PL219696B1

PL219696B1 - Zastosowanie kompozycji zawierającej rotygotynę i kompozycja zawierająca rotygotynę do zastosowania

Info

Publication number: PL219696B1
Application number: PL377575A
Authority: PL
Inventors: Hans-Michael Wolff; Johanna Aaltje Bouwstra; Gai Ling Li; Akhmad Kharis Nugroho
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 2002-12-02
Filing date: 2003-11-21
Publication date: 2015-06-30
Also published as: HK1079108A1; ZA200503750B; CA2505040C; CN100333723C; RU2005114749A; JP2006514937A; DE60309203D1; DK1567146T3; PT1426049E; CN1720041A; PT1567146E; NO335491B1; ES2273062T3; MXPA05005462A; AU2003294718A1; DE60309203T2; EP1426049A1; NO20052959L; US7632859B2; PL377575A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej rotygotynę i kompozycja do zastosowania.

Niniejszy wynalazek dotyczy skutecznego leczenia lub zmniejszania objawów choroby Parkinsona, w którym stosuje się jontoforetyczne dostarczenie agonisty receptora dopaminowego, rotygotyny (INN).

Uważa się, że choroba Parkinsona jest wywołana przede wszystkim przez degenerację dopaminergicznych neuronów w substancji czarnej, co w efekcie prowadzi do utraty wzmacniającego wydzielania dopaminy i związanego z dopaminą modulowania aktywności neuronów w jądrze ogoniastym, a zatem niedoboru dopaminy w pewnych obszarach mózgu. Powstały brak równowagi neuroprzekaźników acetylocholiny i dopaminy w końcu daje objawy związane z chorobą. Chociaż zazwyczaj uważana za zaburzenie układu motorycznego, choroba Parkinsona jest obecnie uważana za bardziej złożone zaburzenie, które angażuje obydwa układy, motoryczny i niemotoryczny. Ta upośledzająca choroba charakteryzuje się głównymi cechami klinicznymi obejmującymi drżenie, spowolnienie ruchów, sztywność, dyskinezę, zaburzenia chodu i zaburzenia mowy. U niektórych pacjentów, objawom tym może towarzyszyć demencja. Zaangażowanie autonomiczne układu nerwowego może powodować ortostatyczny spadek ciśnienia, paroksyzmowe uderzanie krwi do głowy, problemy z regulacją ciepłoty, zaparcia i utratę kontroli nad pęcherzem i zwieraczem. Zaburzenia psychologiczne, takie jak utrata motywacji i depresja mogą również towarzyszyć chorobie Parkinsona.

Choroba Parkinsona jest głównie chorobą wieku średniego i późniejszego i dotyka jednakowo zarówno mężczyzn jak i kobiety. Najwyższy stopień występowania choroby Parkinsona występuje w grupie wiekowej powyżej 70 łat, gdzie choroba Parkinsona występuje u 1,5 do 2,5% tej populacji. Średni wiek pacjentów z początkiem choroby wynosi między 58 a 62 lata, i u większości pacjentów choroba Parkinsona rozwija się w wieku między 50 a 79. Tylko w Stanach Zjednoczonych jest około 800000 ludzi z chorobą Parkinsona.

Wczesne niedobory motoryczne w chorobie Parkinsona można wykryć jako pojawiającą się degenerację czarnych komórek uwalniających dopaminę. Ta degeneracja neuronalna produkuje defekt w dopaminergicznym szlaku, który łączy substancję czarną z prążkowiem. W miarę postępu choroby mogą rozwijać się oporne komplikacje ruchowe autonomiczne i umysłowe, co wskazuje, że następuje postępująca degeneracja mechanizmów receptorowych prążkowia.

Kliniczną diagnozę choroby Parkinsona opiera się na obecności charakterystycznych objawów psychicznych. Choroba jest znana jako pojawiająca się stopniowo, powoli postępująca i zmienna w objawach klinicznych. Dane sugerują, że zawartość dopaminy w prążkowiu spada do 20% poniżej poziomów znajdywanych u dopasowanych wiekowo kontroli przed wystąpieniem objawów.

Próbowano leczenia choroby Parkinsona, między innymi, L-dopa (lewodopa), która wciąż jest złotym wzorcem leczenia choroby Parkinsona. Lewodopa przechodzi przez barierę krewmózg jako prekursor dopaminy, a następnie jest przekształcana w dopaminę w mózgu. L-dopa zmniejsza objawy choroby Parkinsona, ale może powodować poważne skutki uboczne. Ponadto, lek ma tendencję do utraty skuteczności po pierwszych dwóch do trzech latach leczenia. Po pięciu do sześciu latach, tylko 25% do 50% pacjentów utrzymuje poprawę.

Ponadto, głównym ograniczeniem obecnie stosowanych sposobów leczenia choroby Parkinsona jest końcowe przejawianie się „zespołu fluktuacyjnego”, prowadzącego do stanów „wszystko albo nic”, charakteryzujących się przemiennymi okresami „włączenia” ruchliwości z dyskinezjami i okresami „wyłączenia” z hipokinezją lub akinezją. Pacjenci, którzy wykazują nieprzewidywalne lub nieregularne zjawiska „włączenia-wyłączenia” (on-off) przy doustnym leczeniu przeciwko chorobie Parkinsona, mają przewidywalną korzystną odpowiedź na podanie i.v. L-dopa i innych agonistów dopaminy, co sugeruje, że fluktuacje w stężeniach leku w osoczu są odpowiedzialne za zjawiska „włączenia-wyłączenia”. Częstotliwość fluktuacji „włączenia-wyłączenia” również została poprawiona przez ciągłe wlewy agonistów receptora dopaminowego, apomorfiny i lizurydu. Jednak, ten sposób podawania jest uciążliwy. Zatem, inne sposoby podawania zapewniające bardziej stały poziom w osoczu, takie jak podanie miejscowe, są korzystne i były sugerowane w przeszłości.

PL 219 696 B1

Jak wspomniano powyżej, jedno z podejść do leczenia choroby Parkinsona obejmuje agonistów receptora dopaminowego. Agoniści receptora dopaminowego (czasami określani również jako agoniści dopaminy), są substancjami, które, chociaż strukturalnie odmienne od dopaminy, wiążą się z różnymi pod typami receptorów dopaminowych i wywołują działanie, które jest porównywalne z działaniem dopaminy. Ze względu na zmniejszone skutki uboczne, korzystne jest, gdy substancje wiążą się wybiórczo z podgrupą receptorów dopaminowych, tj. receptorów D2.

Jednym z agonistów receptorów dopaminowych, który był używany do leczenia objawów choroby Parkinsona, jest rotygotyna. Była ona głównie badana w postaci chlorowodorku. Rotygotyna jest międzynarodową nazwą niezastrzeżoną (INN) związku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftalenolu, mającego strukturę pokazaną poniżej

Wcześniej znane było podawanie rotygotyny w biernych przezskórnych systemach terapeutycznych (TTS). Takie bierne przezskórne systemy terapeutyczne do podawania rotygotyny opisano w WO94/07568 i WO 99/49852. Jednak, przepływ rotygotyny otrzymany z takich biernych przez-skórnych systemów terapeutycznych niekoniecznie jest wystarczający dla wszystkich pacjentów.

Innym agonistą dopaminy, który był stosowany do leczenia choroby Parkinsona, jest R-apomorfina. R-apomorfina jest międzynarodową nazwą niezastrzeżoną (INN) związku (R)-5,-6,6a,7-tetrahydro-6-metylo-4H-dibenzochinolino-11,12-diolu o strukturze pokazanej poniżej

Uprzednio opisano szereg podejść do opracowania systemu jontoforetycznego podawania

R-apomorfiny (zob., na przykład, R. van der Geest, M. Danhof, H. E. Bodde „lontophoretic Delivery of Apomorphine: In Vitro Optimization and Validation”, Pharm. Res. (1997), 14,1797-1802; M. Danhof, R. van der Geest, T. van Laar, H. E. Bodde, „An integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to optimization of R-apomorphine delivery in Parkinson's disease”. Advanced Drug Delivery Reviews (1998), 33, 253-263). Jednak, mimo tych wysiłków, można było osiągnąć jedynie stężenia w dolnej granicy zakresu stężenia leczniczego 1,4 do 10,7 ng/ml.

Kolejnym antagonistą dopaminy jest chlorowodorek ropinirolu. Ropinirol (INN) jest to (4-[2-dipropyloamino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on) mający strukturę pokazaną poniżej

PL 219 696 B1

Chociaż jontoforetyczne podawanie ropinirolu uważano jako odpowiednie, można było jedynie uzyskać przepływy w dolnej granicy zakresu leczniczego (zob. A. Luzardo-Alvarez, M. B.

Delgado-Charro, J. Blanco-Mendez, „lontophoretic Delivery of Ropinirole Hydrochloride: Effect of Current Density and Vehicle Formulation ”, Pharmaceutical Research (2001), 18 (12), 1714-1720).

Wielu pacjentów wymaga stężeń, które są znacząco wyższe niż możliwe do uzyskania z użyciem jontoforetyczn ego dostarczania apomorfiny lub ropinirolu.

Ze względu na szeroki zakres objawów choroby Parkinsona i zróżnicowan e zaawansowanie, istnieje silna potrzeba sposobu, który pozwala na dostosowanie przepływu rotygotyny przez skórę i w tym samym czasie umożliwia stałe pobudzenie receptorów dopaminowych pacjentów z chorobą Parkinsonem. Korzystnie, taki system powinien również umożliwiać przepływy rotygotyny wyższe niż osiągane przez bierne przezskórn e systemy dostarczania.

Biorąc pod uwagę zniechęcające doświadcze nia z jontoforetycznym dostarczaniem apomorfiny, nieoczekiwane było, że jontoforetyczn e dostarczanie rotygotyny mogło zapewnić poziomy rotygotyny w osoczu, które nie tylko są wyższe niż w typowych biernych systemach dyfuzyjnych, ale są faktycznie w zakresie, który umożliwia dostarczenie skutecznych farmaceutycznie dawek leku. Wyniki otrzymane z zastosowaniem tego wynalazku pozwalają na rozsądne oczekiwanie, że może być zapewnione skuteczne leczenie choroby Parkinsona. Należy rozumieć, że określenie „leczenie” w kontekście tego zgłoszenia w zamierze niu oznacza leczenie lub zmniejszenie objawów choroby Parkinsona, a nie rzeczywiste leczenie przyczynowe, prowadzące do całkowitego wyleczenia.

Niniejszy wynalazek dostarcza zastosowania kompozycji zawierającej rotygotynę i co najmniej jedną sól chlorkową wybraną spośród NaCl, chlorku trietyloamoniowego i chlorku tributyloamoniowego w stężeniu 1 do 140 mmol/l, która ma pH w zakresie od 4 do 6,5 do przygotowania urządzenia jontoforetyczn eg o stosowanego do leczenia choroby Parkinsona.

Korzystnie stężenie rotygotyny wynosi co najmniej 0,5 mg/ml korzystniej 0,5 do 3 mg/ml.

Korzystnie jako sól chlorkową stosuje się chlorek trietyloamoniowy lub chlorek tributyloamoniowy, korzystnie w stężeniu 60 do 80 mmol/l.

Korzystnie kompozycja jest używana w fazie donorowej urządzenia jontoforetycznego i korzystnie zawiera rotygotynę w stężeniu od 0,5 do 3 mg/ml i co najmniej jeden spośród chlorku trietyloamoniowego i chlorku tributyloamoniowego w stężeniu 60 do 80 mmol/l, a pH fazy donorowej wynosi od 4,5 do 5,5.

Niniejszy wynalazek dostarcza również kompozycji zawierającej rotygotynę i co najmniej jedną dopuszczalną farmaceutycznie sól chlorkową wybraną spośród NaCl, chlorku trietyloamoniowego i chlorku tributyloamoniowego w stężeniu 1 do 140 mmol/l, która ma pH 4 do 6,5, do zastosowania w leczeniu choroby Parkinsona przez podawanie drogą jontoforezy na skórę potrzebującego tego pacjenta.

Jontoforeza jest to wprowadzanie różnych jonów do skóry za pośred nictwe m elektryczności. W porównaniu z biernym dostarczaniem przezskórnym, jontoforeza zapewnia szereg korzyści, które są przydatne w leczeniu choroby Parkinsona:

- umożliwia programowanie przepływu w wymaganym leczniczym tempie przez dostosowanie prądu elektrycznego, i

- umożliwia szybkie rozpoczęcie lub zakończenie podawania środka leczniczego przez zwykłe włączenie lub wyłączenie systemu dostarczania jontoforetycznego.

Ponieważ na przepływ jontoforetyczny wpływa szereg parametrów, dla osiągnięcia optymalnego przepływu kluczowe jest oddzielne zoptymalizowanie tych parametrów.

Nieoczekiwanie, stwierdzono, że stosując kompozycję o pH 4 do 6,5 i zawierającą rotygotynę i przynajmniej jedną sól chlorkową w stężeniu 1 do 140 mmol/l w komorze donorowej urządzenia jontoforetycznego, można osiągnąć przepływy całkowicie w obrębie zakresu terapeutycznego.

Przez obniżenie stężenia elektrolitu w komorze donorowej było możliwe osiągnięcie docelowego przepływu jontoforetycznego przy niższej gęstości prądu lub zwiększenie przezskórnej dawki na jednostkę obszaru.

Podczas badań przeprowadzonych dla oceny możliwości jontoforetycznego dostarczania rotygotyny, stwierdzono, że rozpuszczalność rotygotyny obniża się przy wzroście pH. Jednak, nieoczekiwanie stwierdzono, że odpowiednie terapeutycznie tempo było osiągane w obszarze pH 4 do 6,5 przy bardzo niskich stężeniach rotygotyny.

PL 219 696 B1

Aby zapewnić optymalny przepływ przez ludzką warstwę rogową naskórka konieczne było również dostarczenie dostatecznego stężenia jonów Cl^- dla reakcji elektrodowej w fazie donorowej. Jednak, podtrzymując reakcję elektrodową, dodanie soli chlorkowych obniża rozpuszczalność rotygotyny. Zatem, stężenie soli chlorkowych 1 do 140 mmol/l, korzystnie 50 do 100 mmol/l, bardziej korzystnie 60 do 80 mmol/l, okazało się optymalne.

Stężenie rotygotyny może być zróżnicowane zgodnie z potrzebami pacjenta i przepływem wymaganym dla otrzymania działania terapeutycznego w leczeniu choroby Parkinsona. Jednak, dla optymalnego przebiegu, wynosi ono korzystnie przynajmniej 0,5 mg/ml, bardziej korzystnie 0,5 mg/ml do 3 mg/ml.

W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku, kompozycja, która jest używana jako faza donorowa urządzania jontoforetycznego, zawiera rotygotynę w stężeniu 0,5 do 3 mg/ml i przynajmniej jeden spośród chlorku trietyloamoniowego i chlorku tributyloamoniowego w stężeniu 60 do 80 mmol/l, faza donorowa ma pH 4,5 do 5,5.

W wynalazku może być zastosowane dowolne typowe urządzenie jontoforetyczne. Takie urządzenia jontoforetyczne są opisane, np. w V. Nair, O. Pillai, R. Poduri, R. Panchagnula, „Transdermal Iontophoresis. Cz. I: Basic Principles and Considerations” Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol.

(1999), 21 (2), 139-151.

Stosowana gęstość prądu podczas jontoforezy może być zróżnicowana zgodnie z potrzebami pacjenta i będzie zależała od urządzenia jontoforetycznego i stosowanej kompozycji. Odpowiedni prąd może być określony przez lekarza prowadzącego. Ogólnie, odpowiednia gęstość prądu będzie w za₂ kresie korzystnie 200 do 500 μΑ/cm .

P r z y k ł a d 1:

Badania jontoforetyczne in vitro dla podawania rotygotyny przeprowadzono z trójprzedziałowymi przepływowymi komorami dyfuzyjnymi, jak opisane przez R. van der Geest i wsp. (R. van der Geest, M. Danhof, H. E. Bodde, „Validation and testing of a new lontophoretic continuous flow through transport cell”, J. Control. Release (1998), 51,85-19). Z obu stron kompartmentu akceptorowego umieszczono warstwę rogową naskórka ludzkiego (S.C.). Membranę dializacyjną mającą wartość odcięcia 5000 Da używano jako membranę podtrzymującą. Objętość zewnętrznych komór wynosiła w przybliżeniu 2 ml, podczas gdy objętość kompartmentu akceptorowego wynosiła 0,54 ml. Dwie zewnętrzne komory zawierały srebrową płytkę (anodę) lub sterownik elektronów srebro/chlorek srebra (katoda). Faza donorowa składała się z roztworu rotygotyny buforowanego buforem cytrynianowym 5 mM (2,1 mM dihydratu cytrynianu sodu i 2,9 mM kwasu cytrynowego).

₂

Stosując ten zestaw, pH 5 w komorze donorowej, gęstość prądu 500 μA/cm , pH 7,4 w komorze akceptorowej, temperaturę 20°C i stężenie NaCl w komorze donorowej 70 mmol/l, mierzono przepływ rotygotyny dla różnych stężeń leku w fazie donorowej.

Stężenie rotygotyny (mg/ml) (Roztwór donorowy)	Stężenie rotygotyny (mM) (Roztwór donorowy)	Przepływ rotygotyny (nmol/cm²/h)
0,5	1,4	22,9
1,0	2,8	30,2
1,4	3,98	53,2

P r z y k ł a d 2:

Stosując podobną procedurę jak w Przykładzie 1 i stężenie rotygotyny 1,4 mg/ml (3,98 mM), pH ₂ w komorze donorowej 5, gęstość prądu 500 μA/cm , pH w komorze akceptorowej 7,4 i temperaturę 20°C, ale zastępując chlorek trietyloamoniowy (TEACl) lub chlorek tributyloamoniowy (TBACl) przez NaCl, zbadano wpływ różnych kationów na przepływ. Stężenie soli chlorkowych w roztworze donorowym wynosiło 70 mmol/l

Źródło dodanych jonów	Przepływ rotygotyny (nmol/cm²/h)
NaCl	53,2
TEACl	72,8
TBACl	62,0

PL 219 696 B1

P r z y k ł a d 3:

Stosując podobną procedurę i takie same parametry jak w Przykładzie 2, oceniono wpływ zmniejszenia pH w komorze akceptorowej od 7,4 do 6,2 dla różnych soli chlorkowych. Stężenie soli chlorkowych w roztworze donorowym wynosiło 70 mmol/l.

Źródło dodanych jonów	Przepływ (nmol/cm²/h) rotygotyny
NaCl	58,9
TEACl	43,2
TBACl	76,5

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie kompozycji zawierającej rotygotynę i co najmniej jedną sól chlorkową wybraną spośród NaCl, chlorku trietyloamoniowego i chlorku tributyloamoniowego w stężeniu 1 do 140 mmol/l, która ma pH w zakresie od 4 do 6,5 do przygotowania urządzenia jontoforetycznego stosowanego do leczenia choroby Parkinsona.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stężenie rotygotyny wynosi co najmniej 0,5 mg/ml.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 lub 2, znamienne tym, że stężenie rotygotyny wynosi od 0,5 do 3 mg/ml.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako sól chlorkową stosuje się chlorek trietyloamoniowy lub chlorek tributyloamoniowy.
5. Zastosowanie według zastrz. 1 do 4, znamienne tym, że stężenie soli chlorkowej wynosi 60 do 80 mmol/l.
6. Zastosowanie według zastrz. 1 do 5, znamienne tym, że kompozycja jest używana w fazie donorowej urządzenia jontoforetycznego.
7. Zastosowanie według zastrz. 1 do 6, znamienne tym, że kompozycja w fazie donorowej urządzenia jontoforetycznego zawiera rotygotynę w stężeniu od 0,5 do 3 mg/ml i co najmniej jeden spośród chlorku trietyloamoniowego i chlorku tributyloamoniowego w stężeniu 60 do 80 mmol/l, a pH fazy donorowej wynosi od 4,5 do 5,5.
8. Kompozycja zawierająca rotygotynę i co najmniej jedną dopuszczalną farmaceutycznie sól chlorkową wybraną spośród NaCl, chlorku trietyloamoniowego i chlorku tributyloamoniowego w stężeniu 1 do 140 mmol/l, która ma pH 4 do 6,5, do zastosowania w leczeniu choroby Parkinsona przez podawanie drogą jontoforezy na skórę potrzebującego tego pacjenta.