa del mismo
mientras que el diafragma está en su posición inicial invertida (es
decir, antes del uso del dispositivo), mientras que también se
liberan fácilmente las partículas de la superficie del diafragma
cuando se mueve hasta su posición dinámica (es decir, cuando se
dispara el dispositivo).
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona entonces una jeringa sin aguja que tiene un diafragma
que proporciona una mejor retención de partículas, en el que la
superficie externa del diafragma comprende uno o más elementos
topográficos que retienen selectivamente las partículas en la
superficie externa del diafragma cuando está en su posición
inicial. El término "topográfico" se usa en este documento en
su sentido más amplio y general para indicar la presencia de
cualquier forma o elemento que se distinga de la superficie externa
circundante sustancialmente plana o lisa del diafragma. Tales formas
o figuras se pueden hacer emerger (por ejemplo, en relieve) o se
pueden hundir respecto a la superficie externa circundante del
diafragma. Una ventaja de proporcionar la superficie externa del
diafragma con tales elementos topográficos es que aumenta el área
superficial sobre la que se retienen las partículas, de forma que
más, si no todas las partículas se inmovilizan en contacto directo
con el diafragma, aumentando de este modo la capacidad de carga del
diafragma.
Los elementos topográficos pueden adquirir una
amplia diversidad de formas. Por ejemplo, los elementos pueden
formar o comprender de otro modo uno o más bolsillos para retener
las partículas. Tales bolsillos se pueden formar proporcionando uno
o más surcos, canales, depresiones, huecos, cavidades, pliegues,
arrugas o cualquier combinación concebible de éstos o elementos
similares en la superficie externa del diafragma. Como alternativa,
se pueden hacer una serie de cortes o muescas superficiales en la
superficie externa del diafragma para proporcionar el o los
bolsillos. Los elementos se pueden colocar aleatoriamente sobre la
superficie del diafragma, o se pueden colocar en una serie
ordenada, por ejemplo como una serie de surcos anulares
concéntricos.
Una ventaja de retener las partículas en uno o
más bolsillos es que cuando el diafragma está en su posición
inicial, la superficie externa del diafragma sobre la que se
retienen las partículas estará relativamente en compresión
comparado a cuando el diafragma está en su posición dinámica, en la
que la misma superficie aguas abajo del diafragma estará
comparativamente en tensión. En otras palabras, durante la eversión
repentina del diafragma, las paredes laterales de los bolsillos
tenderán a hacerse a un lado reduciendo la retención eficaz de las
partículas de forma que estén más libres para ser catapultadas hacia
el exterior hacia la superficie diana. La "abertura" y el
"cierre" eficaz de los bolsillos cuando el diafragma se mueve
entre sus posiciones inicial y dinámica se pueden utilizar para
cargar el diafragma con las partículas. Es decir, el diafragma se
puede manipular inicialmente a una posición evertida
"disparada", de forma que los bolsillos estén "abiertos"
para la recepción de las partículas. Entonces se puede devolver el
diafragma a una posición inicial "cargada" o
"predisparo", "cerrando" eficazmente los bolsillos como
para sujetar y retener selectivamente las partículas. Como
alternativa, el diafragma se puede cargar con las partículas
mientras está en su posición "predisparo".
Los elementos topográficos pueden comprender
como alternativa una o más estructuras que dependen de la superficie
del diafragma y se extienden en dirección hacia el exterior desde
la superficie. Por ejemplo, una o más cerdas, dedos,
sobresalientes, varillas, aletas, tabiques estructurales, anillos o
cualquier combinación de éstos o elementos similares se pueden
proporcionar en la superficie externa del diafragma. De nuevo, los
elementos se pueden colocar aleatoriamente sobre la superficie del
diafragma, o se pueden proporcionar en una serie ordenada, por
ejemplo dispuestos como una malla, un panal de miel o una celosía.
Estos elementos se pueden moldear por inyección en el mismo
diafragma, o se pueden crear pulverizando en polvo fibras sobre la
superficie del diafragma. Una posibilidad adicional es proporcionar
una tela o malla sobre la superficie aguas abajo del diafragma.
Unas disposiciones particulares incluyen una única serie, o unas
series concéntricas de varillas, aletas o sobresalientes anulares
que dependen y se extienden desde la superficie externa del
diafragma.
En una realización particularmente preferida,
los elementos topográficos comprenden una serie de cerdas que se
proyectan. Estas cerdas son particularmente eficaces porque se
pueden disponer para converger las unas con las otras cuando el
diafragma está en su posición inicial "cargada" para sujetar y
retener selectivamente las partículas entre ellas, y para diverger
en la posición dinámica "disparada" del diafragma para liberar
eficazmente las partículas. Se ha descubierto que las cerdas también
son eficaces para distribuir más uniformemente sobre la superficie
del diafragma una suspensión que contiene oro u otras
micropartículas pesadas recubiertas con el agente terapéutico de
interés, por ejemplo un péptido o algún material genético como
ADN.
Para proporcionar una distribución de partículas
uniforme y bien dispersa sobre la superficie del tejido diana, los
diafragmas anteriores se proporcionan con una región central,
sustancialmente lisa o plana. Dichos diafragmas adquieren un corte
transversal en forma de un sombrero de copa, en el que el reborde
anular del corte (por ejemplo, el "ala" del sombrero de copa)
se puede usar para ubicar el diafragma en posición en la jeringa.
La parte sustancialmente lisa o plana ayuda a proporcionar una
corriente de partículas paralela o divergente que incidirá
uniformemente sobre un área superficial diana adecuada. Se ha
descubierto que el área superficial diana eficaz sobre la que se
dispersan las partículas será aproximadamente igual o ligeramente
mayor que el área de la región lisa o plana del diafragma.
El diafragma puede estar comprendido de
cualquier material polimérico adecuado elástico, flexible que pueda
resistir el impacto de una onda de choque que viaja en el gas
impulsado a velocidad supersónica. Las clases ejemplares de
materiales incluyen, por ejemplo, gomas de poliuretano o de
silicona. La selección de diafragmas flexibles adecuados con forma
de cúpula está dentro de las capacidades de los especialistas en la
técnica que están leyendo esta memoria descriptiva, en la que la
flexibilidad de una cúpula particular se puede caracterizar por la
carga de pandeo estática proporcionada por un material particular de
un grosor dado. En la práctica, el diafragma normalmente se
moldeará de un material plástico, tal como estireno, poliuretano o
un elastómero termoplástico basado en poliéster tal como los
comercializados por Bayer con el nombre comercial de DESMOPAN^{TM}
(un poliéster de uretano) y por DuPont con el nombre comercial
HYTREL^{TM}. Aunque el diafragma se puede moldear por cualquier
técnica apropiada, tal como moldeado por compresión o
termoformación, el perfilado de precisión que se puede necesitar
para producir detalles topográficos pequeños en la superficie
externa del diafragma se realiza de la mejor manera usando técnicas
de moldeado por inyección.
Cuando los elementos topográficos se
proporcionan por un tejido en la superficie externa del diafragma,
el diafragma se puede formar por recubrimiento de un tejido, tal
como una tela de nylon o poliéster tejido firmemente (por ejemplo,
un tejido que tiene hilos de urdidumbre y trama con una frecuencia
de aproximadamente 34 por cm) en un lado con un polímero (por
ejemplo con un poliuretano), y después moldeando el tejido
recubierto resultante en una configuración de diafragma deseada por
termoformación. El tejido, por tanto, proporciona bolsillos para
retener selectivamente las partículas, y un grado de refuerzo del
diafragma.
Si se desea, la jeringa sin aguja se puede
proporcionar con un tapón insertado en la concavidad del diafragma
cuando está en su posición inicial para asegurar además que las
partículas no se desplazan desde el diafragma antes de su uso.
Después se retira el tapón antes de disparar el dispositivo. Además,
para aumentar la capacidad del diafragma para retener de forma
segura las partículas antes del disparo, la superficie externa del
diafragma se puede proporcionar con una superficie o tratamiento de
superficie pegajosa, es decir, ligeramente adhesiva. En este
aspecto, varios polímeros adecuados para construir los diafragmas
presentes ya tienen una adhesividad de superficie natural, por
ejemplo, Desmopan 385 y acetato de etilenvinilo (EVA). Esta
adhesividad se puede potenciar aplicando un recubrimiento adhesivo
tal como un aceite de trehalosa o silicona (por ejemplo, una
dispersión de silicona fabricada por NuSil) a la superficie externa
del diafragma.
Adicionalmente, el dispositivo de jeringa sin
aguja se puede proporcionar con refuerzos estructurales u otros
elementos que pueden ayudar a evitar la rotura indeseada del
diafragma cuando está bajo la presión de la onda de choque o la
presión creada en el dispositivo. Por ejemplo, se puede proporcionar
un orificio de ventilación (por ejemplo, de \leq 0,5 mm de
diámetro) en la cámara de ruptura o tubo de choque para evitar la
creación excesiva de presión de gas detrás del diafragma. En este
aspecto, la presión transitoria aguas arriba del diafragma necesita
ser suficiente para evertir el diafragma durante el suministro de
partículas, pero se puede ventilar de esta manera para mantener la
presión por debajo de un nivel crítico al que el diafragma se rompe.
Como alternativa, se pueden usar técnicas de moldeo por inserción o
co-moldeado para incorporar un metal de refuerzo o
placa o rejilla polimérica en los puntos más débiles del diafragma
para minimizar la probabilidad de un fallo del diafragma durante el
funcionamiento del dispositivo. Una alternativa adicional es
proporcionar un refuerzo de fibra elástica en el material del
diafragma. La adición de fibras elásticas o de Lycra en la matriz
de un polímero base ayuda a fortalecer el elastómero resultante.
Cuando se usa para el diafragma, tales elastómeros termoplásticos
no evitarían que el diafragma se expandiera pasada su posición final
relajada, evertida bajo la acción del gas de elevada presión, pero
permitiría que el diafragma se relaje de nuevo a su posición
"disparada" cuando se ventila el gas. En algunos casos, el
diafragma se podría relajar de nuevo a su posición original
invertida. Una alternativa adicional más es colocar un tope o
rejilla de captación rígida aguas abajo del diafragma para limitar
el desplazamiento excesivo del diafragma cuando salta a su posición
dinámica evertida, evitando de este modo la rotura, y también para
minimizar la velocidad de deceleración del diafragma para asegurar
la liberación de las partículas a la mayor velocidad posible. El
tope o la rejilla de captación pueden tener un perfil similar al
diafragma en su posición "disparada" y adquirir la forma de un
colador perforado.
La onda de choque que se propaga por la luz, que
preferiblemente está en forma de un tubo de choque cilíndrico, se
puede crear liberando gas comprimido del medio energizante a una
cámara de ruptura detrás de una membrana que se puede romper hasta
que la diferencia de presión a través de la membrana es suficiente
para romper la membrana y liberar el gas repentinamente a la luz.
El gas impulsor es preferiblemente más ligero que el gas impulsado
que rellena inicialmente el tubo de choque, por ejemplo helio y aire
o dióxido de carbono, respectivamente. Esto ayuda a potenciar la
fuerza de la onda de choque propagada en el tubo de choque, y por lo
tanto aumenta la velocidad a la que se evierte el diafragma.
Además, las dimensiones relativas de la cámara de ruptura y del
tubo de choque se pueden seleccionar para proporcionar una
contracción significativa (reducción de área) cuando pasa de la
cámara de ruptura al tubo de choque, ya que esto potencia
enormemente la fuerza de la onda de choque, doblando fácilmente su
fuerza. Típicamente, el diámetro de la cámara de ruptura se fija en
al menos 1,5 a 2 veces mayor que el del tubo de choque. Las
membranas que se pueden romper están formadas de un material
polimérico adecuado, por ejemplo policarbonatos (por ejemplo,
MACROFOL^{TM}), poliésteres (por ejemplo, MYLAR®) u otros
materiales similares. El material de membrana y el grosor del
material de membrana se seleccionan para proporcionar una presión
de explosión específica.
La jeringa sin aguja además puede incluir una
sección cilíndrica convergente interpuesta entre la cámara de
ruptura y el tubo de choque. La sección cilíndrica convergente tiene
una abertura aguas arriba que se ha hecho del tamaño que
corresponde con el diámetro de la cámara de ruptura, y una abertura
aguas abajo que se ha hecho del tamaño que corresponde al diámetro
reducido del tubo de choque, de forma que la sección es convergente
en dirección aguas abajo. En realizaciones preferidas, la membrana
que se puede romper se coloca sobre la abertura aguas abajo
(extremo más estrecho) de la sección cilíndrica convergente para
permitir una expansión uniforme del gas a través de la sección
convergente durante la liberación, y también para retrasar la
atenuación de la onda de choque producida después de la ruptura de
la membrana, donde tal atenuación se debe a la onda de expansión
reflejada que pasa de nuevo a través del tubo de choque. La sección
cilíndrica convergente puede ser una sencilla parte anular moldeada
que tiene una geometría interna convergente adecuada.
Con referencia ahora a las figuras adjuntas, se
ejemplifica en la Figura 1 una jeringa sin aguja construida de
acuerdo con la presente invención. La jeringa de la Figura 1
comprende tres partes de barril (20), (21) y (22) que están
conectadas y selladas juntas en un alineamiento axial. La conexión
de estas partes de barril puede ser mediante cualquier unión de
ajuste por presión adecuada y además se puede mantener en su sitio
mediante clavos, fiadores u otros mecanismos de sujeción de ajuste
por llave o presión correspondientes. Como alternativa, las partes
de barril se pueden atornillar juntas usando las uniones roscadas
correspondientes. La parte de barril superior (20) proporciona un
depósito (23) que se llena inicialmente con un gas energizante (por
ejemplo, helio o algún otro gas adecuado) que está a una presión
del orden de aproximadamente 20-80 bar, típicamente
aproximadamente 30 bar. La parte de barril intermedia (21) incluye
una cámara de ruptura (24). La parte de barril inferior (22)
comprende un cuerpo alargado que tiene una luz que se extiende a su
través. El extremo aguas arriba de la luz contacta con el depósito
(23) a través de la cámara de ruptura (24). Además, la luz que se
extiende a través de la parte inferior de barril (22) incluye un
tubo de choque alargado (25). Constreñido y sellado alrededor de su
borde entre las partes de barril superior e intermedia (21) y (22)
hay una membrana que se puede romper (26) (mostrada para claridad
con un grosor exagerado). Las partes de barril están compuestas
generalmente de un material elástico adecuado, por ejemplo un
polímero de calidad médica moldeado por inyección.
Un vástago de válvula (27) se extiende a través
del depósito (23) y se puede deslizar a través de los sobresalientes
(28) y (29) a los que está inicialmente sellado mediante juntas
tóricas que lleva alrededor de su periferia. El extremo del vástago
de la válvula (27) que se proyecta fuera de la parte superior del
depósito (23) soporta un botón de funcionamiento (30).
Se coloca un diafragma (31) en el extremo aguas
abajo de la luz que se extiende a través de la parte de barril (22)
(el diafragma (31) se muestra como teniendo una parte de sombrero de
copa con un reborde periférico (32)). El reborde está sujeto entre
el extremo inferior de la parte de barril (22) y la parte superior
de un espaciador tubular (33) que está dispuesta hacia la parte de
barril por una tuerca hueca (34). El diafragma por lo tanto cierra
el paso a través del la luz formada por el tubo de choque (25).
La superficie externa del diafragma comprende
uno o más elementos topográficos para retener inicialmente las
partículas. Como se puede ver en la Figura 2, los elementos
topográficos particulares en este dispositivo están en forma de una
serie de varillas anulares concéntricas (35), en las que los
espacios anulares entre las varillas concéntricas forman bolsillos
para retener las partículas sobre la superficie del diafragma. Como
se ha analizado anteriormente, se puede acoplar un tapón opcional en
la concavidad del diafragma para evitar el desplazamiento de las
partículas durante el transporte y la manipulación antes de realizar
la operación de suministro de partículas. Uno de tales tapones
(36), que se acopla por presión dentro de los espaciadores (33) y
que tiene una parte de extremo reducido (37) ensamblando la
superficie externa del diafragma, se muestra en la Figura 2. El
tapón se puede usar para empujar y además retener las partículas en
los bolsillos del diafragma cuando se carga el diafragma y en su
posición inicial de "predisparo".
La construcción modular de la jeringa de las
Figuras 1 y 2 permite diversas posibilidades de transporte,
almacenamiento y manipulación. Por ejemplo, la parte de barril (20)
se puede almacenar y manipular por separado del resto de los
componentes del dispositivo, y después se puede acoplar fácilmente
al resto de la jeringa inmediatamente antes del uso. En este
aspecto, las partes de barril (21) y (22) se empaquetarán
típicamente por separado con la membrana (26) y el diafragma (31)
en posición; sin embargo, las partes de barril (21) y (22) son
fácilmente separables para permitir la intercalación entre ellas de
la membrana que se puede romper opcional (26), y la parte de
espaciador (33) se puede separar fácilmente de la parte de barril
(22) para permitir la intercalación entre ellas del diafragma (que
tiene una superficie interna dirigida a la luz proporcionada por el
tubo de choque (25), y una superficie externa dirigida hacia el
exterior en relación a la jeringa). El diafragma (31) se puede mover
entre una posición inicial en la que se proporciona una concavidad
en la superficie externa del diafragma, y una posición dinámica en
la que la superficie externa del diafragma es sustancialmente
convexa. Las partes de barril también se pueden separar fácilmente
de tal forma que uno o más de los componentes de la jeringa se
puedan proporcionar como una unidad desechable. Las partículas se
proporcionan inicialmente en la concavidad y se retienen
selectivamente por los elementos topográficos proporcionados en la
superficie externa dirigida hacia el exterior del diafragma
(31).
Cuando se usa, la jeringa sin aguja de las
Figuras 1 y 2 se ensambla para proporcionar ajustes por presión
adecuados entre los componentes, y el tubo de choque (25) se puede
precargar opcionalmente con un gas (por ejemplo aire o dióxido de
carbono) a aproximadamente presión atmosférica (1 bar) o ligeramente
superior (por ejemplo, 2-3 bar). Se prefiere, pero
no es necesario, que el gas impulsado en el tubo de choque sea mayor
que el gas impulsor que se libera del medio energizante. El tapón
(36) se retira, y el extremo abierto del espaciador (33) se coloca
en proximidad o en contacto directo con la superficie diana de piel
o mucosa a tratar. Se presiona el botón (30), conduciendo el
vástago de la válvula (27) desde su asiento, liberando de este modo
el gas impulsor presurizado desde el depósito (23) a la cámara de
ruptura (24). El máximo golpe del vástago (27) (antes de que el
botón (30) se ensamble con el extremo de la parte de barril (20)) es
suficiente para permitir que el anillo de sellado inferior pase
desde su asiento en el sobresaliente (29) a la cámara de ruptura
(24) pero no suficiente para que el anillo de sellado superior pase
fuera del sobresaliente (28) al depósito (23). Cuando la presión en
la cámara de ruptura (24) ha alcanzado un valor suficiente, la
membrana que se puede romper (26) estalla, liberando una onda de
choque gaseosa que se propaga a través del tubo de choque (25) y que
contacta con la superficie interna del diafragma (31). La velocidad
a la que el depósito (23) se descarga a la cámara de ruptura no es
crítica, pero finalmente la presión en la cámara de ruptura (24) y
la diferencia de presión consecuente a través de la membrana (26)
producen que la membrana se rompa y que libere una onda de choque
supersónica a través del tubo de choque (25). El impacto de la onda
de choque gaseosa sobre la superficie interna del diafragma
proporciona la suficiente fuerza para impulsar el diafragma desde
su posición inicial a una posición dinámica evertida (convexa hacia
fuera), desalojando con ello las partículas de la superficie externa
del diafragma e impulsándolas hacia la superficie diana. Las
partículas se aceleran desde el diafragma a velocidades suficientes
para el suministro transdérmico de las mismas a través del tejido
cutáneo o mucoso. Se proporciona un espaciador tubular corto (33)
para asegurar que el diafragma no golpee el tejido diana, y para
permitir que las partículas se dispersen y por tanto se aumente el
área diana eficaz. El espaciador (33), el tubo de choque (25) y/o la
cámara de ruptura (24) se pueden proporcionar cada uno con un
orificio de ventilación (38) para liberar presión residual del
dispositivo después del disparo.
Con referencia ahora a las Figuras
3-12, se representan diversas construcciones
ejemplares. Por ejemplo, las Figuras 3A-3B muestran
un diafragma (31) que tiene una configuración global en forma de un
sombrero de copa. La figura 3A muestra el diafragma en su posición
de "inicio", es decir, como se ha moldeado, y "disparada".
El reborde periférico anular (32) proporciona un labio que se puede
constreñir entre dos partes de una jeringa sin aguja (por ejemplo,
entre las partes (25) y (33) del dispositivo de las Figuras
1-2), y el diafragma se monta de este modo en una
jeringa como se describe con referencia a las Figuras 1 y 2. Sobre
su superficie externa sustancialmente plana, el diafragma se moldea
integralmente con una pluralidad de cerdas (39) que divergen cada
vez más hacia el exterior radialmente hacia el borde. Después de que
se hayan colocado las partículas en la superficie externa, sobre
las cerdas, el diafragma se invierte suavemente a la posición
"cargada" como se muestra en la Figura 3B. Como se puede ver,
esto provoca que las cerdas converjan radialmente hacia el interior
cada vez más hacia el borde de la serie. Las partículas se retienen
de este modo en un grado significativo mediante la disposición de
las cerdas hasta que el diafragma se evierte repentinamente a la
posición "disparada," por lo que las partículas se catapultan
hacia el exterior.
Las Figuras 4A-4C muestran una
configuración de diafragma más complicada, en la que la Figura 4A
muestra el diafragma en su posición de "inicio" con un
bolsillo abierto 40 listo para cargarse con partículas. La Figura
4B muestra la posición "cargada" en la que el bolsillo 40 se
cierra sustancialmente de forma completa, y la Figura 4C muestra la
posición "disparada". En esta realización, el elemento
topográfico (es decir, el bolsillo (40)) comprende el bolsillo
hundido y las arrugas o pliegues que permiten que el diafragma se
pliegue de nuevo sobre sí mismo en la posición cargada y que
retiene estrechamente las partículas.
La Figura 5 muestra un diafragma (31) en su
posición inicial "cargada" y que tiene un dispositivo de cerdas
(39A) que dependen y se extienden desde la superficie externa del
diafragma. Las partículas, que están contenidas en el bolsillo
proporcionado por los elementos topográficos, además se retienen
inicialmente mediante un tapón que está en forma de un tapón (41) y
que tiene una forma similar al diafragma (31). Esto permite un
ajuste ceñido del tapón en el diafragma. Además, el tapón (41)
tiene un reborde periférico 32A que corresponde con el reborde
periférico del diafragma y se puede retener de este modo en el
extremo aguas abajo del tubo de choque del mismo modo que el
diafragma en las Figuras 1 y 2. La parte central sustancialmente
plana de la parte de sombrero de copa del tapón (41) se proporciona
con una o más líneas de debilidad (41A) que permiten que el tapón se
separe y se mueva fácilmente con el diafragma cuando se evierte, no
impidiendo sustancialmente de este modo la catapultación de las
partículas desde la superficie externa del diafragma. El tapón (41)
actúa, por lo tanto, como una alternativa al tapón (36) mostrado en
la Figura 2 y no se tiene que manipular antes del uso de la
jeringa.
La Figura 6 muestra de forma esquemática, y en
su posición inicial "cargada", una modificación del diafragma
de la Figura 3, en la que las cerdas (39B) son más robustas y
achaparradas que las indicadas en la Figura 3. Las Figuras
7-11 muestran otras configuraciones de diafragma
alternativas que comprenden elementos topográficos en sus
superficies externas, donde cada diafragma se muestra en su posición
moldeada y "disparada" dinámica con líneas continuas, y en su
posición inicial "cargada" con líneas de rayas y puntos.
Mientras que los diafragmas de las Figuras 3-6 son
típicamente simétricos circularmente, es posible que los diafragmas
de las Figuras 7-11 sean un tanto alargados
haciendo el corte a través de la dimensión estrecha.
En particular, el diafragma representado en la
Figura 7 tiene un hueco dispuesto centralmente (42) que forma un
bolsillo para retener selectivamente las partículas en la superficie
externa del diafragma cuando está en su posición inicial
"cargada". El diafragma de la Figura 8 comprende elementos
topográficos que forman uno o más bolsillos, en los que los
elementos topográficos son un surco único (43) (por ejemplo, anular)
o una pluralidad de surcos. El diafragma de la Figura 9 contiene
una proyección de dedo o varilla (44) que depende de la superficie
externa del diafragma y se extiende desde la misma hacia el
exterior. El diafragma de la Figura 10 es similar al de la Figura
9, excepto porque tiene a cada lado del dedo o varilla (44) uno o
más surcos (45) (por ejemplo, cuando el diafragma incluye un dedo
(44), se usa un único surco anular (45) para establecer un bolsillo
en combinación con el dedo, y cuando el diafragma incluye una
varilla (44), se usan una pluralidad de surcos (45) para establecer
una pluralidad de bolsillos en combinación con la varilla central).
Finalmente, el diafragma de la Figura 11 comprende arrugas o
pliegues que sirven para establecer un bolsillo (46) que se cierra
sustancialmente cuando el diafragma está en su posición inicial
"cargada".
Las figuras 12 y 13 muestran un espaciador
modificado (33A) que contiene una rejilla de captación perforada
integralmente (47) que, cuando se dispara la jeringa y el diafragma
(31) se evierte, previene la sobreextensión y el posible estallido
del diafragma, mientras que los orificios en la rejilla no
obstaculizan sustancialmente las partículas catapultadas.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporciona una jeringa sin aguja que tiene una
capacidad de dispersión de partículas y/o carga útil mejorada. Esta
jeringa sin aguja comprende un cuerpo que tiene una luz que pasa a
su través, en el que la luz tiene un extremo aguas arriba y un
extremo aguas abajo y el extremo aguas arriba de la luz es capaz de
contactar con un medio energizante. Típicamente se incluyen todos
los componentes del dispositivo de las Figuras 1 y 2, con la
diferencia de que se coloca una pluralidad de diafragmas contiguos
al extremo aguas abajo de la luz. Cada uno de estos diafragmas tiene
una superficie interna dirigida a la luz y una superficie externa,
y los diafragmas se pueden mover entre una posición inicial en la
que se proporciona una concavidad en sus superficies externas, y una
posición dinámica en la que la superficie externa de los diafragmas
es sustancialmente convexa. Usando múltiples diafragmas se aumenta
significativamente la dispersión diana y/o carga útil total
posible.
Con referencia ahora a las Figuras
14-16, se muestran las partes aguas abajo de
diversos dispositivos construidos de acuerdo con la presente
invención. Por ejemplo, la Figura 14 muestra esquemáticamente un
tubo de choque (25) que contiene, en alineamiento axial, un único
diafragma (31) y espaciador (33), de forma similar a la
configuración del dispositivo de las Figuras 1-2.
Sin embargo, las Figuras 15A-15B muestran una
modificación en la que el tubo de choque (25) se abre hacia un
cabezal de suministro (48) que alberga una pluralidad (tres)
diafragmas (31) que están colocados en una disposición circular. En
esta configuración, una única onda de choque que se propaga a
través del tubo de choque se usa para evertir los tres diafragmas de
forma simultánea, y de este modo se suministra una carga útil de
partículas triple sobre un área superficial diana mayor. Los
especialistas en la técnica entenderán, después de leer esta
memoria descriptiva que esta preparación del dispositivo se puede
usar para suministrar de forma simultánea dos o más composiciones de
partículas, por ejemplo cuando se desea suministrar un patrón de
alergenos de contacto en un ensayo cutáneo dérmico, o se puede usar
para ampliar la distribución de partículas y aumentar la carga útil
de una composición única de partículas. En una realización
relacionada, como se representa en las Figuras
16A-16B, los múltiples diafragmas (31) se pueden
colocar en una serie lineal. Además, el cabezal de suministro se
puede alinear con el eje central del tubo de choque (25) en un
ángulo \theta que puede estar en el intervalo de
90-180º.
Los dispositivos de cabezal de diafragma
múltiple de las figuras 15-16 se pueden equipar con
diafragmas convencionales con forma de cúpula o con diafragmas que
proporcionan una retención de partículas potenciada como se describe
en la presente invención. Además, las diversas posiciones de las
membranas que se pueden romper, el uso de secciones cilíndricas
convergentes, y las dimensiones relativas de la cámara de
ruptura/tubo de choque de la presente invención se pueden usar en
estos dispositivos de diafragmas múltiples para mejorar u optimizar
su rendimiento de administración.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporciona una jeringa sin aguja de gran potencia.
La jeringa sin aguja tiene, en combinación funcional, (a) un cuerpo
con una luz que pasa a su través, (b) una cámara de ruptura que
tiene una abertura aguas arriba y una abertura aguas abajo, en la
que la abertura aguas arriba de la cámara de ruptura está adaptada
para contactar con un medio energizante, (c), una sección
cilíndrica convergente interpuesta entre la cámara de ruptura y la
luz, en la que la parte cilíndrica convergente tiene una abertura
aguas arriba que está en comunicación fluida con la abertura aguas
abajo de la cámara de ruptura, y una abertura aguas abajo que está
en comunicación fluida con el extremo aguas arriba de la luz, y
además en la que la abertura aguas abajo de dicha sección cilíndrica
convergente se cierra por una membrana que se puede romper, y (d)
un diafragma dispuesto adyacente al extremo aguas abajo de la luz.
Se muestra un diagrama de la relación posicional entre los
componentes de la realización del dispositivo sujeto en la Figura
17, en el que el diafragma (31), la luz que contiene el tubo de
choque (25), la membrana que se puede romper (26), la sección
cilíndrica convergente (5), la cámara de ruptura (24), el medio
energizante (23), el pistón (27) y el botón (30) son como se ha
descrito sustancialmente anteriormente en este documento respecto a
las otras realizaciones de dispositivo de la presente
invención.
Como con los dispositivos que se han descrito,
el diafragma tiene una superficie interna dirigida a la luz y una
superficie externa en la que el diafragma se puede mover entre una
posición inicial en la que se proporciona una concavidad en la
superficie externa del diafragma, y una posición dinámica en la que
la superficie externa del diafragma es sustancialmente convexa. La
jeringa sin aguja se ensambla y se hace funcionar de la misma
manera que las otras realizaciones de la invención, y proporciona
una fuerza energizante de onda de choque que es aproximadamente dos
veces tan potente como en tales dispositivos previos.
Cada una de las jeringas sin aguja de la
presente invención se puede usar para el suministro transdérmico de
compuestos y composiciones terapéuticos en polvo, para el suministro
de material genético a células vivas (por ejemplo, terapia génica o
vacunación con ácido nucleico), in vivo y ex vivo, y
para el suministro de compuestos biofarmacéuticos a la piel,
músculo, sangre o linfa. Las jeringas también se pueden usar junto
con cirugía para suministrar agentes terapéuticos, fármacos,
inmunógenos y/o productos biológicos a superficies de órganos,
tumores sólidos y/o cavidades quirúrgicas (por ejemplo, lechos o
cavidades de tumores después de la resección del tumor). Además,
los presentes dispositivos se pueden usar en el suministro
transdérmico de partículas generalmente inertes con el propósito de
muestreo no invasivo o mínimamente invasivo de un analito de un
sistema biológico. En teoría, se puede suministrar de forma segura y
fácil prácticamente cualquier agente que se puede preparar en una
forma sustancialmente sólida y particulada usando los
presentes
dispositivos.
dispositivos.
El suministro de partículas por los sistemas de
jeringa sin aguja que se han descrito anteriormente se practica
generalmente usando partículas que tienen un tamaño aproximado que
varía de 0,1 a 250 \mum. Para el suministro de fármacos, el
tamaño de partícula óptimo es habitualmente al menos aproximadamente
10 a 15 \mum (el tamaño de una célula típica). Para el suministro
de genes, el tamaño de partícula óptimo es generalmente
sustancialmente menor que 10 \mum. Las partículas mayores de
aproximadamente 250 \mum también se pueden suministrar por el
dispositivo, siendo la limitación superior el punto en el que el
tamaño de las partículas causaría daño adverso al tejido diana. La
distancia real que las partículas penetrarán depende del tamaño de
la partícula (por ejemplo, el diámetro de partícula nominal que
adopta una geometría de partícula aproximadamente esférica), de la
densidad de la partícula, de la velocidad inicial a la que la
partícula choca con la superficie, y de la densidad y la viscosidad
cinemática del tejido cutáneo o mucoso diana. En este aspecto, las
densidades de partícula óptimas para el uso en inyección sin aguja
generalmente varían entre aproximadamente 0,1 y 25 g/cm^{3},
preferiblemente entre aproximadamente 0,8 y 1,5 g/cm^{3}, y las
velocidades de inyección generalmente pueden variar de
aproximadamente 100 a aproximadamente 3.000 m/s.
Por consiguiente, se describen sistemas
novedosos de suministro con jeringa sin aguja y métodos para el uso
de los mismos. Aunque las realizaciones preferidas de la invención
sujeto se han descrito con algún detalle, se entiende que se pueden
hacer variaciones obvias sin alejarse del alcance de la invención
definido en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (35)
1. Una jeringa sin aguja para acelerar
partículas a una superficie diana de tejido de un sujeto vertebrado,
comprendiendo dicha jeringa:
(a) un cuerpo (25) que tiene una luz en el
mismo, en el que dicha luz tiene un extremo aguas arriba y un
extremo aguas abajo y el extremo aguas arriba de la luz es capaz de
contactar con un medio energizante (23); y
(b) un diafragma (31) dispuesto adyacente al
extremo aguas abajo de la luz, teniendo dicho diafragma (31) un
superficie interna dirigida a la luz y una superficie externa, en la
que dicho diafragma (31) se puede mover entre una posición inicial
en la que se proporciona una concavidad en la superficie externa del
diafragma, y una posición dinámica en la que la superficie externa
del diafragma es sustancialmente convexa, en la que la superficie
externa de dicho diafragma (31) comprende uno o más elementos
topográficos (39) que retienen selectivamente partículas en la
superficie externa del diafragma (31) cuando está en su posición
inicial; y caracterizada porque el diafragma (31) tiene una
configuración global en forma de sombrero de copa.
2. La jeringa de la reivindicación 1 en la que
dicho uno o más elementos topográficos en la superficie externa del
diafragma comprende un bolsillo (40) para retener partículas.
3. La jeringa de la reivindicación 2 en la que
el bolsillo (40) se proporciona por un surco (43), canal u hoyo en
la superficie externa del diafragma (31).
4. La jeringa de la reivindicación 2 en la que
el bolsillo (40) se proporciona por uno o más cortes o muescas
superficiales en la superficie externa del diafragma (31).
5. La jeringa de la reivindicación 2 en la que
el bolsillo (40) se proporciona por un pliegue o arruga en el
diafragma.
6. La jeringa de la reivindicación 1 en la que
dicho uno o más elementos topográficos en la superficie externa del
diafragma (31) comprenden una estructura (44) que depende y se
extiende hacia fuera desde la superficie externa de dicho
diafragma.
7. La jeringa de la reivindicación 6 en la que
la superficie externa del diafragma comprende una o más cerdas (39)
que dependen del diafragma (31) y que se extienden hacia el exterior
del mismo.
8. La jeringa de la reivindicación 7 en la que
la superficie externa del diafragma (31) comprende una o más
varillas (44), aletas o tabiques estructurales que dependen del
diafragma (31) y que se extienden hacia fuera desde el mismo.
9. La jeringa de la reivindicación 7 en la que
la superficie externa del diafragma (31) comprende una o más
varillas, aletas o tabiques estructurales anulares que dependen del
diafragma y que se extienden hacia fuera desde el mismo.
10. La jeringa de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9 en la que el diafragma (31)
está reforzado con un tejido unido o adherido a la superficie
interna o externa del diafragma.
11. La jeringa de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 que además comprende un tope
(47) dispuesto en o sobre el extremo aguas abajo de la luz de tal
forma que dicho tope evita el desplazamiento excesivo del diafragma
(31) cuando se mueve a su posición dinámica convexa hacia el
exterior.
12. La jeringa de una cualquiera del las
reivindicaciones 1-11 en la que la luz comprende un
tubo de choque cilíndrico alargado (25).
13. La jeringa de la reivindicación 12 en la que
el tubo de choque (25) comprende una abertura (38) para ventilar
gases desde la misma.
14. La jeringa de la reivindicación 12 que
además comprende una cámara de ruptura (24) que tiene una primera
abertura adaptada para contactar con un medio energizante (23), y
una segunda abertura que está en comunicación fluida con el extremo
aguas arriba de la luz.
15. La jeringa de la reivindicación 14, en la
que la segunda abertura de la cámara de ruptura está cerrada por
una membrana que se puede romper (26).
16. La jeringa de la reivindicación 12 que
comprende además:
(a) una cámara de ruptura (24) que tiene una
abertura aguas arriba y una abertura aguas abajo, en la que la
abertura aguas arriba de dicha cámara de ruptura está adaptada para
contactar con un medio energizante (23); y
(b) una parte cilíndrica convergente (5)
interpuesta entre la cámara de ruptura (24) y la luz (25), en la
que dicha sección cilíndrica convergente (5) tiene una abertura
aguas arriba que está en comunicación fluida con la abertura aguas
abajo de la cámara de ruptura (24), y una abertura aguas abajo que
está en comunicación fluida con el extremo aguas arriba de la luz,
y además en la que la abertura aguas abajo de dicha sección
cilíndrica convergente (5) está cerrada por una membrana que se
puede romper (26).
17. La jeringa de la reivindicación 16 en la que
la cámara de ruptura (24) tiene un diámetro que es al menos
aproximadamente 1,5 veces mayor que el del tubo de choque (25).
18. La jeringa de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 en la que la superficie
externa del diafragma (31) es pegajosa.
19. Una jeringa sin aguja para acelerar
partículas a una superficie tisular diana de un sujeto vertebrado,
comprendiendo dicha jeringa:
(a) un cuerpo (25) que tiene una luz en el
mismo, en el que dicha luz tiene un extremo aguas arriba y un
extremo aguas abajo y el extremo aguas arriba de la luz es capaz de
contactar con un medio energizante (23); y
(b) una pluralidad de diafragmas (31) que tiene
una configuración global en forma de un sombrero de copa dispuestos
adyacentes al extremo aguas abajo de la luz, teniendo cada diafragma
(31) una superficie interna dirigida a la luz y una superficie
externa, en la que dichos diafragmas (31) se pueden mover entre una
posición inicial en la que se proporciona una concavidad en la
superficie externa de dichos diafragmas, y una posición dinámica en
la que la superficie externa de dichos diafragmas es sustancialmente
convexa.
20. La jeringa de la reivindicación 19, en la
que la pluralidad de diafragmas (31) están dispuestos en una
serie.
21. La jeringa de la reivindicación 20 en la que
la pluralidad de diafragmas (31) están dispuestos en una serie
lineal.
22. La jeringa de una cualquiera de las
reivindicaciones 19-21 en la que el extremo aguas
abajo de la luz se abre a una cámara detrás de las superficies
aguas arriba de dicha pluralidad de diafragmas (31).
23. La jeringa de una cualquiera de las
reivindicaciones 19-22 en la que una región central
de la superficie externa del al menos uno de dichos diafragmas (31)
es sustancialmente liso o plano.
24. La jeringa de una cualquiera de las
reivindicaciones 19-23 en la que la superficie
externa de al menos uno de dichos diafragmas (31) comprende uno o
más elementos topográficos (39) que retienen selectivamente
partículas en la superficie externa de dicho diafragma (31) cuando
está en su posición inicial.
25. La jeringa de la reivindicación 24 en la que
el uno o más elementos topográficos de la superficie externa del
diafragma comprenden un bolsillo (40) para retener partículas.
26. La jeringa de la reivindicación 25 en la que
dichos uno o más elementos topográficos en la superficie externa
del diafragma comprenden una estructura (44) que depende y que se
extiende hacia fuera desde la superficie externa de dicho
diafragma.
27. La jeringa de una cualquiera de las
reivindicaciones 19-26 en la que la luz comprende un
tubo de choque cilíndrico alargado (25).
28. La jeringa de la reivindicación 27 en la que
el tubo de choque (25) comprende una abertura (38) para ventilar
gases desde el mismo.
29. La jeringa de la reivindicación 27 que
comprende además una cámara de ruptura (24) que tiene una primera
abertura adaptada para contactar con un medio energizante (23), y
una segunda abertura que está en comunicación fluida con el extremo
aguas arriba de la luz.
30. La jeringa de la reivindicación 29, en la
que la segunda abertura de la cámara de ruptura (24) está cerrada
por una membrana que se puede romper (26).
31. La jeringa de la reivindicación 27 que
comprende además:
(a) una cámara de ruptura (24) que tiene una
abertura aguas arriba y una abertura aguas abajo, en la que la
abertura aguas arriba de dicha cámara de ruptura (24) está adaptada
para contactar con un medio energizante (23); y
(b) una sección cilíndrica convergente (5)
interpuesta entre la cámara de ruptura (24) y la luz (25), en la
que dicha sección cilíndrica convergente (5) tiene una abertura
aguas arriba que está en comunicación fluida con la abertura aguas
abajo de la cámara de ruptura (24), y una abertura aguas abajo que
está en comunicación fluida con el extremo aguas arriba de la luz,
y en la que además la abertura aguas abajo de dicha sección
cilíndrica convergente (5) está cerrada por una membrana que se
puede romper (26).
32. La jeringa de una cualquiera de las
reivindicaciones 29-31 en la que la cámara de
ruptura (24) tine un diámetro que es al menos aproximadamente 1,5
veces mayor que el del tubo de choque (25).
33. Una jeringa sin aguja para acelerar
partículas a una superficie tisular diana de un sujeto vertebrado,
comprendiendo dicha jeringa:
(a) un cuerpo (25) que tiene una luz en el
mismo, en el que dicha luz tiene un extremo aguas arriba y un
extremo aguas abajo;
(b) una cámara de ruptura (24) que tiene una
abertura aguas arriba y una abertura aguas abajo, en la que la
abertura aguas arriba de dicha cámara de ruptura está adaptada para
contactar con un medio energizante (23);
(c) una sección cilíndrica convergente (5)
interpuesta entre la cámara de ruptura (24) y la luz, en la que
dicha sección cilíndrica convergente (5) tiene una abertura aguas
arriba que está en comunicación fluida con la abertura aguas abajo
de la cámara de ruptura (24), y una abertura aguas abajo que está en
comunicación fluida con el extremo aguas arriba de la luz, y en la
que además la abertura aguas abajo de dicha sección cilíndrica
convergente (5) está cerrada por una membrana que se puede romper
(26),y
(d) un diafragma (31) dispuesto adyacente al
extremo aguas abajo de la luz, teniendo dicho diafragma (31) una
superficie interna dirigida a la luz y una superficie externa, en la
que dicho diafragma (31) se puede mover entre una posición inicial
en la que se proporciona una concavidad en la superficie estrena del
diafragma (31), y una posición dinámica en la que la superficie
externa del diafragma (31) es sustancialmente convexa, en la que
dicho diafragma (31) tiene una configuración global en forma de
sombrero de copa.
34. La jeringa de la reivindicación 33 en la que
la luz comprende un tubo de choque cilíndrico alargado (25).
35. La jeringa de la reivindicación 34 en la que
la cámara de ruptura (24) tiene un diámetro que es al menos
aproximadamente 1,5 veces mayor que el del tubo de choque (25).
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