ES2282503T3 - Amidas del acido 2-heteroarilcarboxilico. - Google Patents

Amidas del acido 2-heteroarilcarboxilico. Download PDF

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ES2282503T3 ES02793023T ES02793023T ES2282503T3 ES 2282503 T3 ES2282503 T3 ES 2282503T3 ES 02793023 T ES02793023 T ES 02793023T ES 02793023 T ES02793023 T ES 02793023T ES 2282503 T3 ES2282503 T3 ES 2282503T3
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Timo Flessner
Marja Van Kampen
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Welf-Burkhard Wiese
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Abstract

Compuestos de fórmula (Ver fórmula) en la que R 1 representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, R 2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, R 3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, A representa oxígeno o azufre, y el anillo B representa benzo, pirimido, piridazo o piridazino, que dado el caso están sustituidos con restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, alcanoílo C1-C6, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, acilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6, heteroarilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, di-(alquilsulfonil(C1-C4))amino, arilsulfonilamino, di-(arilsulfonil) amino, cicloalquil(C3-C6)carbonilmetilo, 1, 3-dioxa-propano-1, 3-diilo, amino-(hidroxiimino)metilo y benzo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

Amidas del ácido 2-heteroarilcarboxílico.
La invención se refiere a nuevas amidas del ácido 2-heteroarilcarboxílico, a procedimientos para su producción así como a su uso para la producción de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
Los receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR) forman una gran familia de canales iónicos, que se activan mediante la sustancia mensajera propia del cuerpo acetilcolina (Galzi y Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582). Un nAChR funcional está constituido por cinco subunidades, que pueden ser diferentes (determinadas combinaciones de subunidades \alpha1-9 y \beta1-4, \gamma, \delta, \varepsilon) o idénticas (\alpha7-9). Esto conduce a la formación de una diversidad de subtipos, que muestran una distribución diferente en la musculatura, el sistema nervioso y otros órganos (McGehee y Role, Annu. Rev. Physiol., 1995, 57, 521-546). La activación de nAChR conduce a la entrada de cationes en la célula y a la estimulación de células nerviosas o musculares. La activación selectiva de subtipos de nAChR individuales limita esta estimulación a los tipos celulares que tienen el subtipo correspondiente y puede evitar de este modo efectos secundarios indeseados tales como por ejemplo la estimulación de nAChR en la musculatura. Los experimentos clínicos con nicotina y los experimentos en diferentes modelos animales apuntan a un papel de los receptores nicotínicos centrales de la acetilcolina centrales en los procesos de aprendizaje y de memoria (por ejemplo Rezvani y Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258-267). Los receptores nicotínicos de la acetilcolina del subtipo alfa7 (\alpha7-nAChR) tienen una concentración especialmente alta en las regiones del cerebro importantes para el aprendizaje y la memoria, tales como el hipocampo y la corteza cerebral (Séguéla et al., J Neurosci. 1993, 13, 596-604). El \alpha7-nAChR tiene una permeabilidad especialmente alta para los iones calcio, aumenta la neurotransmisión glutamatérgica, influye en el crecimiento de las neuritas y modula de esta manera la plasticidad neuronal (Broide y Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20,
1-16).
En el documento DE-A-37 24 059 se describen determinadas amidas del ácido N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-heteroarilcarboxílico para el tratamiento de, entre otros, psicosis.
Las amidas del ácido N-(aza-bicicloalquil)-heteroarilcarboxílico, especialmente las amidas del ácido N-(1-aza-biciclo-[2.2.2]oct-4-il)-benzotiofen-3-carboxílico, se dan a conocer en el documento WO 93/15073 o en el documento EP-A-0 485 962 como intermedios reactivos para la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos.
Del documento JP 14030084A se conocen 1-azabicicloalcanos y su efecto en el receptor nicotínico \alpha7.
Del documento US-A-4.605.652 y del documento EP-A-0 372 335 se conocen por ejemplo la amida del ácido N-(1-aza-biciclo-[2.2.2]oct-3-il)-tiofen-2-carboxílico y su efecto de mejora de la memoria.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
A representa oxígeno o azufre,
A representa oxígeno o azufre,
y
el anillo B
representa benzo, pirimido, piridazo o piridazino, que dado el caso pueden estar sustituidos con restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, alcanoílo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, acilamino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}, heteroarilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquilsulfonil(C_{1}-C_{4}))amino, arilsulfonilamino, di-(arilsulfonil)amino, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilmetilo, 1,3-dioxa-propano-1,3-diilo, amino(hidroxiimino)metilo y benzo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir en formas estereoisómeras, que se comportan o bien como imagen e imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros o a sus mezclas respectivas. Estas mezclas de los enantiómeros y diastereómeros pueden separarse de manera conocida en los componentes unitarios estereo-
isómeros.
Los compuestos según la invención pueden encontrarse también en forma de sus sales, solvatos o solvatos de las sales.
Como sales se prefieren en el contexto de la invención sales fisiológicamente inofensivas de los compuestos según la invención.
Sales fisiológicamente inofensivas de los compuestos según la invención pueden ser sales de adición de ácido de los compuestos con ácidos minerales; ácidos carboxílicos o hidrácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalindisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Como sales pueden mencionarse también sales con bases convencionales, tales como por ejemplo sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio o de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio o de magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas tales como por ejemplo dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o N-metilpiperidina.
Como solvatos se denominan en el contexto de la invención aquellas formas de los compuestos, que en estado sólido o líquido forman un complejo mediante la coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los que tiene lugar la coordinación con agua.
En el contexto de la presente invención los sustituyentes tienen en general el significado siguiente:
alcoxilo C_{1}-C_{6} y C_{1}-C_{4} representan un resto alcoxilo lineal o ramificado con de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxilo lineal o ramificado con de 1 a 4, especialmente preferible con de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente se mencionan: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo.
Alquilo C_{1}-C_{6} y C_{1}-C_{4} representan un resto alquilo lineal o ramificado con de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo lineal o ramificado con de 1 a 4, especialmente preferible con de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcanoílo (C_{1}-C_{6}) representa un resto alquilo lineal o ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono, que porta en la posición 1 un átomo de oxígeno con un doble enlace y está unido a través de la posición 1. Se prefiere un resto alcanoílo lineal o ramificado con de 1 a 4, especialmente preferible con de 1 a 2 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferiblemente se mencionan: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo, pivaloílo y
n-hexanoílo.
Alquilamino C_{1}-C_{6} representa un resto alquilamino lineal o ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con de 1 a 4, especialmente preferible con de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos comprenden metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y terc-butilamino.
Acilamino (C_{1}-C_{6}) representa un grupo amino con un sustituyente alcanoílo lineal o ramificado, que presenta de 1 a 6 átomos de carbono y está unido a través del grupo carbonilo. Se prefiere un resto acilamino con de 1 a 4, especialmente preferible con de 1 a 2 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferiblemente se mencionan: formamido, acetamido, propionamido, n-butiramido y pivaloilamido.
Alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4} representa un resto alquilsulfonilamino lineal o ramificado con de 1 a 4, preferiblemente con de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos comprenden metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino.
\newpage
Arilsulfonilamino representa un resto naftil o sulfonilamino y preferiblemente representa un resto fenilsulfonilamino.
Alquiltio C_{1}-C_{6} representa un resto alquiltio lineal o ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquiltio lineal o ramificado con de 1 a 4, especialmente preferible con de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente se mencionan: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio.
Arilcarbonilo representa un resto naftil o fenilcarbonilo y preferiblemente representa un resto fenilcarbonilo (resto benzoílo).
Heteroarilcarbonilo representa un resto heteroarilcarbonilo con un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, preferiblemente de 5 miembros con hasta 2 heteroátomos seleccionados del grupo O, S y N. Ejemplos no limitativos comprenden tienilcarbonilo, furilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo.
Cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilmetilo representa un grupo cicloalquilo monocíclico con de 3 a 6 átomos de carbono, que están unidos a través de un grupo carbonilmetilo [-C(=O)-CH_{2}-]. Ejemplos no limitativos comprenden ciclopropilcarbonilmetilo, ciclopentilcarbonilmetilo y ciclohexilcarbonilmetilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente flúor y cloro.
Cuando los restos en los compuestos según la invención dado el caso están sustituidos, los restos, a menos que se especifique lo contrario, pueden estar mono o polisustituidos de igual o de distinta manera. Se prefiere una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o distintos.
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Se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1} representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
A representa oxígeno o azufre,
y
el anillo B
representa benzo, pirimido, piridazo o piridazino, que dado el caso están sustituidos con restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}) y benzo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1} representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
el anillo B
representa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, amino, formamido, acetamido, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo, 1,3-dioxapropan-1,3-diilo, amino(hidroxiimino)metilo y benzo.
\newpage
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (Ia)
2
en la que
R^{1} representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
A representa oxígeno o azufre,
y
Z
representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}, heteroarilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, di-(arilsulfonil)amino, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilmetilo o amino(hidroxiimino)metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula (Ia),
en la que
R^{1} representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
Z
representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo o amino(hidroxiimino)metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren sobre todo compuestos de fórmula (Ia),
en la que
R^{1} representa (3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
Z
representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropil-carbonilmetilo o amino(hidroxiimino)metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1} representa (3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
y R^{2}, R^{3}, A y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (Ia),
en la que
R^{1} representa (3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
y R^{2}, R^{3}, A y Z tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{2} representa hidrógeno o metilo,
y R^{1}, R^{3}, A y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{2} representa hidrógeno,
y R^{1}, R^{3}, A y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{3} representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo,
y R^{1}, R^{2}, A y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{3} representa hidrógeno o metilo,
y R^{1}, R^{2}, A y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{3} representa hidrógeno,
y R^{1}, R^{2}, A y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
A representa azufre,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
A representa oxígeno,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y el anillo B tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (Ia),
en la que
A representa azufre,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y Z tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren especialmente compuestos de fórmula (Ia),
en la que
A representa oxígeno,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y Z tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
el anillo B
representa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo y amino(hidroxiimino)metilo,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
el anillo B
representa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido y alquilo (C_{1}-C_{4}),
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A tienen los significados indicados anteriormente,
en la que
el anillo B
representa benzo, estando sustituido benzo dado el caso con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido y alquilo (C_{1}-C_{4}),
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A tienen el significado indicado anteriormente.
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Igualmente se prefieren especialmente compuestos de fórmula (Ia),
en la que
Z
representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo o amino(hidroxiimino)metilo,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A tienen los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos mencionados anteriormente.
Se prefieren sobre todo compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1} representa (3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{1} representa (3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno,
A representa azufre,
y
el anillo B
representa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido y alquilo (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a procedimientos para la producción de los compuestos de fórmula (I), caracterizados porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (II)
(II),R^{1}R^{2}NH
en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado mencionado anteriormente,
con un compuesto de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{3}, A y el anillo B tienen el significado mencionado anteriormente, y
en un disolvente inerte dado el caso en presencia de un medio de condensación y dado el caso en presencia de una base.
Cuando X es un grupo saliente, se prefieren cloro, mesiloxilo e isobutiloxicarboniloxilo, especialmente cloro.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como dietil éter, metil-terc-butil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil éter o dietilenglicoldimetil éter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, se prefieren tetrahidrofurano, dimetilformamida o cloroformo.
Son medios de condensación por ejemplo carbodiimidas tales como por ejemplo N,N'-dietil, N,N',-dipropil, N,N'-diisopropil, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonílicos tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2 H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o mezclas de los mismos.
Dado el caso puede ser ventajoso usar estos medios de condensación en presencia de un nucleófilo auxiliar tal como por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
Las bases son por ejemplo carbonatos alcalinos, tales como por ejemplo carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, o bases orgánicas tales como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-N,N-dimetilaminopiridina o N,N-diisopropiletilamina.
Se prefiere el hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en presencia de N,N-diisopropiletilamina así como la combinación de clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) respectivamente en dimetilformamida.
Preferiblemente se realiza el procedimiento según la invención en un intervalo de temperaturas de temperatura ambiente hasta 50ºC a presión normal.
Los compuestos de fórmulas generales (II) y (III) se conocen o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los eductos correspondiente (véase por ejemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry', KatritzKi et al., Editor; Elsevier, 1996).
Así pueden obtenerse por ejemplo ácidos benzotiofen-2-carboxílicos sustituidos a partir de los 2-halogenobenzaldehídos sustituidos correspondientes mediante la reacción con éster metílico del ácido mercaptoacético (véase por ejemplo A. J. Bridges, A. Lee, E. C. Maduakor, Schwartz, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499) y la saponificación posterior del éster (Esquema de síntesis 1):
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Esquema de síntesis 1
4 
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Para la síntesis de los derivados pirido correspondientes es posible partiendo de 2-halogenobenzonitrileno una reacción con éster metílico del ácido mercaptoacético para dar los ésteres del ácido 3-aminobenzotiofen-2-carboxílico (Esquema de síntesis 2). La función amino puede separarse mediante diazotación. Finalmente se saponifica el éster para dar el compuesto objetivo:
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Esquema de síntesis 2
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5 
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Puede accederse a ácidos benzofurano-2-carboxílicos sustituidos por ejemplo según D. Bogdal, M. Warzala, Tetrahedron 2000, 56, 8769 (Esquema de síntesis 3):
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Esquema de síntesis 3
6 
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Los compuestos según la invención de fórmula general (I) son adecuados para su uso como fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y/o animales.
Los compuestos según la invención muestran un espectro de acción farmacológicamente valioso, no previsible.
Destacan como ligandos, especialmente agonistas en el \alpha7-nAChR.
Los compuestos según la invención pueden utilizarse debido a sus propiedades farmacológicas solos o en combinación con otros fármacos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, especialmente de la enfermedad de Alzheimer. Por su acción selectiva como agonistas de \alpha7-nAChR los compuestos según la invención son adecuados especialmente para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje, o la capacidad de memoria especialmente tras trastornos cognitivos, tal como aparecen por ejemplo en situaciones/enfermedades/síndromes tales como "Deterioro cognitivo leve", trastornos del aprendizaje y de la memoria asociados a la edad, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, demencia que aparece tras accidentes cerebrovasculares ("post stroke dementia"), traumatismo craneoencefálico postraumático, trastornos de la concentración generales, trastornos de concentración en niños con problemas de aprendizaje y de memoria, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia por Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia, esquizofrenia con demencia o psicosis de
Korsakoff.
Los compuestos según la invención pueden utilizarse solos o en combinación con otros fármacos para la profilaxis y el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos (para una clasificación véase "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2ª ed., Meskey y Begduk, Editores; IASP-Press, Seattle, 1994), especialmente para el tratamiento de dolores inducidos por cáncer y dolores neuropáticos crónicos, tales como por ejemplo en la neuropatía diabética, neuralgia postherpética, daños nerviosos periféricos, dolor central (por ejemplo como consecuencia de isquemia cerebral) y neuralgia trigeminal, y otros dolores crónicos, tales como por ejemplo lumbago, dolor de espalda (low back pain) o dolores reumáticos. Además estas sustancias son adecuadas también para el tratamiento de dolores agudos primarios de cualquier génesis y de los estados de dolor secundarios resultantes de los mismos, así como para el tratamiento de estados de dolor antes agudo, que se vuelve
crónico.
La acción in vitro de los compuestos según la invención puede mostrarse en los ensayos siguientes:
1. Determinación de la afinidad de sustancias de prueba por \alpha7-nAChR mediante la inhibición de la unión de [^{3}H]metil-licaconitina en membranas cerebrales de rata
La prueba de unión de [^{3}H]-metil-licaconitina es una modificación del procedimiento descrito por Davies et al. (Neuropharmacol. 1999. 38, 679-690).
Se homogeneiza tejido cerebral de rata (hipocampo o de todo el cerebro) en tampón de homogeneización (10% p/v) (sacarosa 0,32 M, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM, NaN_{3} al 0,01% (p/v), pH 7,4, 4ºC) a 600 rpm en un homogeneizador de vidrio. Se centrifuga el homogeneizado (1000 x g, 4ºC, 10 min) y se retira el residuo. Se suspende de nuevo el sedimento (20% p/v) y se centrifuga (1000 x g, 4ºC, 10 min). Se combinan los dos residuos y se centrifugan (15.000 x g, 4ºC, 30 min). Este sedimento se denomina fracción P2.
Se lava el sedimento P2 dos veces con tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, pH 7,4) y se centrifuga (15.000 x g, 4ºC, 30 min).
Se resuspenden las membranas P2 en tampón de unión y se incuban en un volumen de 250 ml (cantidad de proteína de membrana 0,1 - 0,5 mg) durante 2,5 h a 21ºC en presencia de [^{3}H]-metil-licaconitina 1-5 nM, BSA (bovine serum albumin, seroalbúmina bovina) al 0,1% (p/v) y diferentes concentraciones de la sustancia de prueba. Se determina la unión no específica mediante incubación en presencia de \alpha-bungarotoxina 1 \muM o nicotina 100 \muM o MLA (metil-licaconitina) 10 \muM.
Se finaliza la incubación mediante la adición de 4 ml de PBS (20 mM Na_{2}HPO_{4}, KH_{2}PO_{4} 5 mM, NaCl 150 mM, pH 7,4, 4ºC) y filtración mediante filtros de fibra de vidrio tipo A/E (Gelman Sciences), que se habían dispuesto 3 h antes en polietilenoimina (PEI) al 0,3% (v/v). Se lavan los filtros dos veces con 4 ml de PBS (4ºC) y se determina la radioactividad asociada mediante medición del centelleo. Se realizan todas las pruebas en determinaciones por triplicado. A partir del valor CI_{50} de los compuestos (concentración de la sustancia de prueba, a la que se desplaza el 50% del ligando unido al receptor), la constante de disociación K_{D} y la concentración L de [^{3}H]metil-licaconitina se determina la constante de disociación de la sustancia de prueba K_{i} [K_{i} = CI_{50}/(1+L/K_{D})].
En lugar de [^{3}H]-metil-licaconitina pueden utilizarse también otros radioligandos selectivos a \alpha7-nAChR tales como por ejemplo [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina o radioligando nAChR no selectivos junto con inhibidores de otros nAChR.
Datos de acción in vitro representativos para los compuestos según la invención se reproducen en la tabla A:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA A
7
La adecuación de los compuestos según la invención para el tratamiento de trastornos cognitivos puede mostrarse en los modelos animales siguientes:
2. Prueba de reconocimiento de objetos
La prueba de reconocimiento de objetos es una prueba de memoria. Mide la capacidad de las ratas (y ratones) de diferenciar entre objetos conocidos y desconocidos.
La prueba se realiza tal como se describe (Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts et al., Eur. J Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
En un primer ciclo se confronta una rata en una caja de observación mayor por lo demás vacía, con dos objetos idénticos. La rata examinará los dos objetos ampliamente, es decir los olisqueará y tocará. En un segundo ciclo, tras un tiempo de espera de 24 horas, se coloca de nuevo la rata en la caja de observación. Ahora uno de los objetos conocidos está sustituido por un objeto nuevo desconocido. Si una rata reconoce el objeto conocido, examinará sobre todo el objeto desconocido. Sin embargo, tras 24 horas una rata ha olvidado normalmente qué objeto ha estudiado ya en el primer ciclo, e inspeccionará por tanto ambos objetos con la misma intensidad. La administración de una sustancia con un efecto de mejora del aprendizaje y de la memoria conducirá a que una rata reconozca el objeto observado ya 24 horas antes, en el primer ciclo, como conocido. Examinará el objeto nuevo desconocido más minuciosamente que el ya conocido. Esta capacidad de memoria se expresa en un índice de discriminación. Un índice de discriminación de cero significa, que la rata estudia durante el mismo tiempo ambos objetos, el viejo y el nuevo; es decir no ha reconocido del objeto viejo y reacciona ante ambos objetos como si fueran desconocidos y nuevos. Un índice de discriminación mayor que cero significa, que la rata ha inspeccionado el objeto nuevo durante más tiempo que el viejo; es decir la rata ha reconocido el objeto viejo.
3. Prueba de reconocimiento social
La prueba de reconocimiento social es una prueba para comprobar el efecto de mejora del aprendizaje y de la memoria de las sustancias de prueba. Se colocan ratas adultas, que se mantienen en grupos, 30 minutos antes del comienzo de la prueba individualmente en jaulas de prueba. Cuatro minutos antes del comienzo de la prueba se lleva el animal de prueba a una caja de observación. Tras este tiempo de adaptación se coloca un animal joven junto al animal de prueba y se mide durante 2 minutos el tiempo que el animal adulto estudia al animal joven (ensayo 1). Deben medirse todos los comportamientos que se dirigen claramente al animal joven, es decir inspección anogenital, persecución así como limpieza del pelo, en los que el animal viejo está a una distancia de como máximo 1 cm con respecto al animal joven. Después se saca el animal joven y se deja el animal adulto en su jaula de prueba (a las 24 horas de retención vuelve a colocarse el animal en su jaula inicial). Antes o tras la primera prueba se trata el animal de prueba adulto con la sustancia de prueba. Según el momento del tratamiento el aprendizaje y la memorización de la información a través del animal joven pueden verse influidos mediante la sustancia. Tras un periodo de tiempo establecido (retención) se repite la prueba (ensayo 2). Cuanto mayor sea la diferencia entre los tiempos de investigación detectados en los ensayos 1 y 2, mejor se ha acordado el animal adulto del animal joven.
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) son adecuados para su uso como fármacos para seres humanos y animales.
A la presente invención pertenecen también preparaciones farmacéuticas, que además de vehículos y sustancias auxiliares farmacéuticamente adecuadas, no tóxicas, inertes contienen uno o varios compuestos de fórmula general (I), o que están constituidos por uno o varios compuestos de fórmula (I), así como procedimientos para la producción de estas preparaciones.
Los compuestos de fórmula (I) deben estar presentes en estas preparaciones en un concentración del 0,1 al 99,5% en peso, preferiblemente del 0,5 al 95% en peso de la mezcla total.
Además de los compuestos de fórmula (I) las preparaciones farmacéuticas pueden contener también otros principios activos farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas expuestas anteriormente pueden producirse de manera convencional según procedimientos conocidos, por ejemplo con los vehículos o sustancias auxiliares.
Los principios activos nuevos pueden transformarse de manera conocida en las formulaciones habituales, tales como comprimidos, grageas, pastillas, productos granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y disoluciones, usando disolventes o vehículos farmacéuticamente adecuados, no tóxicos, inertes. A este respecto el compuestos terapéuticamente eficaz debe estar presente en cada caso en una concentración aproximadamente del 0,5 al 90% en peso de la mezcla total, es decir en cantidades que son suficientes, para conseguir el margen de dosificación indicado.
Las formulaciones se producen por ejemplo mediante la dilución de los principios activos con disolventes y/o vehículos, dado el caso usando emulsionantes y/o agentes dispersantes, pudiéndose usar por ejemplo en el caso de la utilización de agua como diluyente dado el caso disolventes orgánicos como agentes adyuvantes de la disolución.
La aplicación tiene lugar de manera convencional, preferiblemente por vía oral, vía transdérmica o vía parenteral, especialmente vía perlingual o vía intravenosa. Pero también puede tener lugar mediante inhalación a través de la boca o nariz, por ejemplo con ayuda de un pulverizador, por vía tópica a través de la piel.
En general ha resultado ser ventajoso administrar cantidades de desde aproximadamente 0,001 hasta 10 mg/kg, en el caso de aplicación oral preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces.
A pesar de ello puede ser necesario dado el caso, desviarse de las cantidades mencionadas, y concretamente dependiendo del peso corporal o del tipo de la vía de aplicación, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento o intervalo, en el que tiene lugar la administración. De este modo puede ser suficiente en algunos casos, pasar con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior mencionado. En el caso de la aplicación de cantidades mayores puede ser recomendable distribuir éstas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Abreviaturas
BINAP
2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
DCI
(direct chemical ionization) ionización química directa (en la EM)
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
d.Th.
de la teoría (en el rendimiento)
EDC
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
EDTA
ácido etilendiaminotetraacético
eq.
equivalente(s)
ESI
ionización por electrospray (en la EM)
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt
1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución, a alta presión
CL-EM
espectrometría de masas acoplada a cromatografía de líquidos
EM
espectrometría de masas
RMN
espectroscopía de resonancia nuclear
Pd_{2}(dba)_{3}
tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)
TA
temperatura ambiente, 20ºC
R_{t}
tiempo de retención (en HPLC)
TBTU
tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
Tris
tris-(hidroximetil)-aminometano
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Procedimiento A de CL-EM
8 
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Procedimiento B de CL-EM
10 
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Procedimiento C de CL-EM
11
Procedimiento D de CL-EM
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100; Columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%; Gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 4,0 min 10% de A \rightarrow 6,0 min 10% de A; Horno: 40ºC; Flujo: 0,5 ml/min; Detección UV: 208-400 nm.
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Procedimiento E de CL-EM
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Columna: Uptisphere HDO, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; Eluyente A: agua + 0,05% ácido fórmico, Eluyente B: acetonitrilo + 0,05% ácido fórmico; Gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A; Horno: 55ºC; Flujo: 0,8 ml/min; Detección UV: 208-400 nm.
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Procedimiento F de CL-EM
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%; Gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 4,0 min 10% de A \rightarrow 6,0 min 10% de A; Horno: 40ºC; Flujo: 0,5 ml/min; Detección UV: 208-400 nm.
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Procedimiento G de CL-EM
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; Tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2790; Columna: Uptisphere C18, 50 mm x 2,0 mm, 3,0 \mum; Eluyente A: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,05%; Gradiente: 0,0 min 5% de A \rightarrow 2,0 min 40% de A \rightarrow 4,5 min 90% de A \rightarrow 5,5 min 90% de A; Horno: 45ºC; Flujo: 0,0 min 0,75 ml/min \rightarrow 4,5 min 0,75 ml/min \rightarrow 5,5 min 1,25 ml/min; Detección UV: 210 nm.
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Procedimiento H de HPLC
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; Columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; Eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l H_{2}O, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 6,5 min 90% de B; Flujo: 0,75 ml/min; Temperatura: 30ºC; Detección UV: 210 nm.
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Compuestos de partida Esquema de reacción general para la síntesis de ésteres metílicos del ácido 1-benzotiofen-2-carboxílico
12
Especificación de trabajo general para la síntesis de ésteres metílicos del ácido 1-benzotiofen-2-carboxílico
Bajo una atmósfera de argón se disponen 1,5 equivalentes de hidruro de sodio (al 60%) en DMSO absoluto (suspensión 0,60-1,26 molar). A temperatura ambiente se añaden gota a gota lentamente 1,1 equivalentes de éster metílico del ácido mercaptoacético a la mezcla de reacción y se deja agitar hasta la finalización de la formación de agua (aproximadamente 15 min.) a temperatura ambiente. Se disuelven 1,0 equivalentes del benzaldehído correspondiente en DMSO absoluto (disolución 1,60-3,36 molar) y se añade a temperatura ambiente a la mezcla de reacción. Se agita la mezcla de reacción hasta la finalización de la reacción (aproximadamente 5-10 min.) y posteriormente se vierte en agua helada. Se aspira el precipitado generado, se seca durante la noche a vacío a 40ºC y se hace reaccionar adicionalmente como producto bruto.
Esquema de reacción general para la síntesis de ácidos 1-benzotiofen-2-carboxílicos
13
Especificación de trabajo general para la síntesis de ácidos 1-benzotiofen-2-carboxílicos
Se mezcla el éster metílico del ácido 1-benzotiofen-2-carboxílico correspondiente con una mezcla de partes iguales de THF y disolución de hidróxido de potasio 2 N (disolución 0,28-0,47 M). Se deja agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. A vacío se elimina el THF y se convierte ácida la mezcla de reacción acuosa con ácido clorhídrico concentrado. Se aspira el precipitado generado y se seca a vacío a 40ºC.
Especificación de trabajo general para el enlace amida entre 3-quinuclidinamina y ácidos 2-benzotiofen o 2-benzofurancarboxílicos (Variante A)
Se disponen 1,5 eq. del clorhidrato de 3-quinuclinamina enantiómero correspondiente junto con 1 eq. del ácido carboxílico y 1,5 eq. de HATU a 0ºC en DMF. Tras la adición de 1,5 eq. de N,N-diisopropiletilamina se agita durante 30 min. Se añaden 4 eq. de N,N-diisopropiletilamina más y se agita adicionalmente a TA durante la noche. La purificación tiene lugar cromatográficamente.
Especificación de trabajo general para el enlace amida entre 3-quinuclidinamina y ácidos 2-benzotiofen o 2-benzofurancarboxílicos (Variante B)
Se disponen 1,0 eq. del diclorhidrato de 3-quinuclidinamina enantiómero correspondiente junto con 1 eq. del ácido carboxílico y 1,2 eq. de HATU a 0ºC en DMF. Tras la adición de 1,2 eq. de N,N-diisopropiletilamina se agita durante 30 min. Se añaden 2,4 eq. de N,N-diisopropiletilamina más y se agita adicionalmente a TA durante la noche. La purificación tiene lugar cromatográficamente.
Especificación de trabajo general para la síntesis de ésteres metílicos del ácido 3-aminotienopiridin-2-carboxílicos
Se disuelve 1,0 equivalente del derivado de piridina correspondiente en DMSO absoluto (disolución 0,93-0,96 M) y se mezcla con 2 equivalentes de trietilamina. Tras la adición de 1 equivalente de éster metílico del ácido mercaptoacético se agita la mezcla de reacción durante la noche a 60ºC. Se vierte la mezcla de reacción en agua helada y se mezcla en la misma. Se aspira el sólido precipitado y dado el caso se purifica mediante cromatografía en columna (Kieselgel 60, fase móvil tolueno/éster etílico del ácido acético de 20:1 a 5:1).
Especificación de trabajo general para la síntesis de ésteres metílicos del ácido tienopiridin-2-carboxílico
Se dispone 1,0 equivalente del éster metílico del ácido 3-aminotienopiridin-2-carboxílico correspondiente en ácido sulfúrico al 75% (disolución 0,33-0,36 M) con enfriamiento hasta -5ºC. Se añade gota a gota lentamente una disolución de 3,2 equivalentes de nitrito de sodio en agua (disolución 0,92-1,00 M) a la mezcla de reacción, de modo que la temperatura de la reacción no supera los 0ºC. Se deja agitar durante 45 min a 0ºC. Después se añaden 60-65 equivalentes de ácido hipofosfórico al 50% helado a la mezcla de reacción, de modo que la temperatura no supera los 0ºC. Se deja agitar durante una hora a -5ºC, antes de colocar la mezcla de reacción durante la noche en el refrigerador. Se diluye la mezcla de reacción con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y éster etílico del ácido acético y se mezcla por porciones con hidrogenocarbonato de sodio hasta la reacción básica. El tratamiento se describe gracias a los ejemplos siguientes.
Especificación de trabajo general para la síntesis de ácidos tienopiridin-2-carboxílicos
Se mezcla el éster metílico del ácido tienopiridin-2-carboxílico correspondiente con una mezcla de partes iguales de THF y disolución de hidróxido de potasio 2 N (disolución 0,22 M). Se deja agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la mezcla de reacción con agua, se lava dos veces con éster etílico del ácido acético y se convierte en ácida con ácido clorhídrico concentrado. El tratamiento se describe gracias a los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1A
Éster metílico del ácido 6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
14
Partiendo de 2,00 g (14,07 mmol) de 2,4-difluorobenzaldehído se obtienen con 0,84 g (21,11 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 1,64 g (15,48 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 1,99 g del producto deseado. Se obtiene en una pureza que posibilita una reacción adicional, y se hace reaccionar sin purificación adicional.
EM (EIpos): m/z = 210 (M)^{+}.
Ejemplo 2A
Éster metílico del ácido 5-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
15
Partiendo de 1,62 g (8,00 mmol) de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído se obtienen con 0,48 g (12,00 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 0,93 g (8,80 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 1,53 g (el 71% d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento A): R_{t} = 4,80 min.
EM (EIpos): m/z = 272 (M)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,07-7,92 (m, 2 H), 7,78-7,66 (m, 1 H), 7,59-7,48 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H).
Ejemplo 3A
Éster metílico del ácido 5-metil-1-benzotiofen-2-carboxílico
16
Partiendo de 2,32 g (16,78 mmol) de 2-fluoro-5-metilbenzaldehído se obtienen con 1,01 g (25,17 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 1,96 g (18,46 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 1,96 g (57% d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 4,68 min.
EM (EIpos): m/z = 206 (M)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,99 (s, 1 H), 7,79-7,64 (m, 2 H), 7,34-7,23 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H).
Ejemplo 4A
Ácido 6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
17
Partiendo de 1,99 g (9,46 mmol) de éster metílico del ácido 6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 1,43 g del producto deseado. Se obtiene en una pureza que posibilita una reacción adicional, y se hace reaccionar sin purificación adicional.
EM (EIpos): m/z = 196 (M)^{+}.
Ejemplo 5A
Ácido 5-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
18
Partiendo de 1,53 g (5,64 mmol) de éster metílico del ácido 5-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 1,31 g (90% d.Th.) del producto deseado.
HPLC (procedimiento H): R_{t} = 4,50 min.
EM (ESIneg): m/z = 255 (M-H)^{-}.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,01 (d, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H).
Ejemplo 6A
Ácido 5-metil-1-benzotiofen-2-carboxílico
19
Partiendo de 1,96 g (9,49 mmol) de éster metílico del ácido 5-metil-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 1,46 g (80% d.Th.) del producto deseado.
HPLC (procedimiento H): R_{t} = 4,38 min.
EM (DCI): m/z = 210 (M+NH_{4})^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,09 (s, 1 H), 7,65-7,83 (m, 2 H), 7,39-7,29 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H).
Ejemplo 7A
Éster metílico del ácido 3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico
20
Partiendo de 0,92 g (6,51 mmol) de nitrilo del ácido 2-cloronicotínico se obtienen con 1,37 g (13,53 mmol) de trietilamina y 0,72 g (6,77 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 0,22 g (16% d.Th.) del producto deseado.
HPLC (procedimiento H): R_{t} = 3,56 min.
EM (ESIpos): m/z = 209 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,76-8,62 (m, 1 H), 7,99-7,87 (m, 1 H), 7,37-7,28 (m, 1 H), 5,91 (sa, 2 H), 3,91 (s, 3 H).
Ejemplo 8A
Éster metílico del ácido 3-aminotieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico
21
Partiendo de 2,00 g (14,43 mmol) de 2-cloro-2-piridincarbonitrilo se obtienen con 3,03 g (30,02 mmol) de trietilamina y 1,59 g (15,01 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 2,47 g (81% d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento A): R_{t} = 3,4 min.
EM (ESIpos): m/z = 209 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,67-8,58 (m, 1 H), 8,10-8,01 (m, 1 H), 7,42-7,33 (m, 1 H), 6,22 (sa, 2 H), 3,92 (s, 3 H).
Ejemplo 9A
Éster metílico del ácido tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico
22
La síntesis tiene lugar según la especificación de trabajo general; para el tratamiento se aspira el precipitado generado y se lava dos veces con agua y tres veces con éster etílico del ácido acético. Se separa, seca y concentra la fase orgánica del filtrado obtenido. Partiendo de 0,22 g (1,07 mmol) de éster metílico del ácido 3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico se obtienen con 0,24 g (3,41 mmol) de nitrito de sodio 84 mg (41% d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento A): R_{t} = 3,34 min.
EM (ESIpos): m/z = 194 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,82-8,66 (m, 1 H), 8,53-8,38 (m, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,63-7,48 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H).
Ejemplo 10A
Éster metílico del ácido tieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico
23
La síntesis tiene lugar según la especificación de trabajo general; para el tratamiento se aspira el precipitado generado y se lava varias veces con agua, éster etílico del ácido acético y THF. Se separan las fases orgánicas de los filtrados obtenidos, se lava la fase acuosa con éster etílico del ácido acético y se secan y concentran las fases orgánicas combinadas. Se purifica el producto obtenido por medio de HPLC preparativa. Partiendo de 2,40 g (11,53 mmol) de éster metílico del ácido 3-aminotieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico se obtienen con 2,54 g (36,88 mmol) de nitrito de sodio 0,12 g (5% d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 3,18 min.
EM (ESIpos): m/z = 194 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,83-8,76 (m, 1 H), 8,63-8,56 (m, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,58-7,50 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H).
Ejemplo 11A
Ácido tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico
24
La síntesis tiene lugar según la especificación de trabajo general; para el tratamiento se extrae con agitación la fase acuosa dos veces con éster etílico del ácido acético, se lavan y secan las fases orgánicas combinadas con disolución de cloruro de sodio saturada y se elimina el disolvente a vacío. Partiendo de 84 mg (0,43 mmol) de éster metílico del ácido tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico se obtienen 49 mg (63% d.Th.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 2,46 min.
EM (ESIpos): m/z = 180 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 13,76 (sa, 1 H), 8,80-8,63 (m, 1 H), 8,50-8,34 (m, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,61-7,47 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12A
Ácido tieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico
25
La síntesis tiene lugar según la especificación de trabajo general; para el tratamiento se aspira el producto precipitado, se lava con agua y acetonitrilo y se seca a vacío. Partiendo de 115 mg (0,60 mmol) de éster metílico del ácido tieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico se obtienen 77 mg (72% d.Th.) del producto deseado.
HPLC (procedimiento H): R_{t} = 2,08 min.
EM (ESIpos): m/z = 180 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O): \delta = 8,63 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,45 (dd, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13A
Éster metílico del ácido 7-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
26
Partiendo de 27,8 g (137,1 mmol) de 3-bromo-2-fluorobenzaldehído se obtienen con 8,2 g (205,7 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 16,0 g (150,9 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 20,57 g de una mezcla del compuesto del título y el ácido correspondiente (aproximadamente 1:1).
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Ejemplo 14A
Tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxilato de metilo
27
Partiendo de 3,0 g (13,1 mmol) de 6-bromopiperonal se obtienen con 0,79 g (19,7 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 1,53 g (14,4 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 732 mg (18,5% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,03 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,14 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,6 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 237 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15A
Éster metílico del ácido 6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan 4,08 g (23,2 mmol) de 4-ciano-2-nitrobenzaldehído, 2,46 g (23,2 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético y 6,46 ml (46,4 mmol) de trietilamina en 12,3 ml de DMSO durante 2,5 h hasta 80ºC. Se añade la disolución de reacción a 400 ml de agua helada. Tras la adición de 4 ml de ácido acético se aspira el precipitado generado, se lava dos veces con agua y se seca durante la noche a 50ºC a vacío. Se obtienen 4,19 g (83,2% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,73 (d, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 3,92 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,4 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 218 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16A
Éster metílico del ácido 7-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
Partiendo de 5,0 g (35,2 mmol) de 2,3-difluorobenzaldehído se obtienen con 2,11 g (52,8 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 4,11 g (38,7 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 3,30 g (44,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,33 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 3,93 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 228 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17A
Éster metílico del ácido 7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 600 mg (3,31 mmol) de 3-metoxi-2-nitrobenzaldehído en 8 ml de DMF se le añaden 550 mg (3,97 mmol) de carbonato de potasio y 350 mg (3,31 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético. Se calienta la mezcla de reacción durante 4 h hasta 70ºC. Tras enfriarse se añade agua. Se filtra el precipitado generado, se lava con agua y se seca a vacío. Se obtienen 387 mg (45,7% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,21 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 240 (M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Ejemplo 18A
Éster metílico del ácido 6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
30
Se calientan 24,8 g (126,7 mmol) de 2,4-dinitrobenzaldehído, 13,4 g (126,7 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético y 35,3 ml (253,3 mmol) de trietilamina en 74,5 ml de DMSO durante 1 h hasta 80ºC. Se añade la disolución de reacción a 250 ml de agua helada. Se aspira el precipitado generado, se lava con agua y se seca durante la noche a 50ºC a vacío. Se obtienen 16,1 g (53,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,80 (d, 1 H), 8,26 (dd, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 255 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 19A
Éster metílico del ácido 4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
31
Se calientan 1,0 g (5,10 mmol) de 2,6-dinitrobenzaldehído, 0,54 g (5,10 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético y 1,42 ml (10,20 mmol) de trietilamina en 3 ml de DMSO durante 3,5 h hasta 80ºC. Se añade la disolución de reacción a 100 ml de agua helada. Se aspira el precipitado generado, se lava con agua y se seca durante la noche a 50ºC a vacío. Se obtienen 1,10 g (88,7% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,63 (s, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 3,97 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,6 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 238 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 20A
Éster metílico del ácido 6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
32
Partiendo de 6,54 g (32,2 mmol) de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído se obtienen con 1,93 g (48,3 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 3,76 g (35,5 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 4,06 g (46,4% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,42 (d, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 3,90 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 5,3 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 270 (M^{+}), 288 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 21A Éster metílico del ácido 7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico
33
Partiendo de 5,0 g (26,0 mmol) de 2-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído se obtienen con 1,56 g (39,0 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 3,0 g (28,6 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 5,4 g (79,7% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,40 (s, 1 H), 8,38 (m, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 3,92 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 5,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 260 (M^{+}).
Ejemplo 22A
Éster metílico del ácido 5-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico
34
Partiendo de 4,28 g (22,3 mmol) de 2-fluoro-5-trifluorometilbenzaldehído se obtienen con 1,34 g (33,4 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 2,6 g (24,5 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 4,93 g (80,0% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,48 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 260 (M^{+}).
Ejemplo 23A
Éster metílico del ácido 7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico
35
Partiendo de 1,0 g (6,31 mmol) de 2-fluoro-3-clorobenzaldehído se obtienen con 0,38 g (9,46 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 0,74 g (6,94 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 1,04 g (72,3% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,34 (s, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 3,92 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 227 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24A
Éster metílico del ácido 5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
36
Partiendo de 5,0 g (35,2 mmol) de 2,5-difluorobenzaldehído se obtienen con 2,11 g (52,78 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 4,11 g (38,7 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 1,1 g (14,3% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,02 (s, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,23 (ddd, 1 H), 3,96 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 210 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25A
Éster metílico del ácido 4-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
37
Partiendo de 5,0 g (35,2 mmol) de 2,6-difluorobenzaldehído se obtienen con 2,11 g (52,8 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 4,11 g (38,7 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 5,61 g (72,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,16 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,59 (ddd, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 3,91 (s, 3 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 210 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26A Éster metílico del ácido 5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
38
Partiendo de 3,94 g (24,6 mmol) de 2,3,5-trifluorobenzaldehído se obtienen con 1,48 g (36,9 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 2,88 g (27,1 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 3,58 g (56% d.Th.) del compuesto del título en una pureza del 89%. La recristalización en metanol da como resultado el producto en una pureza del 97%.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,28 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 228 (M^{+}).
Ejemplo 27A
Éster metílico del ácido 6-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico
39
Partiendo de 2,5 g (16,2 mmol) de 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído se obtienen con 0,97 g (24,3 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 1,89 g (17,8 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 3,05 g (84,7% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,12 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 223 (M+H)^{+}, 240 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 28A Éster metílico del ácido 6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico
40
Partiendo de 2,5 g (15,1 mmol) de 2-cloro-3-cianobenzaldehído se hace reaccionar correspondientemente a la especificación de ensayo general con 0,90 g (22,7 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 1,76 g (16,6 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético. Se purifica el producto de reacción obtenido en primer lugar en gel de sílice mediante cromatografía en columna (fase móvil: diclorometano/metanol 100:1), entonces se disuelve en 30 ml de piridina y se mezcla con 650 \mul (8,4 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico. Se agita durante 2 h a 80ºC. Tras enfriarse se mezcla con éster etílico del ácido acético, se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez con disolución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 1,63 g (49,9% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,40 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 3,94 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,3 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 218 (M+H^{+}).
Ejemplo 29A (2-cloro-3-nitrofenil)metanol
41
Se disponen 10,0 g (49,61 mmol) de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico en 50 ml de THF. Con enfriamiento mediante hielo se mezcla con 104 ml de complejo borano 1 M-THF y se deja agitar adicionalmente durante la noche a TA. A 0ºC se hidroliza cuidadosamente con agua. Tras finalizar la producción de gas se diluye con 500 ml de agua y se extrae la fase acuosa tres veces con un total de 500 ml de éster etílico del ácido acético. Se lava la fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada y se seca sobre sulfato de magnesio. Finalmente se elimina el disolvente a presión reducida en el rotavapor. Se obtienen 9,20 g (98% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7,89 (m, 2 H), 7,62 (t, 1 H), 5,70 (t, 1 H), 4,67 (d, 2 H).
HPLC: R_{t} = 3,53 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 205 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 30A 2-cloro-3-nitrobenzaldehído
42
Se calientan 9,2 g (49,05 mmol) de (2-cloro-3-nitrofenil)metanol y 13,2 g (151,8 mmol) de óxido de manganeso (IV) en 50 ml de cloroformo durante 20 h a reflujo. Se filtra sobre diatomita, se concentra y se seca a alto vacío. Se hace reaccionar directamente de manera adicional el compuesto del título obtenido.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,34 (s, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 7,79 (t, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,76 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 185 (M)^{+}.
Ejemplo 31A
Éster metílico del ácido 7-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
43
Partiendo de 3,04 g (16,4 mmol) de 2-cloro-3-nitrobenzaldehído se obtienen con 0,98 g (24,6 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 2,09 g (19,7 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético 3,68 g (85% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,60 (dd, 1 H), 8,53 (dd, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 3,95 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,6 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 255 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 32A
3-bromo-2-hidroxibenzaldehído
44
Se disponen 20 g (115,6 mmol) de 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído junto con 16,84 g (176,9 mmol) de cloruro de magnesio en 500 ml de acetonitrilo anhidro. Se añaden 41,9 ml (300,6 mmol) de trietilamina y se calienta durante 3 h a reflujo. Se enfría hasta 0ºC y se mezcla con 300 ml de ácido clorhídrico 2 N. Se extrae la fase acuosa tres veces con un total de 600 ml de dietil éter. Se lava la fase orgánica con 200 ml de disolución de cloruro de sodio saturada y posteriormente se seca sobre sulfato de magnesio. Se elimina el disolvente a presión reducida. Finalmente se eliminan los últimos restos del disolvente a alto vacío. Se aíslan 24 g (64% d.Th.) del compuesto del título y se hacen reaccionar adicionalmente sin purificación adicional.
HPLC: R_{t} = 4,25 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 201 (M)^{+}.
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Ejemplo 33A
Ácido 7-bromo-1-benzofuran-2-carboxílico
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 10 g (49,75 mmol) de 3-bromo-2-hidroxibenzaldehído y 1,84 g (4,97 mmol) de yoduro de tetra-N-butilamonio junto con 27,5 g (199,0 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Se añaden 24,3 g (223,86 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético. Se calienta la mezcla de reacción durante 4 h hasta 130ºC y posteriormente se enfría por medio de un baño de hielo hasta 0ºC. Se añaden 100 ml de THF y 16,75 g (298,5 mmol) de hidróxido de potasio en 100 ml de agua y posteriormente se agita durante 4 h a 40ºC. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye con agua y se convierte en ácida con ácido clorhídrico concentrado. Se purifica el producto sobre Kieselgel 60 (fase móvil: tolueno/éster etílico del ácido acético/ácido acético 40:10:1). Se elimina el disolvente a presión reducida. Finalmente se eliminan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Tiene lugar una purificación precisa mediante HPLC preparativa. Se aíslan 303 mg (2,5% d.Th.) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 4,16 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 258 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34A
Ácido 6-bromo-1-benzofuran-2-carboxílico
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 8,0 g (39,8 mmol) de 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído y 1,47 g (3,98 mmol) de yoduro de tetra-N-butilamonio junto con 22 g (159,19 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Se añaden 9,07 g (83,57 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético. Se calienta la mezcla de reacción durante 4 h hasta 130ºC y posteriormente se enfría por medio de un baño de hielo hasta 0ºC. Se añaden 100 ml de THF y 13,4 g (238,8 mmol) de hidróxido de potasio en 50 ml de agua y posteriormente se agita durante la noche a TA. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye con agua y se convierte en ácida con ácido clorhídrico concentrado. Se filtra el producto y se seca a alto vacío. Para la purificación precisa se purifica sobre Kieselgel 60 (fase móvil: tolueno \rightarrow tolueno/ácido acético 50:1 \rightarrow tolueno/éster etílico del ácido acético/ácido acético 35:5:1). Se elimina el disolvente a presión reducida. Se aíslan 3,8 g (40% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 7,91 (m, 1 H), 7,61-7,51 (m, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 258 (M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Ejemplo 35A
Ácido 5,7-difluoro-1-benzofuran-2-carboxílico
47
Etapa a)
Se disponen 1,0 g (7,69 mmol) de 2,4-difluorofenol en 6 ml de TFA. Se añaden 2,16 g (15,37 mmol) de hexametilentetramina por porciones en el plazo de 30 min. Posteriormente se calienta durante 20 h a reflujo. A TA se mezcla con 9 ml de agua y 4,5 ml de ácido sulfúrico al 50%. Tras 2 h a TA se extrae la mezcla de reacción dos veces con 30 ml de éster etílico del ácido acético en cada caso. Se lavan las fases orgánicas combinadas cuatro veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez con agua y posteriormente se seca sobre sulfato de magnesio. Se hace reaccionar el producto bruto sin purificación adicional.
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 3,5 min.
EM (ESIneg): m/z = 157 (M-H)^{-}.
Etapa b)
Se disponen el producto bruto de la reacción anterior y 0,28 g (0,77 mmol) de yoduro de tetra-N-butilamonio junto con 4,25 g (30,76 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Se añaden 1,75 g (16,15 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético. Se calienta la mezcla de reacción durante 4 h hasta 130ºC y posteriormente se enfría por medio de un baño de hielo hasta 0ºC. Se añaden 27 ml de THF, 2,59 g (46,14 mmol) de hidróxido de potasio y 27 ml de agua. Se agita durante la noche a TA. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye con agua y se convierte en ácido con ácido clorhídrico concentrado. Se extrae dos veces con éster etílico del ácido acético. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente a presión reducida en el rotavapor. Se purifica sobre Kieselgel 60 (fase móvil: tolueno/éster etílico del ácido acético/ácido acético 35:5:1). Se elimina el disolvente a presión reducida. Finalmente se eliminan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aíslan 235 mg (15% d.Th. a lo largo de ambas etapas) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 7,57 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,08 (dt, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,91 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 216 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 36A
3-Bromo-5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído
48
Se disponen 1,0 g (5,24 mmol) de 2-bromo-4-fluorofenol en 4 ml de TFA. Se añaden 1,47 g (10,47 mmol) de hexametilentetramina por porciones en el plazo de 20 min. Posteriormente se calienta durante 28 h a reflujo. A TA se mezcla con 6 ml de agua y 3 ml de ácido sulfúrico al 50%. Tras 2 h a TA se extrae la mezcla de reacción dos veces con 30 ml de éster etílico del ácido acético en cada caso. Se lavan las fases orgánicas combinadas cuatro veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez con agua y posteriormente se seca sobre sulfato de magnesio. Se hace reaccionar adicionalmente el producto bruto sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 11,32 (s, 1 H, a), 7,66-7,45 (m, 1 H), 7,32-7,21 (m, 1 H) ppm.
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 4,2 min.
EM (ESIneg): m/z = 217 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 37A Ácido 7-bromo-5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxílico
49
Etapa a)
Se dispone 1,0 g (5,24 mmol) de 2-bromo-4-fluorofenol en 4,0 ml de ácido trifluoroacético. Se añaden por porciones en el plazo de 20 min. 1,47 g (10,47 mmol) de hexametilentetraamina. Posteriormente se calienta durante 28 h a reflujo. A TA se añaden 6 ml de agua y 3 ml de ácido sulfúrico al 50%. Tras 2 h se extrae dos veces con un total de 60 ml de éster etílico del ácido acético. Se lavan las fases orgánicas combinadas cuatro veces con ácido clorhídrico1 N y una vez con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente a presión reducida. Finalmente se eliminan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se hace reaccionar adicionalmente el producto bruto sin purificación adicional.
Etapa b)
Se disponen el producto bruto de la reacción anterior y 0,19 g (0,52 mmol) de yoduro de tetra-N-butilamonio junto con 2,9 g (20,96 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Se añaden 1,19 g (11,0 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético. Se calienta la mezcla de reacción durante 4 h hasta 130ºC y posteriormente se enfría por medio de un baño de hielo hasta 0ºC. Se añaden 18 ml de THF, 1,76 g (31,44 mmol) de hidróxido de potasio y 18 ml de agua. Se agita durante la noche a TA. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye con agua y se convierte en ácida con ácido clorhídrico concentrado. Se extrae dos veces con éster etílico del ácido acético. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente a presión reducida en el rotavapor. Se purifica sobre Kieselgel 60 (fase móvil: tolueno/ácido acético 40:1). Se elimina el disolvente a presión reducida. Finalmente se eliminan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aíslan 257 mg (19% d.Th. a lo largo de las dos etapas) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 7,60 (m, 1 H), 7,48-7,35 (m, H).
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 276 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38A 2-(Hidroximetil)-5-nitrofenol
50
Se disponen 10,0 g (54,6 mmol) de ácido 4-nitrosalicílico en 100 ml de THF. Con enfriamiento mediante hielo se mezclan 109 ml de complejo borano 1 M-THF y se deja agitar adicionalmente durante la noche a TA. Se concentra y se aspira el precipitado. Se disuelve el sólido en éster etílico del ácido acético y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras concentrar y secar a alto vacío se hace reaccionar de manera adicional directamente el compuesto del título.
EM (ESIpos): m/z = 169 (M^{+}).
Ejemplo 39A
2-Hidroxi-4-nitrobenzaldehído
51
Se calientan 6,0 g (35,5 mmol) de 2-(hidroximetil)-5-nitrofenol y 3,1 g (35,5 mmol) de óxido de manganeso (IV) activado en 100 ml de cloroformo durante 20 h a reflujo. Se filtra a través de diatomita, se concentra y se seca a alto vacío. Se hacer reaccionar de manera adicional directamente el compuesto del título.
EM (ESIpos): m/z = 167 (M^{+}).
Ejemplo 40A
Ácido 6-nitro-1-benzofuran-2-carboxílico
52
Se mezclan 5,8 g (34,7 mmol) de 2-hidroxi-4-nitrobenzaldehído, 1,28 g (3,5 mmol) de yoduro de tetra-N-butilamonio y 19,2 g (138,8 mmol) de carbonato de potasio, se mezclan con 7,9 g (72,9 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético y se calientan durante 12 h hasta 130ºC. Se añaden 100 ml de THF y se añaden con enfriamiento mediante hielo 11,7 g (208,2 mmol) de hidróxido de potasio. Tras la adición de 100 ml de agua se agita durante 20 h a TA. Se ajusta el valor de pH por medio de ácido clorhídrico a pH 0. Se extrae con éster etílico del ácido acético. Se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la adición de gel de sílice se concentra y se lleva a cabo una cromatografía en gel de sílice (gradiente de fase móvil: tolueno a tolueno/metanol/ácido acético glacial 35:5:1). Tras concentrar las fracciones del producto y secar a vacío se obtienen 1,31 g (18,2% d.Th.) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 225 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41A Ácido 7-nitro-1-benzofuran-2-carboxílico
53
Se mezclan 3,0 g (17,9 mmol) de 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído, 0,66 g (1,80 mmol) de yoduro de tetra-N-butilamonio y 9,92 g (71,81 mmol) de carbonato de potasio, se mezclan con 4,09 g (37,7 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético y se calientan durante 4 h hasta 130ºC. Se añaden 35 ml de THF y se añaden con enfriamiento mediante hielo 6,04 g (107,71 mmol) de hidróxido de potasio. Tras la adición de 50 ml de agua se agita durante 20 h a TA. Se ajusta el valor de pH por medio de ácido clorhídrico concentrado a pH 0. Se extrae con éster etílico del ácido acético. Se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la adición de gel de sílice se concentra y se realiza una cromatografía en gel de sílice (gradiente de fase móvil: tolueno a tolueno/metanol/ácido acético glacial 35:5:1). Tras concentrar las fracciones de producto y secar a vacío se obtienen 2,00 g (54% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 14,0 (s, 1 H, a), 8,36 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,59 (t, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,7 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento G): R_{t} = 2,52 min., m/z = 208 (M+H)^{+}.
EM (ESIpos): m/z = 208 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42A
Ácido 6-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-benzotiofen-2-carboxílico
54
A 2,5 ml (2,59 mmol) de una disolución de hexametildisilazano de sodio 1 M enfriada hasta 0ºC en tetrahidrofurano se le añaden 200 mg (1,04 mmol) de ácido 6-amino-1-benzotiofen-2-carboxílico. A TA se agita adicionalmente durante 15 minutos. Se añaden 271,1 mg (1,24 mmol) de éster di-terc-butílico del ácido pirocarbónico (Boc_{2}O). Se deja reposar durante 2 h adicionales a TA, se concentra el contenido del matraz a vacío, se divide el residuo entre disolución de ácido cítrico al 10% y éster etílico del ácido acético y se extrae con éster etílico del ácido acético. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentran. Se purifica el residuo por medio de HPLC preparativa. Se obtienen 15 mg (5% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,33 (s, 1 H, a), 9,70 (s, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,42 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,4 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 311 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 43A
Ácido 7-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico
55
Partiendo de 1,6 g (7,36 mmol) de éster metílico del ácido 7-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 1,5 g de una mezcla de educto/producto, que se usa adicionalmente sin purificación adicional.
Ejemplo 44A
Ácido 6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico
56
Partiendo de 0,6 g (2,76 mmol) de éster metílico del ácido 6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 0,49 g (61,6% d.Th.) del producto deseado.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 222 (M+H)^{+}.
Ejemplo 45A
Ácido tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxílico
57
Partiendo de 700 mg (2,3 mmol) de tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxilato de metilo se obtienen 513 mg (50% d.Th.) de una mezcla de educto/producto, que se usa adicionalmente sin purificación adicional.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
Ejemplo 46A
Ácido 6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
58
Partiendo de 4,0 g (14,8 mmol) de éster metílico del ácido 6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 3,55 g (93,5% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,48 (s, 1 H, a), 8,38 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,63 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,5 min (procedimiento H).
Ejemplo 47A
Ácido 5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
59
Partiendo de 1,10 g (4,39 mmol) de éster metílico del ácido 5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 0,93 g (94,8% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,88 (s, 1 H, a), 8,98 (s, 1 H), 8,38-8,25 (m, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 241 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 48A
Ácido 7-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
60
Partiendo de 10,0 g (36,9 mmol) de éster metílico del ácido 7-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 8,99 g (91,0% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,76 (s, 1 H, a), 8,28 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,46 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,4 min (procedimiento H).
Ejemplo 49A
Ácido 6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
61
Partiendo de 16 g (67,4 mmol) de éster metílico del ácido 6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 15,0 g (99,9% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,91 (d, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 241 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 50A
Ácido 7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico
62
Partiendo de 4,2 g (16,2 mmol) de éster metílico del ácido 7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 3,89 g (97,8% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,88 (s, 1 H, a), 8,35 (d, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,4 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 247 (M+H)^{+}.
Ejemplo 51A
Ácido 5-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico
63
Partiendo de 4,28 g (18,5 mmol) de éster metílico del ácido 5-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 3,62 g (79,4% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,78 (s, 1 H, a), 8,47 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,5 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 246 (M^{+}).
Ejemplo 52A
Ácido 7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico
64
Partiendo de 500 mg (2,21 mmol) de éster metílico del ácido 7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 391,6 mg (82,7% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,78 (s, 1 H, a), 8,20 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,2 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 212 (M^{+}).
Ejemplo 53A
Ácido 7-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
65
Partiendo de 3,27 g (15,6 mmol) de éster metílico del ácido 7-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 3,05 g (100% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,05 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 214 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 54A
Ácido 7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico
66
Partiendo de 300 mg (1,35 mmol) de éster metílico del ácido 7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 257,8 mg (85,3% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,52 (s, 1 H, a), 8,10 (s, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 226 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 55A
Ácido 5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
67
Partiendo de 1,0 g (4,76 mmol) de éster metílico del ácido 5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 865 mg (92,7% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7,98 (dd, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,29 (ddd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 196 (M^{+}).
Ejemplo 56A
Ácido 4-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
68
Partiendo de 3,0 g (14,3 mmol) de éster metílico del ácido 4-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 2,66 g (91,1% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,78 (s, 1 H, a), 8,05 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,55 (ddd, 1 H), 7,29 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 196 (M^{+}).
Ejemplo 57A
Ácido 5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico
69
Partiendo de 2,4 g (10,5 mmol) de éster metílico del ácido 5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 2,1 g (93,1% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,88 (s, 1 H, a), 8,17 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,56 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 214 (M^{+}).
Ejemplo 58A
Ácido 5,6-dimetoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico
70
Partiendo de 1,0 g (2,97 mmol) de éster metílico del ácido 5,6-dimetoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 0,77 g (99% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,17 (s, 1 H, a), 7,93 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 239 (M^{+}), 256 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 59A
Ácido 6-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico
71
Partiendo de 2,52 g (11,34 mmol) de éster metílico del ácido 6-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 2,26 g (95,7% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,29 (s, 1 H, a), 8,01 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 3,86 (s, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 209 (M+H+), 226 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 60A
Ácido 4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
72
Partiendo de 1,0 g (4,22 mmol) de éster metílico del ácido 4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 0,89 g (94,1% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 14,08 (m, 1 H, a), 8,58 (d, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,0 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 241 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 61A
Ácido 7-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico
73
Partiendo de 3,6 g (13,7 mmol) de éster metílico del ácido 7-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico se obtienen 3,08 g (99,5% d.Th.) del producto deseado.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,79 (s, 1 H, a), 8,58 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,0 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 241 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 62A
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
74
Se hacen reaccionar 290 mg (1,30 mmol) de ácido 6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 258,7 mg (1,30 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 592,8 mg (1,56 mmol) de HATU, 604,5 mg (4,68 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se combinan las fracciones de producto, se mezclan con ácido clorhídrico 1 N, se concentra posteriormente y se seca a alto vacío. Se obtienen 297 mg (62,1% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 8,95 (s, 1 H), 8,29 (dd, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H),3,52-3,22 (m, 5 H), 2,40 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,11 (m, 2 H), 1,97 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 63A
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cloro-6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
75
Se hacen reaccionar 427 mg (1,66 mmol) de ácido 3-cloro-6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 300 mg (1,51 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 687,4 mg (1,81 mmol) de HATU, 701 mg (5,43 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 4,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general. Se añaden 20 ml de metanol y 4 g de Dowex WX2-200 y se agita durante 1 h a TA. Se filtra y se lava sucesivamente con agua, metanol, metanol/ácido trifluoroacético 9:1 y metanol/ácido trifluoroacético 1:1. Tras concentrar el filtrado se obtienen 270 mg (49% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,24 (d, 1 H), 8,77 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,70-3,22 (m, 2 H), 3,14 (m, 1 H), 2,97-2,44 (m, 4 H), 1,93 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,60 (m, 2 H), 1,39 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 366 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplos de realización
Ejemplo 1
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-bromo-1-benzotiofen-2-carboxamida
76 
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Se hacen reaccionar 133,7 mg (0,52 mmol) de ácido 5-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico, 155,4 mg (0,78 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminoquinuclidina, 296,7 mg (0,78 mmol) de HATU, 369,8 mg (2,86 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante A). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en acetonitrilo y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Finalmente se elimina el disolvente. Se aíslan 175 mg (84% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,44 (sa, 1 H), 8,95 (d, 1 H), 8,30-8,10 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 4,38-4,20 (m, 1 H), 3,80-3,55 (m, 1 H), 3,42-3,05 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,62 (m, 3 H) ppm.
CL-EM (procedimiento A): R_{t} = 2,63 min., EM (ESIpos): m/z = 365 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 2
Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-bromo-1-benzotiofen-2-carboxamida
77 
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Se efectúa la realización del ensayo de la misma manera y dimensión que se describe en el ejemplo 1, con diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 174 mg (83% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 1.
Ejemplo 3
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida
78
Se hacen reaccionar 102,1 mg (0,52 mmol) de ácido 6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 155,4 mg (0,78 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 296,7 mg (0,78 mmol) de HATU, 369,8 mg (2,86 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante A). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en acetonitrilo y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Finalmente se elimina el disolvente. Se aíslan 22 mg (14% d.Th.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento B): R_{t} =1,22 min., EM (ESIpos): m/z = 305 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 4
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metil-1-benzotiofen-2-carboxamida
79
Se hacen reaccionar 100,0 mg (0,52 mmol) de ácido 5-metil-1-benzotiofen-2-carboxílico, 155,4 mg (0,78 mmol) de R-3-aminoquinuclidina, 296,7 mg (0,78 mmol) de HATU, 369,8 mg (2,86 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante A). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en THF y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Finalmente se elimina el disolvente. Se aíslan 57 mg (36% d.Th.) del compuesto del título.
EM (ESIpos): m/z = 301 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento A): R_{t} = 2,50 min., EM (ESIpos): m/z = 301 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 5 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metil-1-benzotiofen-2-carboxamida
80
Se efectúa la realización del ensayo de la misma manera y dimensión que se describe en el ejemplo 4, con diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 117 mg (75% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 4.
Ejemplo 6 N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida
81
Se hacen reaccionar 35 mg (0,20 mmol) de ácido tieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico, 58,3 mg (0,29 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 111,4 mg (0,29 mmol) de HATU, 138,8 mg (1,07 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante A). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa y posteriormente se purifica de manera precisa sobre Kieselgel 60 (fase móvil: diclorometano/metanol/amoniaco 90:9:1). Se aíslan 44 mg (78% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,74 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 4,02-3,92 (m, 1 H), 3,55-3,38 (m, 1 H), 2,95-2,85 (m, 1 H), 2,78-2,63 (m, 4 H), 1,95-1,80 (m, 2 H), 1,68-1,52 (m, 2 H), 1,40-1,30 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 288 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento A): R_{t} = 0,39 min., EM (ESIpos): m/z = 288 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 7 N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida
82
Se efectúa la realización del ensayo de la misma manera y dimensión que se describe en el ejemplo 6, con diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 38 mg (68% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 6.
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Ejemplo 8 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
83
Se hacen reaccionar 45,0 mg (0,25 mmol) de ácido tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico, 75,0 mg (0,38 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina,143,2 mg (0,38 mmol) de HATU, 178,5 mg (1,38 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante A). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se aíslan 37 mg (51% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,49 (sa, 1 H), 8,93 (d, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 8,42 (dd, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,52 (dd,1 H), 4,38-4,20 (m, 1 H), 3,80-3,55 (m, 1 H), 3,42-3,05 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,62 (m, 3 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 288 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento A): R_{t} = 0,37 min., EM (ESIpos): m/z = 288 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 9 Clorhidrato de rac-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
84
A una disolución de 180 mg (0,81 mmol) de ácido 5-nitrotiofen-2-carboxílico y diisopropiletilamina (0,8 ml) en 4 ml de DMF se le añaden a TA en primer lugar 244 mg (0,76 mmol) de TBTU y 104 mg (0,78 mmol) de HOBt, posteriormente se añaden 153 mg (0,77 mmol) de diclorhidrato de 3-aminoquinuclidina. Se agita la mezcla durante 4 h a TA. Se concentra para el tratamiento y se absorbe en una mezcla de cloroformo e hidróxido de sodio acuoso en exceso. Se separan las fases y se extrae posteriormente la fase acuosa varias veces con cloroformo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentran y se realiza una cromatografía del producto bruto en gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol/amoniaco concentrado 100:5:0,5 \rightarrow 100:20:2). Se absorbe el producto obtenido en THF, se mezcla con HCl en exceso en dietil éter, se concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 136 mg (47% d.Th.) del clorhidrato.
^{1}H-RMN (200,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,20 (sa, 1 H), 9,32 (d, 1 H), 8,90 (d,1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,40-8,20 (m, 2 H), 4,40-4,35 (m, 1 H), 3,75-3,60 (m, 1 H), 3,42-3,15 (m, 4 H), 2,28-2,05 (m, 2 H), 2,00-1,65 (m, 3 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 10 Diclorhidrato de rac-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
85
Se disuelven 129 mg (0,35 mmol) de clorhidrato de rac-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida en una mezcla de 5 ml de ácido acético y 3 ml de agua. Se añaden 114,7 mg (1,75 mmol) de zinc y se agitan posteriormente durante 5 h a TA. Se filtra la mezcla de reacción sobre diatomita, se libera del disolvente y se absorbe en diclorometano. Se lava la disolución resultante con hidróxido de sodio 1 N. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y posteriormente se libera del disolvente a vacío. Se disuelve el sólido resultante en poco THF y se mezcla con un exceso de HCl 1 N en dietil éter. Finalmente se destila el THF. Se aíslan 103 mg (80% d.Th.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento A): R_{t} = 0,36 min., EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 11 Clorhidrato rac-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-acetilamino-1-benzotiofen-2-carboxamida
86
Se disuelven 41,0 mg (0,12 mmol) de diclorhidrato de rac-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida junto con 36,8 mg (0,36 mmol) de trietilamina en 1,5 ml de DMF. A 0ºC se añaden 14,3 mg (0,18 mmol) de cloruro de acetilo y se agita adicionalmente durante la noche a TA. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se aíslan 29 mg (63% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,55 (sa, 1 H), 10,25 (s, 1 H), 9,20 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 4,38-4,25 (m, 1 H), 3,65-3,55 (m, 1 H), 3,50-3,35 (m, 2 H), 3,25-3,10 (m, 3 H), 2,22-2,10 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,95-1,80 (m, 2 H), 1,80-1,70 (m, 1 H) ppm.
CL-EM (procedimiento A): R_{t} = 1,22 min., EM (ESIpos): m/z = 344 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 12
Clorhidrato de N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)tieno[2,3-b]quinolin-2-carboxamida
87
De manera análoga a la especificación para el compuesto del ejemplo 9 se obtienen partiendo de 242 mg (1,05 mmol) de ácido tieno[2,3-b]quinolin-2-carboxílico [Lit.: B. Bhat et al., Synthesis, 673 y siguientes (1984)] un total de 314 mg (83% d.Th.) del compuesto del título como sólido incoloro.
^{1}H-RMN (300,1 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,50 (sa, 1 H), 9,45 (d, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,86 (mc, 1 H), 7,66 (mc, 1 H), 3,72-3,58 (m, 2 H), 3,50-3,40 (m, 2 H), 3,30-3,15 (m, 3 H), 2,28-2,15 (m, 2 H), 1,98-1,86 (m, 2 H), 1,82-1,70 (m, 1 H), 1,80-1,70 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 338 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 13 Clorhidrato de N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzotiofen-2-carboxamida
88
De manera análoga a la especificación para el compuesto del ejemplo 9 se obtienen partiendo de 326 mg (1,83 mmol) de ácido benzotiofen-2-carboxílico un total de 332 mg (56% d.Th.) del compuesto del título como sólido incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 8,1 (s, 1 H), 7,90 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,55-3,20 (m, 5 H), 2,4-2,20 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 287 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 14
Clorhidrato de N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-cloro-1-benzotiofen-2-carboxamida
89 
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De manera análoga a la especificación para el compuesto del ejemplo 9 se obtienen partiendo de 122 mg (0,57 mmol) de ácido 3-clorobenzotiofen-2-carboxílico un total de 26 mg (13% d.Th.) del compuesto del título como sólido incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 8,00 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 4,55 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,55-3,20 (m, 5 H), 2,50 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,15 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 321 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 15 Clorhidrato de N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-7-bromo-1-benzotiofen-2-carboxamida
90 
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De manera análoga a la especificación para el compuesto del ejemplo 9 partiendo de 271 mg (1,05 mmol) de ácido 3-clorobenzotiofen-2-carboxílico se obtienen 121 mg en total (29% d.Th.) del compuesto del título en forma de sólido incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD3OD): \delta = 8,25 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,55-3,30 (m, 5 H), 2,40 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 365 (M+H)^{+} (base libre).
\newpage
Ejemplo 16
Clorhidrato de N-(1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida
91 
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De manera análoga a la especificación para el compuesto del ejemplo 9 partiendo de 165 mg (0,91 mmol) de ácido benzofuran-2-carboxílico se obtienen 218 mg en total (78% d.Th.) del compuesto del título en forma de sólido incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 11,50 (s, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,40-3,20 (m, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,95-1,75 (m, 2 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 271 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 17 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]benzofuran-2-carboxamida
92 
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De manera análoga a la especificación para el compuesto del ejemplo 16 se obtiene el producto enantiómero correspondiente mediante la reacción correspondiente con diclorhidrato de 3R-aminoquinuclidina. Los datos analíticos coinciden con los del ejemplo 16.
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Ejemplo 18
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-bromobenzotiofen-2-carboxamida
93 
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De manera análoga a la especificación del ejemplo 15, se obtiene el producto enantiómero correspondiente mediante la reacción correspondiente con diclorhidrato de 3R-aminoquinuclidina. Los datos analíticos coinciden con los del ejemplo 15.
\newpage
Ejemplo 19
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-1-benzofuran-2-carboxamida
94
Se hacen reaccionar 190 mg (0,98 mmol) de ácido 7-metoxibenzofuran-2-carboxílico, 200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de HATU, 461 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. A continuación, se mezcla el producto con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se aíslan 202 mg (61% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,55 (s, 1 H, a), 8,91 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,36-7,22 (m, 2 H), 7,11-7,07 (m, 1 H), 4,43-4,29 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,70-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 301 (M^{+}H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 2,80 min., m/z = 301 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 20
Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-1-benzofuran-2-carboxamida
95
La realización del ensayo tiene lugar de igual manera y dimensión que en el ejemplo 19, aunque con la utilización de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 180 mg (54% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 19.
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Ejemplo 21
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5,7-dicloro-1-benzofuran-2-carboxamida.
96
Se hacen reaccionar 227 mg (0,98 mmol) de ácido 5,7-diclorobenzofuran-2-carboxílico, 200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 449 mg (1,18 mmol) de HATU, 458 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. A continuación, se mezcla el producto con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Se extrae el disolvente a presión reducida. Se aíslan 169 mg (46% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,01 (s, 1 H, a), 9,11 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 4,43-4,29 (m, 1 H), 3,70-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 339 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 3,21 min., m/z = 339 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 22
Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5,7-dicloro-1-benzofuran-2-carboxamida
97
La realización del ensayo tiene lugar de igual manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 21, aunque con la utilización de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 216 mg (58% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 21.
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Ejemplo 23
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamida
98
Se hacen reaccionar 240 mg (0,98 mmol) de ácido 5-bromobenzofuran-2-carboxílico, 200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de HATU, 460 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Posteriormente, se mezcla el producto con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se aíslan 202 mg (53% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,38 (s, 1 H, a), 8,88 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,38-7,20 (m, 2 H), 7,09 (dd, 1 H), 4,43-4,29 (m, 1 H), 3,70-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 349 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 2,71 min., m/z = 349 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 24 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamida
99
La realización del ensayo tiene lugar de igual manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 23, aunque con la utilización de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 277 mg (73% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 23.
Ejemplo 25
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-1-benzofuran-2-carboxamida.
100
Se hacen reaccionar 190 mg (0,98 mmol) de ácido 5-clorobenzofuran-2-carboxílico, 200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de HATU, 460 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Posteriormente, se mezcla el producto con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se aíslan 145 mg (43% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,78 (s, 1 H, a), 9,07 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 4,43-4,29 (m, 1 H), 3,70-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 305 (M+H)^{+}.
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 2,96 min., m/z = 305 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 26 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-1-benzofuran-2-carboxamida
101
La realización del ensayo tiene lugar de igual manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 25, aunque con la utilización de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 100 mg (30% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 25.
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Ejemplo 27
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
102 
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Se hacen reaccionar 230 mg (0,98 mmol) de ácido 7-metoxi-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxílico, 200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de HATU, 460 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Posteriormente, se mezcla el producto con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se obtienen 127 mg (34% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,56 (s, 1 H, a), 9,10 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 4,43-4,29 (m, 1 H), 4,10 (s, 3 H), 3,70-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 346 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 3,16 min., m/z = 346 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 28
Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
103 
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La realización del ensayo tiene lugar de igual manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 27, aunque con la utilización de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 83 mg (20% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 27.
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Ejemplo 29
Diclorhidrato de 5-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-1-benzofuran-2-carboxamida
104
En primer lugar, se transfiere clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida (120 mg, 0,31 mmol) en la base libre. Para ello se absorbe en etil éster del ácido acético y se mezcla con hidróxido de sodio acuoso al 30%. Se extrae la fase acuosa repetidas veces con etil éster del ácido acético. Se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve la base libre en 3 ml de metanol. Se añaden 120 mg (1,84 mmol) de formiato de amonio y se calienta 4 h a reflujo. Se filtra la mezcla de reacción sobre Celite y se vuelve a lavar con etanol y etil éster del ácido acético. Se purifica finamente el producto bruto sobre Kieselgel 60 (fase móvil: diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol 10:1 \rightarrow diclorometano/metanol/amoniaco 80:20:2). Se mezcló la base libre con un exceso de HCl 4 N en dioxano. Finalmente, se elimina el disolvente a presión reducida. Se obtienen 25 mg (17% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O): \delta = 7,62 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 4,56-4,50 (m, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 3,90-3,80 (m, 1 H), 3,55-3,30 (m, 5 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,35-2,21 (m, 1 H), 2,20-2,05 (m, 2 H), 2,06-1,93 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 0,43 min., m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 30
N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
105
Se hacen reaccionar 1248 mg (6,03 mmol) de ácido 5-nitrobenzofuran-2-carboxílico, 1000 mg (5,02 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminoquinuclidina, 2291 mg (6,03 mmol) de HATU, 2250 mg (18,08 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 15 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se elimina el DMF a presión reducida. Se absorbe la mezcla de reacción en metanol y se agita junto con una resina de intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200) durante aproximadamente 40 min. Se lava el intercambiador iónico cargado seis veces con 100 ml de metanol cada vez. A continuación se eluye con metanol/trietilamina de 99:1 a 90:10. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se absorbe el producto en hidróxido de sodio acuoso 1 N y se extrae tres veces con etil éster del ácido acético. Se seca sobre sulfato de magnesio. Se aíslan 1100 mg (69% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 8,67 (d, 1 H), 8,36 (dd, 3 H), 7,75 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 4,24-4,18 (m, 1 H), 3,34-3,29 (m, 1 H), 3,07-2,97 (m, 1 H), 2,93-2,77 (m, 4 H), 2,13-2,05 (m, 1 H), 1,98-1,86 (m, 1 H), 1,84-1,75 (m, 2 H), 1,63-1,53 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 2,28 min., m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 31 N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
106
Se hacen reaccionar 187 mg (0,90 mmol) de ácido 5-nitrobenzofuran-2-carboxílico, 150 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de (S)-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (3,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se obtienen 169,1 mg (70% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 30.
Ejemplo 32
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-amino-1-benzofuran-2-carboxamida
107
Se mezcla N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida (100 mg, 0,32 mmol) con 2,0 ml (4 mmol) de una disolución de cloruro de estaño (II) 2 M en DMF. Se agita durante toda la noche. Se añade sobre agua la mezcla de reacción y se hace básica con hidróxido de sodio acuoso 1 N. Se extrae la fase acuosa seis veces con etil éster del ácido acético. Se secan sobre sulfato de magnesio las fases orgánicas combinadas y se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se absorbe en metanol el producto bruto y se agita junto con una resina de intercambio iónico (Dowex WX2-200) durante aproximadamente 20 min. Se lava el intercambiador iónico cargado tres veces con 30 ml de metanol cada una, después con agua/metanol 8:2, de nuevo con metanol, con diclorometano y finalmente de nuevo con metanol. Se eluye el producto con metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se aíslan 52 mg (58% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 7,35 (d, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,89 (dd, 3 H), 4,24-4,18 (m, 1 H), 3,34-3,29 (m, 1 H), 3,07-2,97 (m, 1 H), 2,93-2,77 (m, 4 H), 2,13-2,05 (m, 1 H), 1,98-1,86 (m, 1 H), 1,84-1,75 (m, 2 H), 1,63-1,53 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 286 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 2,02 min., m/z = 286 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 33
N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-amino-1-benzofuran-2-carboxamida
108
Se mezcla N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida (135 mg, 0,32 mmol) con 2,0 ml (4 mmol) de una disolución de cloruro de estaño (II) 2 M en DMF y se agita 18 h a TA. Se absorbe el producto bruto en metanol y se agita junto con una resina de intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200) durante aproximadamente 20 min. Se lava el intercambiador iónico cargado tres veces con 30 ml de metanol cada una, después con agua/metanol 8:2, de nuevo con metanol, con diclorometano y finalmente de nuevo con metanol. Se eluye el producto con metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor y se mezcla la mezcla en bruto con 20 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N. Se extrae la fase acuosa seis veces con 20 ml de etil éster del ácido acético cada una. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se liberan del disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se aíslan 100,7 mg (82% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 32.
Ejemplo 34
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
109
Se hacen reaccionar 1040 mg (5,02 mmol) de ácido 6-nitrobenzofuran-2-carboxílico, 1000 mg (5,02 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminoquinuclidina, 2290 mg (6,03 mmol) de HATU, 2250 mg (18,08 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 15 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se elimina la DMF a presión reducida. Se absorbe el producto en 100 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se extrae tres veces con 50 ml de etil éster del ácido acético cada una. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se liberan de disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se absorbe la mezcla de reacción en metanol y se agita junto con una resina de intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200) durante aproximadamente 40 min. Se lava el intercambiador iónico cargado seis veces son 100 ml de metanol cada una. A continuación, se eluye con metanol/trietilamina de 99:1 a 90:10. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se seca sobre sulfato de magnesio. Se aíslan 1,75 g (99% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,45 (s, 1 H), 8,25 (dd, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 4,35-4,18 (m, 1 H), 3,1-2,82 (m, 5 H), 2,20-2,10 (m, 1 H), 1,98-1,53 (m, 5 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
HPLC: R_{t} = 3,6 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 2,62 min., m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 35
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-amino-1-benzofuran-2-carboxamida
110
Se mezcla N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida (1550 mg, 4,92 mmol) con 15,0 ml (30 mmol) de una disolución de cloruro de estaño (II) 2 M en DMF. Se agita durante toda la noche. Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se absorbe el producto bruto en metanol y se agita junto con una resina de intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200) durante aproximadamente 1 h. Se lava el intercambiador iónico cargado con metanol, después con agua, DMF, de nuevo con metanol, con diclorometano y finalmente de nuevo con metanol. Se eluye el producto con metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se purifica el producto bruto sobre Kieselgel 60 (fase móvil: diclorometano/trietanolamina 100:1 \rightarrow diclorometano/metanol/trietanolamina 100:1:1 \rightarrow diclorometano/metanol/trietanolamina 90:10:1). Se aíslan 643 mg (46% d.Th.) del compuesto del título.
EM (ESIpos): m/z = 286 (M+H)^{+} (base libre).
HPLC: R_{t} = 2,6 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento G): R_{t} = 1,62 min., m/z = 286 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 36
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida
111
Se hacen reaccionar 1040 mg (5,02 mmol) de ácido 6-nitrobenzofuran-2-carboxílico, 1000 mg (5,02 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminoquinuclidina, 2290 mg (6,03 mmol) de HATU, 2250 mg (18,08 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 9 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se elimina la DMF a presión reducida. Se absorbe el producto en 100 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se extrae tres veces con 50 ml de etil éster del ácido acético cada una. Se lavan las fases orgánicas combinadas ocho veces con hidróxido de sodio 1 N y una vez con disolución de sal común saturada, finalmente se secan sobre sulfato de magnesio y se liberan de disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se obtienen 1,34 g (79% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 8,35 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 4,25-4,18 (m, 1 H), 3,40-3,31 (m, 1 H), 3,10-2,97 (m, 1 H), 2,93-2,77 (m, 4 H), 2,13-2,05 (m, 1 H), 2,03-1,92 (m, 1 H), 1,84-1,75 (m, 2 H), 1,63-1,53 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
HPLC: R_{t} = 3,55 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento E): R_{t} = 3,15 min., m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 37 N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-amino-1-benzofuran-2-carboxamida
112
Se mezcla N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-nitro-1-benzofuran-2-carboxamida (1340 mg, 4,25 mmol) con 6,0 ml (12 mmol) de una disolución de cloruro de estaño (II) 2 M en DMF. Se agita durante toda la noche. Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se absorbe el producto bruto en metanol y se agita junto con una resina de intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200) durante aproximadamente 1 h. Se lava el intercambiador iónico cargado con metanol, después con agua, de nuevo con metanol, con DMF, de nuevo con metanol, con THF, de nuevo con metanol, con diclorometano y finalmente otra vez con metanol. Se eluye el producto con metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se obtienen 1200 mg (98% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8,18 (m, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 5,45 (sa, 1 H), 4,06-3,94 (m, 1 H), 3,29-3,15 (m, 1 H), 3,04-2,88 (m, 1 H), 2,85-2,65 (m, 4 H), 1,98-1,77 (m, 2 H), 1,72-1,54 (m, 2 H),1,48-1,32 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 286 (M+H)^{+} (base libre).
HPLC: R_{t} = 2,95 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento E): R_{t} = 3,03 min., m/z = 286 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 38 N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5,7-difluoro-1-benzofuran-2-carboxamida
113
Se hacen reaccionar 55 mg (0,28 mmol) de ácido 5,7-difluoro-1-benzofuran-2-carboxílico, 50 mg (0,25 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminoquinuclidina, 114,6 mg (0,3 mmol) de HATU, 117 mg (0,9 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se elimina la DMF a presión reducida y se disuelve el producto bruto en hidróxido de sodio acuoso 1 N. Se extrae la fase acuosa con etil éster del ácido acético. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se absorbe el producto bruto en metanol y se agita junto con una resina de intercambio iónico (Dowex WX2-200) durante aproximadamente 20 min. Se lava el intercambiador iónico cargado tres veces con 30 ml de metanol cada una, después con agua, de nuevo con metanol, con diclorometano y finalmente de nuevo con metanol. Se eluye el producto con metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se aíslan 40 mg (52% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 7,58-7,55 (d, 1 H), 7,34-7,29 (m, 1 H), 7,20-7,13 (m, 1 H), 4,24-4,18 (m, 1 H), 3,34-3,29 (m, 1 H), 3,07-2,97 (m, 1 H), 2,93-2,77 (m, 4 H), 2,13-2,05 (m, 1 H), 1,98-1,86 (m, 1 H), 1,84-1,75 (m, 2 H), 1,63-1,53 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 307 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 2,70 min., m/z = 307 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 39
N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5,7-difluoro-1-benzofuran-2-carboxamida
114
La realización del ensayo tiene lugar de igual manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 38, aunque con la utilización de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 63 mg (82% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 38.
Ejemplo 40 N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamida
115 
\newpage
Se hacen reaccionar 143 mg (0,55 mmol) de ácido 5-fluoro-7-bromo-1-benzofuran-2-carboxílico, 100 mg (0,50 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminoquinuclidina, 229,14 mg (0,6 mmol) de HATU, 234 mg (1,81 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se elimina la DMF a presión reducida y se disuelve el producto bruto en hidróxido de sodio acuoso 1 N. Se extrae la fase acuosa con etil éster del ácido acético y se lava con disolución de sal común. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se absorbe el producto bruto en metanol y se agita junto con una resina de intercambio iónico (Dowex WX2-200) durante aproximadamente 20 min. Se lava el intercambiador iónico cargado tres veces con 30 ml de metanol cada una, después con agua, de nuevo con metanol, con diclorometano y finalmente de nuevo con metanol. Se eluye el producto con metanol/trietilamina 95:5. Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se aíslan 181 mg (98% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 7,59 (d, 1 H), 7,53-7,46 (m, 2 H), 4,24-4,18 (m, 1 H), 3,34-3,29 (m, 1 H), 3,07-2,97 (m, 1 H), 2,93-2,77 (m, 4 H), 2,13-2,05 (m, 1 H), 1,98-1,86 (m, 1 H), 1,84-1,75 (m, 2 H), 1,63-1,53 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 367 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 2,92 min., m/z = 367 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 41 N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamida
116
La realización del ensayo tiene lugar de igual manera y con la mitad de la cantidad de los eductos y los reactivos que para el compuesto del ejemplo 40, aunque con la utilización de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 115 mg (47% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 40.
Ejemplo 42
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamida
117
Se hacen reaccionar 180 mg (1,00 mmol) de ácido 5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxílico, 200 mg (1,0 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 460 mg (1,2 mmol) de HATU, 470 mg (3,62 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción por HPLC preparativa. Se mezcla el producto así purificado con hidróxido de sodio acuoso 1 N y se extrae con etil éster del ácido acético. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el producto en metanol y se transfiere en el clorhidrato con un exceso de HCL 4 N en dioxano. Se aíslan 256 mg (79% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,23 (s, 1 H, a), 9,12 (d, 1 H), 7,76-7,59 (m, 3 H), 7,40-7,29 (m, 1 H), 4,42-4,27 (m, 1 H), 3,70-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 289 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 1,4 min., m/z = 289 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 43
Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamida
118
La realización del ensayo tiene lugar de igual manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 42, aunque con la utilización de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 224 mg (69% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 42.
Ejemplo 44
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamida
119
Se hacen reaccionar 130 mg (0,73 mmol) de ácido 7-fluorobenzofuran-2-carboxílico, 150 mg (0,73 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 330 mg (0,87 mmol) de HATU, 340 mg (2,62 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. A continuación se mezcla el producto con un exceso de HCl 4 N en dioxano. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se aíslan 116 mg (49% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 7,67-7,53 (m, 1 H), 7,40-7,22 (m, 2 H), 4,54-4,46 (m, 1 H), 3,92-3,79 (m, 1 H), 3,53-3,29 (m, 1 H), 3,53-3,29 (m, 4 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 2,17-2,07 (m, 2 H), 2,06-1,92 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 289 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 2,50 min., m/z = 289 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 45
Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamida
120
La realización del ensayo tiene lugar de igual manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 44, aunque con la utilización de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 115 mg (47% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 44.
Ejemplo 46
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamida
121
Se hacen reaccionar 300 mg (1,25 mmol) de ácido 7-bromobenzofuran-2-carboxílico, 248 mg (1,25 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 568 mg (1,494 mmol) de HATU, 579 mg (4,48 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se absorbe en metanol el producto bruto y se agita junto con una resina de intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200) durante aproximadamente 30 min. Se lava el intercambiador iónico cargado con DMF, agua, metanol, diclorometano, agua, DMF y otra vez con metanol. Se eluye el producto con metanol/trietilamina 90:10. Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Se purifica el producto anteriormente purificado mediante HPLC preparativa. Se aíslan 320 mg (74% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): 8,41 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,68-7,60 (m, 2 H), 7,25 (t, 1 H), 4,54-4,46 (m, 1 H), 3,78-3,68 (m, 1 H), 3,52-3,38 (m, 1 H), 3,38-3,22 (m, 4 H), 2,46-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,18 (m, 1 H), 2,18-2,04 (m, 2 H), 1,98-1,86 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,80 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 349 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento G): R_{t} = 2,67 min., m/z = 349 (M+H)^{+} (base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromo-1-benzofuran-2-carboxamida
122
Se hacen reaccionar 3,8 g (15,77 mmol) de ácido 6-bromobenzofuran-2-carboxílico, 3,14 g (15,77 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 7,19 g (18,92 mmol) de HATU, 7,34 g (56,76 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 50 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se absorbe en metanol el producto bruto y se agita junto con una resina de intercambio iónico ácida (Dowex WX2-200) durante aproximadamente 20 min. Se lava el intercambiador iónico cargado sucesivamente con metanol, diclorometano y de nuevo con metanol. Se eluye el producto con metanol/trietilamina 90:10. Se elimina el disolvente a presión reducida en un rotavapor. Finalmente, se eliminan los últimos restos del disolvente a alto vacío. Se aíslan 5,14 g (85% d.Th.) del compuesto del título. Para la analítica se transfiere en el clorhidrato una pequeña cantidad del producto mediante HCl 4 N en dioxano.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,55 (s, 1 H, a), 9,22 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,75-7,55 (m, 3 H), 4,43-4,29 (m, 1 H), 3,70-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H), 1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 349 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento G): R_{t} = 1,49 min., m/z = 349 (M+H)^{+} (base libre).
\newpage
Ejemplo 48
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]nafto[1,2-b]furan-2-carboxamida
Se hacen reaccionar 210 mg (0,98 mmol) de ácido nafto[1,2-b]furan-2-carboxílico, 200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de HATU, 460 mg (3,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. A continuación se mezcla el producto con un exceso de ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se aíslan 74 mg (21% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,60 (s, 1 H, a), 9,04 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,13-8,00 (m, 2 H), 7,84 (d, 1 H), 7,74-7,56 (m, 2 H), 4,43-4,29 (m, 1 H), 3,70-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,10 (m, 5 H), 2,25-2,00 (m, 2 H), 1,98-1,82 (m, 2 H),1,80-1,60 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 321 (M+H)^{+} (base libre).
CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 3,10 min., m/z = 321 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 49
Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]nafto[1,2-b]furan-2-carboxamida
123
La realización del ensayo tiene lugar de igual manera y dimensión que para el compuesto del ejemplo 48, aunque con la utilización de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina. Se aíslan 300 mg (85% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 48.
Ejemplo 50
N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(2-ciclopropil-2-oxoetil)-1-benzofuran-2-carboxamida
124
Se secan 150 mg (0,43 mmol) de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromo-1-benzofuran-2-carboxamida, 27 mg (0,04 mmol) de rac-BINAP, 45 mg (0,47 mmol) de terc-butilato de sodio y 20 mg (0,02 mmol) de Tris(bencilidenacetona)dipaladio a alto vacío durante 1 h. Se añaden 2 ml de dioxano en atmósfera de argón. Se añaden gota a gota 72 mg (0,86 mmol) de metilciclopropilcetona y se calienta durante toda la noche hasta 85ºC. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa. Se elimina el disolvente a presión reducida. Finalmente, se eliminan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aíslan 75 mg (50% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 7,62-7,49 (m, 3 H), 7,35-7,30 (m, 1 H), 4,54-4,45 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 3,87-3,77 (m, 1 H), 3,53-3,24 (m, 5 H), 2,42-2,31 (m, 1 H), 2,30-2,19 (m, 1 H), 2,20-2,04 (m, 3 H), 1,98-1,88 (m, 1 H), 1,01-0,87 (m, 4 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 353 (M+H)^{+}.
Ejemplo 51 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida
125
Se hacen reaccionar 322,2 mg (1,81 mmol) de ácido benzotiofen-2-carboxílico, 300,0 mg (1,51 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 687,4 mg (1,81 mmol) de HATU, 701,1 mg (5,43 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla 1:1 de metanol y ácido clorhídrico acuoso 1 N y a continuación se concentra. Se obtienen 67 mg (13,8% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del racemato (ejemplo 13).
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Ejemplo 52 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxamida
126
Se hacen reaccionar 900,0 mg (3,50 mmol) de ácido 4-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico, 697,0 mg (3,50 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 1597,1 mg (4,20 mmol) de HATU, 1628,7 mg (12,60 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 8,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla 1:1 de HCl 4 M en dioxano y ácido clorhídrico acuoso 1 N y a continuación se concentra. La recristalización en metanol/etanol (1:10) produce 594 mg (42,1% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,81 (s, 1 H, a), 8,76 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,51-2,93 (m, 6 H), 2,12-1,92 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,58 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 366 (M, ^{81}Br)^{+}, 364 (M, ^{79}Br)^{+} (base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxamida
127
Se hacen reaccionar 122,8 mg (aproximadamente 0,55 mmol) de una mezcla 1:1 de tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxilato de metilo y ácido tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxílico, 100 mg (0,50 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 229,1 mg (0,60 mmol) de HATU, 233,7 mg (1,81 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, se concentra posteriormente y se seca a alto vacío. Se obtienen 29 mg (15,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,18 (s, 1 H, a), 8,87 (d, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,12 (s, 2 H),4,29 (m, 1 H), 3,90-3,55 (m, 2 H), 3,43-3,12 (m, 5 H), 2,20 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 331 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 54 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxamida
128
Se hacen reaccionar 122,8 mg (aproximadamente 0,55 mmol) de una mezcla de tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxilato de metilo y ácido tieno[2,3-f][1,3]benzodioxol-6-carboxílico, 100 mg (0,50 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 229,1 mg (0,60 mmol) de HATU, 233,7 mg (1,81 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, se concentra posteriormente y se seca a alto vacío. Se obtienen 46 mg (25% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 53.
Ejemplo 55 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
129
Se hacen reaccionar 420 mg (1,88 mmol) de ácido 5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 374,7 mg (1,88 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 858,6 mg (2,26 mmol) de HATU, 875,5 mg (6,78 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se suspende el precipitado generado en HCl 1 N en dietil éter, se filtra, se lava dos veces con diclorometano y se seca a alto vacío. Se obtienen 523 mg (75,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,45 (s, 1 H, a), 9,43 (d, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,30 (m, 2 H), 4,35 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 3,23 (m, ^{3}H), 2,24 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,76 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 56 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cloro-6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida
130
Se hacen reaccionar 191,1 mg (0,83 mmol) de ácido 3-cloro-6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 223,3 mg (77,4% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,67 (m, 1 H), 8,82 (d, 1 H), 8,11 (dd, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,50 (ddd, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,80-3,08 (m, 6 H), 2,27 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,00-1,68 (m, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 339 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 57 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cloro-6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida
131
Se hacen reaccionar 158 mg (0,69 mmol) de ácido 3-cloro-6-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 124 mg (0,62 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 284,2 mg (0,75 mmol) de HATU, 289,8 mg (2,24 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de HCl 4 M en dioxano y metanol y a continuación se concentra de nuevo. Se obtienen 190,5 mg (81,5% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 56.
Ejemplo 58 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida
132
Se hacen reaccionar 162,6 mg (0,83 mmol) de ácido 3-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 126,9 mg (48% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,84 (s, 1 H, a), 9,11 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H),4,32 (m, 1 H), 3,78-3,14 (m, 6 H), 2,28-2,03 (m, 2 H), 1,99-1,66 (m, 3 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 305 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 59 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida
133
Se hacen reaccionar 162,6 mg (0,83 mmol) de ácido 3-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 162,8 mg (63% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 58.
Ejemplo 60 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cloro-1-benzotiofen-2-carboxamida
134
Se hacen reaccionar 356,7 mg (1,68 mmol) de ácido 3-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 334 mg (1,68 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 765,3 mg (2,01 mmol) de HATU, 780,5 mg (6,04 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en HCl 4 M en dioxano y a continuación se concentra de nuevo. Se obtienen 265 mg (44,2% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del racemato (ejemplo 14).
Ejemplo 61 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cloro-l-benzotiofen-2-carboxamida
135
Se hacen reaccionar 254,2 mg (1,20 mmol) de ácido 3-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 238 mg (1,20 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 545,4 mg (1,43 mmol) de HATU, 556,1 mg (4,30 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en HCl 4 M en dioxano y a continuación se concentra de nuevo. Se obtienen 213 mg (49,9% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del racemato (ejemplo 14).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
Diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
136 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 385,0 mg (1,05 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida en 10 ml de una mezcla 1:1 de ácido acético y agua. Tras la adición de 300,0 mg (4,59 mmol) de zinc, se agita 1 h a TA. Se filtra la mezcla de reacción sobre diatomita y se vuelve a lavar con metanol. Se concentra el filtrado a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto en HCl 4 M en dioxano, se concentra a vacío y se recristaliza en acetonitrilo. Se obtienen 233 mg (59,5% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D2O): \delta = 7,99 (d, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 3,76 (ddd, 1 H),3,43-3,19 (m, 5 H), 2,32 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,01 (m, 2 H), 1,90 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 2,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+} (base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Diclorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
137 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 422 mg (1,15 mmol) de clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida en 10 ml de una mezcla 1:1 de ácido acético y agua. Tras la adición de 300,0 mg (4,59 mmol) de zinc se agita 1 h a TA. Se filtra la mezcla de reacción sobre diatomita y se vuelve a lavar con metanol. Se concentra el filtrado a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto en HCl 4 M en dioxano, se concentra a vacío y se recristaliza en acetonitrilo. Se obtienen 203 mg (47,3% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 62.
Ejemplo 64 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxamida
138
Se hacen reaccionar 204,0 mg (0,83 mmol) de ácido 7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 218,8 mg (74,3% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,50 (s, 1 H, a), 9,41 (d, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,68 (dd, 1 H),4,36 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,43 (m, 2 H), 3,20 (m, 3 H), 2,24 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 1,74 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 355 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 65 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxamida
139
Se hacen reaccionar 204,0 mg (0,83 mmol) de ácido 7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 158,6 mg (53,9% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 64.
Ejemplo 66
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxamida
140
Se hacen reaccionar 204,0 mg (0,83 mmol) de ácido 5-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 89 mg (29% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D2O + DMSO-d_{6}): \delta = 8,36 (s, 1 H), 8,19 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,76-3,52 (m, 1 H), 3,50-3,25 (m, 4 H), 2,40 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 355 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 67 Diclorhidrato de 5-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-metil-1-benzotiofen-2-carboxamida
141
Se suspenden 317 mg (0,83 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-metil-5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida en 2 ml de ácido acético. Tras la adición de 300,0 mg (4,59 mmol) de zinc se agita 1 h a TA. Se filtra la mezcla de reacción sobre diatomita y se vuelve a lavar con metanol. Se concentra el filtrado a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa. Se disuelve la fracción de producto en HCl 4 M en dioxano, se concentra a vacío y se recristaliza en acetonitrilo. Se obtienen 154 mg (47,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O): \delta = 8,10 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,52-3,31 (m, 5 H), 2,62 (s, 3 H), 2,48 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,17 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H) ppm.
EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 68 Diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
142
Se administran 87 mg (0,22 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromo-1-benzotiofen-2-carboxamida, 47,1 mg (0,26 mmol) de benzofenonimina, 12,1 mg (0,02 mmol) de rac-BINAP, 45,8 mg (0,48 mmol) de terc-butilato de sodio y 6,0 mg (0,01 mmol) de Pd_{2}(dba)_{3} bajo argón en un matraz calentado. Se añaden 1,5 ml de tolueno y se calienta la mezcla de reacción hasta 80ºC. Tras 30 min. se añaden 0,5 ml de THF y tras 6 h otros 6,0 mg (0,01 mmol) de Pd_{2}(dba)_{3}. Tras otras 6 h se realiza una filtración (filtro de 0,45 mm) y a continuación un lavado mediante HPLC preparativa. Se disuelve el aducto de benzofenonimina surgido en una mezcla 1:1 de THF y metanol bajo adición de ácido clorhídrico 1 N al 20% en volumen. Tras 1 h a TA se concentra la mezcla de reacción. Se mezcla el sólido con acetonitrilo y se filtra. Tras el secado a alto vacío se obtienen 17 mg (21% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400,1 MHz, D_{2}O): \delta = 8,11 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,52-3,30 (m, 5 H), 2,44 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,12 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 2,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 69 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxamida
143
Se hacen reaccionar 176,2 mg (0,83 mmol) de ácido 7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de HCl 4 M en dioxano y metanol y a continuación se concentra. Se obtienen 175,2 mg (65,1% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,03 (s, 1 H, a), 9,17 (d, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,52 (dd,1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,77-3,10 (m, 6 H), 2,28-2,02 (m, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,0 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 321 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 70 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxamida
144
Se hacen reaccionar 176,2 mg (0,83 mmol) de ácido 7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de HCl 4 M en dioxano y metanol y a continuación se concentra. Se obtienen 231,9 mg (85,7% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 69.
Ejemplo 71 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-(2-furoilamino)-1-benzotiofen-2-carboxamida
145
Se disuelven 30 mg (0,08 mmol) de diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida en 1 ml de DMF y se mezclan con 33,5 \mul (0,24 mmol) de trietilamina. A 0ºC se añaden 15,7 mg (0,12 mmol) de cloruro del ácido furan-2-carboxílico. Tras 3 h de agitación a TA se separa la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se concentra a vacío la fracción de producto y se destila con HCl 4 M en dioxano. Se obtienen 12 mg (34,7% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O): \delta = 7,70 (d, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,51-3,21 (m, 5 H), 2,28 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 2,00 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,6 min (procedimiento H).
CL-EM (procedimiento F): m/z = 396 (M+H)^{+} (base libre), R_{t} = 2,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-(benzoilamino)-1-benzotiofen-2-carboxamida
146
Se disuelven 30 mg (0,08 mmol) de diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida en 1 ml de DMF y se mezclan con 33,5 \mul (0,24 mmol) de trietilamina. A 0ºC se añaden 16,9 mg (0,12 mmol) de cloruro de benzoílo. Tras 3 h de agitación a TA se separa la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se concentra a vacío la fracción de producto y se destila conjuntamente con HCl 4 M en dioxano. Se obtienen 9 mg (25,4% d.Th.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento F): m/z = 406 (M+H)^{+} (base libre), R_{t} = 2,82 min.
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Ejemplo 73 Diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida
147
Procedimiento A)
Se hacen reaccionar 15 mg (0,05 mmol) de ácido 6-[(t-butoxicarbonil)amino]-1-benzotiofen-2-carboxílico, 10,2 mg (0,05 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 21,4 mg (0,06 mmol) de HATU, 21,8 mg (0,17 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se mezcla el producto con 5 ml de HCl 4 M en dioxano y se agita 30 min. a TA. Se concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 17 mg (98% d.Th.) del compuesto del título.
Procedimiento B)
Se suspenden 247 mg (0,67 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida en 1,6 ml de ácido clorhídrico 1 N y 4,3 ml de metanol y se mezclan bajo argón con 25,6 mg de paladio sobre carbón (al 5%). Se agita en una atmósfera de hidrógeno (presión normal) durante 2 h. Se filtra el contenido del matraz sobre diatomita y se concentra el filtrado a vacío hasta sequedad. Se obtienen 241 mg (95,6% d.Th.) del compuesto del título.
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Procedimiento C)
Se administran 730 mg (1,76 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxamida, 638,9 mg (3,53 mmol) de benzofenonimina, 109,8 mg (0,18 mmol) de rac-BINAP, 508,2 mg (5,29 mmol) de terc-butilato de sodio y 161,4 mg (0,18 mmol) de Pd_{2}(dba)_{3} bajo argón en un matraz calentado. Se añaden 10 ml de una mezcla 1:1 de THF y tolueno y se calienta la mezcla de reacción durante la noche hasta 85ºC. Se concentra el contenido del matraz hasta aproximadamente 7 ml y se purifica mediante HPLC preparativa. Se disuelve el aducto de benzofenonimina surgido en 5 ml de metanol y 3 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N y se agita durante 1 h a TA. Tras la concentración de la disolución se realiza una recristalización en metanol/dietil éter así como una purificación adicional mediante HPLC preparativa. Se mezclan las fracciones de producto con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Tras la concentración y el secado a alto vacío se obtienen 67 mg (10,1% d.Th.) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O): \delta = 7,95 (m, 2 H), 7,88 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,80-3,69 (m, 2 H), 3,40-3,18 (m, 4 H), 2,32 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,00 (m, 2 H), 1,89 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 2,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 74
Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluor-1-benzotiofen-2-carboxamida
148 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 162,6 mg (0,83 mmol) de ácido 5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 144,0 mg (56,1% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,01 (s, 1 H, a), 9,03 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,38 (ddd, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,43-3,15 (m, 5 H), 2,24 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,77 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 305 (M+H)^{+} (base libre).
\newpage
Ejemplo 75
Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluor-1-benzotiofen-2-carboxamida
149
Se hacen reaccionar 162,6 mg (0,83 mmol) de ácido 5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de HCl 4 M en dioxano y metanol y a continuación se concentra de nuevo. Se obtienen 127,6 mg (49,7% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 74.
Ejemplo 76 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxamida
150
Se hacen reaccionar 115 mg (0,55 mmol) de ácido 7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico, 100 mg (0,50 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 229,1 mg (0,60 mmol) de HATU, 233,7 mg (1,81 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 176,9 mg (95,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,45 (m, 1 H), 8,86 (d, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,06 (d, 1 H),4,31 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,80-3,10 (m, 6 H), 2,21 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 317 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 77 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxamida
151
Se hacen reaccionar 103,5 mg (0,50 mmol) de ácido 7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico, 90 mg (0,45 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 206,2 mg (0,54 mmol) de HATU, 210,3 mg (1,62 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 105,6 mg (66,2% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 76.
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Ejemplo 78 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida
152 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 197,1 mg (1,00 mmol) de ácido 4-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 125,0 mg (0,63 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 286,4 mg (0,75 mmol) de HATU, 292,1 mg (2,26 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 160,1 mg (73,3% d.Th.) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 305 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 79 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida
153 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 197,1 mg (1,00 mmol) de ácido 4-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 125,0 mg (0,63 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 286,4 mg (0,75 mmol) de HATU, 292,1 mg (2,26 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 85,7 mg (40,1% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 78.
Ejemplo 80 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida
154
Se hacen reaccionar 177,5 mg (0,83 mmol) de ácido 5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 110,4 mg (40,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,14 (s, 1 H, a), 9,26 (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,52 (ddd, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,50-3,07 (m, 5 H), 2,22 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 1,90 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 323 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 81 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida
155
Se hacen reaccionar 177,5 mg (0,83 mmol) de ácido 5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 150,0 mg (0,75 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 343,7 mg (0,90 mmol) de HATU, 350,5 mg (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 109,3 mg (40,4% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 80.
Ejemplo 82 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxamida
156 
\newpage
Se hacen reaccionar 100 mg (0,48 mmol) de ácido 6-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico, 86,9 mg (0,44 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 199,2 mg (0,52 mmol) de HATU, 203,13 mg (1,57 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 118,2 mg (76,7% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,77 (s, 1 H, a), 8,83 (d, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,07 (dd, 1 H),4,30 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,79-3,45 (m, 2 H), 3,39-3,10 (m, 4 H), 2,20 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,90 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 317 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 83 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxamida
157
Se hacen reaccionar 100 mg (0,48 mmol) de ácido 6-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxílico, 86,9 mg (0,44 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 199,2 mg (0,52 mmol) de HATU, 203,13 mg (1,57 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 112,5 mg (73% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 82.
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Ejemplo 84 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxamida
158
Se hacen reaccionar 320,8 mg (1,1 mmol) de ácido 6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico, 200 mg (1,0 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 458,3 mg (1,21 mmol) de HATU, 467,3 mg (3,62 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 4,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 222,1 mg (63,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,80 (m, 1 H), 9,12 (d, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H),4,33 (m, 1 H), 3,76-3,05 (m, 6 H), 2,23 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 1,76 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,6 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 312 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 85 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxamida
159
Se hacen reaccionar 112,2 mg (0,39 mmol) de ácido 6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico, 70 mg (0,35 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 160,4 mg (0,42 mmol) de HATU, 163,5 mg (1,26 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,5 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 250,1 mg (41% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 84.
Ejemplo 86 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
160
Se hacen reaccionar 246,6 mg (1,10 mmol) de ácido 4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 200 mg (1,00 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina, 458,3 mg (1,21 mmol) de HATU, 467,4 mg (3,62 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 4,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 134,3 mg (35,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,70 (s, 1 H, a), 9,23 (d, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,43 (dd, 1 H), 7,73 (dd, 1 H),4,32 (m, 1 H), 3,82-3,10 (m, 6 H), 2,27 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,77 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 87 Clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
161
Se hacen reaccionar 246,6 mg (1,10 mmol) de ácido 4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico, 200 mg (1,00 mmol) de diclorhidrato de S-3-aminoquinuclidina, 458,3 mg (1,21 mmol) de HATU, 467,4 mg (3,62 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 4,0 ml de DMF según la especificación de trabajo general (variante B). Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Tras la recristalización en metanol se obtienen 128,5 mg (34,8% d.Th.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiómero del ejemplo 86.
Ejemplo 88 Clorhidrato de 6-(acetilamino)-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida
162
Se disponen 50 mg (0,12 mmol) de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida en 0,3 ml de DMF y se mezclan con 18,7 mg (0,18 mmol) de trietilamina así como 11,6 mg (0,15 mmol) de cloruro de acetilo. Tras 16 h de agitación a TA se añaden otros 18,7 mg (0,18 mmol) de trietilamina así como 11,6 mg (0,15 mmol) de cloruro de acetilo. Tras otras 12 h de agitación a TA se purifica la disolución restante de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se disuelve el residuo en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 8 mg (17,1% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 8,34 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H),3,49 (m, 1 H), 3,42-3,26 (m, 4 H), 2,38 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,3 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 344 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 89 Diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
163
Se mezclan 70 mg (0,19 mmol) de ácido 4-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico con 2 ml de metanol y 460 \mul de ácido clorhídrico 1 N. Tras la adición de 7 mg de paladio sobre carbón (al 10%) se hidrogena la mezcla de reacción durante 2 h a TA y presión normal. Se filtra la mezcla de reacción sobre diatomita y se purifica mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se mezclan con una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 75,5 mg (98,7% d.Th.) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 2,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 90 Diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cloro-6-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida
164 
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Se disuelven 83 mg (0,23 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-cloro-6-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida en 1,5 ml de una disolución de cloruro de estaño (II) 2 M en DMF y se agita durante 14 h a TA. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se disuelven en una mezcla de metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 53 mg (57,2% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 7,69 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,52-3,25 (m, 5 H), 2,42 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,11 (m, 2 H), 2,02 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,0 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 336 (M+H)^{+} (base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(isopropilamino)-1-benzotiofen-2-carboxamida
165 
\vskip1.000000\baselineskip
Se ajusta una disolución de 150 mg (0,40 mmol)de diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida y 48 \mul (0,65 mmol) de acetona en 1,5 ml de 1,2-dicloroetano por medio de ácido acético a pH 4. Se añaden 254,8 mg (1,20 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agita a TA durante 6 h. Se concentra a vacío el contenido del matraz y se purifica mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se disuelve el residuo en una mezcla 5:1 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 49 mg (29,4% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 8,32 (s, 1 H), 8,15 (m, 2 H), 7,53 (dd, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,50-3,23 (m, 4 H), 2,39 (m, 1 H), 2,31 (m, 1 H), 2,11 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,39 (d, 6 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,1 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 344 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 92 Diclorhidrato de 6-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida
166 
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Se calientan 800 mg (2,0 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-ciano-1-benzotiofen-2-carboxamida, 278,1 mg (4,0 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 829,5 mg (6,0 mmol) de carbonato de potasio en 8 ml de una mezcla 8:1 de agua y etanol durante 3 h hasta 80ºC. Se purifica la mezcla por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol/amoniaco al 25% 100:20:4). Se combinan las fracciones de producto, se concentran, se mezclan con metanol y HCl 4 M en dioxano, a continuación se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 447,3 mg (53,6% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 11,15 (m, 1 H), 10,22 (m, 1 H), 9,36 (d, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,46 (m, 1 H), 8,14 (d, 1 H),7,73 (dd, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,93-3,10 (m, 6 H), 2,32-2,05 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 2,9 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 345 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 93 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-ciano-1-benzotiofen-2-carboxamida
167 
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Se disponen 1,5 g (7,38 mmol) de ácido 7-ciano-1-benzotiofen-2-carboxílico y 1,47 g (7,38 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina en 25 ml de DMF. A 0ºC se mezcla la disolución con 1,70 g (8,86 mmol) de EDC, 1,20 g (8,86 mmol) de HOBt y 3,70 ml (26,6 mmol) de trietilamina. Se agita a TA durante 18 h. Se termina la reacción mediante la adición de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y se mezcla con éster etílico del ácido acético. Se aspira el precipitado que se genera. Se extrae el agua madre dos veces con éster etílico del ácido acético. Se combinan las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el producto bruto sobre gel de sílice mediante cromatografía en columna (fase móvil: diclorometano/metanol/amoniaco al 25% 100:20:4). Se concentran las fracciones de producto, se disuelven en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 1 N, a continuación se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 655,1 mg (24,5% d.Th.) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 3,7 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 312 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 94 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-nitro-1-benzotiofen-2-carboxamida
168 
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Se disponen 2,0 g (8,96 mmol) de ácido 7-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico y 1,78 g (8,96 mmol) de diclorhidrato de R-3-aminoquinuclidina en 25 ml de DMF. A 0ºC se mezcla la disolución con 2,06 g (10,75 mmol) de EDC, 1,45 g (10,75 mmol) de HOBt y 4,50 ml (32,26 mmol) de trietilamina. Se agita a TA durante 18 h. Se termina la reacción mediante la adición de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y se mezcla con éster etílico del ácido acético. Se aspira el precipitado que se genera. Se extrae el agua madre dos veces con éster etílico del ácido acético. Se combinan las fases orgánicas y se concentran. Se purifican tanto el precipitado como el agua madre concentrada sobre gel de sílice mediante cromatografía en columna (fase móvil: diclorometano/metanol/amoniaco al 25% 100:10:2). Se concentran las fracciones de producto, se disuelven en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 1 N, a continuación se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se mezcla el producto sólido generado con acetonitrilo, se aspira y se seca a vacío a 50ºC. Se obtienen 1,10 g (32,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,90 (s, 1 H, a), 9,25 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H),4,37 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,62-3,19 (m, 5 H), 2,23 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)^{+} (base libre).
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Ejemplo 95 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(metilsulfonil)amino]-1-benzotiofen-2-carboxamida
169 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 40 mg (0,11 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida en 2 ml de DMF, se mezclan con 6,5 mg (0,05 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina, 59,6 \mul (0,43 mmol) de trietilamina y 16,6 l (0,21 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico y se agita 16 h a temperatura ambiente. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de ácido clorhídrico acuoso 1 N y acetonitrilo, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 15 mg (33,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 8,07 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H),3,48 (m, 1 H), 3,42-3,24 (m, 4 H), 3,00 (s, ^{3}H), 2,37 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 3,3 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 380 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 96 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[bis(fenilsulfonil)amino]-1-benzotiofen-2-carboxamida
170
Se disuelven 40 mg (0,11 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida en 2 ml de DMF, se mezclan con 6,5 mg (0,05 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina, 59,6 \mul (0,43 mmol) de trietilamina y 27,2 \mul (0,21 mmol) de cloruro del ácido bencenosulfónico y se agita 16 h a temperatura ambiente. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se disuelve el producto en una mezcla de ácido clorhídrico acuoso 1 N y acetonitrilo, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 33 mg (50% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 8,13 (s, 1 H), 7,94-7,82 (m, 5 H), 7,78 (m, 2 H), 7,68-7,55 (m, 5 H), 7,01 (dd, 1 H),4,45 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,42-3,22 (m, 4 H), 2,39 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,4 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 582 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 97 Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(benzoilamino)-1-benzotiofen-2-carboxamida
171
Se disuelven 40 mg (0,11 mmol) de diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida en 2 ml de DMF y se mezclan con 59,6 \mul (0,43 mmol) de trietilamina. Se añaden 30 mg (0,21 mmol) de cloruro de benzoílo. Tras 18 h de agitación a TA se separa la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se concentra a vacío la fracción de producto, se mezcla con una mezcla de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N, a continuación se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Se obtienen 32 mg (67,8% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 8,46 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,01-7,93 (m, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,58 (d,1 H), 7,56-7,48 (m, 2 H), 4,46 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,44-3,24 (m, 4 H), 2,38 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 4,6 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 406 (M+H)^{+} (base libre).
Ejemplo 98
Diclorhidrato de 7-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida
172
Se calientan 120 mg (0,43 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-ciano-1-benzotiofen-2-carboxamida, 45,0 mg (0,65 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 119,2 mg (0,86 mmol) de carbonato de potasio en 1,5 ml de una mezcla 8:1 de agua y etanol durante 18 h hasta 80ºC. Se purifica la mezcla mediante HPLC preparativa. Se combinan las fracciones de producto, se concentran, se mezclan con acetonitrilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N (3:1), a continuación se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 58 mg (30,3% d.Th.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, metanol-d_{4}): \delta = 8,34 (s, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H),3,56 (m, 1 H), 3,48-3,16 (m, 4 H), 2,39 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H) ppm.
HPLC: R_{t} = 2,8 min (procedimiento H).
EM (ESIpos): m/z = 345 (M+H)^{+} (base libre).

Claims (15)

1. Compuestos de fórmula
173
en la que
R^{1} representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
A representa oxígeno o azufre,
y
el anillo B representa benzo, pirimido, piridazo o piridazino, que dado el caso están sustituidos con restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, alcanoílo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, acilamino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}, heteroarilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquilsulfonil(C_{1}-C_{4}))amino, arilsulfonilamino, di-(arilsulfonil)amino, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilmetilo, 1,3-dioxa-propano-1,3-diilo, amino-(hidroxiimino)metilo y benzo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
en la que
R^{1} representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
A representa oxígeno o azufre,
y
el anillo B representa benzo, pirimido, piridazo o piridazino, que dado el caso están sustituidos con restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}) y benzo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
en la que
R^{1} representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
el anillo B representa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo, 1,3-dioxapropan-1,3-diilo, amino(hidroxiimino)metilo y benzo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
4. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula (I), en la que
R^{1} representa (3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
y R^{2}, R^{3}, A y el anillo B tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
5. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula (I), en la que
R^{1} representa (3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno,
A representa azufre,
y
el anillo B representa benzo, que dado el caso está sustituido con de 1 a 3 restos seleccionados del grupo hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido y alquilo C_{1}-C_{4},
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
6. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
174 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
A representa oxígeno o azufre,
Z representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}, heteroarilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{4}, di-(arilsulfonil)amino, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilmetilo o amino-(hidroxiimino)metilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
7. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula (Ia),
en la que
R^{1} representa 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
Z representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo o amino(hidroxiimino)metilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
8. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula (Ia),
en la que
R^{1} representa (3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
R^{2} representa hidrógeno,
R^{3} representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
A representa oxígeno o azufre,
y
Z representa hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, amino, formamido, acetamido, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, furilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, metilsulfonilamino, di-(fenilsulfonil)amino, ciclopropilcarbonilmetilo o amino(hidroxiimino)-metilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
9. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula (I) seleccionados del grupo N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-amino-1-benzofuran-2-carboxamida, clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamida, clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamida, clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida, clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-trifluorometil-1-benzotiofen-2-carboxamida, diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-amino-1-benzotiofen-2-carboxamida, clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cloro-1-benzotiofen-2-carboxamida, diclorhidrato de 6-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida, clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida, clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-1-benzotiofen-2-carboxamida, clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5,7-difluoro-1-benzotiofen-2-carboxamida, clorhidrato de 6-(acetilamino)-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida, diclorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-(isopropilamino)-1-benzotiofen-2-carboxamida, clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-ciano-1-benzotiofen-2-carboxamida y clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[(metilsulfonil)amino]-1-benzotiofen-2-carboxamida y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
10. Procedimientos para la producción de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque se hacen reaccionar
compuestos de fórmula
(II),R^{1}R^{2}NH
en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
\newpage
con un compuesto de fórmula
175
en la que
R^{3}, A y el anillo B tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y
X representa hidroxilo o un grupo saliente adecuado,
en un disolvente inerte dado el caso en presencia de un medio de condensación y dado el caso en presencia de una base.
11. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
12. Un fármaco que contiene al menos uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9 en una mezcla conjunta con al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente tolerable, esencialmente no tóxico.
13. El uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un fármaco para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
14. El uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
15. Fármaco según la reivindicación 12 para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
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