ES2272548T3 - Metodo para producir albumina de suero humano que implica un etapa de tratamiento con calor. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar albúmina de suero humano recombinante que comprende una etapa de tratamiento por calefacción de una solución de albúmina de suero humano recombinante que contiene contaminantes que son proteínas originadas de células de levadura, a un pH en el intervalo de 5, 0 a 6, 5, a una temperatura en el in- tervalo de 50 a 70°C, durante un tiempo en el intervalo de 0, 5 a 5 horas.
Description
Método para producir albúmina de suero humano
que implica una etapa de tratamiento con calor.
La presente invención se refiere a un método
para preparar albúmina de suero humano. Más específicamente, la
presente invención se refiere a un método para preparar albúmina de
suero humano recombinante (de aquí en adelante también referida
como "rHSA") según técnicas de recombinación de genes, que
comprende la etapa de tratamiento por calefacción en la proximidad
del punto isoeléctrico de los contaminantes (que principalmente
comprenden proteínas) originados por las células hospedantes.
La albúmina de suero humano (de aquí en adelante
también referida como "HSA") es el principal componente
proteico presente en el plasma, consiste en un polipéptido de
cadena única que comprende 585 restos de aminoácidos y tiene un
peso molecular igual a alrededor de 66.000 daltones (véase
Minghetti, P. P. et al. (1986). La estructura molecular del
gen de la albúmina humana se revela por la secuencia de nucleótidos
dentro del 11-22 del cromosoma 4. J. Biol. Chem.
261, pp. 6747-6757). Se sabe que las funciones
principales de HSA son no solo mantener la presión osmótica normal
de la sangre, sino también unirse con una variedad de sustancias
tales como iones de calcio, ácidos grasos, bilirrubina, triptófano
y fármacos posiblemente presentes en la sangre, teniendo por lo
tanto la función de transportador en el transporte de estas
sustancias. Se ha usado la HSA purificada en, por ejemplo, el
tratamiento postoperatorio de operaciones quirúrgicas y en el
tratamiento de la hipoalbuminemia causada por la pérdida de
albúmina tal como en el choque hemorrágico, quemaduras y síndromes
nefróticos.
Convencionalmente, se ha preparado HSA
sometiendo el plasma humano al método de Cone de fraccionamiento con
etanol a baja temperatura o cualquier método similar al mismo que
proporciona fracciones que contienen HSA (HSA se fracciona en la
fracción V) y después purificando la fracción usando una variedad de
técnicas de purificación. Además, recientemente se ha desarrollado
un método en el que el plasma humano no se usa como materia prima,
por ejemplo, una técnica que produce albúmina de suero humano usando
células de levadura, de Escherichia coli o de Bacilus
subtilis, usando técnicas de recombinación de genes.
Estas técnicas de recombinación de genes se
describen en detalle en (1) Production of recombinant Human Serum
Albumin from Saccharomyces cerevisiae, Quirk, R. et
al. Biotechnology and Applied Biochemistry, 1989, 11:
273-287, (2) Secretory Expression of the Human Serum
Albumin Gene in the Yeast, Saccharomyces cerevisiae; Ken
Okabayashi et al. J. Biochemistry, 1991,
110:103-110, (3) para las levaduras, Yeast Systems
for the Commercial Production of Heterologous Proteins; Richard G.
Buckholz and Martin A. G. Gleeson, Bio/Technology, 1991, 9:
1067-1072, (4) Construction of DNA sequences and
their use for microbial production of proteins, in particular,
human serum albumin; Lawn, R. M. European Patent Publication No.
0073646A (1983), (5) para la Escherichia coli (E. coli),
Synthesis and Purification of mature human serum albumin from E.
coli; Latta, L. et al. Biotechnique, 1897,
5:1309-1314, (6) para el Bacilus subtilis,
Secretion of human serum albumin from Bacillus subtilis;
Saunders, C.W. et al. J. Bacteriol. 1987,
169:2917-2925.
Los métodos para purificar la albúmina de suero
humano aquí usados incluyen en general los que se usan actualmente
en la química de proteínas tales como el método de separación por
adición de sal, método de ultrafiltración, método de precipitación
isoeléctrica, método de electroforesis, técnicas de cromatografía de
intercambio de iones, técnicas de cromatografía de filtración de
gel y/o técnicas de cromatografía de afinidad. De hecho, la
fracción que contiene la albúmina de suero humano incluye varios
tipos de contaminantes originados por, por ejemplo, los tejidos
biológicos, células y sangre y por lo tanto, la albúmina de suero
humano se ha purificado con una complicada combinación de los
métodos anteriores. Por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa
no examinada Nº Hei 5-317079 describe dicho método
para preparar albúmina de suero humano que comprende las etapas de
someter el sobrenadante del cultivo de las células recombinantes de
levadura que producen la albúmina de suero humano a un tratamiento
de ultrafiltración, un tratamiento por calefacción, un tratamiento
con un ácido y un tratamiento de ultrafiltración, en este orden y
después someterlo a un tratamiento con un intercambiador de
cationes, un tratamiento de cromatografía hidrófoba, un tratamiento
con un intercambiador de aniones y un tratamiento de separación por
adición de
sal.
sal.
Se ha desarrollado este método de preparación
para inhibir cualquier coloración de la albúmina de suero humano
producida tratando con calefacción el sobrenadante en presencia de
un agente reductor. Se han descrito también algunos métodos para
preparar albúmina de suero humano que incluyen la etapa de
tratamiento por calefacción y se ha reconocido que pueden esperarse
una variedad de efectos debido al tratamiento por calefacción.
Por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa
examinada Nº Hei 6-71434 y la Publicación de Patente
Japonesa no examinada Nº Hei 8-116985 describen que
se inactiva una proteasa cuando se calienta un sobrenadante de
cultivo que contiene albúmina de suero humano preparada según
recombinación genética a una temperatura en el intervalo de 50 a
70ºC durante de 1 a 5 horas en presencia de acetiltriptófano o un
ácido carboxílico orgánico.
\newpage
Además, la Publicación de Patente Japonés no
examinada Nº Hei 7-126182 describe que los
microorganismos que son impurezas se inactivan calentando una
preparación farmacéutica que contiene albúmina de suero humano
recombinante a una temperatura en el intervalo de 50 a 70ºC durante
no menos de 30 minutos.
Sin embargo, todos los tratamientos por
calefacción anteriores incorporados a los métodos de preparación de
la albúmina de suero humano no se refieren a un método para eliminar
las proteínas incluidas como impurezas en la albúmina de suero
humano recombinante.
Según esto, es un objeto de la presente
invención proporcionar un método para eliminar eficazmente
contaminantes presentes en una preparación de albúmina de suero
humano.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar albúmina de suero humano que posee gran seguridad como
fármaco.
Los inventores de esta invención han realizado
varios estudios, y tomando en consideración las circunstancias
técnicas anteriores, han descubierto que los contaminantes proteicos
originados con las células de levadura como células hospedantes que
producen albúmina de suero humano pueden eficazmente eliminarse
diluyendo un líquido de cultivo de las células hospedantes,
sometiendo, por orden, el líquido de cultivo diluido a un
tratamiento con un intercambiador de cationes, convirtiendo los
multímeros de albúmina de suero humano en monómeros de la misma con
un tratamiento alcalino y un tratamiento de ultrafiltración y
después sometiendo la solución resultante que contiene rHSA a un
tratamiento con calefacción a valores de pH cerca del punto
isoeléctrico de los contaminantes proteicos originados por las
células hospedantes completando así la presente invención.
La presente invención se refiere a un método
para preparar albúmina de suero humano recombinante que comprende
una etapa de calefacción de una solución de albúmina de suero humano
recombinante que contiene contaminantes que son proteínas
originadas por las células de levadura, a un pH en el intervalo de
5,0 a 6,5, a una temperatura en el intervalo de 50 a 70ºC, durante
un tiempo en el intervalo de 0,5 a 5 horas. La presente invención
también incluye rHSA de gran pureza libre de contaminantes
proteicos y preparada según el método anterior. La presente
invención se describirá en más detalle de aquí en adelante.
La Figura 1 es un diagrama que muestra los
resultados del análisis por HPLC de filtración de gel de
sobrenadantes que contienen albúmina de suero humano.
El método de la presente invención se refiere a
un método para preparar albúmina de suero humano recombinante que
comprende una etapa de calefacción tratando una solución de albúmina
de suero humano recombinante que contiene contaminantes que son
proteínas originadas por las células de levadura, a un valor de pH
en el intervalo de 5,0 a 6,5, a una temperatura en el intervalo de
50 a 70ºC, durante un tiempo en el intervalo de 0,5 a 5 horas. La
práctica de este método permitiría la fácil eliminación de
contaminantes originados por, por ejemplo, las células de levadura
y la preparación de albúmina de suero humano de gran pureza.
Las preparaciones a las que puede aplicarse el
tratamiento por calefacción de la presente invención, pueden ser,
por ejemplo, soluciones que contienen rHSA que contienen
contaminantes proteicos originados por células hospedantes
productoras de rHSA y preparadas según la técnica de recombinación
genética.
Las células preferentemente usadas aquí son
células de levadura tales como las que pertenecen al género
Sacaromices y Pichia, la Sacaromices cerevisiae cepa
AH22 o mutantes de la misma son las más preferiblemente
usadas aquí. El método de la presente invención puede aplicarse no
solo a soluciones de rHSA que comprenden contaminantes proteicos
originados por células hospedantes recombinantes productoras de
rHSA, sino también a una solución de albúmina de suero humano que
contiene componentes proteicos originados por el plasma.
La calefacción de la presente invención puede
realizarse en cualquier etapa del proceso de producción de la rHSA
(o albúmina de suero humano derivada del plasma). Por ejemplo, el
método de la presente invención se aplica deseablemente al
sobrenandante del cultivo de las células de levadura que producen
albúmina de suero humano, líquidos que contienen las células de
levadura trituradas, soluciones que contienen rHSA obtenidas con un
pretratamiento adecuado de estos sobrenadantes o líquidos, o
aquellos obtenidos por purificación adicional hasta cierto nivel de
los anteriores con tratamientos tales como cromatografía de
adsorción de intercambio de iones, filtración por gel y/o
tratamientos de separación por adición de sal. Preferiblemente, el
método de la presente invención se aplica al sobrenadante del
cultivo de células de levadura que producen rHSA después de que el
sobrenadante se diluye de 2 a 3 veces con agua purificada y se
somete después a un tratamiento con un intercambiador de cationes,
un tratamiento alcalino y un tratamiento de ultrafiltración.
\newpage
El tratamiento con un intercambiador de cationes
se realiza según el método usual. Ejemplos de intercambiadores de
cationes útiles aquí son la sulfoagarosa, sulfocelulosa,
sulfopropilagarosa, sulfopropildextrano, sulfopropilpolivinilo,
carboximetilagarosa, carboximetildextrano y carboximetilcelulosa.
Cualquiera de estos transportadores puede usarse en la presente
invención. Por ejemplo, puede adoptarse un método tal como que
comprenda las etapas de cargar, en una columna de intercambiador de
cationes equilibrada con un tampón de acetato 50 mM (pH 4,5) que
contiene cloruro sódico 50 mM, una solución de albúmina de suero
humano cuyo pH se ajusta a ese nivel, lavar y después eluir la
columna con un tampón de fosfato 50 mM (pH 9,0) suplementado con
cloruro sódico 300 mM para proporcionar fracciones que contienen
HSA.
A continuación, las fracciones resultantes que
contienen HSA se someten a un tratamiento alcalino que convierte
los multímeros de albúmina de suero humano generados durante el
cultivo de las células hospedantes o procesos de producción de la
albúmina de suero humano en monómeros de la misma. Se usa una
solución alcalina con un valor de pH en el intervalo de 8 a 11 y
preferiblemente 8,5 a 9,5 para la conversión del multímero en el
monómero.
La temperatura del tratamiento alcalino no es
necesariamente temperatura ambiente y puede ser cualquiera que
nunca desnaturalice o modifique la HSA y rHSA. Por ejemplo, el
tratamiento alcalino puede realizarse a una temperatura en el
intervalo de 0 a 65ºC, pero se prefiere usar un método en el que una
solución de albúmina de suero humano que contiene multímeros se
deja permanecer a temperatura ambiente (alrededor de 25ºC).
Los multímeros de albúmina de suero humano se
convierten en monómeros de la misma mezclando una solución que
contiene multímeros con una solución alcalina y después dejando que
la mezcla resultante permanezca en reposo al menos 15 minutos y
preferiblemente no menos de 3 horas. No hay ningún límite particular
en la parte superior del tiempo requerido para dejar la mezcla en
reposo.
Los productos químicos usados para la
alcalinización del pH del líquido usado para el tratamiento alcalino
no están restringidos a unos específicos. Ejemplos de los mismos
incluyen uno o al menos dos miembros seleccionados del grupo que
consiste en compuestos orgánicos alcalinos y compuestos inorgánicos
alcalinos. Ejemplos específicos de los mismos son amoniaco, sales
de amonio, hidróxidos básicos de metal (tales como hidróxido sódico
e hidróxido potásico), boratos, fosfatos, acetatos, oxalatos,
citratos, tris-hidroxiaminometano y mezclas de al
menos dos de estas sustancias.
Tales sustancias químicas se usan en una
concentración, tal que nunca causa ninguna modificación o
desnaturalización de la albúmina del suero humano.
Si un compuesto que contiene un grupo SH se
añade a la solución alcalina usada en el tratamiento alcalino,
cualquier unión no correcta observada en una molécula de HSA y/o
entre las moléculas de HSA, o adicionalmente entre una molécula de
HSA y contaminantes (comprenderían principalmente proteínas) y esto
permite la conversión más eficaz de los multímeros en
monómeros.
Los compuestos que contienen un grupo SH usados
en este tratamiento no están restringidos a unos particulares
siempre que sean compuestos donde cada uno tiene un grupo SH, pero
son preferidos los compuestos de bajo peso molecular donde cada uno
tiene un grupo SH. Ejemplos específicos de los mismos incluyen
cisteína, cisteamina, cistamina y metionina, con la cisteína siendo
preferiblemente usada aquí.
La cantidad de compuesto que contiene un grupo
SH para añadirse a la solución alcalina varía de 0,1 a 50 mM,
preferiblemente 0,2 a 15 mM y más preferiblemente 0,5 a 5 mM, para
la concentración de rHSA que está dentro del intervalo de 1 a 100
mg/ml.
A continuación la solución que contiene HSA se
concentra usando una membrana de ultrafiltración (cuyo peso
molecular para ser fraccionada se fija en 10000) y después el pH de
la solución se ajusta a un nivel en la proximidad del punto
isoeléctrico de los contaminantes de la solución antes del
tratamiento por calefacción.
El tratamiento por calefacción se lleva a cabo a
una temperatura en el intervalo de 50 a 70ºC, preferiblemente 55 a
60ºC y más preferiblemente 60ºC. El tiempo requerido para el
tratamiento por calefacción varía de 30 minutos a 5 horas y es
preferiblemente una hora.
El pH durante el tratamiento por calefacción
está preferiblemente en la proximidad del punto isoeléctrico de los
contaminantes. Por ejemplo, varía de 5 a 6,5 más preferiblemente de
5 a 6 y lo más preferido 5,5 si se usan las células de las
levaduras tales como células de Sacaromices cerevisiae cepa
AH22 o mutante de las mismas como células hospedantes productoras
de albúmina de suero humano.
Más aún, la concentración de la solución de
albúmina de suero humano usada en el tratamiento por calefacción no
está restringida a ninguna en particular siempre que la albúmina de
suero humano esté completamente disuelta en la solución.
Preferiblemente varía de 10 a 250 mg/ml y más preferiblemente de 80
a 120 mg/ml.
La pureza de la albúmina de suero humano
obtenida después del tratamiento por calefacción puede determinarse
por análisis de HPLC de filtración de gel. Por ejemplo, este
análisis puede llevarse a cabo cargando una solución de la muestra
dentro de la columna, TSKgel G3000SW (comercializada por Tosoh
Corporation), eluyendo con tampón KH_{2}PO_{4} 0,1 M/NaCl 0,3 M
y después determinando la absorbancia de las fracciones resultantes
a 280 nm. La solución de albúmina de suero humano preparada por el
mismo procedimiento y libre de tratamiento por calefacción se usa
como control.
Alternativamente, un crecimiento de cultivo de
células de levadura libre de cualquier habilidad para producir
albúmina de suero humano se purifica a grosso modo por un método
similar al usado en la presente invención, se inmunizan conejos
frente al producto resultante a fin de proporcionar un antisuero y
cualquier componente originado de las células de levadura presentes
en el rHSA purificado puede entonces determinarse según la técnica
de inmunoensayo enzimático (técnica EIA) usando el antisuero
resultante.
Ejemplo de Preparación
1
Según el método descrito en TOKUHYO Hei
11-509525, rHSA fue producida usando células de
levadura (Sacaromices cerevisiae). Este crecimiento de
cultivo que contenía rHSA se diluyó con agua purificada hasta un
volumen total de alrededor de dos veces el original y después el pH
de la solución diluida se ajustó a 4,5 usando una solución de ácido
acético acuoso. A continuación la solución se cargó dentro de una
columna STREAMLINE SP (comercializada por Amersham Pharmacia
Biotech Company; diámetro 60 cm x 16 cm), que había sido equilibrada
con una solución tamponada de acetato sódico 50 mM (pH 4,5) que
contenía cloruro sódico 50 mM. Después, la columna se lavó con una
solución tamponada idéntica a aquella usada para equilibrar la
columna, seguida del paso a través de la columna de una solución
tamponada de fosfatos 50 mM (pH 9,0) que contenía cloruro sódico
300 mM para dar fracciones que contenían rHSA.
Ejemplo de Preparación
2
A la fracción resultante que contenía rHSA (10
ml), fue añadida cisteína 1 mM y una solución de tetraborato de
dipotasio al 5% (p/v) (15 ml) para una concentración final de 3% (pH
alrededor de 9,0), seguido de dejar la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 5 horas. Después se añadió una solución
acuosa de ácido acético a la solución resultante para ajustar el pH
de la solución a 7,0 para así completar el tratamiento
alcalino.
A continuación la solución acuosa que contenía
rHSA se concentró usando una membrana de ultrafiltración
(comercializada por ZARTRIUS Company) que tiene un peso molecular
de fraccionado de 10000 para una concentración de rHSA de alrededor
de 100 mg/ml y simultáneamente, el medio de la solución acuosa se
reemplazó con tampón de fosfato 50 mM (pH 5,5) que contenía
caprilato sódico 5 mM. La solución de rHSA resultante se trató
después por calefacción a 60ºC durante una hora. A continuación, la
solución se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado formado
se separó por medio de centrifugación para así recuperar el
sobrenadante.
Ejemplo de Prueba
1
El sobrenadante anterior (0,2 ml) se cargó en
una columna TSKgel G3000SW (diámetro 0,75 cm x 30 cm)
(comercializada por Tosoh Corporation) equilibrada con tampón
KH_{2}PO_{4} 0,1 M/NaCl 0,3 M, la columna se eluyó con el mismo
tampón y la absorbancia de la fracción resultante se determinó a una
longitud de onda de 280 nm. La solución de albúmina de suero humano
preparada por el mismo procedimiento y libre de cualquier
tratamiento por calefacción se usó como control. El resultado del
análisis se representa en la Fig.1.
Ejemplo de Prueba
2
Un caldo de cultivo de células de levadura libre
de cualquier habilidad para producir albúmina de suero humano se
purificó a grosso modo por un método similar al usado en la presente
invención, se inmunizaron conejos frente al producto resultante
para dar un antisuero y se construyó un sistema de medida de ELISA
según el método usual utilizando el antisuero resultante para así
determinar cualquier componente originado por las células de
levadura presentes en la solución que contenía HSA obtenida por el
método de la presente invención. Los resultados así obtenidos se
resumen en la Tabla 1 a continuación.
| Muestra | Cantidad de proteínas/1 g de rHSA (\mug) | Eliminación |
| Antes del tratamiento por calefacción | 1140 | |
| Después del tratamiento por calefacción | 194 | 5,9 |
Según la presente invención, una solución de
albúmina de suero humano que contiene contaminantes proteicos
originados por las células hospedantes se trata por calefacción a un
pH en la proximidad del punto isoelétrico de los contaminantes
proteicos para simple y efectivamente eliminar los contaminantes
proteicos de la solución de albúmina de suero humano.
Más aún, la presente invención permite la
preparación de una albúmina de suero humano de gran pureza que tiene
un bajo contenido de sustancias originadas por las células
hospedantes, que pueden llegar a ser causa de efectos secundarios
tales como la alergia observada cuando la albúmina de suero humano
se administra al ser humano. La presente invención puede usarse en
combinación con otro método de purificación para mejorar más la
pureza de la albúmina de suero humano.
Claims (4)
1. Un método para preparar albúmina de suero
humano recombinante que comprende una etapa de tratamiento por
calefacción de una solución de albúmina de suero humano recombinante
que contiene contaminantes que son proteínas originadas de células
de levadura, a un pH en el intervalo de 5,0 a 6,5, a una temperatura
en el intervalo de 50 a 70ºC, durante un tiempo en el intervalo de
0,5 a 5 horas.
2. Un método según la reivindicación 1, en donde
el tratamiento por calefacción se lleva a cabo a una temperatura en
el intervalo de 55 a 60ºC.
3. Un método según la reivindicación 1, en donde
el tratamiento por calefacción se lleva a cabo durante una
hora.
4. Un método según la reivindicación 1, en donde
el tratamiento por calefacción se lleva a cabo a un pH en el
intervalo de 5,5 a 6,0.
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