RO118569B1

RO118569B1 - Seringa fara ac si utilizarea acesteia

Info

Publication number: RO118569B1
Application number: RO95-01747A
Authority: RO
Inventors: Brian John Bellhouse; David Francis Sarphie; John Christopher Greenford
Original assignee: Oxford Biosciences Ltd
Priority date: 1993-04-08
Filing date: 1994-04-08
Publication date: 2003-07-30
Also published as: CN1109102C; CA2159452A1; EP1637173B1; NO314570B1; ATE329006T1; EP0951917A2; DE69434760T2; BG100047A; CN1120852A; TJ248B; SI0693119T1; EP0734737A3; NO953994D0; SK124895A3; PT734737E; JP2002179557A; ES2267106T3; KR100332147B1; HK1000351A1; HU216308B

Abstract

Inventia se refera la o seringa fara ac si la utilizarea acesteia pentru administrarea medicamentelor cu actiune lenta sau pentru administrarea de material genetic in celulele vii ale pielii, in scopul terapiei genetice pe termen lung. Seringa fara ac, conform inventiei, este alcatuita dintr-un rezervor (11) aflat in interiorul unui corp alungit (10) fixat de o portiune cilindrica (24), in interiorul carora culiseaza mijloace de actionare pentru asigurarea unei presiuni gazoase pe partea din amonte a unei membrane (34), fracturabila, care inchide initial pasajul catre o duza tubulara (26), alungita, presiune suficienta pentru a rupe membrana (34) si a determina un flux supersonic de gaz, in care sunt antrenate particulele de agent terapeutic (32), prin duza tubulara (26), particulele de agent terapeutic fiind localizate intre membrana fracturabila (34) si o diafragma fracturabila (33), ambele extinzandu-se transversal in interiorul duzei tubulare (26).

Description

Invenția se referă la o seringă fără ac și la utilizarea acesteia în tratamente cu agent terapeutic, pentru administrarea medicamentelor cu acțiune lentă sau pentru administrarea de material genetic în celulele vii ale pielii, în scopul terapiei genetice pe termen lung.

Din cererea de brevet de invenție WO-A-92/04439, se cunoaște un aparat utilizat pentru transformarea genetică a celulelor vegetale, care cuprinde un dispozitiv tubular alungit, un rezervor presurizabil de gaz, conectat la un capăt al dispozitivului, mijloace aflate între capetele dispozitivului, destinate susținerii sau introducerii particulelor ce urmează a fi propulsate și o membrană ce deschide trecerea prin dispozitivul tubular, până în momentul când este ruptă, datorită aplicării unei presiuni predeterminate gazului din rezervor, după care particulele sunt propulsate din dispozitivul tubular de către fluxul de gaz.

Așa cum se specifică în cererea de brevet menționată, particulele pot fi inițial imobilizate, de exemplu electrostatic, pe sau în amonte de o diafragmă fracturabilă, care este ruptă atunci când începe curgerea gazului și care poate fi aceeași membrană fracturabilă a cărei rupere inițiază fluxul de gaz.

Alternativ, particulele pot fi injectate în curentul de gaz prin intermediul unui ac cu lumen.

Dezavantajul acestui dispozitiv și, respectiv, al utilizării sale constă în faptul că nu permite administrarea medicamentelor în doze controlate, precum și faptul că nu este portabil și de sine stătător.

Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția de față, constă în realizarea constructivă a unei seringi fără ac, care să permită menținerea componentelor unui medicament în stare solidă, fără a intra în contact unul cu altul și penetrarea în cantități și la adâncimi controlate a acestor medicamente, care altfel sunt instabile în formă de amestec umed.

Seringa fără ac, conform invenției, alcătuită dintr-un rezervor aflat în interiorul unui corp alungit fixat de o porțiune cilindrică, în interiorul cărora culisează mijloace de acționare, pentru asigurarea unei presiuni gazoase pe partea din amonte a unei membrane fracturabile, care închide inițial pasajul către o duză tubulară, alungită, presiune suficientă pentru a rupe membrana și a determina un flux supersonic de gaz în care sunt antrenate particulele de agent terapeutic, prin duza tubulară, înlătură dezavantajele soluțiilor cunoscute prin aceea că particulele de agent terapeutic sunt localizate între membrana fracturabilă și o diafragmă fracturabilă, ambele extinzându-se transversal în interiorul duzei tubulare.

Particulele de agent terapeutic sunt inițial conținute într-o capsulă sigilată, care este deschisă de gazul eliberat din rezervor, permițând astfel antrenarea particulelor de agent terapeutic.

Duza tubulară prezintă o porțiune superioară convergentă, în sensul descendent al curgerii particulelor de agent terapeutic, racordată printr-un gât cu o porțiune divergentă.

Utilizarea seringii fără ac, conform invenției, pentru administrarea particulelor la locul administrării transdermice, are loc cu o viteză situată între 200 și 2500 m/s, particulele având o mărime situată între 10 și 250 pm și o densitate situată între 0,1 și 25 g/cm³.

Seringa fără ac, conform invenției, prezintă ca avantaj faptul că reduce riscurile de răspândire a bolilor contagioase și autoimune, care sunt în mod curent transmise prin alte mijloace, de exemplu prin reutilizarea acelor de seringă.

Administrarea medicamentelor prin jet de lichid determină vătămarea pielii și hemoragie și nu oferă nici un avantaj față de acele de seringă în ceea ce privește prevenirea răspândirii bolilor transmise pe cale sanguină.

Astfel, principalele avantaje ale invenției sunt lipsa utilizării acelor și procedura mai puțin dureroasă, dispariția riscului de infecție, administrarea medicamentelor în formă solidă, naturală, utilizarea mai rapidă și mai sigură în comparație cu administrarea medicamentelor lichide, folosind seringi cu ace, lipsa părților ascuțite.

RO 118569 Β1

Experimentele preliminare confirmă modelul teoretic și probează eficacitatea noii teh- 50 nici, în special, pentru injectarea transdermică a medicamentelor pulverizate.

Modelul teoretic presupune că pielea se comportă asemănător apei ca mediu rezistent. Astfel, la valori mici ale numărului Reynolds, rezistența la înaintare respectă legea Stokes, dar la valori mari ale numărului Reynolds, coeficientul de rezistență la înaintare este constant. Dovezi, în ceea ce privește această comportare a rezistenței la înaintare asupra 55 unei sfere cu suprafața netedă într-un mediu uniform ca apa, sunt date în Mecanica fluidelor de B. S. Massey.

Calculele arată că este posibilă o penetrare adecvată, de exemplu între 100 și 500 pm sub piele, folosindu-se particule de medicament pulverizat cu mărimea insuficientă pentru a vătăma celulele pielii, cu viteze ale gazului de 1 ...8 Mach, de preferință, 1 ...3 Mach, 60 care sunt relativ ușor de obținut prin forțarea unei membrane fracturabile.

Penetrarea depinde de mărimea particulelor, adică de diametrul nominal al particulelor, presupunând că acestea sunt sferice, de densitate și viscozitatea cinetică a pielii.

în funcție de țesut, vor fi necesare distanțe de penetrare diferite, de exemplu epiderm sau mușchi, parametrii ce determină penetrarea fiind aleși astfel încât tratamentul să fie 65 optim.

O caracteristică a invenției o reprezintă faptul că adâncimea de penetrare poate fi controlată strâns, fiind posibilă administrarea specifică unei anumite localizări.

Astfel, de exemplu, adâncimea de penetrare poate fi aleasă mai mică de 1 mm în cazul unui agent activ intradermic, 1 ...2 mm pentru un agent activ subcutanat și 10 mm sau 70 mai mult pentru un agent activ când este administrat intramuscular.

Agentul însuși va fi ales, după caz, de exemplu, ca agenți pot fi folosiți viruși sau proteine pentru imunizare, analgezice ca ibuprofenul, hormoni ca somatotropul, medicamente ca insulina sau calcitonina.

Agentul poate fi administrat fără purtător, diluant sau factor de creștere a densității. 75 în anumite situații, de exemplu, pentru a furniza particule cu o anumită mărime conținând un medicament foarte activ, poate fi prezent și un purtător, dar cantitatea acestuia va fi de obicei mult mai mică decât într-o compoziție farmaceutică convențională, de exemplu mai mică de 75% și de obicei mai mică de 50% din volumul particulelor

Astfel, ca prim exemplu, au fost injectate în piele particule de insulina cu un diametru 80 nominal de 10 pm, cu o viteză inițială de 750 m/s. Presupunând că particulele de insulină au o densitate relativă apropiată de cea a pielii, adică aproximativ 1, și viscozitatea cinetică a pielii este aproximativ egală cu cea a apei 10...6 m²/s, adâncimea de penetrare, la care particulele se opresc în piele, este de aproximativ 200 pm. Pentru a se obține o penetrare mai importantă, mărimea particulelor poate fi crescută la 20 pm și viteza inițială la 1500m/s, 85 în care caz, adâncimea de penetrare crește la aproximativ 480 pm.

într-un al doilea exemplu de utilizare a seringii fără ac, de data aceasta pentru transformarea genetică a celulelor, de exemplu injecția în celulele de porumb a unor particule purtător de tungsten, acoperite cu AND, o penetrare comparabilă în țesut ar necesita o reducere a mărimii particulelor, pentru a li se crește densitatea. Astfel, în cazul particulelor aco- 90 perite având un diametru nominal de 1 pm și o densitate de aproximativ 20, injectate în celule de porumb cu o viteză inițială de 500m/s, penetrația este de aproximativ 200 pm.

în general, noua tehnică de injectare poate utiliza particule având mărimea de preferință între 0,1 și 250 pm, pentru injectarea transdermică a medicamentelor pulverizate între 1 și 50 pm, de preferință, între 10 și 20 pm. Particulele vor avea o densitate între 0,1 și 95 25 g/cm³, dar pentru injectarea transdermică, de preferință, între 0,5 și 2 g/cm³, cel mai avantajos 1 g/cm³.

RO 118569 Β1

Vitezele de injectare pot avea valori între 200 și 2500 m/s, chiar până la 3000 m/s, sau mai mult, dar pentru injectarea transdermică a medicamentelor pulverizate, de preferință, între 500 și 1500 m/s, cel mai avantajos între 750 și 1000 m/s.

Agentul terapeutic pulverizat va fi măcinat și cernut pentru obținerea unei valori precise a diametrului. Alternativ, particulele pot fi sfere mici de până la 100 pm diametru, în care sunt încapsulate medicamente solide sau lichide. Dacă sfera are o permeabilitate controlată, aceasta poate fi un mijloc suplimentar de obținere a unei eliberări lente a medicamentului după administrare. Pentru a asigura particulelor mărimea și masa necesare în vederea unei penetrări adecvate, în special, dacă agentul terapeutic este puternic sau de densitate joasă, trebuie inclus un purtător inert. Acesta poate fi amestecat cu agentul terapeutic sau furniza materialul pentru sfere. Doza necesară va depinde de cantitatea și concentrația agentului terapeutic și de numărul particulelor mobilizate odată.

O abordare diferită, în ceea ce privește parametrii de funcționare ai noii metode de utilizare a seringii fără ac, constă în selectarea mărimii și vitezei inițiale a particulelor, pentru a obține o densitate de impuls egală cu impulsul particulei împărțit la suprafața sa frontală, cu valori între 2 și 10 kg/s/m, de preferință, între 4 și 7 kg/s/m. Controlul densității de impuls este de dorit a fi realizat, în vederea obținerii unei administrări controlate, în funcție de țesut.

în primul exemplu menționat, în care particulele de insulină pulverizate au 110 pm, fiind proiectate cu viteza de 750 m/s, densitatea de impuls fiind de 5 kg/s/m.

în al doilea exemplu, referitor la injectarea particulelor purtător de tungsten în celulele de porumb, diametrul particulelor fiind de 1 pm și având o viteză de 500 m/s, densitatea de impuls este de 6,7 kg/s/m.

în ceea ce privește construcția seringii, mijloacele energetice pot cuprinde o cameră aflată în amonte de membrană, de preferință, în mânerul seringii și mijloace pentru ridicarea presiunii gazelor din cameră, care pot conține o sursă de gaz presurizat conectată la cameră printr-un cuplaj rezistent și o valvă de golire. Alternativ, seringa este portabilă și de sine stătătoare, încorporând propriul rezervor de gaz comprimat, care poate fi reîncărcat. Parametrii de funcționare obișnuiți, pentru un sistem, sunt o presiune de rupere a diafragmelor între 20 și 75 at, într-o cameră de presiune cu un volum între 1 și 5 ml, generându-se o undă de șoc supersonică cu viteze între 1 și 8 Mach.

Viteza gazului/particulelor ce părăsesc duza și deci adâncimea de penetrare depind de presiunea de rupere a membranei, dar de fapt surprinzător în cazul unui fenomen atât de rapid, experimentele au arătat că viteza depinde critic și de geometria duzei.

Avantajul constă în aceea că adâncimea de penetrare poate fi controlată mai repede prin modificarea dimensiunilor duzei decât prin grosimea membranei. Duza are de preferință o porțiune convergentă în amonte continuată printr-un gât cu o porțiune cilindrică sau de preferință divergentă. Porțiunea din amonte permite pătrunderea agentului presurizat printr-o zonă mai largă, iar șocul supersonic este produs în zona gâtului. Divergența porțiunii din aval a duzei afectează semnificativ viteza gazului expansionat în stare pseudo-stabilă, cu viteze supersonice. Creșterea vitezei stării pseudo-stabile determină creșterea adâncimii de penetrare a particulelor, ceea ce este surprinzător pentru un fenomen considerat cu predominantă efemer.

>

Porțiunea divergentă se pare că transformă modelul de curgere pasageră în urma ruperii membranei, într-o ieșire lină din duză, uniformizând cursa particulelor către țintă. în plus, divergența duzei determină o răspândire egală a particulelor pe țintă.

într-o serie de experimente, având heliu în amonte de membrană și variind numai presiunea de rupere a membranei, a fost măsurată penetrația într-o țintă uniformă. Presiuni de rupere de 42, 61 și 100 at au produs penetrații de 38,5 și 70 unități. Pe de altă parte, experimente similare, în care a fost modificată numai geometria internă a porțiunii divergente a duzei, au produs și penetrații diferite.

RO 118569 Β1

Astfel, trei duze având aceeași lungime și diametru de ieșire, dar geometrii interne diferite, alese pentru a produce viteze de 1,2 și 3 Mach, în condițiile teoretice de stare stabilă, au produs adâncimi de penetrare de 15, 21 și 34 unități. 150

Tipul de gaz utilizat pentru propulsare nu este determinant la prima vedere, gaze relativ ieftine ca heliul, azotul și dioxidul de carbon fiind considerate adecvate. Totuși, gazul aplicat pe partea din amonte a membranei, în vederea ruperii ei, trebuie să fie steril, el contribuind la fluxul de gaz ce poartă particulele prin duză către pielea pacientului sau altă țintă, în acest scop, heliul este disponibil în formă inertă, sterilă. 155

S-a apreciat că mai există un avantaj în utilizarea heliului pentru ruperea membranei. Majoritatea particulelor se mișcă la suprafața de contact dintre gazele aflate în amonte, respectiv, în aval, inițial separate de membrană, suprafața de contact urmând îndeaproape unda de șoc. Se pare că cu cât este mai ușor gazul aplicat pe fața din amonte a membranei, cu atât este mai mare viteza undei de șoc prin duză, pentru o diferență dată de presiune, de 160 o parte, și de alta, a membranei la momentul ruperii și pentru o geometrie stabilită a duzei. Rezultă că, dacă e folosit un gaz mai ușor, viteza necesară undei de șoc poate fi atinsă la o diferență de presiune mai mică, cu condiția ca membrana să se rupă la diferența respectivă de presiune. în general, gazul aplicat pe partea din amonte a membranei, în vederea ruperii acesteia, este mai ușor decât aerul. 165

Această apreciere a dus la ideea că viteza undei de șoc prin duză este cu atât mai mare cu cât gazul din duză este mai ușor. S-a sugerat să se utilizeze cel puțin un vid parțial, dar acesta este greu de obținut și menținut în practică.

Pentru a micșora presiunea de rupere a membranei, necesară pentru obținerea unei viteze cerute a undei de șoc, și a suprafeței de contact, în duză, interiorul duzei în aval de 170 membrană conține un gaz, ca de exemplu, heliu, care este mai ușor decât aerul la presiune atmosferică, gazul ușor fiind reținut printr-o izolație ușor de îndepărtat, de exemplu un dop sau un capac, sau o folie ușor de desprins, aflate la capătul din aval al duzei.

La folosire, izolația este îndepărtată imediat înainte, astfel încât gazul ușor nu va avea timp suficient pentru a difuza în afara duzei înainte de injectare. 175

Izolația capătului din aval al duzei prezintă și avantajul că asigură sterilitatea, astfel că există o șansă minimă ca un corp străin să intre în duză, de exemplu, după desfacerea unui pachet steril și înainte de injectare, astfel corpii străini putând fi antrenați inevitabil de fluxul de gaz purtător al particulelor de medicament în pielea pacientului.

Sursa de particule ar trebui să conțină o doză precisă de medicamente și să poată 180 fi manevrată în formă sterilă. într-adevăr se urmărește sterilitatea absolută și deci se presupune că cel puțin ansamblul duzei tubulare și resturile sursei de particule și ale membranei fracturabile, chiar și ale camerei presurizabile, vor putea fi înlocuite cu un nou ansamblu dintr-un pachet steril sigilat.

Este posibil ca întregul dispozitiv, incluzând mecanismul de presurizare, camera de 185 presurizare, duza, membrana și particulele să fie de unică folosință, rămășițele dispozitivului fiind apoi aruncate. Acest dispozotiv ar trebui fabricat la un preț cât mai scăzut, în special, din material plastic. Există alternativa separării seringii în două părți: o parte din aval, de unică folosință, conținând cel puțin duza sterilă, membrana și particulele, și o parte din amonte, cuprinzând cel puțin o parte din mijloacele energetice. Totuși, în cadrul acestei con- 190 figurații particulare, sursa de gaz presurizat și cuplajul la camera de presurizare nu ar fi de unică folosință, fiind părți metalice relativ scumpe.

Deoarece capătul inferior și suprafețele inferioare expuse ale acestor piese vor comunica cu interiorul camerei de presurizare și în timpul administrării medicamentului cu interiorul duzei tubulare, există pericolul contaminării bacteriene sau de altă natură a părților sta- 195 bile ale seringii.

RO 118569 Β1

Așadar, capătul din aval al camerei este de preferință închis cu o barieră sterilă, de exemplu, o membrană semipermeabilă, care permite trecerea gazului, dar nu și a bacteriilor. Ca alternativă, camera poate fi cilindrică și bariera sterilă este un piston, existând mijloace pentru avansarea pistonului în camera cilindrică pentru a comprima gazul din interior. Mijlocul de avansare a pistonului poate fi furnizat de o sursă de gaz sub presiune aplicat pe capătul din amonte al pistonului. Seringa poate fi, în acest caz, portabilă și de sine stătătoare, conținând propriul rezervor de gaz comprimat și o valvă ce poate fi deschisă manual pentru a expune pistonul presiunii gazului. Alternativ, mijloacele pentru avansarea pistonului pot cuprinde un arc comprimat și apoi eliberat manual pentru a determina avansarea pistonului.

Utilizarea pistonului asigură existența inițială a unui volum predeterminat de gaz aflat la o presiune predeterminată, care poate fi crescută prin mișcarea pistonului în interiorul camerei cilindrice, oricât de lent, până când presiunea în cameră este suficientă pentru a rupe membrana și a propulsa particulele.

Cantitatea de gaz, ce curge prin dispozitivul tubular, este deci precis determinată și produce un zgomot puțin supărător. Volumul de cilindru necesar de parcurs, pentru a crește presiunea gazului la, de exemplu între 20 și 40 bari, suficientă pentru a rupe membrana, poate fi micșorat, dacă heliul sau alt gaz aflat în camera cilindrică este prepresurizat la o presiune supraatmosferică, de exemplu 2 bari, înainte de avansarea pistonului.

De asemenea, pentru a evita spațiul mort dintre capătul pistonului și membrană, atunci când aceasta se deformează înainte de rupere, capătul pistonului este de preferință convex, astfel încât să se poată apropia mai bine de centrul membranei.

Dacă seringa fără ac urmează să fie folosită în clinică pentru administrarea medicamentelor, se presupune că ansamblul format din duza tubulară, membrană, particule, camera cilindrică, mijloacele de presurizare și piston vor fi furnizate într-un pachet steril sigilat și vor fi aruncate după folosire.

în varianta alternativă a combinației între părțile de unică folosință și cele fixe, contaminarea de la mijloacele de acționare a pistonului, fie acestea un arc, un piston plunjer acționat manual sau o sursă de fluid presurizat în spatele pistonului, va fi evitată, deoarece pistonul menține în timpul administrării medicamentului o barieră izolatoare între părțile fixe aflate în amonte de piston și interiorul părților de unică folosință din aval de piston.

Ansamblul de unică folosință va fi fabricat la un preț cât mai scăzut, în special, din material plastic. Deoarece în timpul administrării în camera cilindrică ia naștere o presiune mare, tinzând să deformeze peretele camerei cilindrice în afară, cu pericolul retrodifuziei gazului în spatele pistonului, peretele camerei cilindrice va fi realizat dintr-un material plastic rigid. Alternativ, și mai ieftin, camera cilindrică poate fi introdusă în momentul folosirii într-o carcasă rigidă, cu un ajustaj strict, această carcasă nefiind necesar să fie de unică folosință.

O altă utilizare a noii seringi fără ac este în laborator, pentru introducerea materialului genetic în celulele vii în vederea transformării genetice. în acest scop, presupunând că în laborator există condiții de sterilitate, părțile de unică folosință nu trebuie să fie neapărat preasamblate steril, putând fi suficient ca seringa să fie asamblată în laborator, de exemplu din componente incluzând o duză tubulară și o cameră cilindrică separate, care sunt separabile pentru a permite înlocuirea unei membrane rupte, și un piston separat pentru a fi inserat în camera cilindrică după dozarea materialului genetic pe membrană.

Diferitele moduri de poziționare a particulelor înainte de ruperea membranei, prezentate în documentul WO 92/04439, sunt convenabile atunci când particulele sunt realizate dintr-un metal foarte dens și/sau pentru transformarea genetică a celulelor vegetale, în care caz, numărul particulelor, care ating ținta, nu este de o importanță majoră. Totuși, acest tip de aparat nu este convenabil în cazul medicamentelor pulverizate, deoarece particulele conținătoare ale medicamentului sunt atât de ușoare, încât sunt dificil de imobilizat înaintea propulsării, trebuind furnizate în doza prescrisă și menținute sterile înainte de administrare.

r

250 în acest scop, particulele de agent terapeutic pulverizate sunt poziționate, de preferință, între două diafragme fracturabile, extinzându-se transversal în partea interioară a duzei.

Una dintre cele două diafragme sau chiar ambele pot forma membrana fracturabilă principală, a cărei rupere inițiază curgerea gazului. Unitatea poate fi localizată alternativ în amonte sau în aval de membrana fracturabilă principală, la orice poziție convenabilă de-a lungul duzei.

Membrana și diafragma sau diafragmele pot fi elemente fixe permanente într-o seringă de unică folosință sau într-o parte de unică folosință a seringii fără ac, sau pot fi prinse pe circumferința între părțile conectabile ale duzei, de exemplu între secțiunile înfiletate împreună.

De preferință, marginile diafragmelor sunt etanșate împreună direct pe circumferință, pentru a forma o capsulă sau un sac conținând particulele, sau indirect de exemplu, prin lipirea pe fețele axiale opuse ale unui inel intermediar. în oricare din cazuri, marginile unității sigilate pot fi strânse între porțiuni separate ale duzei.

Capsula, sacul sau orice alt tip de unitate sigilată poate include trei sau mai multe diafragme ce formează compartimente izolate conținând diferiți agenți terapeutici care trebuie injectați împreună. Aceasta constituie un avantaj pentru administrarea amestecurilor de medicamente care altfel ar putea reacționa nefavorabil, chiar și în stare uscată.

Unitatea poate fi manevrată ca un ansamblu steril și conține o doză precisă de medicament. Prin aranjarea ruperii ei, atunci când membrana se rupe, se asigură administrarea medicamentului în doza și la momentul necesar.

Un avantaj particular al noii tehnici de injectare a medicamentelor pulverizate uscate este acela că poate fi folosită pentru administrarea unui amestec stabil de medicamente, care este instabil în cazul amestecului umed.

Unitatea sigilată conține o doză predeterminată de medicament și este foarte important ca întreaga doză să fie administrată în pielea pacientului. E important deci ca nici una din particule să nu rămână blocată între diafragme în vecinătatea marginilor lor, după rupere.

Pentru acest motiv, cel puțin una din diafragme este de preferință ondulată în sens opus celorlalte, pentru a realiza o separație suficientă în vederea localizării majorității particulelor radial spre interior față de marginile diafragmelor.

Se poate aprecia că adâncimea de penetrare a particulelor crește cu cât duza se găsește mai aproape de pielea pacientului. Această afirmație este adevărată în cazul reducerii distanței la câteva zeci de milimetri, experimentele arătând că există o distanță optimă pentru penetrarea maximă, aceasta reducându-se rapid în cazul unei apropieri mai mari a duzei de piele, probabil datorită undei de șoc reflectate care interferează cu suprafața de contact.

Ar putea fi preferabilă dispunerea unui element distanțator la capătul din aval al duzei, care să asigure o distanță față de pielea pacientului de până la 35 mm, de preferință între 5 și 15 mm.

Un alt motiv pentru a asigura această distanțare între duză și pielea pacientului este de a permite jetului care părăsește duza să se extindă radial în afară și în consecință particulele să pătrundă în pielea pacientului pe o suprafață mult mai mare decât aria secțiunii transversale a duzei. De exemplu, dacă duza are la capătul său din aval o deschidere de aproximativ 2,5 mm diametru, divergența jetului ar determina o răspândire uniformă pe o zonă de 20...30 mm diametru a pielii pacientului. în consecință, este de preferat ca elementul distanțator să fie un înveliș tubular suficient de larg și având o formă care să nu împiedice jetul de particule conținând medicament, antrenate de gaz, ce părăsește duza, a se extinde pe o secțiune transversală de cel puțin cinci ori, de preferință zece ori mai mare decât suprafața orificiului de ieșire al duzei, la nivelul capătului din aval al învelișului tubular, adică la nivelul contactului învelișului tubular cu pielea pacientului.

255

260

265

270

275

280

285

290

295

RO 118569 Β1

Elementul distanțator poate fi asociat cu un amortizor de zgomot sau mediu atenuant al zgomotului, ca bumbacul. Un element distanțator perforat ar oferi un efect de amortizare al sunetului adecvat. De preferință, învelișul tubular ce constituie elementul distanțator, nu este perforat, iar un amortizor de sunet este poziționat într-un spațiu inelar, în interiorul unui cilindru ce înconjoară duza, pentru a primi unda de șoc reflectată de pielea pacientului prin elementul distantator.

Amortizorul de sunet poate avea o construcție labirintică, furnizând, de exemplu, o cale sinuoasă între prelungirile inelare, extinzându-se radial în afară de la suprafața duzei, întrepătrunse cu cele extinzându-se radial spre interior de la cilindru, calea conducând la cel puțin o ieșire spre exterior, prin peretele cilindrului.

Acest aranjament s-a dovedit a fi foarte eficient în reducerea zgomotului puternic creat la ruperea diafragmei și părăsirea duzei de către unda de șoc care poartă particulele în contact cu pielea pacientului.

Exemplul următor ilustrează utilitatea unei seringi fără ac, conform invenției.

Opt cobai masculi sănătoși au fost anesteziați cu injecții de 0,25 ml Sagatal (sodiu pentatol barbiton, 60 mg/ml). Blana din regiunea peritoneală a fiecăruia a fost îndepărtată, folosindu-se o cremă epilatoare disponibilă comercial. Animalelelor 1...4, li s-au injectat 0,1 mg insulină bovină (forma pulverizată Sigma), folosindu-se o seringă fără ac. Animalelor 5 și 6, li s-a injectat 1 mg insulină bovină (forma pulverizată) în condiții identice. Mărimea medie a particulelor de insulină a fost de 10 pm și viteza de administrare 750 m/s. Pentru comparație, animalelor 7 și 8, li s-au injectat 0,1 mg insulină dizolvată în soluție NaCI 0,9, folosindu-se o seringă convențională cu ac.

Au fost prelevate probe de sânge de la fiecare animal înainte de injectare și apoi la patru ore după injectare. în fiecare caz, 3 picături de sânge (aproximativ 50 μΙ) au fost prelevate din coada animalului și amestecate cu 2 μΙ heparină, pentru prevenirea coagulării. Acest amestec a fost la rândul său amestecat cu 100 μΙ de acid percloric 6%, pentru a se opri metabolizarea glucozei. Amestecul a fost centrifugat și s-a făcut analiza supernatantului pentru glucoza sanguină.

Nivelul glucozei sanguine (NGS), pentru animalele 1...6, este prezentat în tabelul următor.

NGS (milimoli)

Animal	0 ore	4 ore
1	5,30	2,22
2	5,40	1,29
3	7,22	1,51
4	5,64	2,87
5	5,07	0,91
6	5,36	2,63

Rezultatele animalelor 7 si 8 arătau NGS de 2,2...3,3 mM și 2...2,4 mM, după 1, respectiv, 2 h. Din aceste rezultate, reiese că insulina a fost administrată prin injectare fără ac, în cantități suficiente, pentru a produce un efect terapeutic semnificativ, iar nivelul acestui efect terapeutic este comparabil cu cel rezultat în urma injectării convenționale folosind seringa cu ac.

Compararea rezultatelor la 4 h cu alte rezultate arată că reducerea presiunii de lucru (de la 65 la 40 bari) și reducerea dozei utile de insulină (de la 1 la 0,1 mg) nu produce diferențe semnificative în NGS.

RO 118569 Β1

Această concluzie este foarte importantă din trei motive:

- reducerea presiunii de lucru reduce și condițiile de rezistență mecanică ale eventualelor dispozitive clinice pentru producția de masă;

- reducerea presiunii de lucru asigură eliminarea efectelor adverse la nivelul pielii;

- reducerea dozei de medicament demonstrează înalta eficiență a acestei metode, asigurând o biodisponibilitate suficientă asociată cu această metodă de administrare.

Se dau, în continuare, câteva exemple de realizare a seringii fără ac, conform invenției, în legătură și cu fig.1 ...8, care reprezintă:

- fig.1, secțiune axială prin seringa fără ac, conform primului exemplu de realizare;

- fig.2, vedere a seringii fără ac;

- fig.3, vedere “explodată” a seringii fără ac, din fig. 1;

- fig.4,5 și 6, secțiuni similare celei din fig. 1, reprezentând alte variante de realizare a seringii fără ac;

- fig.7, secțiune după traseul vll-vll, din fig.6;

- fig.8, secțiune axială printr-ο capsulă folosită în seringile fără ac, reprezentate.

Seringa fără ac, conform invenției, reprezentată în fig.1 ...3, are aproximativ 18 cm lungime și este prevăzută a fi ținută în mână, cu policele peste capătul superior.

Seringa fără ac cuprinde un corp cilindric 10 conținând un rezervor 11. Capătul superior al corpului cilindric 10 este închis de un capac 12, prevăzut cu un manșon 13, iar capătul inferior al corpului cilindric 10 este închis de peretele 14, prelungit cu un manșon 15 filetat la exterior.

Plunjerul 16 prezintă porțiunile îngroșate, superioară 17 și inferioară 18, care alunecă în interiorul manșoanelor 13, respectiv 15.

Ridicarea pistonului plunjer 16 este limitată de contactul capătului superior al porțiunii îngroșate 17 cu umărul 19 al capacului 12.

Plunjerul 16 poate fi coborât din această poziție de o cursă echivalentă distanței 20, prezentată în fig.1, până la oprirea butonului 21, fixat pe capătul superior al plunjerului 16.

Pe parcursul cursei, porțiunea îngroșată 17 rămâne etanșă cu manșonul 15 datorită O-ringului 23, etanșând rezervorul 11, dar când plunjerul 16 este împins în jos, etanșarea depășește capătul inferior al manșonului 15 pentru a constitui o cale de ieșire din rezervorul 11, prin interstițiul apărut între porțiunea îngroșată inferioară 18 și manșonul 15.

Porțiunea cilindrică 24, ce conține camera de presiune 25, este înfiletată cu partea inferioară a corpului cilindric 10. La căpătui inferior al porțiunii cilindrice 24, este înfiletată duza 26. Strânsă și asigurată între capătul superior al duzei 26 și partea inferioară a bordurii inelare 27, solidarizată cu porțiunea cilindrică 24, este o capsulă 28, conținând particulele de injectat.

Capsula 28 este etanță față de duza 26 și bordura inelară 27 prin O-ringurile 29 și 30, îngropate în duza 26, respectiv, capsula 28.

Așa cum se poate vedea în fig.8, capsula 28 cuprinde o porțiune inelară 31 cu partea interioară tronconică înconjurând compartimentul 32 ce conține particulele de injectat. Partea superioară a compartimentului este închisă de o diafragmă 33 relativ fragilă din Mylar, iar partea inferioară de o diafragmă 34 mai rezistentă din Mylar. Cele două diafragme pot fi etanșate de pereții superior și inferior ai inelului 31 prin compresia între duza 26 și bordura inelară 27, dar sunt de preferință lipite de fețele inelului 31, astfel încât capsula 28 să formeze o unitate sigilată.

Diafragma 34 poate fi ondulată în jos, așa cum indică linia-punct din fig.8, pentru a asigura mobilizarea tuturor particulelor din compartiment la ruperea diafragmelor în timpul utilizării. Inelul 31 poate fi format din două părți, între care să fie dispusă o a treia diafragmă, care să formeze două compartimente separate.

345

350

355

360

365

370

375

380

385

390

RO 118569 Β1

Pasajul prin duza 26 prezintă o porțiune superioară convergentă 35 (în sensul descendent al curgerii), conectată prin gâtul 36 cu porțiunea divergentă 37. Porțiunea convergentă 35 este o continuare a porțiunii interne tronconice a inelului 31. Duza este înconjurată de o porțiune tubulară alcătuită din porțiunea divergentă de distanțare 38 și porțiunea cilindrică 39 de atenuare a zgomotului, formată la rândul ei din două jumătăți despărțite de un plan longitudinal diametral.

Capetele superioare ale celor două jumătăți vin în contact cu o suprafață cilindrică 40 a duzei 26, fiind reținute în poziție prin interangajarea între un umăr inelar și canalul 41, cele două jumătăți fiind apoi solidarizate.

Suprafața interioară a părții cilindrice 39 este formată dintr-un număr de flanșe 40 distanțate axial și proiectându-se radial spre interior.

Suprafața exterioară a duzei este prevăzută cu un număr de flanșe complementare 41, extinzându-se radial în afară, fiecare fiind distanțată axial echidistant față de perechea adiacentă de flanșe 40. Diametrul exterior al flanșelor complementare 41 este puțin mai mare decât diametrul interior al flanșelor 40. Lângă capătul superior al părții cilindrice 39 sunt prevăzute deschiderile de evacuare 42, dispuse inelar.

Corpul cilindric 10 este destinat a fi reutilizat, fiind fabricat din metal sau material plastic. Părțile înfiletate în partea inferioară a corpului cilindric 10 vor fi fabricate în primul rând din material plastic și vor fi de unică folosință.

într-o altă variantă, întreaga seringă fără ac va fi realizată din material plastic, fiind furnizată în ambalaj steril și utilizată o singură dată.

Rezervorul 11 al corpului cilindric 10 este încărcat cu gaz, de exemplu, heliu sub presiune, prin înfiletarea unui tub de alimentare pe manșonul 15 și coborârea plunjerului 16, astfel încât rezervorul este încărcat prin ridicarea gazului pe lângă porțiunea îngroșată 18.

Când butonul 21 este eliberat, plunjerul 16 se va ridica, etanșând rezervorul 11, datorită presiunii exercitate asupra părții inferioare a porțiunii îngroșate 18.

Restul seringii fără ac, conform invenției, va fi furnizat în mod normal într-un pachet steril sigilat, cu capsula 28 poziționată și cu pasajul duzei 26 umplut cu un gaz ușor, ca de exemplu, heliu, la presiune atmosferică, etanșarea fiind realizată de o folie 43 lipită cu adeziv de capătul inferior al duzei și prevăzută cu un șnur de desigilare 44. Acest ansamblu este înfiletat de corpul cilindric 10.

Pentru a realiza injectarea, capătul mai larg al elementului de distanțare 38 este apăsat pe pielea pacientului și după îndepărtarea foliei 43, trăgându-se de șnurul de desigilare 44, butonul 21 este apăsat.

Gazul eliberat din rezervorul 11 în camera de presiune 25 creează o presiune suficientă pentru a rupe diafragmele 33 și 34 și a permite gazului să treacă prin duza 26 împreună cu particulele antrenate, în pielea pacientului.

Unda de șoc reflectată de pielea pacientului se ridică prin spațiul labirintic dintre duza 26 și porțiunea cilindrică înconjurătoare 39, pe traseul sinuos dintre flanșele 40 și 41, eventual ieșind prin deschiderea 42, atenuând zgomotul produs de distensia gazului.

O singură încărcare a rezervorului 11 poate fi suficientă pentru 5...10 injecții, deși prototipul prezentat permite o singură injecție, înaintea căreia rezervorul trebuie reîncărcat. După injecție, trebuie aruncate cel puțin părțile de unică folosință atașate în partea inferioară a corpului cilindric 10.

Totuși, în anumite situații, duza 26 poate fi deșurubată de porțiunea inferioară 24 și o nouă capsulă 28 poziționată înainte de o nouă injectare. Dacă rezervorul 11 conține suficient gaz, pentru mai multe injecții, plunjerul 16 va fi de preferință menținut în poziția ridicat de către un arc, astfel încât capătul inferior al rezervorului 11 este din nou etanș după eliberarea butonului 21, în urma injectării.

RO 118569 Β1

Fig.4 prezintă o variantă modificată a seringii fără ac, în care capătul superior al corpului cilindric 10 este deschis, porțiunea cilindrică 10 fiind prinsă la capătul inferior de o cuplă 45, care este înfiletată de capătul superior al porțiunii cilindrice inferioare 24.

Cupla 45 prezintă un locaș cu un O-ring 46 pentru introducerea și etanșarea gâtului 47 al rezervorului metalic 48 în interiorul locașului, rezervor conținând gaz presurizat, de exemplu, heliu, și poziționat lejer în interiorul porțiunii cilindrice 10.

Peretele inferior al cuplei 45 este prevăzut cu o proiecție ascendentă 49 prin care trece un pasaj 50, deschizându-se în camera de presiune 25. O pereche de brațe 51, coborând pe părțile laterale opuse ale corpului cilindric 10, pivotează față de porțiunea cilindrică 10 în zona 52, lângă capetele lor inferioare, și în zona 53, lângă capetele lor superioare, în raport cu o pârghie 54 având un profil de camă 55, destinat a angaja capătul superior al rezervorului metalic 48.

Gâtul 47 al rezervorului metalic 48 conține o valvă presată de un arc, care este deschisă datorită presiunii spre interiorul gâtului rezervorului 48, exercitată de proiecția ascendentă 49, atunci când pârghia 54 este rotită în sensul acelor de ceasornic, așa cum se poate vedea în fig.4, pentru a forța rezervorul 48 să pătrundă în locaș.

Părțile aflate sub camera de presiune 25 sunt prezentate numai schematic, în fig.4, dar pot include și elementul distanțator/atenuator de zgomot și folia de sigilare prezentate în fig.1...3.

Funcționarea este analoagă primului exemplu de realizare, atunci când camera de presiune 25 urmează să fie presurizată pentru injectare, pârghia 54 este acționată pentru eliberarea gazului din rezervorul 48 în camera 25. în acest caz, unele părți sau chiar toate pot fi de unică folosință.

în primele două exemple de realizare a seringii fără ac, o membrană semipermeabilă, care filtrează bacteriile și orice corpi străini din rezervorul de gaz, poate fi fixată pe circumferință de porțiunea cilindrică 24, de exemplu, între două părți ale porțiunii cilindrice 24, conectate prin înfiletare, extinzându-se transversal în interiorul porțiunii 24, în amonte de capsula 28.

Fig.5 prezintă o modificare a primului exemplu de realizare, și, deși nu sunt prezentate, elementul distanțator și atenuator de zgomot, precum și folia de sigilare pot fi incluse ca și în primul exemplu. Diferența esențială constă în aceea că porțiunea cilindrică 24 este mai lungă și prevăzută cu un piston 56, etanșat față de peretele interior al porțiunii cilindrice 24 prin O-ringul 57. Pistonul 56 este reținut în interiorul porțiunii cilindrice 24, datorită umărului inelar 58.

în acest caz, camera de presiune 25 poate fi umplută în prealabil cu gaz, de exemplu, heliu la o presiune supraatmosferică, de aproximativ 2...4 bari, chiar până la 10 bari.

în timpul utilizării, butonul 21 va fi apăsat pentru a coborî pistonul 56 pe o distanță scurtă în porțiunea cilindrică 24, după care gazul eliberat din rezervorul 11 va intra în porțiunea cilindrică 24 prin spatele pistonului 56 și va împinge pistonul 56 în camera de presiune 25, până când presiunea dintre pistonul 56 și capsula 28 devine suficientă pentru a rupe diafragma capsulei 28.

în acest exemplu, este prevăzut ca porțiunea cilindrică 24 să fie separată de corpul cilindric 10, pentru a fi aruncată împreună cu pistonul 56.

Seringa fără ac, prezentată în fig. 6 și 7, are părți de unică folosință similare celor ale seringii fără ac prezentate în fig.5, cu excepția faptului că pistonul 56 are o formă ușor modificată și conține o supapă cu disc 59 prin care camera de presiune 25 poate fi preîncărcată cu gaz la presiune supraatmosferică.

445

450

455

460

465

470

475

480

485

R0118569 Β1 în acest caz, corpul cilindric 10 conține un plunjer alunecător 60 având un capăt conducător inelar 61 care angajează pistonul 56 în jurul valvei cu disc 59.

Plunjerul alunecător 60 este inițial ținut în formă retrasă, contrar acțiunii unei perechi de arcuri de compresie elicoidale paralele 62, prin intermediul unei plăci 63 cu un locaș în formă de “gaură a cheii”, care poate aluneca lateral în partea superioară a corpului cilindric 10 și angajează un canal inelar aflat în partea superioară a unei tije 64 înfiletată într-o prelungire 65 a capătului superior al plunjerului și formând o extensie a plunjerului.

Arcurile elicoidale 62 acționează asupra prelungirii 65 și a unui umăr al inserției 66 din interiorul corpului cilindric 10, placa 63 putând glisa lateral prin acționarea brațului 67.

Inițial, plunjerul 60 este retras și fixat, pistonul 56 găsindu-se la capătul superior al camerei de presiune 25, un element distanțator de la capătul inferior al seringii fără ac fiind aplicat pe pielea pacientului. Apăsarea brațului 67 duce la eliberarea tijei 64 și a plunjerului 60, care împinge pistonul 56 până când presiunea din camera de presiune 25 este suficientă pentru a rupe diafragmele 33 ale capsulei 28.

în fiecare exemplu prezentat în cadrul acestei descrierii, geometria pasajului duzei 26 și a elementului distanțator 38 prezintă importanță, următoarele dimensiuni fiind caracteristice unei viteze de 2 Mach prin duză.

Porțiunea convergentă 35 are 10 mm lungime și converge de la un diametru de 6 mm la diametrul de 1,5 mm al gâtului 36.

Porțiunea divergentă 37 are 50 mm lungime și valorile diametrelor la fiecare 5 mm față de gâtul 36 către orificiul extern al duzei 26 sunt de 1,74; 1,95; 2,03; 2,10; 2,16; 2,19; 2,20; 2,21; 2,22; 2,23 mm.

Elementul distanțator 38 are o lungime axială de 30 mm, iar diametrul său crește de la 12 la 30 mm.

Exemplele prezentate în fig.5...7 pot fi modificate pentru utilizarea în laborator prin prevederea în peretele porțiunii cilindrice 24 a unui orificiu de admisie conectat cu o sursă de heliu, prin care camera de presiune 25 poate fi umplută intermitent până la o presiune de 2...4 bari.

în acest caz, nu este neapărat necesar ca părțile inferioare ale seringii fără ac să fie de unică folosință, nici să fie furnizate preasamblate.

Astfel, corpul cilindric 10 poate avea o construcție rigidă și să fie menținut într-o poziție fixă. Materialul pulverizat poate fi introdus între diafragmele 33, 34 ale unei unități sigilate 28 poziționate între corpul cilindric 10 și duza 26.

Totuși, în laborator, poate fi sificientă o singură membrană, pe care materialul pulverizat este dozat prin partea superioară a corpului cilindric 10, înainte de introducerea pistonului 56 în partea superioară a corpului cilindric 10 și de ridicarea presiunii în interiorul cilindrului prin orificiul de admisie, după care gazul purtător este aplicat pentru a apăsa pistonul 56.

Claims

Revendicări

1. Seringă fără ac, alcătuită dintr-un rezervor (11) aflat în interiorul unui corp alungit (10), fixat de o porțiune cilindrică (24), în interiorul cărora culisează mijloace de acționare pentru asigurarea unei presiuni gazoase pe partea din amonte a unei membrane (34), fracturabilă, care închide inițial pasajul către o duză tubulară (26), alungită, presiune suficientă pentru a rupe membrana (34) și a determina un flux supersonic de gaz în care sunt antrenate particule de agent terapeutic (32), prin duza tubulară (26), caracterizată prin aceea că particulele de agent terapeutic (32) sunt localizate între membrana fracturabilă (34) și o diafragmă fracturabilă (33), ambele extinzându-se transversal în interiorul duzei tubulare (26).

RO 118569 Β1

540
2. Seringă fără ac, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că particulele de agent terapeutic (32) sunt inițial conținute într-o capsulă sigilată (28), care este deschisă de către gazul eliberat din rezervorul (11), permițând astfel antrenarea particulelor de agent terapeutic (32).
3. Seringă fără ac, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că duza tabulară (26) prezintă o porțiune superioară convergentă (35), în sensul descendent al curgerii particulelor de agent terapeutic (32), racordată printr-un gât (36) cu o porțiune divergentă (37).
4. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1...3, caracterizată prin aceea că porțiunea divergentă (37) a duzei tabulare (26) este înconjurată de un element distanțier (38), extinzându-se și dincolo de această porțiune divergentă, în scopul distanțării capătului duzei (26) de țintă.
5. Seringă fără ac, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că spațiul inelar dintre duza tubulară (26) și elementul distanțier (38) este prevăzut cu un amortizor de zgomot destinat și disipării energiei gazului reflectat de către țintă.
6. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1 ...5, caracterizată prin aceea că gazul conținut în interiorul rezervorului (11) din corpul alungit (10) este heliu sub presiune.
7. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1...6, caracterizată prin aceea că mijloacele de acționare a gazului cuprind o cameră (25) situată în amonte de membrana (34) și mijloace pentru obținerea controlată a unei presiuni gazoase în camera (25).
8. Seringă fără ac, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că mijloacele pentru obținerea controlată a unei presiuni gazoase în camera (25) cuprind o sursă de gaz comprimat (48) racordată la camera (25) printr-o valvă de golire.
9.Seringă fără ac, conform revendicărilor 1...8, caracterizată prin aceea că este portabilă și de sine stătătoare și încorporează propriul rezervor de gaz comprimat (48).
10. Seringă fără ac, conform revendicărilor 7...9, caracterizată prin aceea că capătul din amonte al camerei (25) este închis printr-o barieră sterilă.
11. Seringă fără ac, conform revendicării 10, caracterizată prin aceea că bariera sterilă este o membrană semipermeabilă, care permite trecerea gazului, dar nu și a bacteriilor.
12. Seringă fără ac, conform revendicărilor 7 și 8, caracterizată prin aceea că camera (25) este de formă cilindrică, iar bariera sterilă este un piston (56), existând mijloace pentru avansarea pistonului (56) în camera cilindrică (25), pentru comprimarea gazului din interior.
13. Seringă fără ac, conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că mijloacele de avansare a pistonului (56) sunt reprezentate de o sursă de gaz comprimat aplicată la capătul din amonte al pistonului (56).
14. Seringă fără ac, conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că aceasta conține propriul rezervor de gaz comprimat (11) și o valvă (18) care poate fi deschisă manual pentru a expune pistonul (56) presiunii gazului.
15. Seringă fără ac, conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că mijloacele de avansare a pistonului (56) cuprind un arc (62) prevăzut a fi comprimat și apoi eliberat manual pentru a determina avansarea pistonului (56).
16. Seringă fără ac, conform revendicărilor 13...15, caracterizată prin aceea că gazul aflat inițial în camera (25), înainte de avansarea pistonului (56), se găsește la o presiune supraatmosferică.

545

550

555

560

565

570

575

580

R0118569 Β1
17. Seringă fără ac, conform revendicărilor 13...16, caracterizată prin aceea că, capătul frontal al pistonului (56) este convex.
18. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1...10, caracterizată prin aceea că mijloacele de acționare cuprind un rezervor (48) conținând gaz presurizat și având un gat (47) închis de o valvă presată de un arc, care cooperează cu o proiecție ascendentă (49), astfel încât rezervorul (48) poate fi deplasat către un locaș (45), pentru ca acesta să deschidă valva și să permită gazului să curgă din rezervorul (48).
19. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1 ...18, caracterizată prin aceea că gazul aplicat pe fața din amonte a membranei (34), în vederea ruperii acesteia, este mai ușor decât aerul.
20. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1...19, caracterizată prin aceea că prezintă cel puțin trei diafragme, realizându-se între fiecare dintre diafragmele adiacente, spații separate pentru diferite tipuri de particule.
21. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1...20, caracterizată prin aceea că, membrana fracturabilă cuprinde o multitudine de diafragme fracturabile.
22. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1...21, caracterizată prin aceea că diafragmele sunt sigilate împreună, pe margini, pentru a forma un sac sau o capsulă (28) conținând particulele agentului terapeutic (32).
23. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1...22, caracterizată prin aceea că cel puțin o diafragmă este ondulată în sens opus celeilalte diafragme, pentru a se realiza o separare suficientă amplasării majorității particulelor radial, spre interior, față de marginile diafragmelor.
24. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1...23, caracterizată prin aceea că în aval față de membrana (34), interiorul duzei (26) conține un gaz mai ușor decât aerul aflat la presiune atmosferică, gazul fiind reținut printr-o etanșare (43) ușor de desprins la capătul dinspre aval al duzei (26).
25. Seringă fără ac, conform revendicării 24, caracterizată prin aceea că, etanșarea (43) este reprezentată de un dop sau un capac detașabil.
26. Seringă fără ac, conform revendicării 25, caracterizată prin aceea că etanșarea (43) este reprezentată de o folie ce poate fi îndepărtată.
27. Seringă fără ac, conform revendicărilor 23...26, caracterizată prin aceea că gazul conținut în interiorul duzei (26) este heliu.
28. Seringă fără ac, conform revendicărilor 7...27, caracterizată prin aceea că duza (26) este convergent/divergentă sau convergent/cilindrică în aval față de membrana (34).
29. Seringă fără ac, conform revendicărilor 7...28, caracterizată prin aceea că la capătul din aval al duzei (26) este prevăzut un element distanțier (38), pentru a menține o anumită distanță a duzei (26) față de țintă.
30. Seringă fără ac, conform revendicării 29, caracterizată prin aceea că distanța dintre duza (26) și țintă este de până la 35 mm.
31. Seringă fără ac, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că distanța dintre duza (26) și țintă este situată în intervalul 5...15 mm.
32. Seringă fără ac, conform revendicărilor 29...31, caracterizată prin aceea că elementul distanțier (38) este o manta tubulară suficient de largă și având o astfel de formă, încât să nu împiedice un jet de particule antrenate de gaz, care părăsește duza (26) în timpul funcționării, să se răspândească pe o arie transversală de cel puțin cinci ori mai mare decât suprafața orificiului de ieșire (37) al duzei (26), la nivelul capătului din aval al elementului distanțier (38).

RO 118569 Β1

635
33. Seringă fără ac, conform revendicărilor 28...31, caracterizată prin aceea că elementul distanțier (38) este o manta tubulară neperforată, iar un amortizor de zgomot este amplasat într-un spațiu liber, în interiorul unui cilindru (39) care înconjoară duza tubulară (26), pentru a recepționa unda de șoc reflectată de țintă prin elementul distanțier (38).
34. Seringă fără ac, conform revendicărilor 7...33, caracterizată prin aceea că este ușor separabilă în două părți, o parte inferioară, de unică folosință, cuprinzând cel puțin duza (26), membranele fracturabile (33,34) și particulele de agent terapeutic (32) și o parte superioară, cuprinzând cel puțin mijloacele de acționare.
35. Seringă fără ac, conform revendicării 34, atunci când este dependentă de cel puțin oricare din revendicările 10...17, caracterizată prin aceea că partea de unică folosință include camera (25) și bariera sterilă.
36. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1 ...35, caracterizată prin aceea că conține particule ale unui agent terapeutic (32) amplasat în mijlocul destinat ținerii acestora.
37. Seringă fără ac, conform revendicării 36, caracterizată prin aceea că, la activare, debitează particulele (32) prin duza (26) cu o viteză situată între 200...2500 m/s, particulele (32) având o dimensiune cuprinsă în intervalul 10...250 pm și o densitate cuprinsă în intervalul 0,1...25 g/cm³.
38. Seringă fără ac, conform revendicării 37, caracterizată prin aceea că viteza particulelor (32) este situată între 500 și 1500 m/s.
39. Seringă fără ac, conform revendicării 38, caracterizată prin aceea că viteza particulelor (32) este situată între 750 și 1000 m/s.
40. Seringă fără ac, conform revendicărilor 35...37, caracterizată prin aceea că mărimea particulelor (32) este situată între 1 și 50 pm.
41. Seringă fără ac, conform revendicării 38, caracterizată prin aceea că mărimea particulelor (32) este de cel puțin 10 pm.
42. Seringă fără ac, conform revendicării 39, caracterizată prin aceea că mărimea particulelor (32) este situată între 10 și 20 pm.
43. Seringă fără ac, conform revendicărilor 35...40, caracterizată prin aceea că densitatea particulelor (32) este situată între 0,5 și 2 g/cm³.
44. Seringă fără ac, conform revendicărilor 36...43, caracterizată prin aceea că agentul pulverizat este un amestec stabil de medicamente, care este instabil atunci când este amestecat în stare umedă.
45. Seringă fără ac, conform revendicărilor 36...44, caracterizată prin aceea că agentul terapeutic conține insulină.
46. Seringă fără ac, conform revendicărilor 36...45, caracterizată prin aceea că agentul terapeutic nu conține deloc, sau conține o cantitate minoră din volumul său, agent purtător inert sau diluant.
47. Seringă fără ac, conform revendicărilor 1 ...46, caracterizată prin aceea că, în timpul utilizării, debitează particulele (32) cu o asemenea viteză, iar particulele (32) au o asemenea mărime și densitate, încât particulele (32) ating o penetrație transdermică de

100...500 pm.
48. Utilizare a unei seringi fără ac, ca la revendicările 1...47, în tratamente cu un agent terapeutic, prin administrarea transdermică a particulelor de agent terapeutic cu o viteză situată între 200 și 2500 m/s, particulele având o mărime situată cu precădere între 10 și 250 pm și o densitate situată între 0,1 și 25 g/cm³.
49. Utilizare conform revendicării 48, caracterizată prin aceea că viteza de administrare transdermică a particulelor de agent terapeutic este situată între 500 și 1500 m/s.

640

645

650

655

660

665

670

675

RO 118569 Β1
50. Utilizare conform revendicării 48, caracterizată prin aceea că viteza de administrare este situată între 750 și 1000 m/s.

680
51. Utilizare conform revendicărilor 48...50, caracterizată prin aceea că mărimea particulelor de agent terapeutic este situată între 1 și 50 pm.
52. Utilizare conform revendicării 51, caracterizată prin aceea că mărimea particulelor este de cel puțin 10 pm.
53. Utilizare conform revendicării 51, caracterizată prin aceea că mărimea particu-

685 lelor este situată între 10 și 20 pm.
54. Utilizare conform revendicării 48, caracterizată prin aceea că densitatea particulelor de agent terapeutic este situată între 0,5 și 2 g/cm³.
55. Utilizare conform revendicărilor 48, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde administrarea transdermică a particulelor unui agent terapeutic cu o densitate a im-

690 pulsului situată între 2 și 10 kg/s/m.
56. Utilizare conform revendicării 55, caracterizată prin aceea că densitatea impulsului este situată între 4 și 7 kg/m/s.