ES2294178T3 - Amidas de acidos heteroarilcarboxilicos. - Google Patents
Amidas de acidos heteroarilcarboxilicos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) en la que
Description
Amidas de ácidos heteroarilcarboxílicos.
La invención se refiere a nuevas amidas de
ácidos heteroarilcarboxílicos, a procedimientos para su preparación,
así como a su uso para la preparación de medicamentos para el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y para mejorar la
percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de
aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina
(nAChR) forman una gran familia de canales iónicos que se activan
mediante el mensajero endógeno acetilcolina (Galzi y Changeux,
Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582). Un
nAChR funcional está compuesto por cinco subunidades que pueden ser
distintas (determinadas combinaciones de subunidades
\alpha1-9 y \beta1-4, \gamma,
\delta, \varepsilon) o idénticas (\alpha7-9).
Esto conduce a la formación de una pluralidad de subtipos que
muestran una distinta distribución en la musculatura, el sistema
nervioso y otros órganos (McGehee y Role, Annu. Rev.
Physiol., 1995, 57, 521-546). La
activación de nAChR conduce al flujo de entrada de cationes en las
células y a la estimulación de células nerviosas o musculares. La
activación selectiva de subtipos de nAChR individuales limita esta
estimulación a los tipos celulares que poseen el subtipo
correspondiente, y puede evitar así efectos secundarios indeseados
como, por ejemplo, la estimulación de nAChR en la musculatura. Los
experimentos clínicos con nicotina y los experimentos en distintos
modelos animales señalan a un papel de los receptores nicotínicos de
acetilcolina centrales en procesos de aprendizaje y memoria (por
ejemplo, Rezvani y Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49,
258-267). Los receptores nicotínicos de
acetilcolina del subtipo alfa7 (nAChR \alpha7) tienen una
concentración especialmente alta en regiones cerebrales importantes
para el aprendizaje y la memoria, como el hipocampo y la corteza
cerebral (Séguéla y col., J. Neurosci. 1993, 13,
596-604). El nAChR \alpha7 posee una permeabilidad
especialmente alta para iones de calcio, eleva la neurotransmisión
glutamatérgica, influye en el crecimiento de neuritas y modula de
este modo la plasticidad neuronal (Broide y Leslie, Mol.
Neurobiol. 1999, 20, 1-16).
Los documentos WO 85/01048 y
DE-A-3724059 describen determinadas
amidas de ácidos heteroarilcarboxílicos como antagonistas de
serotonina M o 5HT_{3} para el tratamiento de arritmias y dolor o
psicosis y trastornos del estado de vigilia.
El documento
EP-A-0327335 da a conocer
determinadas amidas de ácidos heteroarilcarboxílicos con efecto
mejorador de la memoria.
Son conocidas amidas de ácidos
isoquinolincarboxílicos con efecto antagonista de 5HT_{3} para el
tratamiento de enfermedades del SNC por el documento WO
91/17161.
El documento WO 01/60821 da a conocer amidas de
ácidos biarilcarboxílicos con afinidad por nAChR \alpha7 para el
tratamiento de trastornos del aprendizaje y la percepción.
Se describen determinadas amidas de ácidos 2- y
3-quinolincarboxílicos en Orjales y col., Drug
Des. Discovery 2000, 16, 271-279 como
ligandos de receptor de 5HT_{3}.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- representa 1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilo,
el anillo A representa pirimido, o
- \quad
- representa pirido, pirazino o piridazino dado el caso benzocondensado,
y
R^{2} y R^{3} son iguales o
distintos y representan restos seleccionados del grupo de hidrógeno,
halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, cicloalquilo
C_{1}-C_{8}, heterociclilo de 4 a 8 miembros,
fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en los que fenilo y
heteroarilo están sustituidos dado el caso con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, mono- o dialquil
C_{1}-C_{4}-amino, alcanoil
C_{1}-C_{4}-amino o alcano
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino.
En la fórmula general (I), los restos R^{2} y
R^{3} puede estar unidos independientemente entre sí al anillo A
o al anillo bencénico. Preferiblemente, los restos R^{2} y R^{3}
están unidos al anillo A.
Los compuestos según la invención pueden existir
en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen
especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto e imagen
especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los
enantiómeros o diastereómeros como a sus respectivas mezclas. Estas
mezclas de enantiómeros y diastereómeros pueden separarse de modo
conocido en los componentes individuales estereoiso-
méricos.
méricos.
Los compuestos según la invención pueden
presentarse también en forma de sus sales, hidratos y/o
solvatos.
Como sales se prefieren en el marco de la
invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la
invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención pueden ser sales de adición de ácido
de los compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
Sin embargo, como sales pueden citarse también
sales con bases convencionales como, por ejemplo, sales de metales
alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales
alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales
de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por
ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina,
1-efenamina o N-metilpiperidina.
Son hidratos de los compuestos según la
invención composiciones estequiométricas de los compuestos o sus
sales con agua.
Son solvatos de los compuestos según la
invención composiciones estequiométricas de los compuestos o sus
sales con disolvente.
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen en general el siguiente significado:
Alcanoil
C_{1}-C_{4}-amino representa
un resto alcanoilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos
de carbono. Se prefiere un resto alcanoilamino de cadena lineal o
ramificada de 1 a 3 átomos de carbono. Se citan, por ejemplo y
preferiblemente: formilamino, acetilamino, propanoilamino,
n-butanoilamino, isobutanoilamino.
Alcoxi C_{1}-C_{6} y
C_{1}-C_{4} representan un resto alcoxi de
cadena lineal o ramificada de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se
prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4, con
especialmente preferencia de 1 a 3 átomos de carbono. Se citan por
ejemplo y preferiblemente: metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alquilo C_{1}-C_{6} y
C_{1}-C_{4} representan un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se
prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4,
con especial preferencia de 1 a 3 átomos de carbono. Se citan por
ejemplo y preferiblemente: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Monoalquil
C_{1}-C_{4}-amino representa
un resto alquilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos
de carbono. Se prefiere un resto alquilamino de cadena lineal o
ramificada de 1 a 3 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y
preferiblemente: metilamino, etilamino,
n-propilamino, isopropilamino,
terc-butilamino.
Dialquil
C_{1}-C_{4}-amino representa
un resto dialquilamino de cadena lineal o ramificada, en el que los
restos alquilo pueden ser iguales o distintos y contener
respectivamente 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto
dialquilamino de cadena lineal o ramificada, en el que el resto
alquilo contiene respectivamente 1 a 3 átomos de carbono. Se citan
por ejemplo y preferiblemente: dimetilamino, dietilamino,
di-n-propilamino, diisopropilamino,
di-terc-butilamino,
di-n-pentilamino,
di-n-hexilamino, etilmetilamino,
isopropilmetilamino, n-butiletilamino.
Alcano
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino
representa un resto alcanosulfonilamino de cadena lineal o
ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto
alcanosulfonilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos
de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente:
metanosulfonilamino, etanosulfonilamino,
n-propanosulfonilamino, isopropanosulfonilamino,
terc-butanosulfonilamino.
Alquil
C_{1}-C_{6}-tio representa
un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono. Se prefiere un resto alquiltio de cadena lineal o
ramificada de 1 a 4, con especial preferencia de 1 a 3 átomos de
carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio,
n-pentiltio y n-hexiltio.
Cicloalquilo
C_{3}-C_{8} representa ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Se citan preferiblemente: ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente
flúor y cloro.
Heteroarilo de 5 a 6 miembros representa
un resto aromático de 5 a 6 átomos de anillo y hasta 4 heteroátomos
del grupo de S, O y/o N. El resto heteroarilo puede estar unido a
través de un átomo de carbono o heteroátomo. Se citan por ejemplo y
preferiblemente: tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo y piridazinilo.
Heterociclilo de 4 a 8 miembros
representa un resto heterocíclico mono- o policíclico de 4 a 8
átomos de anillo y hasta 3, preferiblemente 1, heteroátomos o
heterogrupos del grupo de N, O, S, SO, SO_{2}. Se prefiere el
heterociclo mono- o bicíclico. Se prefiere especialmente el
carbociclo monocíclico. Se prefieren como heteroátomos N y O. Los
restos heterociclilo pueden ser saturados o parcialmente
insaturados. Se prefieren los restos heterociclilo saturados. Los
restos heterociclilo pueden estar unidos a través de un átomo de
carbono o un heteroátomo. Se prefieren especialmente restos
heterociclilo saturados monocíclicos de 5 a 7 miembros con hasta 2
heteroátomos del grupo de O, N y S. Se citan por ejemplo y
preferiblemente: oxetan-3-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo,
tiopiranilo, morfolinilo, perhidroazepinilo.
Si los restos en los compuestos según la
invención están sustituidos dado el caso, los restos, a menos
que se especifique otra cosa, pueden estar sustituidos una o varias
veces del mismo o distinto modo. Se prefiere una sustitución con
hasta tres sustituyentes iguales o distintos.
Se prefieren compuestos de fórmula general
(I)
en la
que
- R^{1}
- representa un resto azabiciclo[m.n.o]alquilo de 7 a 9 átomos de anillo, en el que m, n y o son iguales o distintos y significan 0, 1, 2 ó 3, y en el que el resto está sustituido dado el caso con metilo o etilo,
- \quad
- y el anillo A, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente.
Se prefieren igualmente compuestos de fórmula
general (I)
en la
que
el anillo A representa pirido,
y R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el
significado dado anteriormente.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
general (I),
en la
que
el anillo A junto con el resto bencénico
condensado representa
quinolin-6-ilo, y R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen el significado dado anteriormente.
Se prefieren igualmente compuestos de fórmula
general (I)
en la
que
R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y
representan restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno,
ciano, trifluorometilo, metilo y etilo,
y el anillo A y R^{1} tienen el significado
dado anteriormente.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
general (I)
en la
que
R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y
representan restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno y
metilo,
y el anillo A y R^{1} tienen el significado
dado anteriormente.
Se prefieren muy especialmente combinaciones de
dos o más de los intervalos preferidos anteriormente citados.
Igualmente, se prefieren muy especialmente
compuestos de fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
el anillo A junto con el resto bencénico
condensado representa quinolin-5-ilo
o quinolin-6-ilo, y
R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y
representan restos seleccionados del grupo de hidrógeno, fluoro,
cloro y metilo.
La invención se refiere además a procedimientos
para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizados
porque se hacen reaccionar
compuestos de fórmula general (II)
(II)R^{1}-NH_{2}
en la que R^{1} tiene el
significado dado
anteriormente,
con un compuesto de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
el anillo A, R^{2} y R^{3} tienen el
significado dado anteriormente, y
- X
- representa hidroxi o un grupo saliente adecuado,
en un disolvente inerte, dado el caso en
presencia de un agente de condensación, y dado el caso en presencia
de una base.
Si X es un grupo saliente, se prefieren cloro,
mesiloxi e isobutiloxicarboniloxi, especialmente cloro.
Son disolventes inertes, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano,
tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como
dietiléter, metil-terc-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano,
glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como
benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de
petróleo, u otros disolventes como nitrometano, acetato de etilo,
acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida,
1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
piridina, se prefieren tetrahidrofurano, dimetilformamida o
cloroformo.
Son agentes de condensación, por ejemplo,
carbodiimidas como, por ejemplo,
N,N'-dietil-,
N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC),
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetilpoliestireno
(PS-carbodiimida), o compuestos de carbonilo como
carbonildiimidazol o compuestos de 1,2-oxazolio como
3-sulfato de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o perclorato de
2-terc-butil-5-metilisoxazolio,
o compuestos de acilamino como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de
isobutilo, o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo
o hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfonio o
hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) o mezclas de los mismos.
Dado el caso, puede ser ventajoso usar estos
agentes de condensación en presencia de un nucleófilo auxiliar
como, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
Son bases, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o
potasio, o bases orgánicas como trialquilamina, por ejemplo,
trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Se prefiere especialmente la combinación de
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en dimetilformamida.
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en dimetilformamida.
Preferiblemente, el procedimiento según la
invención se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de
temperatura ambiente a 50ºC a presión normal.
Los compuestos de fórmulas generales (II) y
(III) son conocidos o pueden sintetizarse según procedimientos
conocidos a partir de los correspondientes reactantes [véase, por
ejemplo, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzki y
col., Ed.: Elsevier, 1996).
Así, pueden obtenerse, por ejemplo, ácidos
quinolincarboxílicos [X^{1} representa hidroxi y el anillo A
representa [b]pirido en compuestos de fórmula general (III)]
mediante oxidación de la correspondiente metilquinolina (Miller y
col., Chem. Ber. 1890, 23, 2263 y siguientes) o del
correspondiente aldehído (Howitz y col., Justus Liebigs Ann.
Chem., 1913, 396, 37) con agentes de oxidación adecuados
como, por ejemplo, Cr_{2}O_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además, pueden obtenerse, por ejemplo, ácidos
6-quinolincarboxílicos mediante reacción de ácido
4-aminobenzoico con enonas adecuadas (John y col.,
J. Prakt. Chem. 1925, 111, 95), como se ilustra por
ejemplo mediante el siguiente esquema de síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de síntesis
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, las amidas de ácidos
quinolicarboxílicos según la invención pueden prepararse haciendo
reaccionar las correspondientes amidas de ácidos benzoicos
sustituidas con yodo y amina en presencia de catalizadores
adecuados con alcoholes alílicos y propargílicos (véase Kuo y col.,
Tetrahedron Lett. 1991, 32, 569), como se ilustra por
ejemplo mediante el siguiente esquema de síntesis.
\newpage
Esquema de síntesis
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) según la
invención son adecuados para uso como medicamentos para el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en hombres y/o
animales.
Los compuestos según la invención muestran un
espectro de actividad farmacológica valioso no previsible.
Se caracterizan como ligandos, particularmente
como agonistas de nAChR \alpha7.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse debido a sus propiedades farmacológicas solos o en
combinación con otros medicamentos para el tratamiento y/o la
prevención de trastornos cognitivos, particularmente de enfermedad
de Alzheimer. Debido a su efecto selectivo como agonistas de nAChR
\alpha7, los compuestos según la invención son especialmente
adecuados para la mejora de la percepción, la capacidad de
concentración, la capacidad de aprendizaje o la capacidad de
memoria, particularmente después de trastornos cognitivos como se
presentan, por ejemplo, en situaciones/enfermedades/síndromes como
"lesión cognitiva leve", trastornos de aprendizaje y memoria
asociadas a la edad, pérdida de memoria asociada a la edad, demencia
vascular, traumatismo craneoencefálico, apoplejía, demencia que
aparece después de apoplejía ("demencia postapoplejía"),
traumatismo craneoencefálico postraumático, trastornos generales de
la concentración, trastornos de la concentración en niños con
problemas de aprendizaje y memoria, trastorno de déficit de atención
con hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular,
demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los
lóbulos frontales, incluyendo síndrome de Pick, enfermedad de
Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración
corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de
Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, enfermedad
de Creutzfeld-Jakob, demencia por VIH,
esquizofrenia, esquizofrenia con demencia o psicosis de
Korsakoff.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse solos o en combinación con otros medicamentos para la
profilaxis y el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos (para una
clasificación, véase "Classification of Chronic Pain,
Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain
Terms", 2ª ed., Meskey y Begduk, Ed.;
IASP-Press, Seattle, 1994), particularmente para el
tratamiento de dolores inducidos por cáncer y dolores neuropáticos
crónicos como, por ejemplo, en neuropatía diabética, neuralgia
postherpética, daños en nervios periféricos, dolor central (por
ejemplo, como secuela de isquemia cerebral) y neuralgia trigeminal,
y otros dolores crónicos como, por ejemplo, lumbago, dolor de
espalda (dolor de la parte inferior de la espalda) o dolores
reumáticos. Además, estas sustancias son también adecuadas para la
terapia de dolores agudos primarios de cualquier origen y de los
estados de dolor secundarios resultantes de ellos, así como para la
terapia de estados de dolor cronificados anteriormente
agudos.
agudos.
Puede mostrarse el efecto in vitro de los
compuestos según la invención en los siguientes ensayos:
El ensayo de unión de
[^{3}H]-metil-licaconitina es una
modificación del procedimiento descrito en Davies y col.
(Neuropharmacol. 1999, 38,
679-690).
Se homogeneiza tejido de cerebro de rata
(hipocampo o cerebro completo) en tampón de homogeneización (10%
p/v) (sacarosa 0,32 M, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo
0,1 mM (PMSF), NaN_{3} al 0,01% (p/v), pH 7,4, 4ºC) a 600 rpm en
un homogeneizador de vidrio. Se centrifuga el homogeneizado (1000 x
g, 4ºC, 10 min) y se desecha el sobrenadante. Se suspende de nuevo
el sedimento (al 20% p/v) y se centrifuga (1000 x g, 4ºC, 10 min).
Se combinan ambos sobrenadantes y se centrifugan (15.000 x g, 4ºC,
30 min). Se designa este sedimento como la fracción P2.
Se lava el sedimento P2 dos veces con tampón de
unión (Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 120 mM,
KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, pH 7,4) y se centrifuga (15.000 x g,
4ºC, 30 min).
Se resuspenden las membranas P2 en tampón de
unión y se incuban en un volumen de 250 \mul (cantidad de proteína
de membrana 0,1-0,5 mg) durante 2,5 h a 21ºC en
presencia de
[^{3}H]-metil-licaconitina
1-5 nM, BSA (albúmina de suero bovino) al 0,1%
(p/v) y distintas concentraciones de la sustancia de ensayo. Se
determina la unión no específica mediante incubación en presencia
de \alpha-bungarotoxina 1 \muM o nicotina 100
\muM o MLA (metil-licaconitina) 10 \muM.
Se termina la incubación mediante la adición de
4 ml de PBS (Na_{2}HPO_{4} 20 mM, KH_{2}PO_{4} 5 mM, NaCl
150 mM, pH 7,4, 4ºC) y filtración a través de filtros de fibra de
vidrio de tipo A/E (Gelman Sciences) que se habían dispuesto
previamente durante 3 h en polietilenimina (PEI) al 0,3% (v/v). Se
lavan los filtros dos veces con 4 ml de PBS (4ºC) y se determina la
radiactividad unida mediante medida del centelleo. Se llevan a cabo
todos los ensayos en determinaciones por triplicado. A partir del
valor de CI_{50} de los compuestos (concentración de sustancia de
ensayo a la que se desplaza un 50% del ligando unido al receptor),
de la constante de disociación K_{D} y de la concentración L de
[^{3}H]-metil-licaconitina, se
determina la constante de disociación de la sustancia de ensayo
K_{i} (K_{i}= CI_{50}/(1+L/K_{D})).
En lugar de
[^{3}H]-metil-licaconitina, pueden
utilizarse también otros radioligandos selectivos de nAChR
\alpha7 como, por ejemplo,
[^{125}]-\alpha-bungarotoxina o
radioligandos de nAChR no selectivos junto con inhibidores de otros
nAChR.
Se muestra la idoneidad de los compuestos según
la invención para el tratamiento de trastornos cognitivas en el
siguiente modelo animal:
El ensayo de reconocimiento de objetos es un
ensayo de memoria. Mide la capacidad de ratas (y ratones) de
distinguir entre objetos conocidos y desconocidos.
Se lleva a cabo el ensayo como se ha descrito
(Blokland y col., NeuroReport 1998, 9,
4205-408; Ennaceur, A. y Delacour, J., Behav.
Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A.,
Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109,
321-330; Prickaerts y col., Eur. J.
Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
En una primera fase, se confronta una rata con
dos objetos idénticos en una plataforma de observación grande por
lo demás vacía. La rata examina intensamente ambos objetos, es
decir, los olfatea y toca. En una segunda fase, después de un
tiempo de espera de 24 horas, se dispone de nuevo la rata en la
plataforma de observación. Ahora se sustituye uno de los objetos
conocidos por un objeto desconocido nuevo. Cuando una rata reconoce
el objeto conocido, examina ante todo el objeto desconocido. Después
de 24 horas, sin embargo, una rata ha olvidado normalmente cuál
objeto ha examinado ya en la primera fase, y por tanto inspecciona
ambos objetos igualmente. La toma de una sustancia con efecto
mejorador del aprendizaje y la memoria conduce por tanto a que una
rata reconozca como conocidos objetos ya observados 24 horas antes
en la primera fase. Examina entonces el nuevo objeto desconocido
más detalladamente que el ya conocido. Esta capacidad de memoria se
expresa en un índice de discriminación. Un índice de discriminación
de cero significa que la rata examina el mismo tiempo ambos
objetos, el viejo y el nuevo; es decir, no ha reconocido el objeto
viejo y reacciona ante ambos objetos como si fueran desconocidos y
nuevos. Un índice de discriminación mayor de cero significa que la
rata inspecciona el nuevo objeto más tiempo que el viejo, es decir,
la rata ha reconocido el objeto viejo.
El ensayo de reconocimiento social es un ensayo
para probar el efecto mejorador del aprendizaje o la memoria de las
sustancias de ensayo.
Se disponen ratas adultas, que se crían en
grupos, durante 30 minutos antes del inicio del ensayo
individualmente en jaulas de ensayo. Cuatro minutos antes del
inicio del ensayo, se lleva el animal de ensayo a una jaula de
observación. Después de ese tiempo de adaptación, se dispone un
animal joven con el animal de ensayo y se mide durante 2 minutos el
tiempo total que el animal adulto investiga al animal joven (prueba
1). Se miden todos los comportamientos claramente dirigidos al
animal joven, es decir, inspección ano-genital,
seguimiento, así como aseo de la piel, en los que el animal mayor
está a una distancia de como máximo 1 cm del animal joven. Después,
se retira el animal joven y se deja el adulto en su jaula de ensayo
(a las 24 horas de retención, el animal se devuelve a su jaula
madriguera). Antes o después del primer ensayo, se trata el animal
de ensayo adulto con sustancia de ensayo. Según el punto temporal
de toma de sustancia, se influye en el aprendizaje o en la memoria
de la información sobre el animal joven mediante la sustancia.
Después de un intervalo de tiempo fijado (retención), se repite el
ensayo (prueba 2). Cuanta mayor sea la diferencia entre los tiempos
de investigación reseñados en las pruebas 1 y 2, mejor recuerda el
animal adulto al animal joven.
Los compuestos de fórmula general (I) según la
invención son adecuados para uso como medicamento para hombres y
animales.
Pertenecen también a la presente invención
preparados farmacéuticos que contienen, además de coadyuvantes y
vehículos inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, uno o más
compuestos de fórmula general (I), o están constituidos por uno o
más compuestos de fórmula (I), así como procedimientos para la
preparación de estos preparados.
Los compuestos de fórmula (I) deben estar
presentes en estos preparados a una concentración de 0,1 a 99,5% en
peso, preferiblemente de 0,5 a 95% en peso de la mezcla total.
Además de los compuestos de fórmula (I), los
preparados farmacéuticos pueden contener también otros principios
activos farmacéuticos.
Los preparados farmacéuticos citados
anteriormente pueden prepararse de forma convencional según
procedimientos conocidos, por ejemplo con uno o más coadyuvantes o
vehículos.
Los nuevos principios activos pueden
transformarse de forma conocida en formulaciones convencionales,
como comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes,
emulsiones, suspensiones y disoluciones, usando vehículos o
disolventes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. En este
momento, el compuesto activo terapéutico debe estar presente a una
concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la
formulación, es decir, en cantidades que sean suficientes para
alcanzar el intervalo de dosificación dado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo,
mediante dilución del principio activo con disolventes y/o
vehículos, dado el caso utilizando emulsionantes y/o agentes de
dispersión, pudiéndose emplear dado el caso, en el caso de uso de
agua como diluyente, disolventes orgánicos como coadyuvantes.
La administración puede realizarse de forma
convencional, preferiblemente por vía oral, transdérmica o
parenteral, particularmente perlingual o intravenosa. Pero puede
realizarse también mediante inhalación por la boca o la nariz, por
ejemplo, con ayuda de un pulverizador, o tópicamente sobre la
piel.
En general, ha mostrado ser ventajoso
administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg en la
administración oral, preferiblemente aproximadamente 0,005 a 3
mg/kg de peso corporal, para alcanzar un resultado activo.
A pesar de ello, puede ser necesario dado el
caso desviarse de las cantidades citadas, y por supuesto dependiendo
del peso corporal o del tipo de vía de administración, del
comportamiento individual frente al medicamento, de su tipo de
formulación y del punto temporal o intervalo en el que se realiza la
administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con
menos de la cantidad mínima citada anteriormente, mientras que en
otros casos deben superarse los límites superiores citados
anteriormente. En el caso de administración de cantidades mayores,
puede ser aconsejable separar éstas en varias dosis individuales
durante el día.
- DMF
- N,N-Dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- HOBt
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
- RMN
- espectroscopía de resonancia nuclear
- TA
- temperatura ambiente
- TBTU
- tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- THF
- tetrahidrofurano
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de 3,00 g (10,8 mmol) de
éster metílico del ácido 3-yodobenzoico y 1,30 g
(54,1 mmol) de hidróxido de litio en 150 ml de una mezcla de
dioxano/agua (1:1) durante 6 h a temperatura ambiente. Se separó
por destilación a vacío el dioxano y se ajustó la fase acuosa
restante con ácido clorhídrico 1 M a pH 5. Se separó por filtración
con succión el precipitado y se lavó con agua. Se obtuvieron 2,80 g
(98%) del compuesto del título en forma de sólido.
HPLC (Kromasil RP-18, 60 x 2,1
mm, eluyente= A: H_{2}O + 5 ml de HClO_{4}/l; B: acetonitrilo;
gradiente: 0-4,5 min 98% de A- 90% de B;
4,5-6,5 min 90% de B; 0,75 ml/min; temperatura:
30ºC; detección UV a 210 nm); tr= 3,51 min.
RMN-^{1}H (300 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 5,98 (s, 2H), 6,74 (d, 1H),
7,63 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,33 (s ancho, 1H).
EM (ESI+): m/z= 281
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de 2,04 g (10,3 mmol) de
diclorhidrato de 3-aminoquinuclidina, 2,70 g (10,3
mmol) de ácido
4-amino-3-yodobenzoico,
1,39 g (10,3 mmol) de HOBt, 2,16 g (11,3 mmol) de EDC y 6,63 g (51,3
mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 150 ml de DMF durante
16 h a temperatura ambiente. Se mezclaron con 300 ml de agua y se
extrajo la fase acuosa tres veces con 300 ml de acetato de etilo
cada vez. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato
de sodio y se separó por destilación a vacío el disolvente. Se
purificó el residuo mediante una columna ultrarrápida (fase móvil:
diclorometano/metanol/trietilamina 90:10:0,2). Se obtuvieron 3,45 g
(87%) del compuesto del título deseado.
HPLC (condiciones como en el ejemplo 1A); tr=
3,29 min.
RMN-^{1}H (200 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 1,18-1,87
(m, 5H), 2,58-3,13 (m, 6H), 3,49 (m, ancho, 1H),
3,89 (m, 1H), 5,75 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,92 (d,
1H), 8,12 (d, 1H).
EM (ESI+): m/z= 372 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de 3,08 g (24,4 mmol) de
clorhidrato de 3-aminoquinuclidina, 7,60 g (24,4
mmol) de cloruro de
4-yodo-3-nitrobenzoílo
y 9,88 g (97,6 mmol) de trietilamina en 150 ml de DMF durante una
noche a temperatura ambiente. Se separó por destilación el
disolvente en rotavapor, se recogió en 200 ml de diclorometano y se
mezcló con 200 ml de una dis. sat. de hidrogenocarbonato de sodio.
Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se separó por
destilación a vacío el disolvente. Se obtuvieron 2,20 g (22,5%) del
compuesto del título deseado.
HPLC (condiciones como en el ejemplo 1A): tr=
3,72 min.
RMN-^{1}H (300 MHz en
CDCl_{3}) \delta= 1,24-1,78 (m, 5H), 2,05 (m,
1H), 2,61 (m, 1H), 2,89 (m, 3H), 3,46 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 6,24
(m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
EM (ESI+): m/z= 402 [M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de 100 mg (0,25 mmol) de
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-yodo-3-nitrobenzamida
y 281 mg (1,25 mmol) de cloruro de estaño (II) dihidratado en 5 ml
de DMF durante 6 h a temperatura ambiente. Se separó por
destilación el disolvente en rotavapor, se recogió el residuo en 10
ml de diclorometano y se mezcló con 10 ml de lejía de sosa acuosa 1
M. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se separó por
destilación el disolvente en rotavapor. Se obtuvieron 91 mg (98%)
del compuesto del título deseado.
HPLC (condiciones como en el ejemplo 1A): tr=
3,28 min.
RMN-^{1}H (300 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 1,21-1,85
(m, 5H), 2,64 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,89 (m, 1H),
5,34 (s, ancho, 2H), 6,78 (dd, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,13
(d, 1H).
EM (ESI+): m/z= 372 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden en primer lugar 319 mg (0,99 mmol) de
TBTU y 137 mg (1,01 mmol) de HOBt a una disolución de 182 mg (1,05
mmol) de ácido
quinolin-6-carboxílico y
diisopropiletilamina (620 mg, 4,8 mmol) en 4 ml de DMF a TA, a
continuación se añaden 200 mg (1,0 mmol) de diclorhidrato de
3-aminoquinuclidina. Se agita la mezcla durante 4 h
a TA. Para procesar, se concentra y se recoge en una mezcla de
cloroformo y NaOH acuoso en exceso. Se separan las fases y se
reextrae la fase acuosa varias veces con cloroformo. Se secan las
fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentra y
se purifica en columna el producto bruto en gel de sílice (fase
móvil, cloroformo:metanol:NH_{3} conc.= 100:20:4). Se recoge el
producto obtenido en THF, se mezcla con HCl en dietiléter en exceso
y se seca a alto vacío. Se obtienen 136 mg (47% de rendimiento) del
clorhidrato.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta= 9,30 (m, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,32
(d, 1H), 8,15 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H),
3,60-3,30 (m, 5H), 2,50-1,90 (m,
5H).
EM (ESI+): m/z= 282 ([M+H]^{+} de la
base libre).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara análogamente a las instrucciones de
trabajo para el ejemplo 1 a partir de 236 mg de ácido
fenazin-2-carboxílico y 200 mg de
diclorhidrato de 3-aminoquinuclidina. Después de
separación cromatográfica, se obtienen 84 mg (25% de rendimiento)
de la base libre.
RMN-^{1}H (en
DMSO-d_{6}) \delta= 8,85 (s, 1H), 8,75 (d, J= 7
Hz, 1H), 8,30 (m, 4H), 8,00 (m, 2H), 4,05 (m, 1H),
3,2-2,7 (m, 6H), 2,0-1,3 (m,
5H).
EM (ESI+): m/z= 333 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara análogamente a las instrucciones de
trabajo para el ejemplo 1 a partir de 183 mg de ácido
quinolin-7-carboxílico (Seibert y
col., J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2721) y 200 mg de
diclorhidrato de 3-aminoquinuclidina. Se obtuvieron
227 mg (71% de rendimiento) del clorhidrato.
RMN-^{1}H (300 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 10,5 (s, 1H), 9,15 (m, 2H),
8,70 (m, 2H), 8,20 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,65 (m,
1H), 3,45-3,10 (m, 5H), 2,30-1,65
(m, 5H).
EM (ESI+): m/z= 282 ([M+H]^{+} de la
base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara análogamente al ejemplo 1 a partir de
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina.
Los datos de RMN-^{1}H y EM eran idénticos al
ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de 30 mg (0,08 mmol) del
ejemplo 4A, 0,32 mmol) de
1-penten-3-ol, 0,5
mg (10% en moles) de acetato de paladio (II), 22,4 mg (0,08 mmol)
de cloruro de tetrabutilamonio, 0,6 mg (10% en moles) de
tri-terc-butilfosfina y 28 mg (0,20 mmol) de carbonato de
potasio en 2 ml de DMF en atmósfera de argón durante 72 h a 100ºC.
Se separó por destilación el disolvente y se recogió el residuo en
metanol. Se purificó mediante cromatografía en capa gruesa (fase
móvil: diclorometano/metanol/trietilamina 80:20:2).
Se obtuvo el compuesto del título con 12% de
rendimiento.
HPLC (condiciones como en el ejemplo 1A): tr=
3,00 min.
RMN-^{1}H (400 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 1,35 (t, 3H),
1,21-2,01 (m, 5H), 2,96 (c, 2H),
2,82-3,12 (m, 5H), 4,11 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,95
(m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,64 (d, 1H).
EM (ESI+): m/z= 310 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 2A con
1-penten-3-ol. Se
obtuvo el compuesto del título con 36% de rendimiento.
CL/EM (Kromasil RP-18, 5 \mum,
2,1 x 150 mm, eluyente= A: acetonitrilo; B: H_{2}O + 0,23 g de HCl
al 30%/l de agua; gradiente: 0-2,5 min 2% de
A-95% de A; 2,5-5 min 95% de A;
caudal: 0,9 ml/min; temp.: 70ºC; detección UV a 210 nm); tr= 1,71
min; EM (ESI+): m/z= 310 [M+H]^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 1,32 (t, 3H),
1,25-2,22 (m, 5H), 2,76 (m, 4H), 2,97 (m, 5H), 4,06
(m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H),
8,43 (s, 1H), 8,52 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 4A con
1-buten-3-ol. Se
obtuvo el compuesto del título con 21% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo 6): tr=
1,70 min; EM (ESI+): m/z= 296 [M+H]^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 1,38-1,99
(m, 5H), 2,68 (s, 3H), 2,82 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 4,10 (m, 1H),
7,50 (d, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,60 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 2A con
1-buten-3-ol. Se
obtuvo el compuesto del título con 29% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo): tr= 0,57
min; EM (ESI+): m/z= 296 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 2A con
2-butin-1-ol. Se
obtuvo el compuesto del título con 8% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo 6): tr=
0,56 min; EM (ESI+): m/z= 296 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 2A con
1-hexen-3-ol. Se
obtuvo el compuesto del título con 23% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo 6): tr=
1,77 min; EM (ESI+): m/z= 324 [M+H]^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 0,95 (t, 3H),
1,24-1,65 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,70 (m, 3H), 2,91
(m, 3H), 3,15 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 7,50 (d, 1H),
7,96 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,47 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 2A con
2-hexin-4-ol. Se
obtuvo el compuesto del título con 16% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo 6): tr=
2,06 min; EM (ESI+): m/z= 324 [M+H]^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 1,31 (t, 3H), 1,61 (m, 2H),
1,90 (m, 2H), 2,71 (m, 8H), 2,91 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 4,01 (m,
1H), 7,39 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,49 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 4A con
1-hexen-3-ol. Se
obtuvo el compuesto del título con 12% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo 6): tr=
1,73 min; EM (ESI+): m/z= 324 [M+H]^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 0,96 (t, 3H), 1,38 (m, 1H),
1,63 (m, 2H), 1,87 (m, 5H), 2,75 (m, 5H), 2,93 (m, 3H), 3,20 (m,
1H), 4,05 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,54
(s, 1H), 8,61 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 4A con
2-hexin-4-ol. Se
obtuvo el compuesto del título con 15% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo 6): tr=
1,73 min; EM (ESI+): m/z= 324 [M+H]^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 1,32 (t, 3H), 1,60 (m, 2H),
1,85 (m, 1H), 2,70 (m, 8H), 2,92 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 4,02 (m,
1H), 7,40 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,59
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 2A con
3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2-propin-1-ol.
Se obtuvo el compuesto del título con 12% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo 6): tr=
1,78 min; EM (ESI+): m/z= 366 [M+H]^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz en
DMSO-d_{6}) \delta= 1,22-2,05
(m, 13H), 2,71 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,76 (m, 1H),
4,00 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,18 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,05 (d,
1H), 8,18 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,94 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 4A con
3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2-propin-1-ol.
Se obtuvo el compuesto del título con 9% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo 6): tr=
1,92 min; EM (ESI+): m/z= 366 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Según las instrucciones generales, se hizo
reaccionar el intermedio 2 con
3-fenil-1-propen-3-ol.
Se obtuvo el compuesto del título con 38% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo 6): tr=
1,94 min; EM (ESI+): m/z= 358 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a las instrucciones para el ejemplo
5, se hizo reaccionar el ejemplo 4A con
3-fenil-1-propen-3-ol.
Se obtuvo el compuesto del título con 24% de rendimiento.
CL/EM (condiciones como en el ejemplo 6): tr=
1,95 min; EM (ESI+): m/z= 358 [M+H]^{+}.
Claims (8)
1. Compuestos de fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- representa 1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilo,
el anillo A representa pirimido,
o
representa pirido, pirazino o
piridazino dado el caso
benzocondensado,
y
R^{2} y R^{3} son iguales o
distintos y representan restos seleccionados del grupo de hidrógeno,
halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, cicloalquilo
C_{1}-C_{8}, heterociclilo de 4 a 8 miembros,
fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en los que fenilo y
heteroarilo están sustituidos dado el caso con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, mono- o dialquil
C_{1}-C_{4}-amino, alcanoil
C_{1}-C_{4}-amino o alcano
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino.
- \quad
- y sus sales, hidratos y/o solvatos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
R^{1} tiene el significado dado en la
reivindicación 1,
el anillo A junto con el resto bencénico
condensado representa quinolin-5-ilo
o quinolin-6-ilo,
y
R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y
representan restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno,
ciano, trifluorometilo, metilo y etilo,
y sus sales, hidratos y/o solvatos.
3. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hacen reaccionar
compuestos de fórmula general (II)
(II)R^{1}-NH_{2}
en la que R^{1} tiene el
significado dado
anteriormente,
con un compuesto de fórmula general (III)
en la
que
el anillo A, R^{2} y R^{3} tienen el
significado dado anteriormente, y
- X
- representa hidroxi o un grupo saliente adecuado,
en un disolvente inerte, dado el caso en
presencia de un agente de condensación, y dado el caso en presencia
de una base.
4. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades.
5. Medicamento que contiene al menos uno de los
compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3 en asociación
con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable
esencialmente no tóxico.
6. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la
mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la
capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
7. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción, de la
capacidad de concentración, de la capacidad de aprendizaje y/o de
la capacidad de memoria.
8. Uso de un medicamento según la reivindicación
6 para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la
percepción, de la capacidad de concentración, de la capacidad de
aprendizaje y/o de la capacidad de memoria.
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