ES2272305T3 - Composicion de contine un nsaid y un inhibidor de efgr cinasa para el tratamiento o la inhibicion de los polipos de colon y del cancer colorrectal. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un NSAID y un inhibidor de EGFR cinasa para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la inhibición de pólipos de colon o cáncer colorrectal en un mamífero que lo necesita.
Description
Composición que contiene un NSAID y un inhibidor
de EGFR cinasa para el tratamiento o la inhibición de los pólipos de
colon y del cáncer colorrectal.
La presente invención se refiere a la
utilización de una combinación de un NSAID y de un inhibidor del
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) cinasa para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y la
inhibición de los pólipos de colon y del cáncer colorrectal.
Los pólipos de colon aparecen tanto en una
estructura conocida (pólipos adenomatosos familiares; FAP) como
esporádicamente. Los FAP afectan aproximadamente a 25.000 pacientes
en los Estados Unidos; aunque se estima que los pólipos
adenomatosos esporádicos (SAP) se producen en aproximadamente 2
millones de personas al año solo en los Estados Unidos. Todos estos
pacientes están en situación de riesgo de desarrollar adenocarcinoma
de colon. En el caso de FAP, este riesgo es prácticamente del 100%
y estos pacientes normalmente experimentan una colectomía a
temprana edad. Los pacientes con pólipos esporádicos se tratan con
polipectomía y requieren examen colonoscópico periódico debido a su
riesgo inherente de desarrollar pólipos recurrentes. De hecho, los
padres y hermanos de estos pacientes están también en situación de
riesgo aumentada de desarrollar cáncer colorrectal.
Las bases genéticas de FAP han estado ligadas a
la presencia de las mutaciones en el gen APC. Se han descubierto
mutaciones de APC similares en pacientes con pólipos esporádicos.
Bioquímicamente, la mutación de APC tiene lugar junto con el
aumento de la expresión de las enzimas ciclooxigenasa,
particularmente COX-2. Estas enzimas son esenciales
para la producción de prostenoides, (de prostaglandina; (de PG)) que
median en numerosas funciones en el intestino incluyendo la
movilidad, el tono vascular, la angiogénesis y la protección de la
mucosa. Se propone asimismo que las PG se oponen a la apoptosis y
esto se propone como una explicación para la formación del
pólipo.
La terapia de FAP y SAP se ha centrado en la
inhibición de las enzimas COX. Existen pruebas considerables de la
eficacia de los inhibidores COX en la reducción de la formación del
pólipo. Estos inhibidores COX son principalmente los NSAID tales
como clinoril, sulindac, piroxicam y etodoloc, todos los cuales
parecen ser equivalentes en su acción. Un problema principal con la
terapia de NSAID ha sido el desarrollo de efectos secundarios
graves que incluyen la ulceración péptica, la hepatitis colestática
y la necrosis papilar renal. Por consiguiente se considera que la
terapia de larga duración con los NSAID para el tratamiento de los
pólipos no es práctica. Kelloff, G. et al., J. Cell.
Biochem. (1997), supl. 26, 1-28, describen la
eficacia de los NSAID en los pólipos y carcinomas
colorrectales.
Las proteínas tirosina cinasas son una serie de
enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato desde
ATP o GTP hasta el resto de tirosina situado en los sustratos de
proteínas. Las proteínas tirosina cinasas desempeñan evidentemente
una función en el crecimiento celular normal. Muchas de las
proteínas receptoras del factor de crecimiento funcionan como
tirosina cinasas y a causa de este procedimiento efectúan la
señalización. La interacción de los factores de crecimiento con
estos receptores es un episodio necesario en la regulación normal
del crecimiento celular. Sin embargo, en determinadas condiciones,
como resultado de la mutación o sobreexpresión, estos receptores
pueden llegar a estar desregulados; cuyo resultado es la
proliferación celular descontrolada que puede conducir al
desarrollo tumoral y finalmente a la enfermedad conocida como cáncer
[Wilks A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) y Parsons, J.
T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita
V. T. ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Entre las
cinasas receptoras del factor de crecimiento y sus fotooncogenes
que han sido identificados y los cuales son objetivos de los
compuestos de la presente invención están la cinasa del receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R cinasa,
el producto proteico del oncogén erbB), y el producto producido por
el oncogén erbB-2 (denominado también neu o HER2).
Dado que el episodio de fosforilación es una señal necesaria para
que tenga lugar la división celular y dado que las cinasas
sobreexpresadas o mutadas se han relacionado con el cáncer, un
inhibidor de este episodio, un inhibidor de la proteína tirosina
cinasa, tendrá valor terapéutico para el tratamiento del cáncer y
otras enfermedades caracterizadas por el crecimiento celular
incontrolado o anormal. Por ejemplo, la sobreexpresión de la cinasa
receptora producto del oncogén erbB-2 ha estado
asociada a los cánceres de mama y de ovario humanos [Slamon, D. J.,
et al., Science, 244, 707 (1989) y Science,
235, 1146 (1987)]. La desregulación de la EGF-R
cinasa ha estado relacionada con los tumores epidermoides [Reiss,
M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], tumores de
mama [Macias, A., et al., Anticancer Res., 7, 459
(1987)] y con los tumores que implican a otros órganos principales
[Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Debido a
la importancia de la acción desempeñada por las cinasas receptoras
desreguladas en la patogénesis del cáncer, muchos estudios recientes
han tratado del desarrollo de los inhibidores específicos de PTK
como agentes potenciales terapéuticos anticancerosos [algunos
estudios recientes: Burke, T. R., Drugs Future, 17, 119
(1992) y Chang, C. J.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55,
1529 (1992)].
El documento WO 99/24037 da a conocer la
utilidad de los derivados de quinazolina como inhibidores de
tirosina cinasa para el tratamiento de los pólipos de colon.
Se ha propuesto recientemente que la activación
y sobreexpresión de COX-2 en los pólipos
adenomatosos es debida a la activación de la EGFR. La estimulación
de EGFR por uno de sus ligandos, anfirregulina (AR), produce el
direccionamiento nuclear de COX-2, la liberación de
las PG y la mitogénesis posterior, en las células epiteliales de
colon polarizadas. Los inhibidores de COX-2 se ha
demostrado que impiden esta serie de episodios.
El cáncer de colon procede de una acumulación de
numerosas anomalías genéticas que tienen lugar durante la vida del
tumor en desarrollo. El cambio genético principal es una mutación en
el gen denominado APC y esta mutación génica sucede antes del
desarrollo de los adenomas. Los cambios posteriores incluyen
mutaciones en los genes K-Ras, DCC y P53 así como
otros cambios que no han sido todavía definidos. Lo que se sabe es
que existe una evolución clara desde las células displásicas en el
colon a través de adenomas (pólipos) precoces hasta adenomas
intermedios, adenomas tardíos hasta carcinomas y su metástasis.
Existen numerosas enfermedades que comienzan
como pólipos y evolucionan hasta el cáncer. La mejor definida de
éstas es FAP (poliposis adenomatosa común) que presenta una
frecuencia en la población de 1 en 7.000. La mutación del APC, o
una mutación en un gen asociada a la función de APC, tiene lugar en
cerca del 100% de estos pacientes. Una frecuencia similar de la
mutación del APC está presente en los adenomas esporádicos y en los
cánceres esporádicos. Estos adenomas tienen lugar con una población
y frecuencia de 1 y 20.
La presente invención proporciona la utilización
de un NSAID (que incluye los inhibidores COX-1 y/o
COX-2) y de un inhibidor EGFR cinasa para el
tratamiento o la inhibición de los pólipos de colon o del cáncer
colorrectal en un mamífero necesitado de los mismos.
Las estructuras químicas de los NSAID varían.
Algunos NSAID, tales como ketoprofeno, fluribiorifeno son ácidos
aril propiónicos, mientras que otros son derivados cíclicos de
ácidos arilpropiónicos, ácidos arilacéticos, tiazincarboxamidas.
Los NSAID preferidas incluyen ibuprofeno, sulindac, ketoprofeno,
fenoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico,
suprofeno, etodolac, carprofeno, ketorolac, piprofeno, indoprofeno,
celecoxib, rofecoxib, mobicox y benoxaprofeno. Las NSAID de la
presente invención están disponibles en el mercado o pueden
prepararse por procedimientos habituales de la bibliografía.
A fin de definir el alcance de la presente
invención, se define un inhibidor de EGFR cinasa como una molécula
que inhibe el dominio de la cinasa del EGFR. Los compuestos que son
inhibidores de EGFR cinasa pueden ser identificados fácilmente por
un experto en la materia utilizando numerosos métodos, que incluyen
el siguiente procedimiento de prueba farmacológica normalizada que
mide la inhibición de la fosforilación del resto de tirosina de un
sustrato peptídico catalizado por EGFR cinasa. En resumen, el
sustrato peptídico (RR-SRC) presenta la secuencia
arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly.
La enzima se obtiene como un extracto de la membrana de las células
A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD). Las células
A431 se desarrollan en matraces T175 hasta el 80% de confluencia.
Se lavan las células dos veces con solución salina tamponada con
fosfato (PBS) sin Ca^{2+}. Los matraces se agitan por rotación
durante 1,5 horas en 20 ml de PBS con ácido
etilendiamintetraacético (EDTA) 1,0 mM a temperatura ambiente y se
centrifugan a 600 g durante 10 minutos. Las células se solubilizan
en 1 ml por cada 5 \times 10^{6} células de tampón de lisis frío
{ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico
(HEPES) 10 mM, pH 7,6, NaCl 10 mM, EDTA 2 mM, fluoruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM, 10 mg/ml de aprotinina, 10 mg/ml
de leupeptina, ortovanadato sódico 0,1 mM} en un homogenizador
Dounce con 10 emboladas en hielo. El lisado se centrifuga a 600 g
durante 10 minutos en primer lugar para aclarar el residuo celular y
el sobrenadante se centrifuga más a 100.000 g durante 30 minutos a
4ºC. El sedimento de membranas se pone en suspensión en 1,5 ml de
tampón HNG (HEPES 50 mM, pH 7,6, NaCl 125 mM, glicerol al 10%). El
extracto de membranas se divide en alícuotas, se congela
inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacena a -70ºC.
Los compuestos que deben evaluarse se preparan
10 mg/ml de soluciones madre en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al
100%. Antes del experimento, las soluciones madre se diluyen a 500
mM con tampón (Hepes 30 mM, pH 7,4) y a continuación se diluyen en
serie hasta la concentración deseada.
Una alícuota del extracto de membranas A431 (10
mg/ml) se diluye en HEPES 30 mM (pH 7,4) para dar una
concentración proteica de 50 \mug/ml. A 4 \mul de preparación
enzimática, se añade EGF (1 \mul a 12 \mug/ml) y se incuba
durante 10 min en hielo seguido de 4 \mul del compuesto de ensayo
o de tampón; esta mezcla se incuba en hielo durante 30 min. A ésta
se añade el ^{33}P-ATP (10 mCi/ml) diluido 1:10 en
tampón de análisis junto con el péptido del sustrato a una
concentración de 0,5 mM (las reacciones de control no proporcionan
el compuesto de ensayo) y se deja que continúe la reacción durante
30 min a 30ºC. Se interrumpe la reacción con TCA al 10% y se deja
en hielo durante por lo menos 10 min después de lo cual se
microcentrifugan los tubos a toda velocidad durante 15 min. A
continuación se coloca una fracción de los sobrenadantes en discos
P81 de fosfocelulosa y se lavan dos veces en ácido acético al 1%,
después en agua durante 5 min seguido cada uno de recuento por
centelleo. Los resultados obtenidos pueden expresarse en IC_{50}.
La IC_{50} es la concentración del compuesto de ensayo necesaria
para reducir la cantidad total de compuesto fosforilado en el 50%.
El % de inhibición del compuesto de ensayo se determina por lo
menos para tres concentraciones diferentes y el valor IC_{50} se
evalúa a partir de la curva de respuesta a la dosis. El % de
inhibición se evalúa mediante la fórmula siguiente:
% de inhibición
= 100 - [CPM(fármaco)/CPM(referencia)] \times
100
en la que CPM(fármaco) está
en unidades de recuentos por minuto y es un número que expresa la
cantidad de ATP radiomarcado (g-^{33}P)
incorporado al sustrato del péptido RR-SRC por la
enzima después de 30 minutos a 30ºC en presencia del compuesto de
ensayo medido por recuento en centelleo líquido.
CPM(referencia) está en unidades de recuentos por minuto y
es un número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado
(g-^{33}P) incorporado al sustrato del péptido
RR-SRC por la enzima después de 30 minutos a 30ºC en
ausencia del compuesto de ensayo medido por recuento en centelleo
líquido. Los valores de CPM se corrigen para los recuentos de fondo
producidos por ATP en ausencia de reacción enzimática. Los
compuestos que presentan un IC_{50} de 200 mM o menos se
consideran que son inhibidores de EGFR cinasa significativamente
activos.
Se prefiere que el inhibidor EGFR cinasa inhiba
de manera irreversible EFGR cinasa, poseyendo típicamente una
fracción reactiva (tal como un aceptador Michael) que puede formar
un enlace covalente con EGFR.
Los inhibidores de EGFR cinasa más preferidos
comprenden los siguientes:
A. Las quinazolinas de Fórmula 1, que se dan
a conocer en la patente US nº 5.760.041, y la
publicación de la solicitud de patente PCT WO 99/09016. Estos
compuestos pueden prepararse según la metodología descrita en la
patente US nº 5.760.041. La estructura de los
inhibidores de EGFR cinasa de Fórmula 1 es la siguiente:
en la
que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo en el que el anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido con un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8
átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aminometilo,
N-alquilaminometilo de 2 a 7 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminometilo de 3 a 7 átomos de carbono,
mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Z es -NH-, -O-, -S- o
-NR-;
R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono;
R_{1}, R_{3} y R_{4} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4 a 9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4 a 9 átomos de
carbono, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro,
carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2
a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino,
hidroxiamino, alcoxiamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino
de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de
carbono, N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquil-carbamoílo,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
\hskip0.5cmR_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y- \ o
\hskip0.5cmHet-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
Y es un radical divalente seleccionado de entre
el grupo constituido por
R_{7} es -NR_{6}R_{6}, o
-OR_{6};
M es >NR_{6}, -O-,
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6},
o
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};
W es >NR_{6}, -O- o es un
enlace;
Het es un heterociclo, opcionalmente mono- o
di-sustituido en el carbono o nitrógeno con R_{6}
y opcionalmente mono-sustituido en el carbono con
-CH_{2}OR_{6}; en el que el heterociclo se selecciona de entre
el grupo constituido por morfolina, tiomorfolina, S-óxido de
tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina,
piperidina, pirrolidina, aziridina, imidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tetrazol, piperazina, tetrahidrofurano y tetrahidropirano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxialquilo (2 a 7
átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
trifluorometilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2}, se selecciona de entre el grupo
constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{5} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
R_{8}R_{9}-CH
-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-, o
Het-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente, -(C(R_{6})_{2})_{r}
NR_{6}R_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};
J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor
o bromo;
Q es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
hidrógeno;
a = 0 ó 1;
g = 1 a 6;
k = 0 a 4;
n es de 0 a 1;
p = 2 a 4;
q = 0 a 4;
r = 1 a 4;
s = 1 a 6;
u = 0 a 4 y v = 0 a 4, en la que la suma de u+v
es de 2 a 4;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
Con respecto a las quinazolinas de Fórmula 1,
las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de dichos
ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico,
cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metansulfónico y ácidos aceptables igualmente conocidos.
La parte alquílica de los sustituyentes alquilo,
alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi,
carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino,
N-alquilcarbamoílo y
N,N-dialquilcarbamoílo incluye tanto la cadena
lineal como las cadenas de carbono ramificadas. La parte
alquenílica de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo,
alqueniloxi, alquenilsulfonamido, incluye tanto las cadenas
lineales como las cadenas de carbono ramificadas y una o más zonas
de insaturación. La parte alquinílica de los sustituyentes
alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi,
incluye tanto las cadenas lineales como las cadenas de carbono
ramificadas y una o más zonas de insaturación. Carboxi se define
como un radical -CO_{2}H. Carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono
se define como un radical -CO_{2}R'', donde R'' es un radical
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Carboxialquilo se define como un
radical HO_{2}C-R''' donde R''' es un radical
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Carboalcoxialquilo se define
como un radical R''O_{2}C-R''' donde R''' es un
radical alquilo divalente y donde R'' y R''' conjuntamente tienen 2
a 7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical COR''
donde R'' es un radical alquilo divalente de 1 a 6 átomos de
carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR'', en el que
R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcanoiloximetilo se define como un radical R''CO_{2}CH_{2}-,
en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcoximetilo se define como un radical R''OCH_{2}-, en el que R''
es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se
define como un radical R''SO-, donde R'' es un radical alquilo de 1
a 6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como un radical
R''SO_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido,
alquinilsulfonamido se definen como un radical R''SO_{2}NH-, en el
que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un
radical alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
N-alquilcarbamoílo se define como un radical
R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono. N,N-dialquilcarbamoílo se define como un
radical R''R'NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono y R' y R'' pueden ser iguales o diferentes. Cuando X está
sustituido, se prefiere que esté mono-, di- o
tri-sustituido, siendo el monosustituido el más
preferido. Se prefiere que de los sustituyentes R_{1}, R_{3} y
R_{4}, por lo menos uno sea hidrógeno y lo más preferido es que
dos o tres sean hidrógeno. Se prefiere asimismo que X sea un anillo
fenilo, Z sea -NH- y n = 0.
Het es un heterociclo, como se definió
anteriormente que puede estar opcionalmente mono- o
di-sustituido con R_{6} en el carbono o nitrógeno
y opcionalmente mono-sustituido en el carbono con
-CH_{2}OR_{6}; Het puede estar unido a W mediante un átomo de
carbono en el anillo heterocíclico, o cuando Het es un heterociclo
que contiene nitrógeno que también contiene un enlace
carbono-nitrógeno saturado, dicho heterociclo puede
estar unido a W, mediante el nitrógeno cuando W es un enlace. Cuando
Het se sustituye por R_{6}, dichas sustituciones pueden estar en
el carbono del anillo, o en el caso de un heterociclo que contiene
nitrógeno, que también contiene un enlace
carbono-nitrógeno saturado, dicho nitrógeno puede
estar sustituido por R_{6}. Los heterociclos sustituidos
preferidos incluyen 2,6-morfolina disustituida,
2,5-tiomorfolina disustituida,
2-imidazol sustituido,
N-1,4-piperazina sustituida,
N-piperadina sustituida y
N-pirrolidina sustituida.
Los compuestos de Fórmula 1 pueden contener uno
o más átomos de carbono asimétricos, en tales casos, los compuestos
de Fórmula 1 comprenden los diastereómeros aislados, los racematos y
los enantiómeros R y S aislados de los mismos.
B. Las cianoquinolinas de Fórmula 2, que se
dan a conocer en la patente US nº 6.002.008, y la
publicación de la solicitud de patente PCT WO 98/43960. Estos
compuestos pueden prepararse según la metodología descrita en la
patente US nº 6.002.008. La estructura de
los inhibidores de EGFR cinasa de Fórmula 2 es la siguiente:
\newpage
en la
que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo en el que el anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido con un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8
átomos de carbono y benzoilamino;
n es de 0 a 1;
Y es -NH-, -O-, -S- o
-NR-;
R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4 a 9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4 a 9 átomos de
carbono, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro,
carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2
a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino,
hidroxiamino, alcoxiamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino
de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de
carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
N-alquilamino-
alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{5} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos
halógenos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo,
amino, nitro, ciano o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R_{7} es cloro o bromo
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 12 átomos de
carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4 a 12 átomos
de carbono,
N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo
de 5 a 18 átomos de carbono,
N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7 a 18 átomos de
carbono, morfolino-N-alquilo en el
que el grupo alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono,
piperidino-N-alquilo en el que el
grupo alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquil-piperidino-N-alquilo
en el que ambos grupos alquilo son de 1 a 6 átomos de carbono,
azacicloalquil-N-alquilo de 3 a 11
átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1
a 6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de
carbono, cloro, flúor o bromo;
Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, alquilamino en el que la fracción alquilo es de 1 a 6
átomos de carbono, dialquilamino en el que cada una de las
fracciones alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino,
piperazino, N-alquilpiperazino en el que la fracción
alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono o pirrolidino;
m = 1 a 4, q = 1 a 3 y p = 0 a 3;
cualquiera de los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono
contiguos pueden conjuntamente ser el radical divalente
-O-C(R_{8})_{2}-O-;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma con la condición de que cuando Y sea -NH-, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n sea 0, X no es
2-metilfenilo.
Con respecto a las coinquilinas de Fórmula 2,
las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de dichos
ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico,
cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metansulfónico y ácidos aceptables asimismo conocidos.
La parte alquílica de los sustituyentes alquilo,
alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi,
carboalquilo, alcanoilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N,N-dicicloalquilaminoalquilo, hidroxialquilo y
alcoxialquilo incluye tanto cadena lineal como cadenas de carbono
ramificadas. Las partes cicloalquílicas de los sustituyentes
N-cicloalquil-N-alquilamino-alquilo
y N,N-dicicloalquil-aminoalquilo
incluyen tanto carbocíclicos simples como carbocíclos que contienen
sustituyentes alquilo. La parte alquenílica de los sustituyentes
alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido,
incluye tanto las cadenas lineales como las cadenas de carbono
ramificadas y una o más zonas de insaturación. La parte alquinílica
de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo,
alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto las cadenas
lineales como las cadenas de carbono ramificadas y una o más zonas
de insaturación. Carboxi se define como un radical -CO_{2}H.
Carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono se define como un radical
-CO_{2}R’’, en el que R’’ es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR’’ donde R’’ es
un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define
como un radical -OCOR’’, en el que R’’ es un radical alquilo de 1 a
6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como un radical
R’’CO_{2}CH_{2}-, en el que R’’ es un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono. Alcoximetilo se define como un radical
R’’OCH_{2}-, en el que R’’ es un radical alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono. Alquilsulfinilo se define como un radical R’’SO-, donde
R’’ es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alquilsulfonilo se define como un radical R’’SO_{2}-, en el que
R’’ es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se
definen como un radical R’’SO_{2}NH-, en el que R’’ es un radical
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono o un radical alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoílo se
define como un radical R’’NHCO-, en el que R’’ es un radical
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
N,N-dialquilcarbamoílo se define como un radical
R’’R’NCO-, en el que R’’ es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, R’ es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R’ y
R’’ pueden ser iguales o diferentes. Cuando X está sustituido, se
prefiere que esté mono-, di- o tri-sustituido,
siendo el monosustituido el más preferido. Se prefiere que de los
sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, por lo menos uno
sea hidrógeno y se prefiere que dos o tres sean hidrógeno. Un
sustituyente
azacicloalquil-N-alquilo se refiere
a un heterociclo monocíclico que contiene un átomo de nitrógeno en
el que está sustituido un radical alquilo de cadena lineal o
ramificada. Un sustituyente
morfolino-N-alquilo es un anillo de
morfolina sustituido en el átomo de nitrógeno con un radical alquilo
de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente
piperidino-N-alquilo es un anillo de
piperidina sustituido en uno de los átomos de nitrógeno con un
radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente
N-alquil-piperidino-N-alquilo
es un anillo de piperidina sustituido en un nitrógeno de los átomos
de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada y
el otro átomo de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o
ramificada.
Los compuestos de Fórmula 2 pueden contener uno
o más átomos de carbono asimétricos, en tales casos, los compuestos
de Fórmula 2 comprenden el racemato y los enantiómeros R y S, y en
caso de que exista más de un carbono asimétrico, los diastereómeros
individuales, sus racematos y los enantiómeros individuales.
C. Las cianoquinolinas de Fórmula 3, que se
dan a conocer en la publicación de la solicitud de la patente PCT
WO 00/18761. Estos compuestos pueden prepararse según la metodología
descrita en la patente US nº 6.002.008 y en la publicación de
solicitud de patente WO 00/18761. La estructura de los inhibidores
de EGFR cinasa de Fórmula 3 es la siguiente:
en la
que:
X es un sistema con anillo arilo bicíclico o
heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos en el que el anillo
heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de
entre N, O y S con la condición de que el anillo heteroarilo
bicíclico no contenga los enlaces O-O,
S-S o S-O y en el que el anillo
arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente
mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por
halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de
2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halometilo,
alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoil-oximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi,
carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a 7
átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a
6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono,
alquinoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7
átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
aminoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9 átomos de
carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a 10 átomos
de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o
X es un radical que presenta la fórmula:
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en la que A es un anillo de
piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en la que el anillo de
piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono- o
di-sustituido con un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos
de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8
átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a
5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a
10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a
10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y
benzoilamino;
T está unido a un carbono de A y es:
-NH(CH_{2})_{m}-,
-O(CH_{2})_{m}-,
-S(CH_{2})_{m}-,
-NR(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}NH-,
-(CH_{2})_{m}O-,
-(CH_{2})_{m}S-, o
-(CH_{2})_{m}
NR-;
NR-;
L es un anillo fenilo insustituido o un anillo
fenilo mono-, di- o tri-sustituido con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por
halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, azido,
hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo
de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi,
carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a 7
átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a
6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono,
alquinoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7
átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
aminoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9 átomos de
carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a 10 átomos
de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; con la condición
de que L pueda ser un anillo fenilo insustituido solamente cuando
m>0 y T no sea -CH_{2}NH- o -CH_{2}O-; o
L es un anillo heteroarilo de 5 a 6 elementos en
el que el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de entre N, O y S, con la condición de que el anillo
heteroarilo bicíclico no contenga los enlaces O-O,
S-S o S-O y en el que el anillo
heteroarilo está opcionalmente mono-, di-sustituido
con un sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por
halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halometilo,
alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de
1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro,
carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a
7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a
6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono,
alquinoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7
átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
aminoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N,N-dialquilamino-alquilo de 3 a 10
átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a
10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Z es -NH-, -O-, -S- o
-NR-;
R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono;
G_{1}, G_{2}, R_{1} y R_{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4 a 9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4 a 9 átomos de
carbono, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo,
triflurometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1 a 4
átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquilcarbamoílo,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-;
o R_{1} y R_{4} son como se definieron
anteriormente y G_{1} o G_{2} o ambos son
R_{2}-NH-;
\newpage
o si cualquiera de los sustituyentes R_{1},
G_{2}, G_{3} o R_{4} están situados en átomos de carbono
contiguos entonces pueden considerarse conjuntamente como el radical
divalente
-O-C(R_{6})_{2}-O-;
Y es un radical divalente seleccionado de entre
el grupo constituido por
R_{7} es -NR_{6}R_{6},
-OR_{6}, -J,
-N(R_{6})_{3}^{+} o
-NR_{6}(OR_{6});
M es >NR_{6}, -O-,
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6} o
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};
W es >NR_{6}, -O- o es un
enlace;
Het se selecciona de entre el grupo constituido
por morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina,
S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina,
pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano,
1,3-dioxolano, tetrahidropirano, y;
en la que Het está opcionalmente
mono- o di-sustituido en el carbono o nitrógeno con
R_{6}, opcionalmente mono- o di-sustituido en el
carbono con hidroxi, -N(R_{6})_{2}, o -OR_{6},
opcionalmente mono o di-sustituido en el carbono
con los radicales monovalentes
-(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2},
y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono
saturado con los radicales divalentes -O- u
-O(C(R_{6})_{2})_{s}O-;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxialquilo (2 a 7
átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
trifluorometilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que la
fracción alquenilo o alquinilo se una a un átomo de nitrógeno o de
oxígeno mediante un átomo de carbono saturado;
R_{2}, se selecciona de entre el grupo
constituido por
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R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6}(_{2})_{s}-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-
R_{5} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}-((R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})R_{r}-
R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente, -(C(R_{6})_{2})_{r}
NR_{6}R_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};
J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor
o bromo;
Q es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
hidrógeno;
a = 0 ó 1;
g = 1 a 6;
k = 0 a 4;
n es de 0 a 1;
m es de 0 a 3;
p = 2 a 4;
q = 0 a 4;
r = 1 a 4;
s = 1 a 6;
u = 0 a 4 y v = 0 a 4, en la que la suma de u+v
es de 2 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma,
con la condición de que
cuando R_{6} sea alquenilo de 2 a 7 átomos de
carbono o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, dicha fracción
alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno
mediante un átomo de carbono saturado;
y además con la condición que
cuando Y es -NR_{6}- y R_{7} es
-NR_{6}R_{6}, -N(R_{6})_{3}^{+}, o
-NR_{6}(OR_{6}), entonces g = 2 a 6;
cuando M es -O- y R_{7} es -OR_{6} entonces
p = 1 a 4;
cuando Y es -NR_{6}- entonces k = 2 a 4;
cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k = 1 a
4
cuando W no es un enlace con Het unido mediante
un átomo de nitrógeno entonces q = 2 a 4
y cuando W es un enlace con Het unido mediante
un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}- entonces k = 2 a
4.
Con respecto a las cianoquinolinas de Fórmula 3,
las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de dichos
ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico,
cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metansulfónico y ácidos aceptables asimismo conocidos.
Los sistemas de anillo de arilo bicíclico o
heteroarilo bicíclico preferidos comprenden naftaleno,
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indano,
1-oxo-indano,
1,2,3,4-tetrahidroquinolina, naftiridina,
benzofurano,
3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofurano,
benzotiafeno,
1,1-dioxobenzo-tiafeno, indol,
2,3-dihidroindol,
1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol,
benzotriazol, 1H-indazol, indolina, benzopirazol,
1,3-benzodioxol, benzooxazol, purina, ftalimida,
cumarina, cromona, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina,
bencimidazol, quinazolina,
pirido[2,3-b]piridina,
pirido[3,4-b]pirazina,
pirido[3,2-c]piridazina,
pirido[3,4-b]piridina,
1H-pirazol-[3,4-d]pirimidina,
1,4-benzodioxano, pteridina,
2(1H)-quinolona,
1(2H)-isoquinolona,
2-oxo-2,3-dihidrobenzo-tiazol,
1,2-metilendioxibenceno, 2-oxindol,
1,4-bencisoxazina, benzotiazol, quinoxalina,
N-óxido de quinolina, N-óxido de isoquinolina, N-óxido de
quinoxalina, N-óxido de quinazolina, benzoazina, ftalazina,
1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazina,
2-oxo-1,2-dihidro-quinolina,
2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina,
2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]-diazepina
o cinnolina.
Cuando L es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6
elementos, los anillos de heteroarilo preferidos comprenden
piridina, pirimidina, imidazol, tiazol, tiazolidina, pirrol, furano,
tiofeno, oxazol o 1,2,4-triazol.
Uno o ambos anillos del grupo arilo bicíclico o
heteroarilo bicíclico pueden estar totalmente insaturados,
parcialmente saturados o totalmente saturados. Un sustituyente oxo
en la fracción arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico significa
que uno de los átomos de carbono tiene un grupo carbonilo. Un
sustituyente tio en la fracción arilo bicíclico o heteroarilo
bicíclico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo
tiocarbonilo.
Cuando L es un anillo heteroarilo de 5 ó 6
elementos puede estar completamente insaturado, parcialmente
saturado o totalmente saturado. El anillo heteroarilo puede estar
unido a A mediante carbono o nitrógeno. Un sustituyente oxo en el
anillo de heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono
tiene un grupo carbonilo. Un sustituyente tio en el anillo
heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono tiene un
grupo tiocarbonilo.
La parte alquílica de los sustituyentes alquilo,
alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi,
carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino,
N-alquilcarbamoílo y
N,N-dialquilcarbamoílo,
N-alquilaminoalcoxi,
N,N-dialquilaminoalcoxi, incluyen tanto la cadena
lineal como las cadenas de carbono ramificadas. La parte alquenílica
de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi,
alquenilsulfonamido, incluye tanto las cadenas de carbono lineales
como las cadenas ramificadas y una o más zonas de insaturación y
todos los posibles isómeros configuracionales. La parte alquinílica
de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo,
alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto las cadenas de
carbono lineales como las cadenas ramificadas y una o más zonas de
insaturación. Carboxi se define como un radical -CO_{2}H.
Carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono se define como un radical
-CO_{2}R'', donde R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono. Carboxialquilo se define como un radical
HO_{2}C-R'''- donde R''' es un radical alquilo de
1 a 6 átomos de carbono. Carboalcoxialquilo se define como un
radical R''O_{2}C-R''' donde R''' es un radical
alquilo divalente y donde R'' y R''' conjuntamente tienen 2 a 7
átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR''
donde R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR'', en el que R'' es un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se
define como un radical R''CO_{2}CH_{2}-, en el que R'' es un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define
como un radical R''OCH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se define como un
radical R''SO-, donde R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono. Alquilsulfonilo se define como un radical R''SO_{2}-,
donde R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se
definen como un radical R''SO_{2}NH-, en el que R'' es un radical
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono o un radical alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
respectivamente. N-alquilcarbamoílo se define como
un radical R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono. N,N-dialquilcarbamoílo se define
como un radical R''R'NCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono y R' y R'' pueden ser iguales o diferentes. Cuando X está
sustituido, es preferible que por lo menos uno de los sustituyentes
R_{1} y R_{4}, sea hidrógeno y lo más preferido es que ambos
sean hidrógeno. Se prefiere asimismo que X sea un anillo fenilo, Z
sea -NH- y n = 0.
Het es un heterociclo, tal como se definió
anteriormente que puede estar opcionalmente mono- o
di-sustituido con R_{6} en el carbono o
nitrógeno, opcionalmente mono- o di-sustituido en el
carbono con hidroxi, -N(R_{6})_{2} o -OR_{6},
opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono con
-(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2},
y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono
saturado con los grupos divalentes -O- u
-O(C(R_{6})_{2})_{s}O- (grupos
carbonilo y cetal, respectivamente); en algunos casos cuando Het se
sustituye con -O-(carbonilo), el grupo carbonilo puede estar
hidratado. Het puede unirse a W cuando q = 0 mediante un átomo de
carbono en el anillo heterocíclico, o cuando Het sea un heterociclo
que contiene nitrógeno que contiene también un enlace
carbono-nitrógeno saturado, dicho heterociclo puede
estar unido al carbono, mediante el nitrógeno cuando W es un
enlace. Cuando q = 0 y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno
que contiene también un enlace carbono-nitrógeno
insaturado, este átomo de nitrógeno del heterociclo puede estar
unido al carbono cuando W es un enlace y el heterociclo resultante
lleve una carga positiva. Cuando Het está sustituido con R_{6},
dicha sustitución puede estar en un carbono del anillo, o en el
caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que contiene también
un carbono-nitrógeno saturado, dicho nitrógeno puede
estar sustituido por R_{6} o en el caso de un heterociclo que
contiene nitrógeno, que contiene también un carbono nitrógeno
insaturado, dicho nitrógeno puede estar sustituido con R_{6} en
cuyo caso el heterociclo llevará una carga positiva. Los
heterociclos preferidos incluyen piridina, morfolina
2,6-disustituida, tiomorfolina
2,5-disustituida, imidazol
2-sustituido, tiazol sustituido, imidazol
N-sustituido, 1,4-piperazina
N-sustituida, piperadina
N-sustituida y pirrolidina
N-sustituida.
Los compuestos de Fórmula 3 pueden contener uno
o más átomos de carbono asimétricos, en tales casos, los compuestos
de Fórmula 3 comprenden los diastereómeros individuales, los
racematos y los enantiómeros R y S individuales de los mismos.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener
uno o más dobles enlaces; en tales casos, los compuestos de la
presente invención incluyen cada uno de los posibles isómeros
configuracionales así como las mezclas de estos isómeros.
D. Cianoquinolinas de Fórmula 4, que se dan a
conocer en la publicación de la solicitud de la patente PCT WO
00/18740. Estos compuestos pueden prepararse según la metodología
descrita en la patente US nº 6.002.008 y en la publicación de la
solicitud de la patente PCT WO 00/18740. La estructura de los
inhibidores de EGFR cinasa de Fórmula 4 es la siguiente:
en la
que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo en el que el anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido con un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8
átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a
5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a
10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a
10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Z es -NH-, -O-, -S- o
-NR-;
R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono;
G_{1}, G_{2}, R_{1}, y R_{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4 a 9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4 a 9 átomos de
carbono, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro,
carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2
a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino,
hidroxiamino, alcoxiamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino
de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de
carbono, N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquil-carbamoílo,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
con la condición de que G_{1} o G_{2} o
ambos G_{1} y G_{2} deben ser un radical seleccionado de entre
el grupo
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
R'_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
R_{7}(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
o
{}\hskip17cm {}\hskip0,4cm R_{2} --
{}\hskip17cm {}\hskip0,4cm R_{2} --
\uelm{N}{H} --;
Y es un radical divalente seleccionado de entre
el grupo constituido por
R_{7} es -NR_{6}R_{6}, -J,
-OR_{6},
-N(R_{6})_{3}^{+} o
-NR_{6}(OR_{6});
R'_{7} es - NR_{6}(OR_{6}),
-N(R_{6})_{3}^{+}, alquenoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, alquinoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono,
N,N-dialquenil-amino de 6 a 12
átomos de carbono,
N-alquil-N-alquilamino
de 4 a 12 átomos de carbono,
N-alquenil-N-alquinilamino
de 4 a 12 átomos de carbono o N,N-dialquinilamino
de 6 a 12 átomos de carbono con la condición de que la fracción
alquenilo o alquinilo esté unida a un átomo de nitrógeno o de
oxígeno mediante un átomo de carbono saturado;
M es >NR_{6}, -O-,
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6} o
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};
W es >NR_{6}, -O- o es un
enlace;
Het es un heterociclo seleccionado de entre el
grupo constituido por morfolina, tiomorfolina, S-óxido de
tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina,
piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano,
1,3-dioxolano, tetrahidropirano, y
en la que el heterociclo está
opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono o
nitrógeno con R_{6}, opcionalmente mono- o
di-sustituido en el carbono con hidroxi,
-N(R_{6})_{2}, o -OR_{6}, opcionalmente mono o
di-sustituido en el carbono con los radicales
monovalentes
-(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2},
u opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono
saturado con los radicales divalentes -O- u
-O(C(R_{6})_{2})_{s}O-;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxialquilo (2 a 7
átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
trifluorometilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono o
alquilo de 1 a 6 átomos;
R_{2}, se selecciona de entre el grupo
constituido por
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R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
con la condición de que por lo menos uno de los
grupos R_{3} se selecciona de entre el grupo
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{p}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{5} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{p}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente, -(C(R_{6})_{2})_{r}
NR_{6}R_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};
J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor
o bromo;
Q es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
hidrógeno;
a = 0 ó 1;
g = 1 a 6;
k = 0 a 4;
n es de 0 a 1;
p = 2 a 4;
q = 0 a 4;
r = 1 a 4;
s = 1 a 6;
u = 0 a 4 y v = 0 a 4, en la que la suma de u+v
es de 2 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma,
con la condición de que
cuando R_{6} sea alquenilo de 2 a 7 átomos de
carbono o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, dicha fracción
alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno
mediante un átomo de carbono saturado;
y además con la condición que
cuando Y es -NR_{6}- y R_{7} es
-NR_{6}R_{6}, -N(R_{6})_{3}^{+}, o
-NR_{6}(OR_{6}), entonces g = 2 a 6;
cuando M es -O- y R_{7} es -OR_{6} entonces
p = 1 a 4;
cuando Y es -NR_{6}- entonces k = 2 a 4;
cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k = 1 a
4
cuando W no es un enlace con Het unido mediante
un átomo de nitrógeno entonces q = 2 a 4
y cuando W es un enlace con el Het unido
mediante un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}- entonces k
= 2 a 4.
Con respecto a las cianoquinolinas de Fórmula 4,
las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de dichos
ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico,
cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metansulfónico y asimismo los ácidos aceptables conocidos.
La parte alquílica de los sustituyentes alquilo,
alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminoalquilo,
N-alquilaminoalquilo,
N,N-dialquil-aminoalquilo,
N-alquilaminoalcoxi,
N,N-dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonamido,
carboalcoxi, carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo,
alcanoilamino, N-alquilcarbamoílo y
N,N-dialquilcarbamoílo, incluyen tanto la cadena de
carbono lineales como las cadenas ramificadas. La parte alquenílica
de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi,
alquenilsulfonamido, incluye tanto las cadenas de carbono lineales
así como las cadenas ramificadas y una o más zonas de insaturación y
todos los posibles isómeros configuracionales. La parte alquinílica
de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo,
alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto las cadenas de
carbono lineales como las cadenas ramificadas y una o más zonas de
insaturación. Carboxi se define como un radical -CO_{2}H.
Carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono se define como un radical
-CO_{2}R'', en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono. Carboxialquilo se define como un radical
HO_{2}C-R''' donde R''' es un radical alquilo
divalente de 1 a 6 átomos de carbono. Carboalcoxialquilo se define
como un radical R''O_{2}C-R''' donde R''' es un
radical alquilo divalente y donde R'' y R''' conjuntamente tienen 2
a 7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical COR''
en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR'', en
el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcanoiloximetilo se define como un radical R''CO_{2}CH_{2}-, en
el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcoximetilo se define como un radical R''OCH_{2}-, en el que R''
es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo
se define como un radical R''SO-, en el que R'' es un radical
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como
un radical R''SO_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1 a
6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido,
alquinilsulfonamido se definen como un radical R''SO_{2}NH-, en
el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un
radical alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
N-alquilcarbamoílo se define como un radical
R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono. N,N-dialquilcarbamoílo se define como un
radical R''R'NCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono y R' y R'' pueden ser iguales o diferentes. Cuando
X está sustituido, es preferible que esté mono-, di- o
tri-sustituido, siendo el monosustituido el más
preferido. Es preferible que de los sustituyentes R1 y R4, por lo
menos uno sea hidrógeno y lo más preferible ambos sean hidrógeno. Se
prefiere asimismo que X sea un anillo fenilo, Z sea -NH- y n =
0.
Het es un heterociclo, tal como se definió
anteriormente que puede estar opcionalmente mono- o
di-sustituido con R_{6} en el carbono o
nitrógeno, opcionalmente mono- o di-sustituido en el
carbono con hidroxi, -N(R_{6})_{2} o -OR_{6},
opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono con
-(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2},
y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono
saturado con los grupos divalentes -O- u
-O(C(R_{6})_{2})_{s}O- (grupos
carbonilo y cetal, respectivamente); en algunos casos cuando Het
está sustituido con -O-(carbonilo), el grupo carbonilo puede estar
hidratado. Het puede unirse a W cuando q = 0 mediante un átomo de
carbono en el anillo heterocíclico, o cuando Het sea un heterociclo
que contiene nitrógeno que contiene también un enlace
carbono-nitrógeno saturado, dicho heterociclo puede
estar unido al carbono, mediante el nitrógeno cuando W es un
enlace. Cuando q = 0 y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno
que contiene también un enlace carbono-nitrógeno
insaturado, este átomo de nitrógeno del heterociclo puede estar
unido al carbono cuando W es un enlace y el heterociclo resultante
lleve una carga positiva. Cuando Het está sustituido con R_{6},
dicha sustitución puede estar en un carbono del anillo, o en el
caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que contiene también
un carbono-nitrógeno saturado, dicho nitrógeno puede
estar sustituido por R_{6} o en el caso de un heterociclo que
contiene nitrógeno, que contiene también un carbono nitrógeno
insaturado, dicho nitrógeno puede estar sustituido con R_{6} en
cuyo caso el heterociclo llevará una carga positiva. Los
heterociclos preferidos incluyen piridina, morfolina
2,6-disustituida, tiomorfolina
2,5-disustituida, imidazol
2-sustituido, tiazol sustituido, tiazolidina,
imidazol N-sustituido,
1,4-piperazina N-sustituida,
piperadina N-sustituida, dioxano,
1,3-dioxolano y pirrolidina
N-sustituida.
Los compuestos de Fórmula 4 pueden contener uno
o más átomos de carbono asimétricos, en tales casos, los compuestos
de Fórmula 4 comprenden los diastereómeros individuales, los
racematos y los enantiómeros R y S individuales de los mismos.
Algunos de los compuestos de Fórmula 4 pueden contener uno o más
enlaces dobles; en dicho casos, los compuestos de Fórmula 4
incluyen cada uno de los posibles isómeros configuracionales así
como las mezclas de estos isómeros.
E. Naftiridinas de Fórmula 5, que se dan a
conocer en la solicitud de patente US SN 09/295.507.
Estos compuestos pueden prepararse según la metodología descrita en
la solicitud de patente US SN 09/295.507. La estructura de los
inhibidores de EGFR cinasa de Fórmula 5 es la siguiente:
en la
que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o
X es piridinilo, pirimidinilo o Ph; o
X es un sistema con anillo arilo bicíclico o
heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos, en el que el anillo
heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de
entre N, O y S; en el que el anillo arilo bicíclico o heteroarilo
bicíclico puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o
tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado
de entre el grupo constituido por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 a 6
átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de
carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 6 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a
7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de
1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8
átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a
5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a
10 átomos de carbono,
N-alquilamino-alcoxi de 2 a 9 átomos
de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a 10
átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o
\newpage
X es el radical 53
E es piridinilo, pirimidinilo o Ph;
T está sustituido en E en el carbono y es
-NH(CH_{2})_{m}-,
-O(CH_{2})_{m}-,
-S(CH_{2})_{m}-,
-NR(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}NH-,
-(CH_{2})_{m}O-,
-(CH_{2})_{m}S-, o
-(CH_{2})_{m}
NR-;
NR-;
L es un Ph; o
L es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 elementos
en el que el anillo de heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de entre N, O y S; en el que el anillo de heteroarilo
puede estar mono- o di-sustituido con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por
halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halometilo,
alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de 1
a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro,
carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a
7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a
6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono,
alquinoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7
átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
aminoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N,N-dialquilamino-alquilo de 3 a 10
átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9
átomos de carbono,
N,N-dialquilamino-alcoxi de 3 a 10
átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Piridinilo, pirimidinilo o Ph son los radicales
piridinilo, pirimidinilo o fenilo, respectivamente, que pueden
estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos
con un sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por
halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, azido,
hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo
de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi,
carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a 7
átomos de carbono, benzoílo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, alcanoilamino
de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 8 átomos de
carbono, alquinoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo
de 2 a 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de
carbono, aminoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N-N-dialquilaminoalquilo de 3 a 10
átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a
10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Z es -NH-, -O-, -S- o
-NR-;
R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono;
A'' es una fracción divalente seleccionada de
entre el grupo
G_{1}, G_{2}, G_{3} y G_{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4 a 9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4 a 9 átomos de
carbono, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo,
triflurometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1 a 4
átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquilcarbamoílo,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R_{2}NH,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
con la condición de que G_{3} y G_{4} no
sean R_{2}NH;
Y es un radical divalente seleccionado de entre
el grupo constituido por
R_{7} es -NR_{6}R_{6},
-OR_{6}, -J,
-N(R_{6})_{3}^{+} o
-NR_{6}(OR_{6});
M es >NR_{6}, -O-,
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6} o
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};
W es >NR_{6}, -O- o es un enlace;
Het es un radical heterocíclico seleccionado de
entre el grupo constituido por morfolina, tiomorfolina, S-óxido de
tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina,
piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano,
1,3-dioxolano, tetrahidropirano y ;
que puede estar opcionalmente
mono- o di-sustituido en el carbono con R_{6},
hidroxi,
-N(R_{6})_{2},
-OR_{6},
-(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2};
opcionalmente mono o
di-sustituido en el nitrógeno con R_{6}; y
opcionalmente mono o
di-sustituido en un carbono saturado con los
radicales divalentes
-O- u
-O(C(R_{6})_{2})_{s}O-;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7
átomos de carbono, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
trifluorometilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que la
fracción alquenilo o alquinilo se una a un átomo de nitrógeno o de
oxígeno mediante un átomo de carbono saturado;
R_{2}, se selecciona de entre el grupo
constituido por
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R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{5} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})
_{2})_{r}-
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{p}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente,
-(C(R_{6})_{2})_{r}NR_{6} R_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};
J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor
o bromo;
Q es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
hidrógeno;
a = 0 ó 1;
g = 1 a 6;
k = 0 a 4;
n es de 0 a 1;
m es de 0 a 3;
p = 2 a 4;
q = 0 a 4;
r = 1 a 4;
s = 1 a 6;
u = 0 a 4 y v = 0 a 4, en la que la suma de u+v
es de 2 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma,
con la condición de que
cuando R_{6} sea alquenilo de 2 a 7 átomos de
carbono o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, dicha fracción
alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno
mediante un átomo de carbono saturado;
y con la condición de que
cuando R_{3} está unido al azufre no puede ser
hidrógeno, carboxi, carboalcoxi o carboalquilo;
y con la condición de que
cuando Y es -NR_{6}- y R_{7} es
-NR_{6}R_{6}, -N(R_{6})_{3}^{+}, o
-NR_{6}(OR_{6}), entonces g = 2 a 6;
cuando M es -O- y R_{7} es -OR_{6} entonces
p = 1 a 4;
cuando Y es -NR_{6}- entonces k = 2 a 4;
cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k = 1 a
4
cuando W no es un enlace con Het unido mediante
un átomo de nitrógeno entonces q = 2 a 4
y cuando W es un enlace con el Het unido
mediante un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}- entonces k =
2 a 4;
y por último con la condición de que
cuando A'' sea la fracción
\vskip1.000000\baselineskip
n =
0,
Z es NH,
G_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi,
hidroxi, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono o fenoxi, y
G_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
hidroxi, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi,
halometilo, carboxilo, carboalcoxi, alcanoilamino o
alquenoilamino,
entonces X puede no ser un grupo piridinilo,
pirimidinilo o un anillo fenilo que está sustituido por un grupo
hidroxi o alcoxi.
Con respecto a las naftiridinas de Fórmula 5,
las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de dichos
ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico,
cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metansulfónico y ácidos aceptables asimismo conocidos.
Los sistemas de anillo de arilo bicíclico o
heteroarilo bicíclico preferidos comprenden naftaleno,
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, tetralina, indano,
1-oxo-indano,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
naftiridina, benzofurano,
3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofurano,
benzotiafeno,
1,1-dioxo-benzotiafeno, indol,
2,3-dihidroindol,
1,3-dioxo-2,
3-dihidro-1H-isoindol,
benzotriazol, 1H-indazol, indolina, benzopirazol,
1,3-benzodioxol, benzooxazol, purina, ftalimida,
cumarina, cromona, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina,
bencimidazol, quinazolina,
pirido[2,3-b]-piridina,
pirido[3,4-b]pirazina,
pirido[3,2-c]piridazina,
pirido[3,4-b]piridina,
1H-pirazol-[3,4-d]-pirimidina,
1,4-benzodioxano, pteridina,
2(1H)-quinolona,
1(2H)-isoquinolona,
2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol,
1,2-metilendioxibenceno, 2-oxindol,
1,4-bencisoxazina, benzotiazol, quinoxalina,
N-óxido de quinolina, N-óxido de isoquinolina, N-óxido de
quinoxalina, N-óxido de quinazolina, benzoazina, ftalazina,
1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazina,
2-oxo-1,2-dihidro-quinolina,
2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina,
2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina
o cinnolina.
Cuando L es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6
elementos, los anillos de heteroarilo preferidos comprenden
piridina, pirimidina, imidazol, tiazol, tiazolidina, pirrol, furano,
tiofeno, oxazol o 1,2,4-triazol.
Uno o ambos anillos del grupo arilo bicíclico o
heteroarilo bicíclico pueden estar totalmente insaturados,
parcialmente saturados o totalmente saturados. Un sustituyente oxo
en la fracción arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico significa
que uno de los átomos de carbono tiene un grupo carbonilo. Un
sustituyente tio en la fracción arilo bicíclico o heteroarilo
bicíclico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo
tiocarbonilo. Cuando un compuesto de Fórmula 5 contiene una
fracción que contiene un anillo heteroarilo, dicho anillo
heteroarilo no contiene enlaces O-O,
S-S o S-O en el anillo.
Cuando L es un anillo heteroarilo de 5 ó 6
elementos puede estar completamente insaturado, parcialmente
saturado o totalmente saturado. El anillo heteroarilo puede estar
unido a T mediante carbono o nitrógeno. Un sustituyente oxo en el
anillo de heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono
tiene un grupo carbonilo. Un sustituyente tio en el anillo
heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono tiene un
grupo tiocarbonilo.
La parte alquílica de los sustituyentes alquilo,
alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi,
carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino,
N-alquilcarbamoílo y
N,N-dialquilcarbamoílo,
N-alquilaminoalcoxi,
N,N-dialquilaminoalcoxi, incluyen tanto la cadena
lineal como las cadenas de carbono ramificadas. La parte alquenílica
de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi,
alquenilsulfonamido, incluye tanto las cadenas de carbono lineales
como las cadenas ramificadas y una o más zonas de insaturación y
todos los posibles isómeros configuracionales. La parte alquinílica
de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo,
alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto las cadenas de
carbono lineales como las cadenas ramificadas y una o más zonas de
insaturación. Carboxi se define como un radical -CO_{2}H.
Carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono se define como un radical
-CO_{2}R'', en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono. Carboxialquilo se define como un radical
HO_{2}C-R''' donde R''' es un radical alquilo de
1 a 6 átomos de carbono. Carboalcoxialquilo se define como un
radical R''O_{2}C-R''' en el que R''' es un
radical alquilo divalente y en el que R'' y R''' conjuntamente
tienen 2 a 7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un
radical -COR''- en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR'', en
el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcanoiloximetilo se define como un radical R''CO_{2} CH_{2}-,
en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcoximetilo se define como un radical R''OCH_{2}-, en el que R''
es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se
define como un radical R''SO-, en el que R'' es un radical alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como un
radical R''SO_{2}, en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido,
alquinilsulfonamido se definen como un radical R''SO_{2}NH-, en el
que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un
radical alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
N-alquilcarbamoílo se define como un radical
R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono. N,N-dialquilcarbamoílo se define como un
radical R''R'NCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono y R' y R'' pueden ser iguales o diferentes. Cuando X está
sustituido, es preferible que esté mono-, di- o
tri-sustituido, siendo mono- y
di-sustituido lo más preferido. Se prefiere que de
los sustituyentes G_{3} y G_{4}, por lo menos uno sea hidrógeno
y lo más preferido es que ambos sean hidrógeno. Se prefiere asimismo
que X sea un anillo fenilo, Z sea
-NH- y n = 0.
-NH- y n = 0.
Het es un heterociclo, tal como se definió
anteriormente que puede estar opcionalmente mono- o
di-sustituido con R_{6} en el carbono,
opcionalmente mono- o di-sustituido en el nitrógeno
con R_{6}, opcionalmente mono o di-sustituido en
el carbono con hidroxi, -N(R_{6})_{2}, o
-OR_{6}, opcionalmente mono- o di-sustituido en
el carbono con
-(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2},
y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono
saturado con los grupos divalentes -O- u
-O(C(R_{6})_{2})_{s}O- (grupos
carbonilo y cetal, respectivamente); en algunos casos cuando Het se
sustituye con -O-(carbonilo), el grupo carbonilo puede estar
hidratado. Het puede unirse a W cuando q = 0 mediante un átomo de
carbono en el anillo heterocíclico, o cuando Het es un heterociclo
que contiene nitrógeno que contiene también un enlace
carbono-nitrógeno saturado, dicho heterociclo puede
estar unido al carbono, mediante el nitrógeno cuando W es un enlace.
Cuando q = 0 y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que
contiene también un enlace carbono-nitrógeno
insaturado, este átomo de nitrógeno del heterociclo puede estar
unido al carbono cuando W es un enlace y el heterociclo resultante
lleve una carga positiva. Cuando Het está sustituido con R_{6},
dicha sustitución puede estar en un carbono del anillo, o en el
caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que contiene también
un carbono-nitrógeno saturado, dicho nitrógeno
puede estar sustituido por R_{6} o en el caso de un heterociclo
que contiene nitrógeno, que contiene también un
carbono-nitrógeno insaturado, dicho nitrógeno puede
estar sustituido con R_{6} en cuyo caso el heterociclo llevará
una carga positiva. Los heterociclos preferidos incluyen piridina,
morfolina 2,6-disustituida, tiomorfolina
2,5-disustituida, imidazol
2-sustituido, tiazol sustituido, imidazol
N-sustituido, 1,4-piperazina
N-sustituida, piperadina
N-sustituida y pirrolidina
N-sustituida.
Los compuestos de Fórmula 5 pueden contener uno
o más átomos de carbono asimétricos, en tales casos, los compuestos
de Fórmula 5 incluyen los diastereómeros individuales, los racematos
y los enantiómeros R y S individuales de los mismos. Algunos de los
compuestos de Fórmula 5 pueden contener uno o más dobles enlaces; en
tales casos, los compuestos de Fórmula 5 incluyen cada uno de los
posibles isómeros configuracionales así como las mezclas de estos
isómeros. Cuando un compuesto de Fórmula 5 contiene una fracción con
el mismo sustituyente más de una vez (por ejemplo, cuando R_{7}
es NR_{6}R_{6}), cada sustituyente (R_{6}, en ese ejemplo)
puede ser el mismo o
diferente.
diferente.
F. Las fenilamino quinazolinas se dan a conocer
en el documento WO 97/38983; las 4-anilino
quinolinas se dan a conocer en los documents WO 96/09294 y WO
98/13350; las quinolinas se dan a conocer en la patente US nº
5.480.333, y en los WO 98/02434 y WO 98/02438; las quinazolinas se
dan a conocer en las patentes EP 520722, EP 566226, WO 96/09294, WO
95/24190, WO 95/21613, WO 95/15758, EP 602851, EP 635498, WO
95/19774, WO 95/19970, EP 635507, WO 95/157581, WO
95/23141, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO
96/33981; los inhibidores de EGFR tricíclicos se dan a conocer en el
documento WO 96/19970; las pirrolopirimidinas se dan a conocer en
la patente EP 682027; las
bencilidina-1,3-dihidro-indol-2-onas
se dan a conocer en el documento WO 99/10325; las quinoxalinas
tricíclicas se dan a conocer en el documento WO 99/07701; las
pirrolo[2,3d]pirimidinas se dan a conocer en el
documento WO 98/41525; las 2-pirimidinaminas se dan
a conocer en los documentos WO 98/18782 y WO 98/11095; las
2-anilinopirimidinas se dan a conocer en el
documento WO 97/19065; las pirimidinas condensadas con el anillo
heterocíclico se dan a conocer en el documento WO 96/40142; la
bencilidina y los cinamilidina-malononitrilos se
dan a conocer en la patente EP 614661; las quinazolinas sustituidas
en 4-heterociclilo se dan a conocer en la patente
US nº 5.736.534; las quinazolinas (fenilamino
4-sustituido) se dan a conocer en la patente US nº
5.747.498.
La capacidad de una combinación de un NSAID y un
inhibidor de EGFR cinasa para tratar o inhibir los pólipos de colon
se demostró en un procedimiento de ensayo farmacológico normalizado
in vivo como se describe a continuación, utilizando sulindac
como un NSAID representativo y
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
(un miembro de los inhibidores de EGFR cinasa de Fórmula 1) y la
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilamino-but-2-enoico
(un miembro de los inhibidores de EGFR cinasa de Fórmula 2) como
inhibidores representativos de EGFR cinasa. La preparación y la
actividad de
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
como inhibidor de EGFR cinasa se describe en la patente US nº
5.760.041. La preparación y actividad de
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilamino-but-2-enoico
como inhibidor de EGFR cinasa se describen en la patente US nº
6.002.008.
El procedimiento descrito a continuación emula
los pólipos edematosos comunes (FAP) en seres humanos utilizando el
ratón Min (C57BL/6J-Min/+) que es una cepa que ha
perdido ambas copias del gen APC. Estos animales desarrollan
múltiples pólipos intestinales (adenomas) que evolucionan finalmente
para formar adenocarcinomas. Los pólipos que se desarrollan en
ratones Min expresan a EGFR y poseen COX-2 activada.
Los NSAID tales como sulindac y etodoloc pueden reducir (pero no
erradicar) la formación de pólipos intestinales en estos animales
indicando que COX-2 y la producción final de las PG
es responsable probablemente de estos efectos. A continuación se
describe brevemente el procedimiento utilizado y los resultados
obtenidos en este procedimiento de ensayo farmacológico
normalizado.
Los animales de ensayo se dividieron en cuatro
grupos de tratamiento: Grupo I, referencia; Grupo II,
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida;
Grupo III, sulindac; y Grupo IV, combinación de sulindac y
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
(en adelante denominado combinación inhibidora NSAID/EGFR cinasa).
El compuesto de ensayo se mezcló con un pienso murino habitual y se
proporcionó a los animales acceso a discreción al pienso, en
cantidades correspondientes a las dosis diarias aproximadas
siguientes: Grupo II - 40 mg/kg/día de
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida;
Grupo III - 20 mg/kg/día de sulindac; y Grupo IV - 40 mg/kg/día de
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
y 20 mg/kg/día de sulindac. Se trataron los animales durante 60
días. Se pesó el pienso una vez a la semana para determinar el
consumo, y los animales se pesaron también una vez a la semana. El
día 61, se practicó la eutanasia a los animales con inhalación de
CO_{2}, y se extrajo el tubo digestivo completo desde el estómago
al ano. Se inyectó fijador de Bouins en el tubo digestivo, y se dejó
fijar durante varios días. Los tubos digestivos se abrieron a
continuación y se hizo el recuento del número de pólipos. Se realizó
análisis estadístico utilizando la prueba t de Student; un valor p
de \leq 0,05 se considera estadísticamente significativo.
La tabla siguiente resume los resultados que se
obtuvieron con
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida.
| Grupo de tratamiento | Número de pólipos | Valor P |
| Grupo I | 32,3 \pm 20,7 | |
| Grupo II | 15,6 \pm 10,6 | <0,001 |
| Grupo III | 10,0 \pm 6,6 | <0,001 |
| Grupo IV | 1,0 \pm 0,96 | <0,001 |
Los resultados obtenidos en este procedimiento
de ensayo farmacológico normalizado demostraron que el tratamiento
con sulindac o
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
sola reducían el número de pólipos entre el 50 y el 68 por ciento.
La combinación de NSAID/inhibidor de EGFR cinasa redujo el número de
pólipos prácticamente a cero, demostrando claramente una
interacción sinérgica entre el NSAID y el inhibidor de EGFR
cinasa.
El procedimiento de ensayo farmacológico
normalizado anterior se realizó de nuevo utilizando dosis menores
de sulindac en combinación con un inhibidor de EGFR cinasa, de la
forma siguiente: Grupo I - referencia; Grupo II - 40 mg/kg/día de
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
y 10 mg/kg/día de sulindac; y Grupo III - 5
mg/kg/día de
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
y 20 mg/kg/día de sulindac. Se obtuvieron los resultados
siguientes.
\newpage
| Grupo de tratamiento | Número de pólipos | Valor P |
| Grupo I | 37,0 \pm 27,9 | |
| Grupo II | 0,83 \pm 1,33 | <0,001 |
| Grupo III | 0,07 \pm 0,26 | <0,001 |
El procedimiento de ensayo farmacológico
normalizado anterior se realizó otra vez utilizando
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amina
del ácido
4-dimetilamino-but-2-enoico
como inhibidor de EGFR cinasa representativo, de la forma siguiente.
Los animales de ensayo se dividieron en cuatro grupos de
tratamiento: Grupo I, referencia; Grupo II,
[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilamino-but-2-enoico;
Grupo III, sulindac; y Grupo IV, combinación de sulindac y
[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilamino-but-2-enoico.
El compuesto de ensayo se mezcló con un pienso murino habitual y se
proporcionó a los animales acceso a discreción al pienso, en
cantidades correspondientes a las dosis diarias aproximadas
siguientes: Grupo II - 20 mg/kg/día de
[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilamino-but-2-enoico;
Grupo III - 5 mg/kg/día de sulindac; y Grupo IV - 20 mg/kg/día de
[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilamino-but-2-enoico
y 5 mg/kg/día de sulindac. Se trataron los animales durante 60 días.
Se pesó el pienso una vez a la semana para determinar el consumo, y
los animales se pesaron también una vez a la semana. El día 61, se
practicó la eutanasia a los animales con inhalación de CO_{2}, y
se extrajo el tubo digestivo completo desde el estómago al ano. Se
inyectó fijador de Bouins en el tubo digestivo, y se dejó fijar
durante varios días. Los tubos digestivos se abrieron a continuación
y se hizo el recuento del número de pólipos. Se realizó el análisis
estadístico utilizando la prueba t de Student; un valor p de \leq
0,05 se considera estadísticamente significativo.
La tabla siguiente resume los resultados que se
obtuvieron
| Grupo de tratamiento | Número de pólipos | Valor P |
| Grupo I | 19,5 \pm 14,5 | |
| Grupo II | 2,6 \pm 1,6 | <0,001 |
| Grupo III | 20,6 \pm 11,8 | <0,0001 |
| Grupo IV | 0,87 \pm 1,1 | <0,001 |
Los resultados obtenidos en este procedimiento
de ensayo farmacológico normalizado demostraron que el tratamiento
con la
[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilamino-but-2-enoico
sola reducía el número de pólipos el 87 por ciento mientras que
sulindac solo a una dosis de 5 mg/kg no reducía el número de
pólipos en absoluto. La combinación de sulindac más
[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida
redujo el número de pólipos prácticamente a cero, demostrando de
nuevo una interacción sinérgica entre el NSAID y el inhibidor de
EGFR cinasa.
Los resultados obtenidos en este procedimiento
de ensayo farmacéutico normalizado demostraron que la combinación
de NSAID /inhibidor de EGFR cinasa reducía el número de pólipos
prácticamente a cero, a dosis incluso inferiores de sulindac.
Basándose en los resultados obtenidos en el procedimiento de ensayo
farmacológico normalizado descrito anteriormente, las combinaciones
de un NSAID con un inhibidor de EGFR cinasa sirve para el
tratamiento o la inhibición de los pólipos de colon y también sirve
para el tratamiento o la inhibición del cáncer colorrectal. Se
prevé también que la utilización de la combinación de un NSAID con
un inhibidor de EGFR cinasa reducirá de forma significativa la
dosis de NSAID utilizada para tratar o inhibir los pólipos de colon
o el cáncer colorrectal, y de este modo reducir los inconvenientes
terapéuticos asociados al tratamiento con NSAID.
La combinación NSAID/inhibidor de EGFR cinasa de
la presente invención puede formularse sola o puede combinarse con
uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para su
administración. Por ejemplo disolventes, diluyentes, y puede
administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos,
cápsulas, polvos dispersables, gránulos o suspensiones que
contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 a 5% de agente de
suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, desde
aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por
ejemplo, desde aproximadamente 20 a 50% de etanol, o por vía
parenteral en forma de solución o suspensión inyectable
esterilizada que contiene desde aproximadamente 0,05 al 5% de agente
de suspensión en un medio isotónico. Dichas preparaciones
farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente
0,05 hasta aproximadamente 90% de ingrediente activo en combinación
con el portador, más habitualmente entre aproximadamente el 5% y el
60% en peso.
La dosis eficaz de cada ingrediente activo
empleado puede oscilar dependiendo del compuesto concreto empleado,
del modo de administración y de la gravedad de la enfermedad en
tratamiento. La dosis diaria programada del inhibidor de EGFR
cinasa dependerá de su potencia. A título de comparación la
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
presenta una IC_{50} de 2 nM en el procedimiento de ensayo que
medía la inhibición de la fosforilación del resto de tirosina de un
sustrato peptídico catalizado por EGFR cinasa. Asimismo, la dosis
programada de NSAID utilizada depende de la potencia relativa del
NSAID, comparada por ejemplo con sulindac. Numerosos métodos para
la evaluación y comparación de la potencia de NSAID son conocidos en
la bibliografía. Basándose en los resultados obtenidos en el
procedimiento de ensayo farmacológico normalizado que utiliza el
ratón Min, la dosis diaria oral programada del NSAID estaría
comprendida en el intervalo entre 2 y 30 mg/kg, y la dosis diaria
programada del inhibidor de EGFR cinasa estaría comprendida en el
intervalo entre 1 y 50 mg/kg. Este régimen de dosificación puede
ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por
ejemplo, puede administrarse diariamente varias dosis divididas o
puede reducirse proporcionalmente la dosis como se indica mediante
las exigencias de la situación terapéutica. El NSAID y el inhibidor
de EGFR cinasa pueden administrarse también como unidad de
dosificación combinada, en componentes por separado. Cuando se
administra en forma de componentes separados, cada componente puede
administrarse al mismo tiempo, o en momentos diferentes durante el
periodo de tratamiento.
La combinación de NSAID/inhibidor de EGFR cinasa
puede administrarse por vía oral así como por las vías intravenosa,
intramuscular o subcutánea. Los vehículos sólidos comprenden
almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina,
sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos comprenden
agua esterilizada, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y
aceites comestibles tales como los aceites de maíz, cacahuete y
sésamo, en cuanto que sean apropiados para la naturaleza del
ingrediente activo y la forma especial de administración deseada.
Los adyuvantes habituales empleados en la preparación de
composiciones farmacéuticas pueden ser incluidos de manera
ventajosa, tales como los agentes aromatizantes, agentes colorantes,
agentes conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E,
ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde
el punto de vista de la facilidad de preparación y administración
son composiciones sólidas, especialmente comprimidos y cápsulas
duras rellenas o rellenas de líquido. Se prefiere la administración
oral de la combinación NSAID/inhibidor de EGFR cinasa.
En algunos casos puede ser deseable administrar
la combinación NSAID/inhibidor de EGFR cinasa directamente a las
vías respiratorias en forma de aerosol.
Esta combinación de NSAID/inhibidor de EGFR
puede asimismo administrarse por vía parenteral o intraperitoneal.
Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma
de base libre o de sal farmacológicamente aceptable pueden
prepararse en agua mezclada de manera adecuada con un tensioactivo
tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden asimismo
prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los
mismos en aceites. En las condiciones ordinarias de almacenamiento
y utilización, esta preparación contiene un conservante para evitar
el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su
utilización de manera inyectable incluyen las soluciones o
dispersiones acuosas esterilizadas y los polvos esterilizados para
la preparación improvisada de soluciones o dispersiones inyectables
esterilizadas. En todos los casos, la forma debe estar esterilizada
y debe ser fluida hasta el punto de que exista fácil
inyectabilidad. Debe ser estable en las condiciones de preparación y
almacenaje y debe conservarse frente a la acción contaminante de
microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede
ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por
ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y
polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites
vegetales.
Claims (38)
1. Utilización de un NSAID y un inhibidor de
EGFR cinasa para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento o la inhibición de pólipos de colon o cáncer colorrectal
en un mamífero que lo necesita.
2. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el NSAID se selecciona de entre el grupo constituido por
ibuprofeno, sulindac, ketoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno,
naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, etodolac, carprofeno,
ketorolac, piprofeno, indoprofeno, celecoxib, rofecoxib, mobicox y
benoxaprofeno.
3. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa inhibe de manera irreversible la
EGFR cinasa.
4. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es un compuesto de Fórmula 1,
que presenta la estructura
en la
que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo en el que el anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido con un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8
átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aminometilo,
N-alquilaminometilo de 2 a 7 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminometilo de 3 a 7 átomos de carbono,
mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Z es -NH-, -O-, -S- o
-NR-;
R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono;
R_{1}, R_{3} y R_{4} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4 a 9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4 a 9 átomos de
carbono, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro,
carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2
a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino,
hidroxiamino, alcoxiamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino
de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de
carbono, N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquil-carbamoílo,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})
_{2})_{k}-Y- o
Het-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
Y es un radical divalente seleccionado de entre
el grupo constituido por -(CH_{2})_{a}-, ---
\delm{N}{R _{6} } ---;-O-, y
R_{7} es -NR_{6}R_{6}, o
-OR_{6};
M es >NR_{6}, -O-,
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6},
o >N-(C(R_{6})
_{2})_{p}-OR_{6};
W es >NR_{6}, -O- o es un enlace;
Het es un heterociclo, opcionalmente mono- o
di-sustituido en el carbono o nitrógeno con R_{6}
y opcionalmente mono-sustituido en el carbono con
-CH_{2}OR_{6}; en el que el heterociclo se selecciona de entre
el grupo constituido por morfolina, tiomorfolina, S-óxido de
tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina,
piperidina, pirrolidina, aziridina, imidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tetrazol, piperazina, tetrahidrofurano y tetrahidropirano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxialquilo (2 a 7
átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
trifluorometilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2}, se selecciona de entre el grupo
constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{5} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
o
Het-W-(C(R_{6})_{2})_{r}
-;
R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente, -(C(R_{6})_{2})_{r}
NR_{6}R_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};
J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor
o bromo;
Q es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
hidrógeno;
a = 0 ó 1;
g = 1 a 6;
k = 0 a 4;
n es de 0 a 1;
p = 2 a 4;
q = 0 a 4;
r = 1 a 4;
s = 1 a 6;
u = 0 a 4 y v = 0 a 4, en la que la suma de u+v
es de 2 a 4 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
5. Utilización según la reivindicación 4, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. Utilización según la reivindicación 5, en
la que el NSAID es sulindac.
7. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es un compuesto de fórmula 2,
que presenta la estructura
en la
que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido con un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8
átomos de carbono y benzoilamino;
n es de 0 a 1;
Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4 a 9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4 a 9 átomos de
carbono, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro,
carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2
a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino,
hidroxiamino, alcoxiamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino
de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de
carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 14 átomos de
carbono, fenilamino, bencilamino,
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R_{5} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro,
ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R_{7} es cloro o bromo
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 12 átomos de
carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4 a 12
átomos de carbono,
N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo
de 5 a 18 átomos de carbono,
N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7 a 18 átomos de
carbono, morfolino-N-alquilo en el
que el grupo alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono,
piperidino-N-alquilo en el que el
grupo alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquil-piperidino-N-alquilo
en el que ambos grupos alquilo son de 1 a 6 átomos de carbono,
azacicloalquil-N-alquilo de 3 a 11
átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1
a 6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de
carbono, cloro, flúor o bromo;
Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, alquilamino en el que la fracción alquilo es de 1 a 6
átomos de carbono, dialquilamino en el que cada una de las
fracciones alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino,
piperazino, N-alquilpiperazino en el que la fracción
alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono o pirrolidino;
m = 1 a 4, q = 1 a 3 y p = 0 a 3;
cualquiera de los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono
contiguos pueden conjuntamente ser el radical
divalente-O-C(R_{8})_{2}-O-;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma con la condición de que cuando Y sea -NH-, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n sea 0, X no es
2-metilfenilo.
8. Utilización según la reivindicación 7, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es la
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilamino-but-2-enoico
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. Utilización según la reivindicación 8, en
la que NSAID es el sulindac.
10. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es un compuesto de fórmula 3,
que presenta la estructura
en la
que:
X es un sistema con anillo arilo bicíclico o
heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos en el que el anillo
heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de
entre N, O y S con la condición de que el anillo heteroarilo
bicíclico no contenga los enlaces O-O,
S-S o S-O y en el que el anillo
arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente
mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por
halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de
2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halometilo,
alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de
1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro,
carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2
a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo,
bencilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8 átomos de carbono,
carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 a
8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9 átomos de
carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a 10 átomos
de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o
X es un radical que presenta la fórmula:
en la que A es un anillo de
piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en la que el anillo de
piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono- o
di-sustituido con un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos
de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8
átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a
5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a
10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a
10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y
benzoilamino;
T está unido a un carbono de A y es:
-NH(CH_{2})_{m}-,
-O(CH_{2})_{m}-,
-S(CH_{2})_{m}-,
-NR(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}NH-,
-(CH_{2})_{m}O-,
-(CH_{2})_{m}S-, o
-(CH_{2})_{m}
NR-;
NR-;
L es un anillo fenilo insustituido o un anillo
fenilo mono-, di- o tri-sustituido con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por
halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, azido,
hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo
de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi,
carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a 7
átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a
6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono,
alquinoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7
átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
aminoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9 átomos de
carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a 10 átomos
de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; con la condición
de que L pueda ser un anillo fenilo insustituido únicamente cuando
m>0 y y T no sea -CH_{2}NH- o -CH_{2}O-; o
L es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 elementos en
el que el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de entre N, O y S, con la condición de que el anillo
heteroarilo no contenga los enlaces O-O,
S-S o S-O y en el que el anillo
heteroarilo está opcionalmente mono-, di-sustituido
con un sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por
halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de
2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halometilo,
alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de
1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro,
carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a
7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a
6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono,
alquinoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7
átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
aminoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9 átomos de
carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a 10 átomos
de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Z es -NH-, -O-, -S-, o
-NR-;
R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono;
G_{1}, G_{2}, R_{1} y R_{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4 a 9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4 a 9 átomos de
carbono, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo,
triflurometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1 a 4
átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquilcarbamoílo,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-;
o R_{1} y R_{4} son como se definieron
anteriormente y G_{1} o G_{2} o ambos son
R_{2}-NH-;
o si cualquiera de los sustituyentes R_{1},
G_{2}, G_{3} o R_{4} están situados en átomos de carbono
contiguos pueden entonces considerarse conjuntamente como el radical
divalente
-O-C(R_{6})_{2}-O-;
Y es un radical divalente seleccionado de entre
el grupo constituido por
R_{7} es -NR_{6}R_{6},
-OR_{6}, -J,
-N(R_{6})_{3}^{+} o
-NR_{6}(OR_{6});
M es >NR_{6}, -O-,
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6}
o
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};
W es >NR_{6}, -O-
o es un enlace;
Het se selecciona de entre el grupo constituido
por morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina,
S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina,
pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano,
1,3-dioxolano, tetrahidropirano, y
en la que Het está opcionalmente
mono- o di-sustituido en el carbono o nitrógeno con
R_{6}, opcionalmente mono- o di-sustituido en el
carbono con hidroxi, -N(R_{6})_{2}, o -OR_{6},
opcionalmente mono o di-sustituido en el carbono
con los radicales monovalentes
-(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2},
y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono
saturado con los radicales divalentes -O- u
-O(C(R_{6})_{2})_{s}O-;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxialquilo (2 a 7
átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
trifluorometilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que la
fracción alquenilo o alquinilo se una a un átomo de nitrógeno o de
oxígeno mediante un átomo de carbono saturado;
R_{2}, se selecciona de entre el grupo
constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
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\newpage
R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{5} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{p}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente, -(C(R_{6})_{2})_{r}
NR_{6}R_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};
J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor
o bromo;
Q es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
hidrógeno;
a = 0 ó 1;
g = 1 a 6;
k = 0 a 4;
n es de 0 a 1;
m es de 0 a 3;
p = 2 a 4;
q = 0 a 4;
r = 1 a 4;
s = 1 a 6;
u = 0 a 4 y v = 0 a 4, en la que la suma de u+v
es de 2 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma,
con la condición de que
cuando R_{6} sea alquenilo de 2 a 7 átomos de
carbono o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, dicha fracción
alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno
mediante un átomo de carbono saturado;
y además con la condición que
cuando Y es -NR_{6}- y R_{7} es
-NR_{6}R_{6}, -N(R_{6})_{3}^{+}, o
-NR_{6}(OR_{6}), entonces g = 2 a 6;
cuando M es -O- y R_{7} es -OR_{6} entonces
p = 1 a 4;
cuando Y es -NR_{6}- entonces k = 2 a 4;
cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k = 1 a
4
cuando W no es un enlace con Het unido mediante
un átomo de nitrógeno entonces q = 2 a 4 y cuando W es un enlace
con Het unido mediante un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}-
entonces k = 2 a 4.
11. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es un compuesto de fórmula 4,
que presenta la estructura
en la
que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo en el que el anillo de piridinilo,
pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido con un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8
átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a
5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a
10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a
10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Z es -NH-, -O-, -S- o
-NR-;
R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono;
G_{1}, G_{2}, R_{1}, y R_{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4 a 9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4 a 9 átomos de
carbono, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1 a 4
átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquilcarbamoílo,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
o
Het-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
\newpage
con la condición de que G_{1} o G_{2} o
tanto G_{1} como G_{2} deben ser un radical seleccionado de
entre el grupo
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
R'_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
o
{}\hskip17cm {}\hskip0,4cm R_{2} --
{}\hskip17cm {}\hskip0,4cm R_{2} --
\uelm{N}{H} --;Y es un radical divalente seleccionado de entre
el grupo constituido por
R_{7} es -NR_{6}R_{6}, -OR_{6}, -J,
-N(R_{6})_{3}^{+} o
-NR_{6}(OR_{6});
R'_{7} es - NR_{6}(OR_{6}),
-N(R_{6})_{3}^{+}, alquenoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, alquinoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6 a 12 átomos de carbono,
N-alquil-N-alquinilamino
de 4 a 12 átomos de carbono,
N-alquenil-N-alquinilamino
de 4 a 12 átomos de carbono o N,N-dialquinilamino
de 6 a 12 átomos de carbono con la condición de que la fracción
alquenilo o alquinilo esté unida a un átomo de nitrógeno o de
oxígeno mediante un átomo de carbono saturado;
M es >NR_{6}, -O-,
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6} o
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};
W es >NR_{6}, -O- o es un enlace;
Het es un heterociclo seleccionado de entre el
grupo constituido por morfolina, tiomorfolina, S-óxido de
tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina,
piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano,
1,3-dioxolano, tetrahidropirano, y
en la que el heterociclo está
opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono o
nitrógeno con R_{6}, opcionalmente mono- o
di-sustituido en el carbono con hidroxi,
-N(R_{6})_{2}, o -OR_{6}, opcionalmente mono o
di-sustituido en el carbono con los radicales
monovalentes -(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6}
o
-(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2},
u opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono
saturado con los radicales divalentes -O- u
-O(C(R_{6})_{2})_{s}O-;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxialquilo (2 a 7
átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
trifluorometilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2}, se selecciona de entre el grupo
constituido por
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R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{p}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
con la condición de que por lo menos uno de los
grupos R_{3} se selecciona de entre el grupo
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{p}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{5} es independientemente hidrógeno, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, fenilo, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{p}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente,
-(C(R_{6})_{2})_{r}NR_{6}R_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};
J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor
o bromo;
Q es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
hidrógeno;
a = 0 ó 1;
g = 1 a 6;
k = 0 a 4;
n es de 0 a 1;
p = 2 a 4;
q = 0 a 4;
r = 1 a 4;
s = 1 a 6;
u = 0 a 4 y v = 0 a 4, en la que la suma de u+v
es de 2 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma,
con la condición de que
cuando R_{6} sea alquenilo de 2 a 7 átomos de
carbono o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, dicha fracción
alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno
mediante un átomo de carbono saturado;
y además con la condición que
cuando Y es -NR_{6}- y R_{7} es
-NR_{6}R_{6}, -N(R_{6})_{3}^{+}, o
-NR_{6}(OR_{6}), entonces g = 2 a 6;
cuando M es -O- y R_{7} es -OR_{6} entonces
p = 1 a 4;
cuando Y es -NR_{6}- entonces k = 2 a 4;
cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k = 1 a
4
cuando W no es un enlace con Het unido mediante
un átomo de nitrógeno entonces q = 2 a 4 y cuando W es un enlace
con el Het unido mediante un átomo de nitrógeno e Y es -O- o
-NR_{6}- entonces k = 2 a 4.
12. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es un compuesto de fórmula 5,
que presenta la estructura
en la
que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o
X es piridinilo, pirimidinilo o Ph; o
X es un sistema con anillo arilo bicíclico o
heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos, en el que el anillo
heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de
entre N, O y S; en el que el anillo arilo bicíclico o heteroarilo
bicíclico puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o
tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado
de entre el grupo constituido por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 a 6
átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de
carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 6 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a
7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de
1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 8
átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a
5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a
10 átomos de carbono,
N-alquilamino-alcoxi de 2 a 9 átomos
de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a 10
átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o
X es el radical 123
E es piridinilo, pirimidinilo o Ph;
T está sustituido en E en el carbono y es
-NH(CH_{2})_{m}-,
-O(CH_{2})_{m}-,
-S(CH_{2})_{m}-,
-NR(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}NH-,
-(CH_{2})_{m}O-,
-(CH_{2})_{m}S-, o
-(CH_{2})_{m}
NR-;
NR-;
L es un Ph; o
L es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 elementos
en el que el anillo de heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de entre N, O y S; en el que el anillo de heteroarilo
puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con
un sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por
halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
azido, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halometilo,
alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de 1
a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro,
carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a
7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a
6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 8 átomos de carbono,
alquinoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7
átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
aminoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9 átomos de
carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a 10 átomos de
carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Piridinilo, pirimidinilo o Ph son los radicales
piridinilo, pirimidinilo o fenilo, respectivamente, que pueden
estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos
con un sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por
halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, azido,
hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo
de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi,
carboalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 a 7
átomos de carbono, benzoílo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, alcanoilamino
de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 8 átomos de
carbono, alquinoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo
de 2 a 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 a 8 átomos de
carbono, aminoalquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
N-alquilaminoalquilo de 2 a 9 átomos de carbono,
N-N-dialquilaminoalquilo de 3 a 10
átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 a 9
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 a
10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Z es -NH-, -O-, -S- o
-NR-;
R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono;
A'' es una fracción divalente seleccionada de
entre el grupo
G_{1}, G_{2}, G_{3} y G_{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono,
alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3 a 8
átomos de carbono, alquinoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4 a 9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4 a 9 átomos de
carbono, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltío de 2 a 6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo,
tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1 a 4
átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquilcarbamoílo,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R_{2}NH,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
con la condición de que G_{3} y G_{4} no
sean R_{2}NH;
Y es un radical divalente seleccionado de entre
el grupo constituido por
R_{7} es -NR_{6}R_{6},
-OR_{6}, -J,
-N(R_{6})_{3}^{+} o
-NR_{6}(OR_{6});
M es >NR_{6}, -O-,
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6} o
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};
W es >NR_{6}, -O- o es un enlace;
Het es un radical heterocíclico seleccionado de
entre el grupo constituido por morfolina, tiomorfolina, S-óxido de
tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina,
piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano,
1,3-dioxolano, tetrahidropirano y
que puede estar opcionalmente
mono- o di-sustituido en el carbono con R_{6},
hidroxi,
-N(R_{6})_{2},
-OR_{6},
-(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2};
opcionalmente mono o
di-sustituido en el nitrógeno con R_{6}; y
opcionalmente mono o
di-sustituido en un carbono saturado con los
radicales divalentes
-O- u
-O(C(R_{6})_{2})_{s}O-;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 a 7
átomos de carbono, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
trifluorometilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,
halometilo, alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2 a 7 átomos
de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que la
fracción alquenilo o alquinilo se una a un átomo de nitrógeno o de
oxígeno mediante un átomo de carbono saturado;
R_{2}, se selecciona de entre el grupo
constituido por
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R_{3} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo,
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
or
Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{5} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo,
carboalquilo de 2 a 7 átomos de carbono,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
R_{7}(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
o
Het-(C(R_{6})_{2})_{p}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente, -(C(R_{6})_{2})_{r}
NR_{6}R_{6} o
-(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};
J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor
o bromo;
Q es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
hidrógeno;
a = 0 ó 1;
g = 1 a 6;
k = 0 a 4;
n es de 0 a 1;
m es de 0 a 3;
p = 2 a 4;
q = 0 a 4;
r = 1 a 4;
s = 1 a 6;
u = 0 a 4 y v = 0 a 4, en la que la suma de u+v
es de 2 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma,
con la condición de que
cuando R_{6} sea alquenilo de 2 a 7 átomos de
carbono o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, dicha fracción
alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno
mediante un átomo de carbono saturado;
y con la condición de que
cuando R_{3} está unido al azufre no puede ser
hidrógeno, carboxi, carboalcoxi o carboalquilo;
y con la condición de que
cuando Y es -NR_{6}- y R_{7} es
-NR_{6}R_{6},
-N(R_{6})_{3}^{+}, o
-NR_{6}(OR_{6}), entonces g = 2 a 6;
cuando M es -O- y R_{7} es -OR_{6} entonces
p = 1 a 4;
cuando Y es -NR_{6}- entonces k = 2 a 4;
cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k = 1 a
4
cuando W no es un enlace con Het unido mediante
un átomo de nitrógeno entonces q = 2 a 4
y cuando W es un enlace con Het unido mediante
un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}- entonces k = 2 a
4;
y finalmente con la condición de que
cuando A'' es la fracción
n =
0,
Z es NH,
G_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi,
hidroxi, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono o fenoxi, y
G_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
hidroxi, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi,
halometilo, carboxilo, carboalcoxi, alcanoilamino o
alquenoilamino,
entonces X puede no ser un anillo piridinilo,
pirimidinilo o fenilo que está sustituido por un grupo hidroxi o
alcoxi.
13. Utilización de un NSAID y de un inhibidor
de EGFR cinasa para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento o la inhibición del cáncer colorrectal en un mamífero
que lo necesita.
14. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el NSAID se selecciona de entre el grupo constituido por
ibuprofeno, sulindac, ketoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno,
naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, etodolac, carprofeno,
ketorolac, piprofeno, indoprofeno y benoxaprofeno.
15. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa inhibe de manera irreversible la
EGFR cinasa.
16. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es un compuesto definido en la
reivindicación 4.
17. Utilización según la reivindicación 14, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es la
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
18. Utilización según la reivindicación 15, en
la que el NSAID es el sulindac.
19. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es un compuesto definido en la
reivindicación 7.
20. Utilización según la reivindicación 19, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es la
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilamino-but-2-enoico
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
21. Utilización según la reivindicación 19, en
la que el NSAID es el sulindac.
22. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es un compuesto definido en la
reivindicación 10.
23. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es un compuesto definido en la
reivindicación 11.
24. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el inhibidor de EGFR cinasa es un compuesto definido en la
reivindicación 12.
25. Composición farmacéutica para su
utilización como medicamento que comprende una combinación de (a) un
NSAID y (b) un inhibidor de EGFR cinasa.
26. Composición farmacéutica según la
reivindicación 25, que comprende además un portador
farmacéuticamente aceptable.
27. Producto que comprende un NSAID y un
inhibidor de EGFR cinasa como preparación combinada para la
utilización simultánea, separada o secuencial en el tratamiento o
la inhibición de pólipos de colon o cáncer colorrectal.
28. Producto según la reivindicación 25, 26 ó
27, en el que el NSAID se selecciona de entre los enumerados en la
reivindicación 2.
29. Producto según la reivindicación 25, 26 ó
27, en el que el inhibidor de EGFR cinasa inhibe irreversiblemente
la EGFR cinasa.
30. Producto según la reivindicación 25, 26 ó
27, en el que el inhibidor de EGFR cinasa es como se define en la
reivindicación 4.
31. Producto según la reivindicación 30, en el
que el inhibidor de EGFR cinasa es como se define en la
reivindicación 5.
32. Producto según la reivindicación 31, en la
que el NSAID es el sulindac.
33. Producto según la reivindicación 25, 26 ó
27, en el que el inhibidor de EGFR cinasa es como se define en la
reivindicación 7.
34. Producto según la reivindicación 33, en el
que el inhibidor de EGFR cinasa es como se define en la
reivindicación 8.
35. Producto según la reivindicación 34, en la
que el NSAID es el sulindac.
36. Producto según la reivindicación 25, 26 ó
27, en el que el inhibidor de EGFR cinasa es como se define en la
reivindicación 10.
37. Producto según la reivindicación 25, 26 ó
27, en el que el inhibidor de EGFR cinasa es como se define en la
reivindicación 11.
38. Producto según la reivindicación 25, 26 ó
27, en el que el inhibidor de EGFR cinasa es como se define en la
reivindicación 12.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37326199A | 1999-08-12 | 1999-08-12 | |
| US373261 | 1999-08-12 |
Publications (1)
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