ES2272331T3

ES2272331T3 - Derivados de pirrol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii.

Info

Publication number: ES2272331T3
Application number: ES00975917T
Authority: ES
Inventors: Hans Michael Eggenweiler; Rochus Jonas; Michael Wolf; Michael Gassen; Thomas Welge
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-11-04
Filing date: 2000-10-25
Publication date: 2007-05-01
Anticipated expiration: 2020-10-25
Also published as: HK1049831A1; NO20022125D0; CN1382122A; DE50013473D1; SK5952002A3; AU782477B2; NO20022125L; EP1230215A1; WO2001032618A1; HUP0203288A3; PL355099A1; CA2389709C; CZ20021440A3; BR0015334A; EP1230215B1; KR20020063173A; AR026351A1; ZA200204433B; MXPA02004440A; JP2003513070A

Abstract

Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en, al menos, un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en la que R1, R2 significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A, OA, SA o Hal, R3 significa H o A, R4 significa A o NH2, R5 significa H, NH2, NHA o NA2, A significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, donde pueden estar reemplazados 1 a 7 átomos de H por F y/o Cl, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo, Hal significa F, Cl, Br o I, y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y/o uno de sus solvatos.

Description

Derivados de pirrol como inhibidores de la fosfodiesterasa VII.

La invención se refiere a una preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en, al menos, un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I

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en la que

R^{1}, R^{2} significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A, OA, SA o Hal,

R^{3}: significa H o A,

R^{4}: significa A o NH_{2},

R^{5}: significa H, NH_{2}, NHA o NA_{2},

A: significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, en el que pueden estar reemplazados 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,

\quad: alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo,

Hal: significa F, Cl, Br o I,

y/o una de sus sales y/o uno de sus solvatos fisiológicamente compatibles.

La invención se refiere, además, al empleo de los compuestos de la fórmula I para la obtención de un medicamento para la lucha contra enfermedades alergénicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la soriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria, la arterosclerosis y el SIDA.

Los derivados de pirrol de la formula I han sido descritos, por ejemplo, por K. Gewald et al. en J. Prakt. Chem./
Chem.-Ztg. (1992), 334 (6), 491-496.

La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.

Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas, con una buena compatibilidad.

Especialmente presentan una inhibición específica de la cAMP fosfodiesterasa "insensible al Rolipram" (PDE VII).

La actividad biológica de los compuestos de la fórmula I puede determinarse según métodos como los que han sido descritos por ejemplo por M.A. Giembycz et al. en Br. J. Pharmacol. (1996), 118, 1945-1958.

La afinidad de los compuestos para la cAMP-fosfodiesterasa (PDE VII) se calcula por medio de la determinación de sus valores IC_{50} (concentración del inhibidor, que se necesita para alcanzar una inhibición del 50% de la actividad enzimática).

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Para la realización de las determinaciones se emplearon células de neuroblastoma SK-N-SH homogeneizadas en lugar de linfocitos T, para la inhibición de la PDE III se empleó CI-930. En este caso se trata de un inhibidor selectivo de la PDE III (J.A. Bristol et al., J. Med. Chem. 1984, 27(9), 1099-1101).

De manera alternativa se reemplaza la SK-N-SH por HUT-78 y en lugar de CI-930 se inhibe con trequisina (D. Ruppert et al., Life Sci. 31:2037, 1982).

Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades asmáticas.

El efecto antiasmático puede determinarse, por ejemplo, de manera análoga a la del método de T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).

Puesto que los compuestos de la formula I inhiben las células degradantes del hueso cAMP y estimulan las células formadoras del hueso (S. Kasugai et al., M 681 y K. Miyamoto, M 682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18^{th} Annual Meeting, 1996), éstos pueden emplearse para el tratamiento de la osteoporosis.

Los compuestos presentan, además, un efecto antagonista sobre la producción del TNF\alpha (factor de necrosis tumoral) y por lo tanto son adecuados para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tal como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia y la sepsis.

El efecto antiinflamatorio de las substancias de la formula I y su actividad para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, puede determinarse de manera análoga a la del método de N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) o L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).

Los compuestos pueden emplearse para el tratamiento de la caquexia. El efecto anti-caquético puede verificarse con los modelos de la caquexia dependientes TNF (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 y siguientes (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477 y siguientes (1997)).

Los inhibidores de la PDE VII pueden inhibir también el crecimiento de las células tumorales y por lo tanto son adecuados para la terapia tumoral (para los inhibidores de la PDE IV véase D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 y siguientes (1998)).

Además, pueden emplearse para la terapia de sepsis y para el tratamiento de trastornos de la memoria, de la arterosclerosis, de la dermatitis atópica y del SIDA, además para el tratamiento de las enfermedades dependientes de las células T (L. Li et al., Science, 1999, 283, 848-851).

Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como productos activos para medicamentos para la inhibición de la PDE VII en la medicina humana y veterinaria.

A significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono y significa, preferentemente, metilo, etilo o propilo, preferentemente, además, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o hexilo. En los restos pueden estar reemplazados 1 a 7 átomos de H, también, por F y/o Cl. Alquilo significa en consecuencia, también, por ejemplo triflúormetilo o pentaflúoretilo.

A significa, también, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferentemente significa, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo.

A significa, también, alquenilo. Alquenilo tiene 2 a 10 átomos de carbono, es lineal o ramificado y significa, por ejemplo, vinilo, propenilo o butenilo. A significa, además alquilencicloalquilo. Alquilencicloalquilo tiene 1 hasta 10 átomos de carbono y significa, preferentemente, por ejemplo, metilenciclopentilo, etilenciclopentilo, metilenciclohexilo o etilenciclohexilo.

R^{1} y R^{2} significan respectivamente, independientemente entre sí, preferentemente H, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc.-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, S-metilo, S-etilo, F o Cl.

Preferentemente R^{3} significa H, metilo o etilo.

Preferentemente R^{4} significa metilo, etilo, propilo, butilo o NH_{2}.

Preferentemente R^{5} significa H, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino.

Una base de la fórmula I puede transformarse con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionan sales fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados, tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como el ácido ortofosfórico, los ácidos sulfamínicos, además los ácidos orgánicos, en especial los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono- o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metano- o etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido naftalin-mono- y -disulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I pueden emplearse las sales con ácidos fisiológicamente no compatibles, por ejemplo los picratos.

El objeto de la invención son, además, preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos, un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y/o solvatos para la lucha contra las enfermedades alergénicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la soriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tal como por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria, la arterosclerosis y el SIDA.

Las substancias se administrarán, por regla general, preferentemente en dosificaciones comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente comprendidas entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida, preferentemente, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la que va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.

Estas preparaciones farmacéuticas pueden emplearse en la medicina humana o veterinaria. Como productos de soporte entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, de manera ejemplificativa el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, la gelatina, los hidratos de carbono, tales como la lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la aplicación oral sirven, especialmente, las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los zumos o las gotas, para la aplicación rectal sirven los supositorios, para la aplicación parenteral sirven las soluciones, preferentemente las soluciones oleaginosas o acuosas, además, las suspensiones, las emulsiones o los implantes, para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas o los polvos. Los nuevos compuestos pueden emplearse también liofilizados, y los liofilizados obtenidos pueden aplicarse, por ejemplo, para la obtención de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener productos auxiliares, tales como los agentes lubrificantes, los conservantes, los estabilizantes y/o los humectantes, los emulsionantes, las sales para influenciar la presión osmótica, las substancias tampón, los colorantes, los mejoradores del sabor y/o varios productos activos adicionales, por ejemplo una o varias vitaminas.

El objeto de la invención está constituido, especialmente, por los compuestos de la fórmula I representados en los ejemplos siguientes así como sus sales fisiológicamente compatibles y/o solvatos como inhibidor de la PDE VII así como su empleo para la obtención de un medicamento para la lucha contra las enfermedades alergénicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la soriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tal como por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o la metástasis tumoral, la sepsis, los trastornos de la memoria, la arterosclerosis y el SIDA.

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Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:

Ejemplo A

Viales para inyección

Se ajusta una solución de 100 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.

Ejemplo B

Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.

Ejemplo C

Solución

Se prepara una solución a partir de 1 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} . 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de colirio.

Ejemplo D

Ungüentos

Se mezcla 500 mg de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.

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Ejemplo E

Tabletas

Se prensa una mezcla de 1 kg de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.

Ejemplo F

Grageas

Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G

Cápsulas

Se cargan 2 kg de un inhibidor de la fosfodiesterasa de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.

Ejemplo H

Ampollas

Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.

Ejemplo I

Spray para inhalación

Se disuelve 14 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en 10 litros de solución isotónica de NaCl, y se envasa la solución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims

1. Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en, al menos, un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I

5

en la que

R^{3}: significa H o A,

R^{4}: significa A o NH_{2},

R^{5}: significa H, NH_{2}, NHA o NA_{2},

A: significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, donde pueden estar reemplazados 1 a 7 átomos de H por F y/o Cl, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo,

Hal: significa F, Cl, Br o I,

y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y/o uno de sus solvatos.

2. Empleo de los compuestos la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente compatibles o solvatos para la obtención de un medicamento para la lucha contra las enfermedades alergénicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la soriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria, la arterosclerosis y el SIDA.