ES2200957T3 - Derivados de imidazol como inhibidores de fosfodiesterasa vii. - Google Patents
Derivados de imidazol como inhibidores de fosfodiesterasa vii.Info
- Publication number
- ES2200957T3 ES2200957T3 ES00972714T ES00972714T ES2200957T3 ES 2200957 T3 ES2200957 T3 ES 2200957T3 ES 00972714 T ES00972714 T ES 00972714T ES 00972714 T ES00972714 T ES 00972714T ES 2200957 T3 ES2200957 T3 ES 2200957T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- imidazol
- benzopyran
- phenyl
- benzothiopyran
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 title description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 title description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 indan-5-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002606 phosphodiesterase VII inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- CMULUJGINSHWPO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-thiochromen-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[S+](C)CC=CC2=C1 CMULUJGINSHWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUTQBIIKJALUQO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C)OC2=C1 ZUTQBIIKJALUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWVFNZTXCBAABL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C)SC2=C1 XWVFNZTXCBAABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZUFVJDCZQRCHL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 AZUFVJDCZQRCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPMKXWSYZZEREX-UHFFFAOYSA-N C(CC1)CCC1[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 Chemical compound C(CC1)CCC1[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 DPMKXWSYZZEREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOTVQDFRQOZHSQ-UHFFFAOYSA-N C1[S+](C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound C1[S+](C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2C=C1 VOTVQDFRQOZHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFGPVUYNPYYOAN-UHFFFAOYSA-N CCCC[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 Chemical compound CCCC[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 JFGPVUYNPYYOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLZRNRMDWCYSEC-UHFFFAOYSA-N CCC[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 Chemical compound CCC[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 DLZRNRMDWCYSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUKOWTZYIZVFKC-UHFFFAOYSA-N CC[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 Chemical compound CC[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 HUKOWTZYIZVFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- BYUMYPPGJBLEIS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.OCC(O)CO BYUMYPPGJBLEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Empleo de compuestos de la **fórmula** en la que R1 significa H, A, bencilo, indan-5-ilo, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalin-5-ilo, dibenzotiofen-2-il o fenilo insubstituido o substituido una o dos o tres veces por Hal, A, A-CO-NH, benciloxi, alcoxi, COOH o COOA, R2 significa H o A, X significa O o S, Hal significa F, Cl, Br o I, A significa alquilo o cicloalquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento como inhibidor de la fosfodiesterasa VII para la lucha contra enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo a los transplantes, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis tumorales, sepsis, trastornos de la memoria, aterosclerosis ySIDA.
Description
Derivados de imidazol como inhibidores de
fosfodiesterasa VII.
La invención se refiere al empleo de compuestos
de la fórmula I
en la
que
R^{1} significa H, A, bencilo,
indan-5-ilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftalin-5-ilo,
dibenzotiofen-2-il o fenilo
insubstituido o substituido una o dos o tres veces por Hal, A,
A-CO-NH, benciloxi, alcoxi, COOH o
COOA,
R^{2} significa H o A,
X significa O o S,
Hal significa F, Cl, Br o I,
A significa alquilo o cicloalquilo con 1 hasta 6
átomos de carbono,
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente
aceptables como inhibidores de fosfodiesterasa VII.
La invención se refiere al empleo de los
productos activos de la fórmula I para la fabricación de un
medicamento para la lucha contra enfermedades alérgicas, asma,
bronquitis crónica, dermatitis atópica, psoriasis y otras
enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades
autoinmunes, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide,
esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes mellitus o colitis
ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo a los transplantes,
caquexia, crecimiento tumoral o metástasis tumorales, sepsis,
trastornos de la memoria, aterosclerosis y SIDA.
Los benzopiranoimidazoles se han descrito, por
ejemplo, por M.Trkovnik et al. en Org. Prep. Proced. Int. (1987),
19(6),450-5 o por V.L. Savel'ev et al. en
Khim.-Farm. Zh. (1983), 17(6), 697-700.
Se conocen derivados de benzotiopiranoimidazol,
por ejemplo, por la publicación de V.L. Savel'ev et al. en Khim.
Geterotsikl. Soedin. (1980), (4), 479-83.
La invención tenía como tarea la de encontrar
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la
fórmula I y sus sales tienen, con una buena compatibilidad,
propiedades farmacológicas muy valiosas.
En particular, estos presentan una inhibición
específica de la cAMP fosfodiesterasa (PDE VII) "insensible al
Rolipram ".
La actividad biológica de los compuestos de la
fórmula I puede determinarse según métodos, como los que se han
descrito, por ejemplo, por M.A. Giembycz et al. en Br. J.
Pharmacol. (1996), 118, 1945-1958.
La afinidad de los compuestos para la
cAMP-fosfodiesterasa (PDE VII) se determina por
cálculo de su valor IC50 (concentración del inhibidor, que se
requiere para alcanzar una inhibición del 50% de la actividad
enzimática).
Para llevar a cabo las determinaciones se
utilizaron células de neuroblastoma
SK-N-SH, homogeneizadas, en lugar de
linfocitos T, para la inhibición de PDE III se empleó
CI-930. En este caso se trata de un inhibidor
selectivo de PDE III (J.A. Bristol et al., J. Med. Chem. 1984,
27(9), 1099-1101).
Los compuestos de la fórmula I podrían ser
empleados para el tratamiento de enfermedades asmáticas.
El efecto antiasmático puede determinarse, por
ejemplo, de manera análoga a la del método de T. Olsson, Acta
allergologica 26, 438-447 (1971).
Puesto que cAMP inhibe las células degradadoras
de los huesos y estimula las células formadoras de hueso (S.
Kasugai et al., M 681 y K. Miyamoto, M682, en Abstracts of the
American Society for Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting,
1996), los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados para el
tratamiento de osteoporosis.
Los compuestos presentan, además, un efecto
antagonista sobre la producción de TNF\alpha (factor de necrosis
tumoral) y son adecuados, por lo tanto, para el tratamiento de
enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes,
tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple,
Morbus Crohn, Diabetes mellitus o colitis ulcerosa, reacciones de
rechazo a los transplantes, caquexia y sepsis.
El efecto antiinflamatorio de las substancias de
la fórmula I y su actividad para el tratamiento de, por ejemplo,
enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple o la
artritis reumatoide, puede determinarse de manera análoga a la de
los métodos de N. Sommer et al., Nature Medicine 1,
244-248 (1995) o de L. Sekut et al., Clin. Exp.
Immunol. 100, 126-132 (1995).
Los compuestos pueden emplearse para el
tratamiento de caquexia. El efecto anticaquexia puede verificarse
en modelos de la caquexia dependientes del TNF (P. Costelli et al.,
J. Clin. Invest. 95, 2367 y siguientes (1995); J.M. Argiles
et al., Med. Res. Rev. 17, 477 y siguientes (1997)).
Los inhibidores PDE VII pueden inhibir el
crecimiento de células tumorales y, por lo tanto, son adecuados
para la terapia de los tumores (para la inhibición PDE IV véase D.
Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 y siguientes
(1998)).
Además, pueden emplearse para la terapia de
sepsis y para el tratamiento de trastornos de la memoria,
aterosclerosis, dermatitis atópica y SIDA, además, para el
tratamiento de enfermedades dependientes de las células T (L. Li et
al., Science, 1999, 283, 848-851).
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
como productos activos para medicamentos para la inhibición de PDE
VII en la medicina humana y veterinaria.
A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y
tienen 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y significa,
preferentemente, metilo, etilo o propilo, además significa,
preferentemente, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así
como también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o
hexilo. A significa, también, cicloalquilo tal como por ejemplo
ciclohexilo.
Alcoxi significa, preferentemente, metoxi, etoxi,
propoxi o butoxi.
Hal significa, preferentemente F o Cl.
Preferentemente,
A-CO-NH significa acetamido.
Puede transformarse una base de la fórmula I con
un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de
ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de
ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración especialmente ácidos que proporcionan sales
fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos
hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico,
ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos,
además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos,
sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos,
aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido
dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico,
ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono y
disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con
ácidos fisiológicamente no aceptables, por ejemplo picratos, para
el aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I.
Las preparaciones que contienen al menos un
inhibidor de la fosfodiesterasa VII y/o una de sus sales y/o
solvatos fisiológicamente aceptables pueden emplearse para la lucha
contra enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis
atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades
inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo,
artritis reumatóide, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes
mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo a
los transplantes, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis
tumorales, sepsis, trastornos de la memoria, aterosclerosis y
SIDA.
En este caso se administrarán las substancias,
por regla general, en dosificaciones comprendidas entre
aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por
unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida
entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis
especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores
más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial
empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de
salud, del sexo, de la ingesta, de la vía y del momento de la
administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de
productos farmacéuticos y de la gravedad de la enfermedad
correspondiente, a la que va dirigida la terapia. La aplicación
oral es preferente.
Las preparaciones se pueden emplear como
medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como substratos
entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que
son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral),
parenteral, o tópica, y que no reaccionan con los nuevos
compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes
bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de
glicerina, gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosa o
almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación
oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas, cápsulas,
polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación
rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones,
preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además de
suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica
ungüentos, cremas, o polvos. También se pueden liofilizar los
nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear,
por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección. Las
preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener
productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes,
conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales
para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón,
colorantes, productos para dar sabor y/o otros productos activos
más, por ejemplo una o varias vitaminas.
El objeto de la invención está constituido,
especialmente, por el empleo de los compuestos de la fórmula I
indicados en los ejemplos siguientes, así como por sus sales y/o
solvatos fisiológicamente compatibles como inhibidores de la PDE VII
para la fabricación de un medicamento para la lucha contra
enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis
atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades
inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo,
artritis reumatóide, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes
mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo a
los transplantes, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis
tumorales, sepsis, trastornos de la memoria, aterosclerosis y
SIDA.
1-fenil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-benzil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-ciclohexil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-ciclopentil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-butil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-isopropil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-propil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-etil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-metil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
2-metil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-fenil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-benzil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-ciclohexil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-ciclopentil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-butil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-isopropil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-propil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-etil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-metil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
2-metil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2-cloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(4-metil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(4-flúor-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,4-dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(3-cloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,4-dicloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,5-dicloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(4-acetamido-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2-flúor-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(3-flúor-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2-benciloxi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,6-dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(indan-5-il)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2-metoxi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,3-dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,3-dicloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(3-cloro-4-metil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,5-dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(4-cloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-5-il)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(dibenzotiofen-2-il)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(3-metoxi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(4-carboxi-2-metil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona.
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Se ajusta una disolución de 100 g de un inhibidor
de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato
disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido
clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se envasa en viales
para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se
cierra en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de
producto activo.
Se funde una mezcla de 20 g de un inhibidor de la
fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y
1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar.
Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un
inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, 9,38 g de
NaH_{2}PO4. 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}. 12H_{2}O, y
0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se
ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante
irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de
colirio.
Se mezcla 500 mg de un inhibidor de la
fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo
condiciones asépticas.
Se prensa una mezcla de 1 kg de un inhibidor de
la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de
almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de
magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada
tableta contenga 10 mg de producto activo.
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Se cargan 2 kg de inhibidor de la fosfodiesterasa
VII de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina
dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto
activo.
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg
de inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en 60 litros
de agua bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo
condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla
contiene 10 mg de producto activo.
Se disuelve 14 g de inhibidor de la
fosfodiesterasa VII de la fórmula I en 10 litros de disolución
isotónica de NaCl, y se envasa la disolución en recipientes
pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La
solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada
de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de
aproximadamente 0,14 mg.
Claims (2)
1. Empleo de compuestos de la fórmula I
en la
que
R^{1} significa H, A, bencilo,
indan-5-ilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftalin-5-ilo,
dibenzotiofen-2-il o fenilo
insubstituido o substituido una o dos o tres veces por Hal, A,
A-CO-NH, benciloxi, alcoxi, COOH o
COOA,
R^{2} significa H o A,
X significa O o S,
Hal significa F, Cl, Br o I,
A significa alquilo o cicloalquilo con 1 hasta 6
átomos de carbono,
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente
aceptables
para la fabricación de un medicamento como
inhibidor de la fosfodiesterasa VII para la lucha contra
enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis
atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades
inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo,
artritis reumatoide, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes
mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo a
los transplantes, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis
tumorales, sepsis, trastornos de la memoria, aterosclerosis y
SIDA.
2. Empleo según la reivindicación 1 de los
compuestos según la fórmula i, elegidos del grupo formado por
1-fenil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-benzil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-ciclohexil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-ciclopentil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-butil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-isopropil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-propil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-etil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-metil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
2-metil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-fenil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-benzil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-ciclohexil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-ciclopentil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-butil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-isopropil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-propil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-etil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-metil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
2-metil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2-cloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(4-metil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(4-flúor-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,4-dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(3-cloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,4-dicloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,5-dicloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(4-acetamido-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2-flúor-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(3-flúor-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2-benciloxi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,6-dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(indan-5-il)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2-metoxi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,3-dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,3-dicloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(3-cloro-4-metil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(2,5-dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(4-cloro-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-5-il)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(dibenzotiofen-2-il)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
\newpage
1-(3-metoxi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
1-(4-carboxi-2-metil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona,
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente
aceptables.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19950647A DE19950647A1 (de) | 1999-10-21 | 1999-10-21 | Imidazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer |
| DE19950647 | 1999-10-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2200957T3 true ES2200957T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=7926352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00972714T Expired - Lifetime ES2200957T3 (es) | 1999-10-21 | 2000-10-10 | Derivados de imidazol como inhibidores de fosfodiesterasa vii. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1222193B1 (es) |
| JP (1) | JP2003512381A (es) |
| KR (1) | KR20020060201A (es) |
| CN (1) | CN1382146A (es) |
| AR (1) | AR026198A1 (es) |
| AT (1) | ATE247121T1 (es) |
| AU (1) | AU780788B2 (es) |
| BR (1) | BR0014922A (es) |
| CA (1) | CA2388314C (es) |
| CZ (1) | CZ293751B6 (es) |
| DE (2) | DE19950647A1 (es) |
| DK (1) | DK1222193T3 (es) |
| ES (1) | ES2200957T3 (es) |
| HU (1) | HUP0203139A3 (es) |
| MX (1) | MXPA02003952A (es) |
| NO (1) | NO20021846L (es) |
| PL (1) | PL355020A1 (es) |
| PT (1) | PT1222193E (es) |
| RU (1) | RU2259199C2 (es) |
| SK (1) | SK4922002A3 (es) |
| WO (1) | WO2001029049A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200203995B (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003053975A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidinone derivatives having pde7-inhibitory activity |
| DE10163991A1 (de) * | 2001-12-24 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolo-pyrimidine |
| JP2006219374A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
| JP2006219373A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
| DK2433943T3 (da) | 2004-07-01 | 2013-12-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Mellemprodukter til thienopyrazol-derivater med PDE7-inhibitorisk aktivitet |
| US8637528B2 (en) | 2007-03-27 | 2014-01-28 | Omeros Corporation | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
| MX2009010450A (es) | 2007-03-27 | 2009-11-23 | Omeros Corp | El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 7 para el tratamiento transtornos del movimiento. |
| KR102385359B1 (ko) | 2010-11-08 | 2022-04-11 | 오메로스 코포레이션 | Pde7 억제제를 사용한 중독 및 충동-조절 장애의 치료 |
| US9220715B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-12-29 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
| CA3264513A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Mitodicure Gmbh | USE OF SUBSTITUTED BENZOFURAN AND BENZOXAZOLE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES ASSOCIATED WITH CHRONIC FATIGUE, EXHAUSTION AND/OR EXERCISE INTOLERANCE |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4305954A (en) * | 1981-02-11 | 1981-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-[(substituted)thio]-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| SK282108B6 (sk) * | 1993-08-19 | 2001-11-06 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Substituované dihydropyranopyridíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky na ich báze |
| DE19632423A1 (de) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| AU6189999A (en) * | 1998-10-15 | 2000-05-08 | Bioimage A/S | Specific therapeutic interventions obtained by interference with redistribution and/or targetting |
| AU4589800A (en) * | 1999-05-05 | 2000-11-21 | Darwin Discovery Limited | 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7inhibitors |
-
1999
- 1999-10-21 DE DE19950647A patent/DE19950647A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-10 KR KR1020027004903A patent/KR20020060201A/ko not_active Withdrawn
- 2000-10-10 BR BR0014922-5A patent/BR0014922A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 PT PT00972714T patent/PT1222193E/pt unknown
- 2000-10-10 CN CN00814402A patent/CN1382146A/zh active Pending
- 2000-10-10 JP JP2001531847A patent/JP2003512381A/ja active Pending
- 2000-10-10 AU AU11356/01A patent/AU780788B2/en not_active Ceased
- 2000-10-10 CA CA002388314A patent/CA2388314C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-10 EP EP00972714A patent/EP1222193B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 DE DE50003309T patent/DE50003309D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 ES ES00972714T patent/ES2200957T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 WO PCT/EP2000/009926 patent/WO2001029049A2/de not_active Ceased
- 2000-10-10 SK SK492-2002A patent/SK4922002A3/sk unknown
- 2000-10-10 RU RU2002111413/15A patent/RU2259199C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 AT AT00972714T patent/ATE247121T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 HU HU0203139A patent/HUP0203139A3/hu unknown
- 2000-10-10 MX MXPA02003952A patent/MXPA02003952A/es unknown
- 2000-10-10 CZ CZ20021251A patent/CZ293751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 DK DK00972714T patent/DK1222193T3/da active
- 2000-10-10 PL PL00355020A patent/PL355020A1/xx unknown
- 2000-10-20 AR ARP000105542A patent/AR026198A1/es unknown
-
2002
- 2002-04-19 NO NO20021846A patent/NO20021846L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-20 ZA ZA200203995A patent/ZA200203995B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1222193E (pt) | 2003-12-31 |
| AU780788B2 (en) | 2005-04-14 |
| DK1222193T3 (da) | 2003-12-01 |
| EP1222193A2 (de) | 2002-07-17 |
| CN1382146A (zh) | 2002-11-27 |
| HUP0203139A2 (hu) | 2003-01-28 |
| WO2001029049A2 (de) | 2001-04-26 |
| CA2388314A1 (en) | 2001-04-26 |
| NO20021846D0 (no) | 2002-04-19 |
| SK4922002A3 (en) | 2002-09-10 |
| PL355020A1 (en) | 2004-03-22 |
| HUP0203139A3 (en) | 2004-12-28 |
| RU2259199C2 (ru) | 2005-08-27 |
| JP2003512381A (ja) | 2003-04-02 |
| NO20021846L (no) | 2002-04-19 |
| BR0014922A (pt) | 2002-06-11 |
| AR026198A1 (es) | 2003-01-29 |
| WO2001029049A3 (de) | 2001-11-01 |
| KR20020060201A (ko) | 2002-07-16 |
| CZ293751B6 (cs) | 2004-07-14 |
| ZA200203995B (en) | 2003-10-29 |
| ATE247121T1 (de) | 2003-08-15 |
| AU1135601A (en) | 2001-04-30 |
| EP1222193B1 (de) | 2003-08-13 |
| MXPA02003952A (es) | 2004-09-06 |
| CA2388314C (en) | 2009-06-16 |
| CZ20021251A3 (cs) | 2002-07-17 |
| DE50003309D1 (de) | 2003-09-18 |
| DE19950647A1 (de) | 2001-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2272331T3 (es) | Derivados de pirrol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii. | |
| US7491742B2 (en) | Imidazole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors | |
| ES2201275T3 (es) | Tienopirimidinas con efecto inhibidor de pde v. | |
| ES2200968T3 (es) | Compuestos de imidazol como inhibidores de fosfodiesterasa vii. | |
| AU775993B2 (en) | Imidazopyridine derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors | |
| ES2277444T3 (es) | Arilalcanoilpiridazinas. | |
| ES2243313T3 (es) | Derivados de isoxazol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii. | |
| ES2214891T3 (es) | Benzoilpiridazinas. | |
| US6077841A (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| CA2388314C (en) | Imidazole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitors | |
| SK17632002A3 (sk) | Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,4-d]pyrimidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a liečivo, ktoré ho obsahuje | |
| AU2004201386B2 (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction |