ES2273017T3 - Amidas de los acidos acetico y propionico. - Google Patents

Amidas de los acidos acetico y propionico. Download PDF

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Frank-Gerhard Boss
Christina Erb
Katrin Schnitzler
Timo Flessner
Marja Van Kampen
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que R 1 representa un resto 1-azabiciclo[2.2.2]octilo que, dado el caso, está sustituido con alquilo (C1-C6), A representa metileno o etileno, R 2 representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo, naftilo o azulenilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, formilo, -CO-NR 4 R 5 , -CO-OR 6 , -NR 7 R 8 , -NR 9 -CO-R 10 , ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y alquiltio (C1-C6) sustituidos dado el caso con hidroxilo, amino, -NH-CO-R 11 o ciano, en los que R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 y R 11 significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo o bencilo, y R 3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

Amidas de los ácidos acético y propiónico.
La invención se refiere a nuevas amidas de los ácidos acético y propiónico, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y para mejorar la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) forman una gran familia de canales iónicos que son activados por el mensajero endógeno acetilcolina (Galzi y Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582). Un nAChR se compone de cinco subunidades que pueden ser distintas (determinadas combinaciones de las subunidades \alpha1-9 y \beta1-4, \gamma \delta \varepsilon) o idénticas (\alpha7-9). Esto conduce a la generación de una diversidad de subtipos que muestran una distribución diferente en la musculatura, el sistema nervioso y otros órganos (McGehee y Role, Annu. Rev. Physiol., 1995, 57, 521-546). La activación de los nAChR provoca la entrada de cationes en la célula y la estimulación de las células nerviosas o musculares. La activación selectiva de ciertos subtipos de nAChR limita esta estimulación a los tipos celulares que poseen el subtipo correspondiente y puede evitar así efectos secundarios no deseados, como, por ejemplo, la estimulación de nAChR en la musculatura. Los experimentos clínicos con nicotina y los experimentos en diferentes modelos animales indican un papel de los receptores nicotínicos centrales de acetilcolina en procesos de aprendizaje y de memoria (por ejemplo, Rezvani y Levin, Biol. Psychiartry 2001, 49, 258-267). El subtipo alfa7 de los receptores nicotínicos de acetilcolina (\alpha7-nAChR) presenta una concentración especialmente alta en las regiones cerebrales importantes para el aprendizaje y la memoria, tales como el hipocampo y la corteza cerebral (Séguéla y col., J. Neurosci. 1993, 13, 596-604). El \alpha7-nAChR posee una permeabilidad especialmente alta para los iones calcio, aumenta la neurotransmisión glutamatérgica, influye en el crecimiento de las neuritas y modula de este modo la plasticidad neuronal (Broide y Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16).
Se han descrito determinadas anilidas de ácido quinuclidincarboxílico como antiarrítmicos y anestésicos locales (véanse, por ejemplo, los documentos FR1.566.045, GB1578421 y Oppenheimer y col., Life Sci. 1991, 48, 977-985).
El documento WO 01/60821 da a conocer amidas de ácido biarilcarboxílico con afinidad por el \alpha7-nAChR para el tratamiento de trastornos de aprendizaje y de percepción.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)
1
en la que
R^{1}
representa un resto 1-azabiciclo[2.2.2]octilo que, dado el caso, está sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}),
A
representa metileno o etileno,
R^{2}
representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo, naftilo o azulenilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, formilo, -CO-NR^{4}R^{5}, -CO-OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}-CO-R^{10}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}) sustituidos dado el caso con hidroxilo, amino, -NH-CO-R^{11} o ciano,
\quad
en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo,
y
R^{3}
representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas que se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros) o bien no se comportan como imagen e imagen especular (diaestereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diaestereómeros como a sus mezclas correspondientes. Estas mezclas de enantiómeros y diaestereómeros se pueden separar de manera conocida en los componentes estereoisoméricos unitarios.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden estar presentes en forma de sus sales, solvatos o solvatos de las sales.
Como sales se prefieren en el marco de la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sales de adición de ácido de los compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
No obstante, también son de mencionar como sales las sales con bases habituales, como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o N-metilpiperidina.
Con solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos que en estado sólido o líquido forman un complejo por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los que la coordinación se efectúa con agua.
En el marco de la presente invención, los sustituyentes presentan en general el siguiente significado:
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) y (C_{1}-C_{4}) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 y 1 a 4 átomos de carbono respectivamente. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 4, con especial preferencia con 1 a 3 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y preferentemente: Metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilo (C_{1}-C_{6}) y (C_{1}-C_{4}) representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 y 1 a 4 átomos de carbono respectivamente. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4, con especial preferencia con 1 a 3 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y preferentemente: Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alquiltio (C_{1}-C_{6}) representa un resto alquiltio de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquiltio de cadena lineal o ramificado con 1 a 4, con especial preferencia con 1 a 3 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y preferentemente: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente flúor y cloro.
Heteroarilo de 8 a 10 miembros representa un resto bicíclico aromático con 8 a 10, preferentemente 9 a 10 átomos en el anillo y hasta 5, preferentemente hasta 4 heteroátomos de la serie S, O y/o N. El resto heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. Son de mencionar a modo de ejemplo y preferentemente: Indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Cuando los restos en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos dado el caso, los restos pueden estar sustituidos una o varias veces de forma igual o diferente, salvo que se especifique otra cosa. Se prefiere una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o diferentes.
Se prefieren los compuestos de fórmula general (I) en la que
R^{1}
representa 1-azabiciclo[2.2.2]octilo.
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula general (I) en la que
R^{1}
representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo.
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula general (I) en la que
A
representa metileno.
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula general (I) en la que
R^{2}
representa indolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzopirazinilo, benzopirimidinilo, benzopiridizanilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}).
\newpage
Se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula general (I) en la que
R^{2}
representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}).
Los más preferidos son los compuestos de fórmula general (I) en la que
R^{2}
representa benzotiofen-2-ilo que, dado el caso, está sustituido con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo y alquilo (C_{1}-C_{4}).
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula general (I) en la que
R^{3}
representa hidrógeno o metilo.
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula general (I) en la que
R^{3}
representa hidrógeno.
Se prefieren muy especialmente las combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos antes mencionados.
Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula general (I) en la que
R^{1}
representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
A
representa metileno,
R^{2}
representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}),
y
R^{3}
representa hidrógeno.
Asimismo se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula general (I) en la que
R^{1}
representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
A
representa metileno,
R^{2}
representa benzotiofenilo, quinolinilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 2 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro, y
R^{3}
representa hidrógeno, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (II)
2
en la que
R^{1} y A tienen el significado antes indicado y
X
representa hidroxi o un grupo saliente adecuado,
con un compuesto de fórmula general (III)
(III),R^{2}R^{3}NH
en la que R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado,
dado el caso en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un agente de condensación y dado el caso en presencia de una base,
y los compuestos (I) resultantes se hacen reaccionar dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos para obtener sus solvatos, sales o solvatos de las sales.
Cuando X es un grupo saliente, se prefieren cloro, mesiloxi, isobutiloxicarboniloxi, pentafluorofenoxi o 4-carboxi-2,3,5,6-tetrafluorofenoxi unido a polímero, en especial cloro.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter dietílico, éter terc-butílico de metilo, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina. Se prefieren dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno o cloroformo.
Los agentes de condensación son, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida), o compuestos carbonílicos tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio, o compuestos acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) o mezclas de ellos.
Dado el caso puede ser ventajoso usar estos agentes de condensación en presencia de un conucleófilo, como, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
Se prefiere especialmente HATU o la combinación de clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en dimetilformamida.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico, o bases orgánicas tales como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
El procedimiento de acuerdo con la invención se realiza preferentemente en un intervalo de temperaturas de temperatura ambiente a +50ºC y a presión normal.
Los compuestos de las fórmulas generales (II) y (III) son conocidos o se pueden sintetizar a partir de los eductos correspondientes según procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, Kato y col., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1351-1357).
Así, por ejemplo, el ácido 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilacético se puede obtener a partir de quinuclidin-3-ona mediante la reacción de Wittig-Horner seguida de una hidrogenación e hidrólisis del éster, de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de síntesis
3
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención son adecuados para el uso como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y/o animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un valioso espectro de actividad farmacológica no previsible.
Se caracterizan por ser ligandos, especialmente agonistas en el \alpha7-nAChR.
Por sus propiedades farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar, solos o en combinación con otros medicamentos, para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, en particular de la enfermedad de Alzheimer. Por su efecto selectivo como agonistas en el \alpha7-nAChR, los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para mejorar la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje o la capacidad de memoria, especialmente después de trastornos cognitivos como los que aparecen, por ejemplo, en situaciones/enfermedades/síndromes tales como deterioro cognitivo leve, trastornos de aprendizaje y de memoria asociados a la edad, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, ataque de apoplejía, demencia que aparece como consecuencia de ataques de apoplejía (demencia tras accidente cerebrovascular), traumatismo craneoencefálico postraumático, trastornos generales de concentración, trastornos de concentración en niños con problemas de aprendizaje y de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluido el síndrome de Pick, la enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la corea de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar, solos o en combinación con otros medicamentos, para la profilaxis y el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos (para una clasificación véase "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2ª ed., Meskey y Begduk, editores; IASP-Press, Seattle, 1994), en particular para el tratamiento de dolores inducidos por cáncer y dolores neuropáticos crónicos, como, por ejemplo, en el caso de la neuropatía diabética, neuralgia postherpética, lesiones nerviosas periféricas, dolor central (por ejemplo como consecuencia de una isquemia cerebral) y neuralgia del trigémino, y otros dolores crónicos, como, por ejemplo, lumbago, dolor de espalda (lumbalgia) o dolores reumáticos. Estas sustancias también son adecuadas para el tratamiento de dolores agudos primarios de cualquier génesis y de estados de dolor secundarios resultantes de éstos, así como para el tratamiento de estados de dolor anteriormente agudos que se han tornado crónicos.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar, solos o en combinación con otros principios activos, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas, como, por ejemplo, el ataque de apoplejía, el traumatismo craneoencefálico, lesiones medulares, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y la enfermedad de Niemann-Pick.
El efecto in vitro de los compuestos de acuerdo con la invención se puede demostrar mediante los siguientes ensayos:
1. Determinación de la afinidad de las sustancias de ensayo por \alpha7-nAChR por inhibición de la unión de [^{3}H]-metil-licaconitina a membranas cerebrales de rata
El ensayo de unión de [^{3}H]-metil-licaconitina es una modificación del procedimiento descrito por Davies y col. (Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690).
En un homogeneizador de vidrio se homogeneiza a 600 rpm tejido cerebral de rata (hipocampo o cerebro completo) en tampón de homogeneización (10% p/v) [sacarosa 0,32 M, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM, 0,01% (p/v) de NaN_{3}, pH 7,4, 4ºC]. El homogeneizado se centrifuga (1.000 x g, 4ºC, 10 min), y se recoge el sobrenadante. El sedimento se vuelve a suspender (20% p/v) y a centrifugar (1.000 x g, 4ºC, 10 min). Los dos sobrenadantes de reúnen y se centrifugan (15.000 x g, 4ºC, 30 min). Este sedimento se denomina fracción P2.
El sedimento P2 se lava dos veces con tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, pH 7,4) y se centrifuga (15.000 x g, 4ºC, 30 min).
Las membranas P2 se resuspenden en tampón de unión y se incuban durante 2,5 h a 21ºC en un volumen de 250 \mul (cantidad de proteínas de membrana 0,1 a 0,5 mg) en presencia de [^{3}H]-metil-licaconitina 1 a 5 nM, 0,01% (p/v) de ASB (albúmina de suero bovino) y diferentes concentraciones de la sustancia de ensayo. La unión inespecífica se determina por incubación en presencia de \alpha-bungarotoxina 1 \muM o nicotina 100 \muM o MLA (metil-licaconitina) 10 \muM.
La incubación se termina por adición de 4 ml de PBS (Na_{2}HPO_{4} 20 mM, KH_{2}PO_{4} 5 mM, NaCl 150 mM, pH 7,4, 4ºC) y filtración a través de filtros de fibra de vidrio, tipo A/E (Gelman Sciences), remojados previamente durante 3 h en polietilenimina (PEI) al 0,3% (v/v). Los filtros se lavan dos veces con 4 ml de PBS (4ºC) y se determina la radiactividad unida por escintilometría. Todos los ensayos se realizaron por triplicado. A partir del valor CI_{50} de los compuestos (concentración de la sustancia de ensayo a la que se desplaza el 50% del ligando unido al receptor), la constante de disociación K_{D} y la concentración L de [^{3}H]-metil-licaconitina se halla la constante de inhibición K_{i} de la sustancia de ensayo (K_{i} = CI_{50}/(1 + L/K_{D})).
En lugar de [^{3}H]-metil-licaconitina también se pueden usar otros radioligandos selectivos de \alpha7-nAChR, como, por ejemplo, [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina, o radioligandos no selectivos de nAChR junto con inhibidores de otros nAChR.
En la Tabla A se exponen los datos de actividad in vitro para los compuestos de acuerdo con la invención:
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TABLA A
Ejemplo nº Valor K_{i} [nM]
1 120
2 200
3 280
4 42
5 170
La adecuación de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de trastornos cognitivos se puede demostrar mediante los siguientes modelos animales:
2. Ensayo de reconocimiento de objetos
El ensayo de reconocimiento de objetos es un ensayo de memoria. Mide la capacidad de las ratas (y ratones) para distinguir entre objetos conocidos y desconocidos.
El ensayo se realiza como se describió (Blokland y col., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts y col., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
En un primer ciclo se confronta una rata con dos objetos idénticos en un área de observación relativamente grande y por lo demás vacía. La rata examinará detenidamente los dos objetos, es decir, los olfateará y tocará. En un segundo ciclo y después de un tiempo de espera de 24 h, la rata se vuelve a colocar en el área de observación. Uno de los objetos conocidos está sustituido ahora por un objeto nuevo desconocido. Si la rata reconoce el objeto conocido, examinará sobre todo el objeto desconocido. Después de 24 horas, sin embargo, la rata normalmente ha olvidado qué objeto examinó ya en el primer ciclo y, por lo tanto, inspeccionará los dos objetos con la misma intensidad. La administración de una sustancia con un efecto que mejora el aprendizaje y la memoria hará que la rata reconozca como algo conocido el objeto que vio ya 24 horas antes en el primer ciclo. Examinará el objeto nuevo y desconocido más exhaustivamente que el que ya conoce. Esta capacidad de memoria se expresa mediante un índice de discriminación. Un índice de discriminación de cero significa que la rata dedica el mismo tiempo a los dos objetos, el antiguo y el nuevo; es decir, que no ha reconocido el objeto antiguo y reacciona frente a ambos objetos como si fueran nuevos y desconocidos. Un índice de discriminación mayor que cero significa que la rata inspecciona el objeto nuevo durante más tiempo que el antiguo; es decir, que la rata ha reconocido el objeto antiguo.
3. Ensayo de reconocimiento social
El ensayo de reconocimiento social es un ensayo para comprobar el efecto de mejora que ejercen las sustancias de ensayo sobre el aprendizaje o la memoria.
30 minutos antes de comenzar con el ensayo se colocan ratas adultas, mantenidas en grupos, individualmente en jaulas de ensayo. Cuatro minutos antes de comenzar con el ensayo se traslada el animal de ensayo a una caja de observación. Después de este periodo de adaptación se coloca un animal juvenil junto al animal de ensayo y se mide durante 2 minutos el tiempo total que el animal adulto investiga al joven (ensayo 1). Se miden todos los comportamientos dirigidos claramente al animal joven, es decir, la inspección anogenital, la persecución y el cuidado del pelaje, en los que el animal adulto mantiene una distancia máxima de 1 cm con el animal joven. Después se saca el animal joven, y el adulto se deja en su jaula de ensayo (después de 24 horas de retención el animal se vuelve a colocar en su jaula original). El animal de experimentación se trata con la sustancia antes o después del primer ensayo. La sustancia influye, en función del momento en que se administra la sustancia, o bien en el aprendizaje o bien en la memorización de la información adquirida acerca del animal joven. Después de un periodo de tiempo predeterminado (retención) se repite el ensayo (ensayo 2). Cuanto mayor es la diferencia entre los tiempos de investigación hallados en los ensayos 1 y 2, tanto mejor recuerda el animal adulto al animal joven.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención son adecuados para el uso como medicamentos para seres humanos y animales.
A la presente invención también pertenecen preparaciones farmacéuticas que, además de coadyuvantes y vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados, contienen uno o varios compuestos de fórmula general (I) o que se componen de uno o varios compuestos de fórmula (I), así como procedimientos para la elaboración de estas preparaciones.
Los compuestos de fórmula (I) deben estar presentes en estas preparaciones en una concentración de 0,1 a 99,5% en peso, preferentemente de 0,5 a 95% en peso de la mezcla total.
Además de los compuestos de fórmula (I), las preparaciones farmacéuticas pueden contener también otros principios activos farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas se pueden elaborar de manera habitual según procedimientos conocidos, por ejemplo con el o los coadyuvantes o vehículos.
Los nuevos principios activos se pueden incorporar de manera conocida en las formulaciones habituales, tales como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, usando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. El compuesto terapéuticamente eficaz debe estar presente en cada caso en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el margen de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, por dilución de los principios activos con disolventes y/o vehículos usando eventualmente emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose usar eventualmente disolventes orgánicos como codisolventes, por ejemplo en el caso de usar agua como diluyente.
La administración se lleva a cabo de manera habitual, preferentemente por vía oral, transdérmica o parenteral, en especial por vía perlingual o intravenosa. No obstante, también se puede efectuar por inhalación a través de la boca y la nariz, por ejemplo con la ayuda de un atomizador, o por vía tópica a través de la piel.
En general, para lograr unos resultados eficaces, ha resultado ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, con preferencia de aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal en el caso de la administración oral.
Aún así puede ser necesario desviarse eventualmente de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del peso corporal y/o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento o intervalo en el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente una cantidad inferior a la dosis mínima antes mencionada, mientras que en otros casos se ha de sobrepasar el límite superior mencionado. En caso de administrar cantidades mayores, puede ser recomendable distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Abreviaturas
DCI
ionización química directa (en EM)
DCM
diclorometano
DMAP
4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
d. t.
del teórico (rendimiento)
EDC
N'-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
ESI
ionización por electropulverización (en EM)
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt
1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
HPLC
cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución
EM-CL
espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida
EM
espectroscopía de masas
RMN
espectroscopía de resonancia magnética nuclear
PS
(resina de) poliestireno
TA
temperatura ambiente
R_{t}
Tiempo de retención (en HPLC)
THF
tetrahidrofurano
Procedimientos de HPLC
Procedimiento 1
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de H_{2}O, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% B, 0,5 min 2% B, 4,5 min 90% B, 6,5 min 90% B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura: 30ºC; detección: UV 210 nm.
Procedimiento 2
Columna: Kromasil 100 C-18, 125 mm x 3 mm, 5 \mum; eluyente A: 0,2% de HClO_{4}, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 5% B, 5 min 95% B; flujo: 1,25 ml/min; temperatura: 40ºC; detección: UV 210 nm.
Compuestos de partida
Ejemplo 1A
Quinuclidin-3-ona
4
Se suspenden 100 g (0,62 moles) de clorhidrato de quinuclidin-3-ona en 2 l de metanol. Se añade lentamente gota a gota a 0ºC una solución de 33,4 g (0,62 moles) de metilato sódico en 250 ml de metanol. Se agita durante 16 h a temperatura ambiente. El precipitado generado se filtra con succión y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se reparte entre cloroformo y agua y se extrae con cloroformo. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico y se concentran al vacío. Se obtienen 58,8 g (75,9% d. t.) del compuesto del título.
EM (DCI): m/z = 126 (M+H)^{+}, 143 (M+NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,30 (m, 2H), 3,19-2,86 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 1,99 (m, 4H).
Ejemplo 2A
Clorhidrato de (2Z)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iliden-etanoato de metilo
5
Se suspenden 25,3 g (0,63 moles) de hidruro sódico (en forma de suspensión al 60% en aceite mineral) en 480 ml de dimetilformamida. Tras añadir gota a gota una solución de 104,8 g (0,58 moles) de éster trimetílico del ácido fosfonoacético en 480 ml de dimetilformamida se sigue agitando a temperatura ambiente hasta que finalice el desprendimiento de hidrógeno. En un plazo de 40 minutos se añade gota a gota una solución de 36 g (0,29 moles) de quinuclidin-3-ona en 480 ml de dimetilformamida y a continuación se sigue agitando durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco = 95:5:0,5). El material concentrado se disuelve de nuevo en un poco de diclorometano y se le añade HCl etérico. El precipitado generado se filtra con succión y se lava con éter dietílico. Tras el secado a 35ºC se obtienen 19,53 g (31,2% d. t.) del compuesto del título en forma de cristales blancos. HPLC (Kromasil RP-18, 60 x 2,1 mm; eluyente A: H_{2}O + 5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 98% A \rightarrow 90% B, 4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75 ml/min; temp.: 30ºC; detección UV a 210 nm): R_{t} = 2,40 min.
EM (DCI): m/z = 182 (M+H)^{+}, 199 (M+NH_{4})^{+}, 363 (2M+H)^{+}
RMN-^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 11,56 (s ancho, 1H), 5,97 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,13-1,92 (m, 2H), 1,91-1,69 (m, 2H);
RMN-^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 165,72, 155,95, 113,08, 53,55, 51,28, 45,29, 30,14, 22,41.
Ejemplo 3A
Clorhidrato del ácido 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-acético
6
Se disuelven 13,5 g (62 mmoles) de (2Z)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iliden-etanoato de metilo en 200 ml de metanol y se añade bajo argón 1 g de paladio sobre carbón activado (al 10%). La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). Se filtra a través de tierra de diatomeas y se lava con metanol. Se añaden al filtrado 50 ml de ácido clorhídrico 1 N, se concentra al vacío y se seca al alto vacío. El residuo se calienta a reflujo durante 5 h en 100 ml de ácido clorhídrico al 32%. Se concentra al vacío, se codestila dos veces con tolueno y se seca al alto vacío. Se obtienen 11,8 g del producto con una pureza del 89% (77% d. t.).
HPLC (Kromasil RP-18, 60 x 2,1 mm; eluyente A: H_{2}O + 5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 98% A \rightarrow 90% B, 4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75 ml/min; temp.: 30ºC; detección UV a 210 nm); R_{t} = 0,80 min.
EM (DCI): m/z = 170 (M+H)^{+}, 339 (2M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 12,32 (s ancho, 1H), 10,61 (s, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,76 (dd, 1H), 2,67-2,22 (m, 4H), 2,01-1,55 (m, 4H).
Ejemplo 4A
Éster metílico del ácido 6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
7
A una suspensión de 1,93 g (48,3 mmoles) de hidruro sódico (en forma de suspensión al 60% en aceite mineral) en 65 ml de DMSO se añaden lentamente gota a gota a temperatura ambiente 3,76 g (35,5 mmoles) de éster metílico del ácido mercaptoacético. Una vez finalizado el desprendimiento de hidrógeno se añade una solución de 6,54 g (32,2 mmoles) de 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído en 10 ml de DMSO. Al cabo de 10 min la mezcla de reacción se mezcla con 200 ml de agua helada y se aísla el precipitado generado. El sólido se lava dos veces con agua y se seca a 50ºC al vacío. Se obtienen 4,06 g (46,4% d. t.) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,42 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H).
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,3 min
EM (ESIpos): m/z = 270 (M^{+}).
Ejemplo 5A
Ácido 6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
8 
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Se agita durante 2 h a temperatura ambiente una solución de 4,0 g (14,8 mmoles) de éster metílico del ácido 6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico en 40 ml de una mezcla 1:1 de THF y potasa cáustica 2 N. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado generado se filtra con succión, se lava con agua y se seca al vacío a 50ºC. Se obtienen 3,55 g (93,5% d. t.) del producto deseado.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,48 (s ancho, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,63 (m, 1H).
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,5 min.
Ejemplo 6A
Clorhidrato de 6-bromo-1-benzotiofen-2-amina
9 
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A una solución de 1 g (3,89 mmoles) de ácido 6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico y 1,35 ml (7,78 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 10 ml de DMF se añaden a 0ºC 0,92 ml (4,28 mmoles) de fosforazidato de difenilo. Al cabo de 2 h a 0ºC, la mezcla de reacción se vierte sobre agua helada y se neutraliza con ácido acético. El precipitado generado se filtra con succión y se lava con agua. El sólido todavía húmedo se suspende en 5 ml de xileno, se añade gota a gota a 1 ml de terc-butanol en ebullición y se calienta durante 3 h a reflujo. Tras enfriarse se elimina el disolvente al vacío. El residuo se disuelve en HCl 4 M en dioxano y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. El precipitado generado se filtra con succión y se seca al vacío. Se obtienen 294 mg (28,1% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,5 min
EM (ESIpos): m/z = 228 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 7A
Clorhidrato del éster pentafluorofenílico del ácido (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-acético
10
A una solución de 100 mg (0,49 mmoles) de clorhidrato del ácido 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-acético en 4 ml de diclorometano se añaden a 0ºC 358 mg (1,94 mmoles) de pentafluorofenol, 120,5 mg (0,63 mmoles) de EDC, así como una gota de N,N-diisopropiletilamina. Se agita durante 18 h a temperatura ambiente. El contenido del matraz se concentra al vacío y se seca al alto vacío. El producto en bruto obtenido se usa sin más purificación en las etapas siguientes.
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Ejemplo 8A
Ácido 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico unido a una resina soporte polimérica
11
Se suspenden 51,2 g de resina de aminometil-poliestireno (carga 1,36 mmoles/g, 69,6 mmoles; empresa Argonaut Technologies, EE.UU.) en 700 ml de DMF. Se añaden 41,6 g (107,8 mmoles) de HOBt y 24,1 g (114,8 mmoles) de ácido 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico. Al cabo de 15 min se añaden a la mezcla de reacción, agitando suavemente, 16,9 ml (107,8 mmoles) de N,N'-diisopropilcarbodiimida y a continuación se agita durante la noche. Se filtra y la resina residual se lava con DMF. La resina obtenida se resuspende en 450 ml de DMF, se añaden 8,26 ml (83,5 mmoles) de piperidina y se agita. Al cabo de 2 h se vuelve a filtrar, y la resina residual se vierte en una solución de 120 ml de ácido clorhídrico 1 M en 500 ml de DMF y se agita otras 2 h más. Tras filtrar de nuevo se lava con 500 ml de DMF, de THF y de DCM respectivamente. Tras el secado al vacío a 50ºC se obtienen 77,2 g del compuesto del título unido a polímero.
Ejemplo 9A
Ácido 4-{2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-acetoxi}-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico unido a una resina soporte polimérica
12
Se suspenden 2 g de la resina soporte polimérica del ejemplo 8A (carga aproximadamente 1,36 mmoles/g, 2,72 mmoles) en 20 ml de DMF y se agitan durante 10 min con 1,23 g (5,98 mmoles) de clorhidrato del ácido 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-acético y 130 mg (1,09 mmoles) de DMAP. A continuación se añaden 1,06 ml (6,80 mmoles) de N,N'-diisopropilcarbodiimida y se agitan durante la noche. La resina se filtra con succión, se lava dos veces con 20 ml de DMF, de THF y de DCM, respectivamente, y se seca al alto vacío. Se obtienen 2,318 g del compuesto del título unido a polímero.
Ejemplos de realización
Ejemplo 1
Clorhidrato de 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(7-bromo-1-benzotien-2-il)-acetamida
13
Se disponen en DMF a 0ºC 162,3 mg (0,79 mmoles) del ácido 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-acético racémico junto con 120 mg (0,53 mmoles) de 3-bromo-1-benzotiofen-2-amina y 300,0 mg (0,79 mmoles) de HATU. Tras añadir 102,0 mg (0,79 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina se agita durante 30 min. Se añaden otros 204,0 mg (1,58 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y se agitan durante la noche a TA. La purificación se lleva a cabo mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en un poco de acetonitrilo y se añade un exceso de HCl etérico 1 N. El disolvente se extrae al vacío. Se obtienen 12 mg (5% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (Kromasil RP-18, 60 x 2,1 mm; eluyente A: H_{2}O + 5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 98% A \rightarrow 90% B, 4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75 ml/min; temp.: 30ºC; detección UV a 210 nm): R_{t} = 4,20 min
EM (ESIpos): m/z = 379 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 2 Clorhidrato de 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(6-bromo-1-benzotien-2-il)acetamida
14
Se disuelven 89,2 mg (0,24 mmoles) de clorhidrato del éster pentafluorofenílico del ácido (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-acético en 1 ml de DMF, se añaden 71,2 mg (0,31 mmoles) de 6-bromo-1-benzotiofen-2-amina y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Se añade 1 g de carbonato MP (carbonato unido a polímero, capacidad: 2,5-3,5 mmoles/g; empresa Argonaut Technologies, EE.UU.). Al cabo de 3 h, la resina de poliestireno se elimina por filtración y se lava con THF. Los filtrados reunidos se concentran al vacío y el producto en bruto se purifica por HPLC preparativa. Para preparar el clorhidrato se añade al producto una mezcla de ácido clorhídrico 1 M y acetonitrilo y se vuelve a concentrar. Tras el secado al alto vacío se obtienen 14 mg (14% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,2 min
EM (ESIpos): m/z = 379 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 3 Clorhidrato de 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(7-quinolinil)acetamida
15
Se disuelven 90,3 mg (0,24 mmoles) de clorhidrato del éster pentafluorofenílico del ácido (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-acético en 1 ml de DMF, se añaden 52,6 mg (0,36 mmoles) de 6-aminoquinolina y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Se añade 1 g de carbonato MP (carbonato unido a polímero, capacidad: 2,5-3,5 mmoles/g; empresa Argonaut Technologies, EE.UU.). Al cabo de 1 h, la resina de poliestireno se elimina por filtración y se lava con THF. Los filtrados reunidos se concentran al vacío y el producto en bruto se purifica por HPLC preparativa. Para preparar el clorhidrato se añade al producto una mezcla de ácido clorhídrico 1 M y acetonitrilo y se vuelve a concentrar. Tras el secado al alto vacío se obtienen 44 mg (50,2% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 2): R_{t} = 2,8 min
EM (DCI): m/z = 296 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 4 Clorhidrato de 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(2-naftil)acetamida
16
Se suspenden 500 mg de la resina soporte polimérica del ejemplo 9A (carga aproximadamente 1,36 mmoles/g, 0,68 mmoles) en 5 ml de DMF, se añaden 77,9 mg (0,54 mmoles) de 2-aminonaftilamina y se agitan durante 2 días a temperatura ambiente. La resina se filtra con succión y se lava dos veces con THF y DMF respectivamente. Los filtrados reunidos se concentran al vacío. El residuo se suspende en metanol, se añade un poco de paladio sobre carbón activado (al 10%) y se hidrogena durante la noche a presión normal. El catalizador se elimina por filtración a través de tierra de diatomeas y se lava con metanol. El residuo de los filtrados de metanol reunidos obtenido tras la concentración se purifica mediante HPLC preparativa. Se añade ácido clorhídrico 1 M a las fracciones de producto reunidas y se concentra. Después del secado al alto vacío se obtienen 13 mg (4,75% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,9 min
EM (ESIpos): m/z = 295 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 5 Clorhidrato de 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(8-nitro-2-naftil)acetamida
17
Se calientan durante 2 h a reflujo 200 mg (0,97 mmoles) de clorhidrato del ácido 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-acético en 2 ml (27,42 mmoles) de cloruro de tionilo. A continuación, la mezcla se libera al vacío del exceso de cloruro de tionilo y el residuo se suspende en 4 ml de DMF. A esta solución se añaden 0,54 ml (3,89 mmoles) de trietilamina, 59,4 mg (0,4 mmoles) de DMAP y 183,0 mg (0,97 mmoles) de 8-nitro-2-naftilamina. Tras la reacción durante la noche y la purificación por HPLC preparativa se añade a las fracciones de producto obtenidas ácido clorhídrico 1 M y se concentran al vacío. Después de recristalizar el residuo en isopropanol y secarlo al alto vacío se obtienen 59 mg (15,9% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,9 min
EM (ESIpos): m/z = 340 (M+H)^{+} (base libre).

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula general (I)
18
en la que
R^{1}
representa un resto 1-azabiciclo[2.2.2]octilo que, dado el caso, está sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}),
A
representa metileno o etileno,
R^{2}
representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo, naftilo o azulenilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, formilo, -CO-NR^{4}R^{5}, -CO-OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}-CO-R^{10}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}) sustituidos dado el caso con hidroxilo, amino, -NH-CO-R^{11} o ciano,
\quad
en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo,
y
R^{3}
representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{1}
representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo
y R^{2} y R^{3} presentan el significado indicado en la reivindicación 1,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que
R^{1}
representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
A
representa metileno,
R^{2}
representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}),
y
R^{3}
representa hidrógeno,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
4. Compuestos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en los que
R^{1}
representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
A
representa metileno,
R^{2}
representa benzotiofenilo, quinolinilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 2 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro,
y
R^{3}
representa hidrógeno,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
5. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (II)
19
en la que
R^{1} y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y
X
representa hidroxi o un grupo saliente adecuado,
con un compuesto de fórmula general (III)
(III),R^{2}R^{3}NH
en la que R^{2} y R^{3} presentan el significado indicado en la reivindicación 1,
y los compuestos (I) resultantes se hacen reaccionar dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos para obtener sus solvatos, sales o solvatos de las sales.
6. Uso de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
7. Medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 mezclado con al menos un vehículo o excipiente esencialmente no tóxico y farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para mejorar la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
9. Uso de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos en la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
10. Uso de los medicamentos según la reivindicación 7 para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos en la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
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