ES2273062T3 - Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. - Google Patents
Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una composición que comprende rotigotina y al menos una sal de cloruro farmacéuticamente aceptable en una concentración de 1 hasta 140 mmoles/l, teniendo la composición un pH de 4 hasta 6, 5, para la preparación de un dispositivo iontoforético para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Description
Suministro iontoforético de rotigotina para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La presente invención se refiere a un método
eficaz para tratar o aliviar los síntomas de la enfermedad de
Parkinson, el cual usa el suministro iontoforético del agonista del
receptor de dopamina rotigotina (DCI).
Se cree que la enfermedad de Parkinson está
provocada fundamentalmente por la degeneración de las neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra. Esto, en efecto, da como
resultado la pérdida de secreción tónica de dopamina y la
modulación, relacionada con la dopamina, de la actividad neuronal en
el núcleo caudado, y por consiguiente una deficiencia de dopamina en
ciertas regiones del cerebro. El desequilibrio resultante de los
neurotransmisores acetilcolina y dopamina da como resultado
finalmente los síntomas relacionados con la enfermedad. Aunque se
considera habitualmente como un trastorno del sistema motor, la
enfermedad de Parkinson está considerada ahora como un trastorno
mucho más complejo, que implica tanto a sistemas motores como no
motores. Esta enfermedad debilitante se caracteriza por rasgos
clínicos principales que incluyen temblor, bradicinesia, rigidez,
discinesia, alteraciones de la andadura, y trastornos del habla. En
algunos pacientes, estos síntomas pueden ir acompañados de demencia.
La implicación del sistema nervioso autónomo puede producir
hipotensión ortostática, enrojecimiento cutáneo paroxístico,
problemas con la regulación térmica, estreñimiento, y pérdida de
control de la vejiga y los esfínteres. Los trastornos psicológicos
tales como pérdida de motivación y depresión pueden acompañar
también a la enfermedad de Parkinson.
La enfermedad de Parkinson es fundamentalmente
una enfermedad de la edad intermedia y más avanzada, y afecta por
igual a hombres y mujeres. La tasa máxima de aparición de la
enfermedad de Parkinson tiene lugar en el grupo de edad superior a
los 70 años, en el cual la enfermedad del Parkinson existe en el 1,5
al 2,5% de dicha población. La edad media de aparición se encuentra
entre los 58 y 62 años, y la mayoría de los pacientes desarrollan la
enfermedad de Parkinson entre las edades de 50 y 79. Sólo en los
Estados Unidos existen aproximadamente 800.000 personas con
enfermedad de Parkinson.
Los déficits motores iniciales de la enfermedad
de Parkinson pueden atribuirse a la degeneración incipiente de las
células negras liberadoras de dopamina. Esta degeneración neuronal
produce un defecto en el camino dopaminérgico que conecta la
sustancia negra con el cuerpo estriado. A medida que progresa la
enfermedad, pueden desarrollarse anormalidades refractarias motoras,
autonómicas y mentales, lo que implica que existe una degeneración
progresiva de los mecanismos receptores del cuerpo estriado.
El diagnóstico clínico de la enfermedad de
Parkinson se basa en la presencia de signos físicos característicos.
Se sabe que la enfermedad es gradual en su aparición, lentamente
progresiva, y variable en su manifestación clínica. Las pruebas
sugieren que el contenido de dopamina en el cuerpo estriado
disminuye hasta un 20% por debajo de los niveles encontrados en los
controles de la misma edad antes de que aparezcan los síntomas.
Se ha intentado el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson empleando, entre otros, L-dopa
(levodopa), que es todavía el patrón oro para la terapia de la
enfermedad de Parkinson. La levodopa atraviesa la barrera
hematoencefálica como un precursor de dopamina, y se convierte luego
en dopamina en el cerebro. La L-dopa mejora los
síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero puede causar efectos
secundarios graves. Además, el fármaco tiende a perder su eficacia
después de los primeros dos a tres años de tratamiento. Después de
cinco a seis años, únicamente el 25% al 50% de los pacientes
mantienen mejora.
Adicionalmente, un inconveniente principal de
las terapias utilizadas actualmente para la enfermedad de Parkinson
es la manifestación con el tiempo del "síndrome de
fluctuación", que da como resultado estados de "todo o nada"
caracterizados por periodos alternantes "encendidos" de
movilidad con discinesias, y periodos "apagados", con
hipocinesia o acinesia. Los pacientes que exhiben fenómenos
impredecibles o erráticos de
"encendido-apagado" con la terapia oral
anti-parkinsoniana tienen una respuesta beneficiosa
predecible a la administración i.v. de L-dopa y
otros agonistas de la dopamina, lo que sugiere que las fluctuaciones
en las concentraciones plasmáticas de fármaco son responsables de
los fenómenos de "encendido-apagado". La
frecuencia de las fluctuaciones de
"encendido-apagado" se ha mejorado también por
infusiones continuas de los agonistas de los receptores de dopamina
apomorfina y lisurida. Sin embargo, este modo de administración es
inconveniente. Por esta razón, son beneficiosos otros modos de
administración, que proporcionen un nivel en plasma más constante,
tales como la administración tópica, y se han propuesto en el
pasado.
Como se ha mencionado anteriormente, un enfoque
de tratamiento para la enfermedad de Parkinson implica agonistas de
los receptores de dopamina. Los agonistas de los receptores de
dopamina (denominados también algunas veces como agonistas de
dopamina) son sustancias que, si bien son estructuralmente
diferentes de la dopamina, se unen a diferentes subtipos de
receptores de dopamina, y desencadenan un efecto que es comparable
al de la dopamina. Debido a los menores efectos secundarios, es
ventajoso cuando las sustancias se unen selectivamente a un subgrupo
de receptores de dopamina, a saber, los receptores D2.
Un agonista de los receptores de dopamina que se
ha utilizado para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson
es la rotigotina. La misma se ha ensayado en la mayoría de los casos
en forma de su hidrocloruro. La rotigotina es la Denominación Común
Internacional (DCI) del compuesto
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino]-1-naftalenol,
que tiene la estructura que se muestra a continuación
Anteriormente, se ha sabido cómo administrar
rotigotina mediante sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS)
pasivos. Por ejemplo, en los documentos WO 94/07568 y WO 99/49852 se
han descrito tales sistemas terapéuticos transdérmicos pasivos para
la administración de rotigotina. Sin embargo, el flujo de rotigotina
obtenido con estos sistemas terapéuticos transdérmicos pasivos no es
necesariamente suficiente para todos los pacientes.
Otro agonista dopamínico que se ha usado en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson es
R-apomorfina. La R-apomorfina es la
Denominación Común Internacional (DCI) del compuesto
(R)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzoquinolin-11,12-diol,
que tiene la estructura mostrada a continuación
Se han descrito previamente varios enfoques para
desarrollar un sistema para la administración iontoforética de
R-apomorfina (véase, por ejemplo, R. van der Geest,
M. Danhof, H.E. Boddé "Iontophoretic Delivery of Apomorphine:
In Vitro Optimization and Validation", Pharm. Res. (1997),
14, 1797-1802; M. Danhof, R. van der Geest, T. van
Laar, H.E. Boddé, "An integrated
pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to
optimization of R-apomorphine delivery in
Parkinson's disease", Advanced Drug Delivery Reviews (1998), 33,
253-263). Sin embargo, a pesar de estos esfuerzos,
sólo se pudieron obtener concentraciones en el extremo inferior del
intervalo de concentración terapéutica de 1,4 a 10,7 ng/ml.
Otro antagonista de la dopamina es el
hidrocloruro de ropinirol. El ropinirol (DCI) es
(4-[2-dipropilamina)-etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona)
que tiene la estructura mostrada a continuación:
Aunque la administración iontoforética de
ropinirol se consideró factible, sólo fue posible obtener flujos en
el extremo inferior del intervalo terapéutico (véase A.
Luzardo-Alvarez, M. B.
Delgado-Charro, J. Blanco-Méndez,
"Iontophoretic Delivery of Ropinirole Hydrochloride: Effect of
Current Density and Vehicle Formulation", Pharmaceutical Research
(2001), 18(12), 1714-1720).
Muchos pacientes necesitan concentraciones que
son significativamente mayores que las factibles usando el
suministro iontoforético de apomorfina o ropinirol.
En vista del amplio intervalo de síntomas de la
enfermedad de Parkinson y de la diferente gravedad, existe una
fuerte demanda de un método que permita ajustar el flujo de
rotigotina a través de la piel, y al mismo tiempo que permita una
estimulación constante del receptor de los receptores de dopamina de
los pacientes con Parkinson. Preferiblemente, tal sistema debe
permitir también flujos de rotigotina mayores que los logrados
mediante sistemas de suministro transdérmico pasivo.
A la vista de las experiencias desalentadoras
con el suministro iontoforético de apomorfina, ha sido sorprendente
que el suministro iontoforético de rotigotina pudiera proporcionar
niveles plasmáticos de rotigotina que no sólo son mayores que los de
los sistemas de difusión pasiva convencionales sino que realmente
están en un intervalo que permite el suministro de dosis de fármacos
farmacéuticamente eficaces. Los resultados obtenidos usando esta
invención permiten esperar razonablemente que se pueda proporcionar
un tratamiento eficaz de la enfermedad de Parkinson. Se debe
entender que el término "tratamiento", en el contexto de esta
Solicitud, significa un tratamiento o alivio de los síntomas de la
enfermedad de Parkinson, en lugar de un tratamiento real de la causa
que conduzca a una cura
completa.
completa.
La presente invención proporciona el uso de una
composición que contiene rotigotina y al menos una sal de cloruro en
una concentración de 1 hasta 140 mmoles/l, teniendo la composición
un pH de 4 a 6,5, para la preparación de un dispositivo
iontoforético para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La iontoforesis es la introducción de diversos
iones en la piel mediante electricidad. Si se compara con el
suministro transdérmico pasivo, la iontoforesis proporciona varias
ventajas que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson:
- -
- permite programar el flujo a la velocidad terapéutica deseada ajustando la corriente eléctrica, y
- -
- permite un comienzo o una terminación rápida de la administración de la medicación, si es necesario, simplemente encendiendo o apagando el sistema de suministro iontoforético.
Puesto que el flujo iontoforético está influido
por varios parámetros, es crucial lograr un flujo óptimo para
optimizar estos parámetros de forma separada.
Sorprendentemente, se encontró que usando una
composición que tiene un pH de 4 hasta 6,5, y que comprende
rotigotina y al menos una sal de cloruro en una concentración de 1
hasta 140 mmoles/l, en la cámara dadora del dispositivo
iontoforético, se pudieron lograr flujos bastante buenos dentro del
intervalo terapéutico.
Reduciendo la concentración de electrolito en el
compartimiento dador, fue posible lograr el flujo iontoforético
diana a una densidad de corriente menor, o aumentar la dosis
transdérmica por unidad de área.
Durante los estudios realizados para evaluar la
factibilidad del suministro iontoforético de rotigotina, se encontró
que la solubilidad de rotigotina disminuye cuando aumenta el pH. Sin
embargo, sorprendentemente se encontró que se logró una velocidad
terapéuticamente pertinente en el intervalo de pH de 4 hasta 6,5 a
concentraciones de rotigotina muy bajas.
Para proporcionar un flujo óptimo a través del
estrato córneo humano, también fue necesario proporcionar una
concentración suficiente de iones Cl^{-} para la reacción del
electrodo en la fase dadora. Sin embargo, a la vez que mantiene la
reacción del electrodo, la adición de sales de cloruro reduce la
solubilidad de rotigotina. De este modo, se demostró óptima una
concentración de sales de cloruro de 1 hasta 140 mmoles/l,
preferiblemente 50 hasta 100 mmoles/l, más preferiblemente 60 hasta
80 mmoles/l.
La concentración de rotigotina se puede variar
según las necesidades del paciente y el flujo requerido para obtener
un efecto terapéutico en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. Sin embargo, para un comportamiento óptimo, es
preferiblemente al menos 0,5 mg/ml, más preferiblemente 0,5 mg/ml
hasta 3 mg/ml.
En la composición de la invención se pueden
emplear todas las sales de cloruro que sean farmacéuticamente
aceptables. En una realización preferida de la invención, la sal de
cloruro se selecciona de NaCl, cloruro de trietilamonio y cloruro de
tributilamonio. Se prefieren especialmente cloruro de trietilamonio
y cloruro de tributilamonio, debido a que dan como resultado mayores
flujos de rotigotina.
En una realización especialmente preferida de la
invención, la composición, que se usa como la fase dadora del
dispositivo iontoforético, comprende rotigotina en una concentración
de 0,5 hasta 3 mg/ml y al menos uno de cloruro de trietilamonio y
cloruro de tributilamonio en una concentración de 60 hasta 80
mmoles/l, teniendo la fase dadora un pH de 4,5 a 5,5.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un dispositivo iontoforético para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson, en el que el dispositivo iontoforético, que comprende
una composición que comprende rotigotina y al menos una sal de
cloruro en una concentración de 1 hasta 140 mmoles/l, teniendo la
composición un pH de 4 hasta 6,5, se aplica sobre la piel de un
paciente que lo necesite.
En la invención se puede usar cualquier
dispositivo iontoforético convencional. Tales dispositivos
iontoforéticos se describen, por ejemplo, en V. Nair, O. Pillai, R.
Poduri, R. Panchagnula, "Transdermal Iontophoresis. Part I: Basic
Principles and Considerations" Methods Find. Exp. Clin.
Pharmacol. (1999), 21(2), 139-151.
La densidad de corriente empleada durante la
iontoforesis se puede variar según las necesidades del paciente, y
dependerá del dispositivo iontoforético y de la composición usada.
La corriente adecuada se puede determinar por el médico. En general,
una densidad de corriente adecuada estará en el intervalo de
preferiblemente 200 hasta
500 \muA/cm^{2}.
500 \muA/cm^{2}.
Se llevaron a cabo estudios iontoforéticos in
vitro para la administración de rotigotina con celdas de
difusión de tres cámaras de paso de flujo, como se describe por R.
van der Geest et al. (R. van der Geest, M. Danhof, H.E.
Boddé, "Validation and testing of a new iontophoretic continuous
flow through transport cell", J. Control. Release (1998), 51,
85-19). El estrato córneo (SC) humano se situó a
ambos lados del compartimiento aceptor. Como membrana de soporte se
usó una membrana de diálisis que tiene un corte de 5.000 Da. El
volumen de las cámaras externas fue aproximadamente 2 ml, mientras
que el volumen del compartimiento aceptor fue 0,54 ml. Las dos
cámaras externas contenían los electrodos conductores de placa de
plata (ánodo) o de plata/cloruro de plata (cátodo). La fase dadora
consistía en una disolución de rotigotina tamponada con tampón de
citrato 5 mM (2,1 mM de citrato sódico dihidratado y 2,9 mM de ácido
cítrico).
Usando este montaje, un pH en la cámara dadora
de 5, una densidad de corriente de 500 \muA/cm^{2}, un pH en la
cámara aceptora de 7,4, una temperatura de 20ºC y una concentración
de NaCl en la cámara dadora de 70 mmoles/l, se midió el flujo de
rotigotina para diferentes concentraciones de fármaco en la fase
dadora.
| Conc. de Rotigotina (mg/ml) | Conc. de Rotigotina (mM) | Flujo (nmoles/cm^{2}/h) |
| (Disolución dadora) | (Disolución dadora) | Rotigotina |
| 0,5 | 1,4 | 22,9 |
| 1,0 | 2,8 | 30,2 |
| 1,4 | 3,98 | 53,2 |
Usando un procedimiento similar como en el
Ejemplo 1, y una concentración de rotigotina de 1,4 mg/ml (3,98 mM),
un pH en la cámara dadora de 5, una densidad de corriente de 500
\muA/cm^{2}, un pH en la cámara aceptora de 7,4 y una
temperatura de 20ºC, pero sustituyendo el NaCl por cloruro de
trietilamonio (TEACl) o por cloruro de tributilamonio (TBACl), se
evaluó la influencia de los diferentes cationes sobre el flujo. La
concentración de las sales de cloruro en la disolución dadora fue 70
mmoles/l.
| Fuente de co-iones | Flujo (nmoles/cm^{2}/h) |
| Rotigotina | |
| NaCl | 53,2 |
| TEACl | 72,8 |
| TBACl | 62,0 |
Usando un procedimiento similar y los mismos
parámetros que en el Ejemplo 2, se evaluó la influencia de la
reducción del pH, en la cámara aceptora, desde 7,4 hasta 6,2, para
diferentes sales de cloruro. La concentración de las sales de
cloruro en la disolución dadora fue 70 mmoles/l.
| Fuente de co-iones | Flujo (nmoles/cm^{2}/h) |
| Rotigotina | |
| NaCl | 58,9 |
| TEACl | 43,2 |
| TBACl | 76,5 |
Claims (8)
1. Uso de una composición que comprende
rotigotina y al menos una sal de cloruro farmacéuticamente aceptable
en una concentración de 1 hasta 140 mmoles/l, teniendo la
composición un pH de 4 hasta 6,5, para la preparación de un
dispositivo iontoforético para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
concentración de rotigotina es al menos 0,5 mg/ml.
3. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que la concentración de rotigotina es
0,5 hasta 3 mg/ml.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal de cloruro
farmacéuticamente aceptable se selecciona de NaCl, cloruro de
trietilamonio y cloruro de tributilamonio.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la
sal de cloruro farmacéuticamente aceptable es cloruro de
trietilamonio o cloruro de tributilamonio.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la concentración de la sal de
cloruro farmacéuticamente aceptable es 60 hasta 80 mmoles/l.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la composición se usa en la fase
dadora del dispositivo iontoforético.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la composición, en la fase dadora
del dispositivo iontoforético, comprende rotigotina en una
concentración de 0,5 hasta 3 mg/ml, y al menos uno de cloruro de
trietilamonio y cloruro de tributilamonio en una concentración de 60
hasta 80 mmoles/l, en el que el pH de la fase dadora es 4,5 hasta
5,5.
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