ES2277444T3 - Arilalcanoilpiridazinas. - Google Patents

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ES2277444T3 ES99939760T ES99939760T ES2277444T3 ES 2277444 T3 ES2277444 T3 ES 2277444T3 ES 99939760 T ES99939760 T ES 99939760T ES 99939760 T ES99939760 T ES 99939760T ES 2277444 T3 ES2277444 T3 ES 2277444T3
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ethoxy
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Michael Wolf
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Abstract

Compuestos de la fórmula I en la que B significa o-, m- o p-metilfenilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc.-butilfenilo, o-, m- o p-N, N-dimetilaminofenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-isopropoxifenilo, o-, m- o p-butoxifenilo, o-, m- o p-pentoxifenilo, o-, m- o p-hexiloxifenilo, o-, m- o p-deciloxifenilo, o-, m-, p-triflúormetilfenilo, o-, m- o p-flúorfenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-acetilaminofenilo, o-, m- o p-isopropilcarbonilaminofenilo, o-, m- o p-metanosulfonilaminofenilo, o-, m- o p-etanosulfonilaminofenilo, o-, m- o p-metoxicarbonil-aminofenilo, o-, m- o p-etoxicarbonil-aminofenilo, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- o 3, 5-dimetilfenilo, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- o 3, 5-dihidroxifenilo, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- o 3, 5-diflúorfenilo, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- o 3, 5-diclorofenilo, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- o 3, 5-dimetoxifenilo, Q está ausente, R1, R2 significan respectivamente, independientemente entre sí, -OR4, R4 significa A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, A significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl y Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

Description

Arilalcanoilpiridazinas.
La invención se refiere a derivados de arilalcanoilpiridazina de la fórmula I
1
en la que
B
significa o-, m- o p-metilfenilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc.-butilfenilo, o-, m- o p-N,N-dimetilaminofenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-isopropoxifenilo, o-, m- o p-butoxifenilo, o-, m- o p-pentoxifenilo, o-, m- o p-hexiloxifenilo, o-, m- o p-deciloxifenilo, o-, m-, p-triflúormetilfenilo, o-, m- o p-flúorfenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-acetilaminofenilo, o-, m- o p-isopropilcarbonilaminofenilo, o-, m- o p-metanosulfonilaminofenilo, o-, m- o p-etanosulfonilaminofenilo, o-, m- o p-metoxicarbonil-aminofenilo, o-, m- o p-etoxicarbonil-aminofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dihidroxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetoxifenilo,
Q
está ausente,
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, independientemente entre sí, -OR^{4},
R^{4}
significa A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono,
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl y
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
Las 1-benzoil-tetrahidropiridazinas como ligandos del receptor de la progesterona han sido descritas por ejemplo en la publicación J. Med. Chem. 38, 4878 (1995).
Se conocen compuestos similares por la publicación DE 196 32 549 A1.
La invención tenía como cometido encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad.
Especialmente, éstos presentan una inhibición selectiva de la fosfodiesterasa IV, está relacionada con un aumento intracelular de cAMP (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)).
La inhibición de la PDE IV puede demostrarse por ejemplo de manera análoga a la del autor C.W. Davis en Biochim. biophys. Acta 797, 354-362 (1984).
Los compuestos según la invención pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades asmáticas. El efecto antiasmático de los inhibidores de la PDE IV ha sido descrito, por ejemplo, por los autores T.J. Torphy et al. en Thorax, 46, 512-523 (1991) y puede determinarse, por ejemplo, según el método T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
Puesto que los compuestos de la formula I inhiben las células degradantes del hueso cAMP y estimulan las células formadoras del hueso (S. Kasugai et al., M 681 y K. Miyamoto, M 682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18^{th} Annual Meeting, 1996), éstos pueden emplearse para el tratamiento de la osteoporosis.
Los compuestos presentan, además, un efecto antagonista sobre la producción del TNF (factor de necrosis tumoral) y por lo tanto son adecuados para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tal como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia y la sepsis.
El efecto antiinflamatorio de las substancias de la formula I y su actividad para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, puede determinarse de manera análoga a la del método de N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) o L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).
Los compuestos pueden emplearse para el tratamiento de la caquexia. El efecto anti-caquético puede verificarse con los modelos de la caquexia dependientes TNF (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 y siguientes (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477 y siguientes (1997)).
Los inhibidores de la PDE IV pueden inhibir también el crecimiento de las células tumorales y por lo tanto son adecuados para la terapia tumoral (D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 y siguientes (1998)). El efecto de los inhibidores de la PDE IV en el tratamiento de los tumores ha sido descrito, por ejemplo, en las publicaciones WO 95 35 281, WO 95 17 399 o WO 96 00 215.
Los inhibidores de la PDE IV pueden evitar la mortalidad en modelos de sepsis y, por lo tanto, son adecuados para la terapia de la sepsis (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45, 2399 y siguientes (1993)).
Además, pueden emplearse para el tratamiento de trastornos de la memoria, de la aterosclerosis, de la dermatitis atópica y del SIDA.
El efecto de los inhibidores de la PDE IV en el tratamiento del asma, de las enfermedades inflamatorias, de la Diabetes mellitus, de la dermatitis atópica, de la soriasis, del SIDA, de la caquexia, del crecimiento tumoral o de las metástasis tumorales ha sido descrito, por ejemplo, en la publicación EP 77 92 91.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como productos activos para medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Además pueden emplearse como productos intermedios para la obtención de otros productos activos para medicamentos.
Así pues, el objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I así como por un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 así como sus sales y solvatos, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula III
3
en la que
B y Q tienen los significados indicados y
L
significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado, reactivo,
o
porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
4
en la que
R^{1}, R^{2} y Q tienen los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula V
VB-CO-L
en la que
B
tiene el significado indicado, y
L
significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado, reactivo,
y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula I, mediante tratamiento con un ácido, en una de sus sales.
Se entenderán por solvatos de los compuestos de la fórmula I los productos de adición de moléculas inertes de disolventes sobre los compuestos de la fórmula I, que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo: monohidratos o dihidratos o alcoholatos.
En lo que precede y a continuación los restos R^{1}, R^{2}, B, Q y L tienen los significados indicados en las fórmulas I, II, III, IV y V, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
De manera preferente, A significa alquilo, de manera más preferente significa, alquilo substituido por 1 hasta 5 átomos de flúor y/o de cloro.
En las fórmulas indicadas precedentemente, alquilo no está ramificado, preferentemente, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, preferentemente tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y significa preferentemente, metilo, etilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo o propilo, además significa, de manera preferente isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, pero también significa n-pentilo, neo-pentilo, isopentilo o n-hexilo. De forma especialmente preferente es metilo, etilo, triflúormetilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo.
Preferentemente, cicloalquilo tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono y significa, preferentemente, ciclopropilo y ciclobutilo, además significa, de manera preferente ciclopentilo o ciclohexilo, además significa, también, cicloheptilo, de forma especialmente preferente es ciclopentilo.
Preferentemente, alquenilo significa alilo, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, sec.-butenilo, además significa, de manera preferente, 4-pentenilo, iso-pentenilo o 5-hexenilo.
Preferentemente, alquileno no está ramificado, preferentemente, y significa preferentemente metileno o etileno, además significa, de manera preferente propileno o butileno.
Preferentemente, alquilencicloalquilo tiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono y significa, preferentemente, metilenciclopropilo, metilenciclobutilo, además significa, de manera preferente metilenciclopentilo, metilenciclohexilo o metilencicloheptilo, además significa, también, etilenciclopropilo, etilenciclobutilo, etilenciclopentilo, etilenciclohexilo o etilencicloheptilo, propilenciclopentilo, propilenciclohexilo, butilenciclopentilo o butilenciclohexilo.
Preferentemente Hal significa F, Cl o Br, significando, también, I.
Los restos R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y se encuentran en la posición 3 o 4 del anillo de fenilo. Éstos significan, de manera preferente, respectivamente, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, o significan también flúor-, diflúor-, triflúormetoxi, 1-flúor-, 2-flúor-, 1,2-diflúor-, 2,2-diflúor-, 1,2,2-triflúor- o 2,2,2-triflúoretoxi.
De forma especialmente preferente, R^{1} significa metoxi, etoxi, ciclopentoxi o isopropoxi. De forma especialmente preferente R^{2} significa metoxi o etoxi.
De forma especialmente preferente, R^{4} significa alquilo o cicloalquilo con los significados precedentemente indicados.
B significa o-, m- o p-metilfenilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc.-butilfenilo, o-, m- o p-N,N-dimetilaminofenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-isopropoxifenilo, o-, m- o p-butoxifenilo, o-, m- o p-pentoxifenilo, o-, m- o p-hexiloxifenilo, o-, m- o p-deciloxifenilo, o-, m-, p-triflúormetilfenilo, o-, m- o p-flúorfenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-acetilaminofenilo, o-, m- o p-isopropilcarbonilaminofenilo, o-, m- o p-metanosulfonilaminofenilo, o-, m- o p-etanosulfonil-aminofenilo, o-, m- o p-metoxicarbonil-aminofenilo, o-, m- o p-etoxicarbonil-aminofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dihidroxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetoxifenilo.
El resto Q está ausente.
En el conjunto de la invención se cumple que todos los restos, que se presenten varias veces, podrán ser iguales o diferentes, es decir independientes entre sí.
Por lo tanto, constituyen un objeto de la invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los restos citados tenga uno de los significados preferentes, indicados anteriormente. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de la fórmula parcial Ia siguiente, que corresponde a la fórmula I y en la que los restos que no han sido descritos con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, en la que, sin embargo
en la R^{1} y R^{2} significan respectivamente, independientemente entre sí, OA,
Q
está ausente y
B
tiene el significado indicado.
Los compuestos de la fórmula I así como también los productos de partida para su obtención se obtendrán, por lo demás, según métodos en sí conocidos, tales como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y, concretamente, bajo condiciones de la reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse también variantes en sí conocidas, no descritas aquí con mayor detalle.
En los compuestos de las fórmulas II hasta IV, R^{1} y R^{2} tienen los significados anteriormente indicados, especialmente los significados indicados de manera preferente.
En los compuestos de las fórmulas III y IV está ausente Q.
En los compuestos de las fórmulas III y V, B tiene los significados anteriormente indicados, mientras que L significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado, reactivo.
Cuando L signifique un grupo OH esterificado, reactivo, éste será, preferentemente, alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 hasta 10 átomos de carbono (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi, además también 2-naftalinsulfoniloxi).
Los productos de partida pueden formarse también, en caso deseado, in situ, de tal manera, que no se aísle la mezcla de la reacción sino que se la haga reaccionar inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado es posible llevar a cabo la reacción de manera escalonada.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse preferentemente por reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Los productos de partida de la fórmula II y III son parcialmente conocidos. En tanto en cuanto éstos no sean conocidos, podrán prepararse según métodos en sí conocidos.
En particular se lleva a cabo la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III en presencia o en ausencia de un disolvente inerte, a temperaturas comprendidas aproximadamente entre -20 y aproximadamente 150º, preferentemente entre 20 y 100ºC.
Como disolventes inertes pueden emplearse, por ejemplo, hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tales como el acetato de etilo o las mezclas de los disolventes indicados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, además, si se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V.
Los compuestos de partida de las fórmulas IV y V son conocidos por regla general. Los compuestos de la fórmula IV son conocidos, por ejemplo, por la publicación DE 196 32 549. Cuando éstos no sean conocidos, podrán prepararse según métodos en sí conocidos.
De este modo se ha descrito, por ejemplo, la obtención de la 1-benzoil-tetrahidropiridazina en la publicación J. Med. Chem. 38, 4878 (1995).
En los compuestos de la fórmula V, el resto -CO-L significa un ácido carboxílico preactivado, preferentemente un halogenuro de ácido carboxílico.
La reacción de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V se lleva a cabo bajo condiciones idénticas, en lo que se refiere al tiempo de la reacción a la temperatura y al disolvente que las que han sido descritas para la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Una base de la fórmula I puede transformarse con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionan sales fisiológicamente aceptables. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados, tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como el ácido ortofosfórico, los ácidos sulfamínicos, además los ácidos orgánicos, en especial los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono- o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metano- o etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido naftalin-mono- y -disulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I pueden emplearse las sales con ácidos fisiológicamente no aceptables, por ejemplo los picratos.
Por otro lado, pueden liberarse, en caso deseado, las bases libres de la fórmula I a partir de sus sales con bases (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio).
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables con medicamentos.
El objeto de la invención está constituido también por compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, como inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables, para la obtención de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no química. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al menos, un vehículo o agente auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos diferentes.
Además, el objeto de la invención está constituido por preparaciones farmacéuticas que contengan, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
Estas preparaciones farmacéuticas pueden emplearse en la medicina humana o veterinaria. Como productos de soporte entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, de manera ejemplificativa el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, la gelatina, los hidratos de carbono, tales como la lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la aplicación oral sirven, especialmente, las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los zumos o las gotas, para la aplicación rectal sirven los supositorios, para la aplicación parenteral sirven las soluciones, preferentemente las soluciones oleaginosas o acuosas, además, las suspensiones, las emulsiones o los implantes, para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas o los polvos. Los nuevos compuestos pueden emplearse también liofilizados, y los liofilizados obtenidos pueden aplicarse, por ejemplo, para la obtención de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener productos auxiliares, tales como los agentes lubrificantes, los conservantes, los estabilizantes y/o los humectantes, los emulsionantes, las sales para influenciar la presión osmótica, las substancias tampón, los colorantes, los mejoradores del sabor y/o varios productos activos adicionales, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, pueden emplearse para el tratamiento de las enfermedades en las que un aumento del nivel del cAMP(ciclo-adenosina-monofosfato) conduzca a la inhibición de la inflamación o que impida la inflamación y la tensión muscular. Los inhibidores de la PDE IV, según la invención, pueden encontrar aplicación en el tratamiento de las enfermedades alérgicas, del asma, de la bronquitis crónica, de la dermatitis atópica, de la soriasis y de otras enfermedades de la piel, de las enfermedades inflamatorias, de las enfermedades autoinmunes, tales como por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
En este caso se administrarán las substancias, según la invención, por regla general, preferentemente en dosis, correspondientes al compuesto Rolipram, comprendidas entre 1 y 500 mg, especialmente comprendidas entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida, preferentemente, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, de la vía y del momento de la administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de los medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la cual va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.
En lo que antecede y a continuación, se han dado todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes "elaboración usual" significa: se añade, en caso necesario, agua, se ajusta, en caso necesario, según la constitución del producto final, a valores del pH comprendidos entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
Ejemplo 1
Se combina una solución de 1,1 g de la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, punto de fusión 180º [obtenible mediante hidrogenación catalítica de la 1-(3-nitrobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, punto de fusión 173º, en 150 ml tetrahidrofurano, en presencia de 3,5 g de níquel Raney, a temperatura ambiente] y 0,6 ml de piridina en 50 ml de acetonitrilo, con 0,5 g de cloruro de 4-clorobenzoilo y se continua agitando durante dos horas. Se elimina el disolvente y se elabora de manera usual. Tras recristalización se obtienen la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-clorobenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 236º.
De manera análoga se obtienen mediante reacción de la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de 3-nitrobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-nitrobenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 160º;
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con cloruro de 4-nitrobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-nitrobenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 255º;
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con cloruro de 4-metoxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 206º;
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con cloruro de 4-metilbenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metilbenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 219º;
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con cloruro de benzoilo, (ejemplo comparativo)
la 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-benzoil-3-carboxamida, punto de fusión 203º;
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con cloruro de 3,4-diclorobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3,4-diclorobenzoil-3-car- boxamida, punto de fusión 177º;
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con cloruro de 4-triflúormetilbenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-triflúormetilbenzoil-3- carboxamida, punto de fusión 207º;
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con cloruro de 3-clorobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-clorobenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 121º;
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con cloruro de 4-flúorbenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-flúorbenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 236º;
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con cloruro de 4-butoxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-butoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 123º;
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con cloruro de 4-pentoxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-pentoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 145º;
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con cloruro de 4-etoxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-etoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 174º;
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con cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3,4-dimetoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 160º;
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con cloruro de 3-metilbenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-metilbenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 115º;
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con cloruro de 3-metoxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-metoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 161º.
Ejemplo 2
Se combina una solución de 1,1 g de la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, punto de fusión 154º [obtenible mediante hidrogenación catalítica de la 1-(4-nitrobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, punto de fusión 159º, en 150 ml tetrahidrofurano, en presencia de 3,5 g de níquel Raney a temperatura ambiente] y 0,6 ml de piridina en 50 ml de acetonitrilo, con 0,5 g de cloruro de 4-nitrobenzoilo y se continua agitando durante dos horas. Se elimina el disolvente y se elabora de manera usual. Tras recristalización se obtiene la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-nitrobenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 233º.
De manera análoga se obtienen mediante reacción de la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de 4-metoxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metoxibenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 201º;
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con cloruro de 4-flúorbenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-flúorbenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 193º;
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con cloruro de benzoilo, (ejemplo comparativo)
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-benzoil-4-carboxamida, punto de fusión 186º;
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con cloruro de 4-clorobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-clorobenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 200º;
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con cloruro de 3-nitrobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-nitrobenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 233º.
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Ejemplo 3
Se agita una suspensión de 4,70 g de la 3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina en 150 ml de THF con 2,24 g de terc.-butilato de potasio y se agita durante 30 minutos. Se añaden 5,44 g de cloruro de cloruro de 3-benzoilaminobenzoilo y se agita durante otras 10 horas a temperatura ambiente. El disolvente se elimina y se elabora de manera usual. Se obtiene la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-benzoil-3-carboxamida, punto de fusión 196º. (Ejemplo comparativo)
De manera análoga se obtienen mediante reacción de la 3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina (ejemplos de realización)
con cloruro de 3-(3,4-dimetoxibenzoil)-aminobenzoilo,
la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3,4-dimetoxibenzoil-3-carbo- xamida, punto de fusión 183º;
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con cloruro de 3-(3-metilbenzoil)-aminobenzoilo,
la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-metilbenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 171º;
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con cloruro de 3-(3-clorobenzoil)-aminobenzoilo,
la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-clorobenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 172º;
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con cloruro de 3-(4-metoxibenzoil)-aminobenzoilo,
la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 203º.
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Ejemplo 4
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen mediante reacción de la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de 4-butoxibenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-butoxibenzoil-4- carboxamida, punto de fusión 161º;
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con cloruro de 4-etoxibenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-etoxibenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 171º;
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con cloruro de benzoilo, (ejemplo comparativo)
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-benzoil-4-carboxamida, punto de fusión 220º;
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con cloruro de 3-metilbenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-metilbenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 196º;
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con cloruro de 4-ciclopentiloxibenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-ciclopentiloxibenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 163º;
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con cloruro de 4-isopropoxibenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-isopropoxibenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 183º;
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con cloruro de 4-propoxibenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-propoxibenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 171º.
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Ejemplo 5
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen mediante reacción de la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina
con cloruro de 3-metilbenzoilo,
la N-(3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-metilbenzoil-3- carboxamida, punto de fusión 144º;
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con cloruro de 4-metoxibenzoilo,
la N-(3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 194º;
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con cloruro de 4-fenilbenzoilo,
la N-(3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-fenilbenzoil-3- carboxamida, punto de fusión 140º.
\newpage
Ejemplo 6
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen mediante reacción de la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de 4-clorobenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-clorobenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 152º;
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con cloruro de 3-nitrobenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-nitrobenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 105º;
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con cloruro de 4-butoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-butoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 103º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-etoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-etoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 181º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen mediante reacción de la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de 4-clorobenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-clorobenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 195º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-nitrobenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-nitrobenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 218º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-butoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-butoxibenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 103º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-etoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-etoxibenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 176º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-metoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metoxibenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 192º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen mediante reacción de la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina
con cloruro de 4-etoxibenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-etoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 160º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-butoxibenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-butoxibenzoil-3- carboxamida, punto de fusión 160º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-metoxibenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metoxibenzoil-3- carboxamida, punto de fusión 161º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-isopropoxibenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-isopropoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 168º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-nitrobenzoilo,
la N-(3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-nitrobenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 194º.
Ejemplo 9
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen mediante reacción de la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de 4-etoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-etoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 176º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-butoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-butoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 143º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-pentoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-pentoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 140º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-propoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-propoxibenzoil-3-carboxa- mida, punto de fusión 153º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-hexiloxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-hexiloxibenzoil-3-carboxa- mida, punto de fusión 162º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-deciloxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-deciloxibenzoil-3-carboxa- mida, punto de fusión 130º.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 10
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen mediante reacción de la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de 4-isopropoxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-isopropoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 108º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-etoxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-etoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 142º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-butoxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-butoxibenzoil-3-carbo- xamida, punto de fusión 144º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-hexiloxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-hexiloxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 137º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-deciloxibenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-deciloxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 123º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-metoxicarbonilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-metoxicarbonilamino- benzoil-3-carboxamida, punto de fusión 193º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-etoxicarbonilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-etoxicarbonilaminobenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 221º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-metanosulfonilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-metanosulfonilamino- benzoil-3-carboxamida, punto de fusión 174º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-metoxicarbonilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metoxicarbonilamino- benzoil-3-carboxamida, punto de fusión 234º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-etoxicarbonilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-etoxicarbonilaminobenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 221º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-acetilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-acetilaminobenzoil-3- carboxamida, punto de fusión 244º.
Ejemplo 11
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen mediante reacción de la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de 4-acetilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-acetilaminobenzoil-4- carboxamida, punto de fusión >266º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-isopropilcarbonilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-isopropilcarbonilaminobenzoil-4-carboxamida, punto de fusión >260º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-metoxicarbonilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metoxicarbonilamino- benzoil-4-carboxamida, punto de fusión 275º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-etoxicarbonilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-etoxicarbonilaminobenzoil-4-carboxamida, punto de fusión 246º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 4-metanosulfonilaminobenzoilo,
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metanosulfonilamino- benzoil-4-carboxamida, punto de fusión >260º.
Ejemplo 12
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen mediante reacción de la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de 4-pentoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-pentoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 145º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-propoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-propoxibenzoil-3-carboxami- da, punto de fusión 112º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-butoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-butoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 120º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-hexiloxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-hexiloxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 151º;
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de 3-etoxibenzoilo,
la N-(3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-etoxibenzoil-3-carboxamida, punto de fusión 141º.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A
Viales para inyección
Se ajusta una solución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran de manera estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B
Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C
Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} . 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12 H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se completa hasta 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D
Ungüentos
Se mezclan 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E
Tabletas
De manera usual se prensa una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F
Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo usual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G
Cápsulas
Se cargan 2 kg del producto activo de la fórmula I, de manera usual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H
Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.
Ejemplo I
Aerosol para inhalación
Se disuelven 14 g de producto activo de la fórmula I en 10 litros de solución isotónica de NaCl, y se envasa la solución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula I
5
en la que
B
significa o-, m- o p-metilfenilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc.-butilfenilo, o-, m- o p-N,N-dimetilaminofenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-isopropoxifenilo, o-, m- o p-butoxifenilo, o-, m- o p-pentoxifenilo, o-, m- o p-hexiloxifenilo, o-, m- o p-deciloxifenilo, o-, m-, p-triflúormetilfenilo, o-, m- o p-flúorfenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-acetilaminofenilo, o-, m- o p-isopropilcarbonilaminofenilo, o-, m- o p-metanosulfonilaminofenilo, o-, m- o p-etanosulfonilaminofenilo, o-, m- o p-metoxicarbonil-aminofenilo, o-, m- o p-etoxicarbonil-aminofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dihidroxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetoxifenilo,
Q
está ausente,
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, independientemente entre sí, -OR^{4},
R^{4}
significa A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono,
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl y
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1
(a)
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metoxibenzoil-4-carbo- xamida;
(b)
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)- fenil)-4-flúorbenzoil-4-carboxamida;
(c)
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-clorobenzoil-4-carboxa- mida;
(d)
la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-3-nitrobenzoil-4-carboxa- mida;
(e)
la N-3-3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)fenil)-4-acetilaminobenzoil-4-carboxamida;
(f)
la N-3-3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)fenil)-4-metoxicarbonilaminoben- zoil-4-carboxamida;
(g)
la N-3-3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)fenil)-4-etoxicarbonilaminobenzoil-4-carboxamida;
así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I a) es la N-(3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil)-fenil)-4-metoxibenzoil-4-carboxamida.
4. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 así como sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
6
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula III
7
en la que
B y Q tienen los significados indicados, y
L
significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado, reactivo,
o
porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
8
en la que
R^{1}, R^{2} y Q tienen los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula V
(V)B-CO-L
en la que
B
tiene el significado indicado, y
L
Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado, reactivo,
y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula I, mediante tratamiento con un ácido.
5. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos.
6. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
7. Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en, al menos, un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o una de sus sales y/o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables.
8. Procedimiento para la obtención de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva a una forma de dosificación adecuada a un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, y/o una de sus sales y/o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables junto con, al menos, un soporte o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido.
9. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la soriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
10. Empleo de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento para la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la soriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
11. Empleo de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento para la lucha contra enfermedades.
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