ES2273479T3 - Derivados de acidos quinolonacarboxilicos o sales de los mismos. - Google Patents
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Abstract
¿ Derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos representados por la fórmula general si- guiente (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R2 representa un grupo cicloal- quilo opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo o amino opcionalmente protegido, o un grupo nitro; R4 re- presenta un grupo alquilo o alcoxi opcionalmente susti- tuido; y Z representa un grupo piridin¿4¿ilo o piridin¿3¿ ilo que está sustituido opcionalmente con al menos un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo al- quilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio o amino opcionalmente sustituido y un grupo hidroxilo o amino op- cionalmente protegido).
Description
Derivados de ácidos quinolonacarboxílicos o
sales de los mismos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales de los mismos,
particularmente a derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales
de los mismos que exhiben actividad antibacteriana potente contra
bacterias gram-positivas, en particular
Propionibacterium acnes.
Se sabe que los derivados del ácido
4-oxoquinolina-1,4-dihidro-3-carboxílico
tienen actividad antibacteriana. Por ejemplo, compuestos de ácido
4-oxoquinolina-1,4-dihidro-3-carboxílico
que tienen piridina conectada a la posición 7 del mismo por un
enlace carbono-carbono se describen en la Solicitud
de Patente Japonesa Publicada y Examinada (Kokoku) No.
Sho-55-50591, la Solicitud de
Patente Japonesa Publicada y No Examinada No.
Hei-1-100166,
etc.
etc.
El documento JP 3-145487
(correspondiente a EP 4176669, US 5075319, US 5169853) da a conocer
compuestos fluorados de piridinil-quinolona, su
preparación y uso. El documento US 4.959.363 da a conocer compuestos
de quinolonacarboxamida, su preparación y uso como antivirales.
Reuman, M. et al, J. Med. Chem. 1995, 38,
2531-2540) describe la síntesis y actividad
antibacteriana de algunos ácidos
1,4-dihidro-4-oxo-7-piridinil-3-quinolinacarboxílicos
nuevos sustituidos en posición 1.
Adicionalmente, compuestos de
4-oxoquinolina-1,4-dihidro-3-carboxílicos
que tienen un grupo ciclopropilo en la posición 1 de los mismos
incluyen muchos compuestos conocidos, con inclusión de
ciprofloxacino.
Además, en relación con los derivados de ácido
4-oxoquinolina-1,4-dihidro-3-carboxílico,
a saber la denominada quinolona tópica para la piel, sólo se
utiliza en clínica el nadifloxacino.
Nadifloxacino y los compuestos descritos en las
publicaciones anteriores tienen actividad insuficiente contra
bacterias gram-positivas causantes de enfermedades
purulentas tales como estafilococos, en particular
Propionibacterium acnes. Por esta razón, está haciéndose de
desear el desarrollo de agentes antibacterianos sintéticos que
tengan espectros antibacterianos potentes y amplios contra estas
bacterias.
Por otra parte, la seguridad de los agentes
antimicrobianos de quinolona, por ejemplo, fototoxicidad y
mutagenicidad está siendo objeto de discusión [Journal of
Antimicrobial Chemotherapy, 33, 685-706 (1994),
Henigensei Shiken (Mutagenicity Tests), 2(3),
154-161 (1993).
De acuerdo con ello, está haciéndose de desear
el desarrollo de agentes antibacterianos sintéticos basados en
quinolona que tengan no sólo actividad antibacteriana potente y
espectro antibacteriano amplio sino también seguridad
incrementada.
En estas circunstancias, los autores de la
presente invención han realizado investigaciones intensivas y como
resultado han encontrado que derivados de ácido quinolonacarboxílico
o sales de los mismos, representados por la fórmula general [1],
que tienen un grupo cicloalquilo en la posición 1, un grupo piridina
conectado a través de un enlace carbono-carbono a
la posición 7 y un grupo alquilo o alcoxi en la posición 8 del ácido
4-oxoquinolina-3-carboxílico,
tienen actividad antibacteriana excelente contra diversas bacterias
gram-positivas tales como estafilococos y bacterias
gram-negativas tales como Escherichia coli,
actividad antibacteriana particularmente excelente contra
Propionibacterium acnes y tienen seguridad alta. La presente
invención se ha completado basándose en este descubri-
miento.
miento.
Es decir, la presente invención proporciona
nuevos derivados de ácido quinolonacarboxílico o sales de los
mismos representados por la fórmula general siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(en donde R^{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R^{2}
representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; R^{3}
representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alquilo, alcoxi o alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo
hidroxilo o amino opcionalmente protegido, o un grupo nitro;
R^{4} representa un grupo alquilo o alcoxi opcionalmente
sustituido; y Z representa un grupo
piridin-4-ilo o
piridin-3-ilo que puede estar
sustituido con al menos un grupo seleccionado de un átomo de
halógeno y un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxi,
alquiltio o amino opcionalmente sustituido y un grupo hidroxilo o
amino opcionalmente
protegido).
protegido).
A continuación se describirán en detalle los
compuestos de la presente invención.
A no ser que se indique otra cosa
específicamente en esta memoria, el átomo de halógeno significa un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de
yodo; el grupo alquilo significa un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena lineal o cadena ramificada, tal
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo o pentilo; el grupo alquenilo significa
un grupo alquenilo C_{2-6} de cadena lineal o
cadena ramificada, tal como vinilo o alilo; el grupo cicloalquilo
significa un grupo cicloalquilo C_{3-6}, tal como
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; el grupo alquileno
significa un grupo alquileno C_{1-6}, tal como
metileno, etileno o propileno; el grupo alcoxi significa grupo
alcoxi C_{1-6} de cadena lineal o cadena
ramificada tal como metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi o
pentiloxi; el grupo alquiltio significa un grupo alquiltio
C_{1-6} de cadena lineal o cadena ramificada, tal
como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio, terc-butiltio o
pentiltio; el grupo alquilamino significa un grupo amino sustituido
con uno o más grupos alquilo C_{1-6} de cadena
lineal o cadena ramificada, tal como metilamino, etilamino,
propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino,
dietilamino, metiletilamino, dipropilamino, dibutilamino o
dipentilamino; el grupo arilo significa fenilo, naftilo o análogos;
el grupo heterocíclico significa un anillo de 4, 5 ó 6 miembros o
anillo condensado de los mismos que incluye al menos un heteroátomo
seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un
átomo de azufre como heteroátomo o -átomos que constituye o
constituyen el anillo, por ejemplo, un grupo oxetanilo, tietanilo,
azetidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo,
benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo o
morfolinilo.
morfolinilo.
El grupo cicloalquilo en R^{2}; el grupo
alquilo, grupo alcoxi o grupo alquiltio en R^{3}, el grupo alquilo
o grupo alcoxi en R^{4}; el grupo alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, alcoxi, alquiltio o amino, que es un grupo
sustituyente en el grupo piridilo en Z puede estar sustituido con al
menos un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo amino opcionalmente
protegido, un grupo alquilamino opcionalmente protegido, un grupo
alquilo, un grupo alcoxi, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo y
un grupo alquenilo y un grupo alquilo sustituido con un átomo de
halógeno.
El grupo protector de carboxilo puede incluir
todos los grupos que pueden utilizarse usualmente como un grupo
protector para un grupo carboxilo, por ejemplo, grupos alquilo tales
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
1,1-dimetilpropilo, n-butilo y
terc-butilo; grupos arilo tales como fenilo y
naftilo; grupos aralquilo tales como bencilo, difenilmetilo,
tritilo, p-nitrobencilo,
p-metoxibencilo y
bis(p-metoxifenil)metilo; grupos
acilalquilo tales como acetilmetilo, benzoilmetilo,
p-nitrobenzoilmetilo,
p-bromobenzoilmetilo y
p-metanosulfonilbenzoilmetilo; grupos
heterocíclicos que contienen oxígeno tales como
2-tetrahidropiranilo y
2-tetrahidrofuranilo; grupos halogenoalquilo tales
como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquilsililalquilo
tales como 2-(trimetilsilil)etilo; grupos aciloxialquilo
tales como acetoximetilo, propioniloximetilo, y pivaloiloximetilo;
grupos alquilo heterocíclicos que contienen nitrógeno tales como
ftalimidometilo y succinimidometilo; grupos cicloalquilo tales como
ciclohexilo, grupos alcoxialquilo tales como metoximetilo,
metoxietoximetilo y 2-(trimetilsilil)etoximetilo; grupos
aralcoxialquilo tales como benciloximetilo, grupos alquiltioalquilo
tales como metiltiometilo y 2-metiltioetilo; grupos
ariltioalquilo tales como feniltiometilo; grupos alquenilo tales
como
1,1-dimetil-2-propenilo,
3-metil-3-butenilo y
alilo; y grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo,
trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo,
terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y
terc-butilmetoxifenilsililo, y análogos.
Los grupos protectores para el grupo amino y el
grupo alquilamino pueden incluir todos los grupos que pueden
utilizarse usualmente como grupos protectores para grupos amino, por
ejemplo, grupos acilo tales como
tricloro-etoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, p-nitrobencilcarbonilo,
o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, di-,
tri)cloroacetilo, trifluoroacetilo,
fenil-acetilo, formilo, acetilo, benzoílo,
terc-amiloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
4-(fenilazo)-benciloxicarbonilo,
2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,
1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo,
1-adamantiloxicarbonilo y
8-quinoliloxicarbonilo; grupos aralquilo tales como
bencilo, difenilmetilo y tritilo; grupos ariltio tales como
2-nitrofeniltio y
2,4-dinitrofeniltio; grupos alquil- o
aril-sulfonilo tales como metanosulfonilo y
p-toluenosulfonilo; grupos dialquilaminoalquilideno
tales como N,N-dimetilaminometileno; grupos
aralquilideno tales como bencilideno,
2-hidroxibencilideno,
2-hidroxi-5-clorobencilideno
y
2-hidroxi-1-naftilmetileno;
grupos aralquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno tales
como
3-hidroxi-4-piridilmetileno;
grupos cicloalquilideno tales como ciclohexilideno,
2-etoxicarbonilciclohexilideno,
2-etoxicarbonilciclopentilideno,
2-acetilciclohexilideno y
3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno;
grupos diaril- o di-aralquilfosforilo tales como
difenilfosforilo y dibencilfosforilo; grupos alquilo heterocíclicos
que contienen oxígeno tales como
5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-ilmetilo;
y grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo, y
análogos.
\newpage
El grupo protector para el grupo hidroxilo
incluye todos los grupos que pueden utilizarse usualmente como
grupo protector para un grupo hidroxilo, por ejemplo, grupos acilo
tales como benciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-bromobenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2,2,2-tribromoetoxicarbonilo,
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo,
2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo,
2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo,
2-furfuriloxicarbonilo,
1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo,
4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo,
8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo,
cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo,
metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo y benzoílo; grupos alquilo
tales como metilo, terc-butilo,
2,2,2-tricloroetilo y
2-trimetilsililetilo; grupos alquenilo tales como
alilo; grupos aralquilo tales como bencilo,
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo y tritilo;
grupos heterocíclicos que contienen oxígeno y que contienen azufre
tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo y
tetrahidrotiopiranilo; grupos alcoxialquilo tales como metoximetilo,
benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo y 1-etoxietilo;
grupos alquil- y arilsulfonilo tales como metanosulfonilo y
p-toluenosulfonilo; y grupos sililo sustituidos
tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,
di-etilisopropilsililo,
terc-butildimetilsililo,
terc-butil-difenilsililo,
difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo, y
análogos.
Las sales de los compuestos de fórmula general
(1) incluyen sales conocidas usualmente de grupos básicos tales
como grupos amino, o sales de grupos ácidos tales como grupos
hidroxilo o carboxilo.
Las sales de grupos básicos pueden incluir, por
ejemplo, sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico y ácido sulfúrico; sales con ácidos orgánicos
carboxílicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido
cítrico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales con
ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico, y análogas.
Las sales de grupos ácidos pueden incluir, por
ejemplo, sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio;
sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio;
sales de amonio; y sales con bases orgánicas que contienen
nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina,
piridina, N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
1-efenamina y
N,N'-dibenciletilenodiamina, y análogas.
Entre las sales anteriores, sales preferidas de
los compuestos de fórmula general [1] incluyen sales
farmacológicamente aceptables.
Compuestos típicos de la presente invención
incluyen, por ejemplo, los compuestos siguientes.
Las abreviaturas tienen los significados
siguientes.
Me: metilo, Et: etilo, diMe: dimetilo, triMe:
trimetilo, Cbz: benciloxicarbonilo, ciclopropil: ciclopropilo,
piridil: piridilo, óxido: óxido, diNH_{2}: diamino.
Los grupos entre corchetes en Z significan
grupos sustituyentes de un grupo piridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En la presente invención, se prefieren aquellos
compuestos en los cuales R^{2} es un grupo ciclopropilo
opcionalmente sustituido; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente
protegido; R^{4} es un grupo alquilo o grupo alcoxi opcionalmente
sustituido; Z es un grupo
piridin-4-ilo o
piridin-3-ilo sustituido con un
grupo alquilo, alcoxi o amino opcionalmente sustituido.
Adicionalmente, se prefieren aquellos compuestos
en los cuales R^{2} es un grupo ciclopropilo; R^{3} es un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo amino; R^{4} es un grupo
alquilo o alcoxi; Z es un grupo
piridin-3-ilo sustituido con un
grupo alquilo, alcoxi o amino opcionalmente sustituido.
Además, se prefieren aquellos compuestos en los
cuales R^{2} es un grupo ciclopropilo; R^{3} es un átomo de
hidrógeno; R^{4} es un grupo metilo o metoxi; Z es un grupo
piridin-3-ilo sustituido con al
menos un grupo seleccionado de un grupo metilo, un grupo
hidroximetilo, un grupo amino, un grupo metilamino o un grupo
dimetilamino.
Donde los compuestos de fórmula general [1] o
sales de los mismos tienen isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos,
isómeros geométricos y tautómeros), la presente invención incluye
tales isómeros e incluye también solvatos, hidratos y diversas
formas de cristales.
A continuación, se describirán métodos de
producción de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse, por ejemplo, por los métodos de producción
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de Producción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Método de Producción
2
Método de Producción
3
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y Z tienen los mismos significados que se han
definido arriba; R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o
R^{5} y R^{6} juntos forman un anillo que contiene un átomo de
boro; R^{7} representa un grupo alquilo; R^{8} representa un
grupo alquilo; Y representa un átomo de halógeno o un grupo
trialquilsililoxi; X representa un grupo lábil; Alk representa un
grupo alquilo; X^{1} representa un átomo de halógeno; R^{1a}
representa el mismo grupo protector de carboxilo que R^{1}.)
El grupo lábil incluye un átomo de cloro, un
átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metilsulfoniloxi, un
grupo trifluorometilsulfoniloxi y un grupo
p-fluorofenilsulfoniloxi, etc.
El grupo trialquilsililoxi incluye grupos
tri-alquilsililoxi C_{1-5} tales
como trimetilsililoxi y trietilsililoxi.
El anillo que contiene un átomo de boro formado
por R^{5} y R^{6} juntos incluye anillos de 5 a 8 miembros y
anillos condensados de los mismos, que contienen al menos un
heteroátomo seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de
nitrógeno como heteroátomo o átomos que constituyen el anillo, por
ejemplo, 1,3,2-dioxaborolano,
1,3,2-dioxaborinano,
4H-dihidro-1,3,5,2-dioxaazaborinano,
1,3,5,2-trioxaborinano,
1,3,6,2-trioxaborocano y
1,3,6,2-dioxaazaborocano, etc.
Los compuestos de las fórmulas generales [1a] y
[1b] pueden encontrarse en la forma de sales. Las sales pueden
incluir las mismas sales que se han descrito acerca de los
compuestos de fórmula general [1].
Método de Producción
1
(1-a) Los compuestos de fórmula
general [1] pueden obtenerse sometiendo el compuesto de fórmula
general [2a] y el compuesto de fórmula general [3a] a una reacción
de acoplamiento, o sometiendo el compuesto de fórmula general [2b]
y el compuesto de fórmula general [4] a una reacción de
acoplamiento, en presencia o ausencia de óxido de plata utilizando
un catalizador de paladio.
El disolvente utilizado en la reacción no está
limitado particularmente en la medida en que no afecte
desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietilenglicol-dietil-éter y
dimetil-cellosolve; nitrilos tales como
acetonitrilo, amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y
análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
El catalizador de paladio utilizado en la
reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como
paladio-carbono activado y negro de paladio; sales
inorgánicas de paladio tales como cloruro de paladio; sales
orgánicas de paladio tales como acetato de paladio; y complejos
orgánicos de paladio tales como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II), cloruro de
bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio
(II), y análogas.
La cantidad utilizada del catalizador de paladio
puede ser 0,00001 veces en moles o más, preferiblemente 0,001 a
0,05 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2a]
o [2b].
Cuando se utiliza óxido de plata en la reacción,
la cantidad utilizada del mismo puede ser equimolar o mayor,
preferiblemente 1 a 10 veces en moles, basada en el compuesto de
fórmula general [2a] o [2b].
La cantidad utilizada del estaño orgánico de
fórmula general [3a] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente
1,0 a 2,0 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general
[2a].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [4] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 5,0
veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2b].
La reacción de acoplamiento puede practicarse
usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo argón,
nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
(1-b) Como método alternativo, los compuestos de
fórmula general [1] pueden obtenerse sometiendo el compuesto de
fórmula general [2a] y el compuesto de fórmula general [3b] a una
reacción de acoplamiento en presencia o ausencia de una base
utilizando un catalizador de paladio o un catalizador de níquel.
El disolvente utilizado en la reacción no está
limitado particularmente en la medida en que no afecte
desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo,
agua; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y
dicloroetano; éteres tales como 1,2-dimetoxietano,
dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietilenglicol-dietil-éter y
dimetil-cellosolve; ésteres tales como acetato de
etilo y acetato de butilo; cetonas tales como acetona y
metil-etil-cetona; nitrilos tales
como acetonitrilo; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y
análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
En la reacción, la base utilizada opcionalmente
incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de
sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotásico, carbonato de
cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio y
trietilamina. La cantidad utilizada de la base puede ser equimolar o
mayor, preferiblemente 2 a 5 veces en moles, basada en el compuesto
de fórmula general [2a].
El catalizador de paladio utilizado en la
reacción puede ser el mismo catalizador que se ha descrito en
(1-a) anteriormente.
El catalizador de níquel utilizado en la
reacción incluye, por ejemplo, complejos orgánicos de níquel tales
como cloruro de
bis(difenilfosfino)etano-níquel (II),
cloruro de
bis(difenilfosfino)propano-níquel
(II), cloruro de
bis(difenilfosfino)butano-níquel (II),
cloruro de bis(trifenilfosfina)-níquel (II) y
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-níquel
(II).
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [3b] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 1,5
veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [2a].
La cantidad utilizada del catalizador de paladio
o catalizador de níquel puede ser 0,00001 veces en moles o mayor,
preferiblemente 0,001 a 0,05 veces en moles, basada en el compuesto
de fórmula general [2a].
La reacción de acoplamiento puede practicarse
usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo argón,
nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
\newpage
Método de Producción
2
(2-a) El compuesto de fórmula
general [7] puede obtenerse por reacción del compuesto de fórmula
general [5] con un ortoéster tal como ortoformiato de metilo u
ortoformiato de etilo en anhídrido acético y luego con el compuesto
de fórmula general [6]. El compuesto de fórmula general [5] puede
producirse por el método descrito en J. Med. Chem., Vol. 336, p.
1580-1596, 1993, o un método similar al mismo.
El disolvente utilizado en las reacciones no
está limitado particularmente con tal que no afecte
desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietilenglicol-dietiléter y
dimetil-cellosolve; alcoholes tales como metanol,
etanol y propanol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de
metileno, cloroformo y dicloroetano; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, y análogos. Estos
disolventes pueden utilizarse en mezcla.
En la reacción, la cantidad utilizada de
ortoéster puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10 veces
en moles, basada en el compuesto de fórmula general [5].
La reacción puede practicarse usualmente a 0
hasta 150ºC, preferiblemente 50 a 150ºC, durante 20 minutos a 50
horas.
En la reacción subsiguiente, la cantidad
utilizada del compuesto de fórmula general [6] puede ser una
cantidad equimolar o mayor basada en el compuesto de fórmula
general [5], y la reacción puede practicarse usualmente a 0 hasta
100ºC, preferiblemente 10 a 60ºC, durante 20 minutos a 30 horas.
(2-b) Como método alternativo,
el compuesto de fórmula general [7] puede obtenerse por reacción del
compuesto de fórmula general [5] con un acetal tal como
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal o
N,N-dimetilformamida-dietilacetal
en presencia o ausencia de un anhídrido de ácido tal como anhídrido
acético y luego con el compuesto de fórmula general [6].
El disolvente utilizado en estas reacciones no
está limitado particularmente con tal que no afecte
desfavorablemente a las reacciones. Específicamente, aquél incluye
los mismos disolventes que se han descrito en el apartado
(2-a) anteriormente.
La cantidad utilizada de acetal puede ser
equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 5 veces en moles, basada en
el compuesto de fórmula general [5].
La cantidad utilizada de anhídrido de ácido
puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10 veces en moles,
basada en el compuesto de fórmula general [5].
La reacción puede practicarse usualmente a 0
hasta 100ºC, preferiblemente 20 a 85ºC, durante 20 minutos a 50
horas.
En la reacción subsiguiente, la cantidad
utilizada del compuesto de fórmula general [6] puede ser equimolar
o mayor basada en el compuesto de fórmula general [5] y la reacción
puede practicarse usualmente a 0 hasta 100ºC, preferiblemente 10 a
60ºC, durante 20 minutos a 30 horas.
(2-c) Los compuestos de fórmula
general [1a] pueden obtenerse sometiendo los compuestos de la
fórmula general [7] a una reacción de ciclación en presencia o
ausencia de una sal fluoruro o una base.
El disolvente utilizado en las reacciones no
está limitado particularmente con tal que no afecte
desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
éteres tales como dioxano, anisol,
dietilenglicol-dietiléter y
dimetil-cellosolve; y sulfóxidos tales como
dimetil-sulfóxido, y análogos. Estos disolventes
pueden utilizarse en mezcla.
La sal fluoruro utilizada opcionalmente en la
reacción incluye, por ejemplo, fluoruro de sodio y fluoruro de
potasio, y análogos. La base utilizada opcionalmente incluye, por
ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio,
terc-butóxido de potasio e hidruro de sodio, y
análogas.
Las cantidades utilizadas de sal fluoruro y base
pueden ser cada una equimolares o mayores, preferiblemente 1,0 a
3,0 veces en moles, basadas en el compuesto de fórmula general
[7].
La reacción puede practicarse usualmente a 0
hasta 180ºC durante 5 minutos a 30 horas.
Método de Producción
3
(3-a) Los compuestos de fórmula
general [10] pueden obtenerse por reacción del compuesto de fórmula
general [8] con el compuesto de fórmula general [9] en la cual Y
representa un átomo de halógeno en presencia de una base o por
reacción del compuesto de fórmula general (8) con el compuesto de
fórmula general (9) en la cual Y representa un grupo
trialquilsililoxi en presencia de un ácido.
El disolvente utilizado en las reacciones no
está limitado particularmente con tal que no afecte
desfavorablemente a las reacciones. Cuando Y es un átomo de
halógeno, el disolvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y
dicloroetano; e hidrocarburos alifáticos tales como pentano y
hexano.
Cuando Y es un grupo trialquilsililoxi, el
disolvente incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol, terc-butanol,
n-hexanol y ciclopropanol.
La base utilizada en la reacción incluye, por
ejemplo, trialquilaminas tales como trietilamina.
El ácido utilizado en la reacción incluye, por
ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético,
ácido propiónico, ácido butírico, ácido benzoico, ácido toluico,
ácido ftálico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y
ácido tolueno sulfónico; y ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
La cantidad utilizada de base puede ser
equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 5 veces en moles, basada en
el compuesto de fórmula general [8].
La cantidad utilizada de ácido puede ser 0,005 a
50 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,1 a 20 veces en moles,
basada en el compuesto de fórmula general [8].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [9] puede ser 1,0 a 2,0 veces en moles, preferiblemente 1,0
a 1,3 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general
[8].
Las reacciones pueden practicarse usualmente en
una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) a -20
hasta 100ºC, preferiblemente 20 a 90ºC, durante 0,5 a 24 horas.
Los compuestos de fórmula general [10] pueden
utilizarse en la reacción subsiguiente sin aislamiento.
Los compuestos de fórmula general [9] pueden
producirse por los métodos descritos en Organic Synthesis, Vol. 63,
p. 147, 1985, J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 897, 1987, etc. o
métodos similares a los mismos.
(3-b) Los compuestos de fórmula
general [11] pueden obtenerse sometiendo los compuestos los
compuestos de fórmula general [10] a una reacción de reducción.
El disolvente utilizado en la reacción no está
limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a
la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, éteres tales como
tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano,
1,2-dimetoxietano,
dietilenglicol-dimetiléter,
trietilenglicol-dimetiléter y
tetraetilenglicol-dimetiléter; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes tales
como metanol, etanol e isopropanol, y análogos. Estos disolventes
pueden utilizarse en mezcla.
El agente reductor utilizado en la reacción
incluye, por ejemplo, borohidruro de sodio en presencia de
trifluoruro de boro, tal como complejo trifluoruro de boro-éter o
complejo trifluoruro de boro-tetrahidrofurano;
borohidruro de sodio en presencia de un compuesto de haluro
metálico; borohidruro de sodio; complejos de hidruro de aluminio
tales como hidruro de litio y aluminio, y análogos.
El compuesto de haluro metálico utilizado en la
reacción de reducción incluye cloruro de aluminio, cloruro de
hierro (III), cloruro de cinc, cloruro de cobalto (II), cloruro de
platino (II), cloruro de rutenio (II), cloruro de rodio (II),
cloruro de paladio (II), cloruro de circonio (IV), cloruro de calcio
y cloruro de litio, y análogos.
En cuanto a la reacción de reducción, puede
realizarse una reducción catalítica utilizando paladio metálico tal
como paladio-carbono activado.
La cantidad utilizada del agente reductor puede
variar dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el
caso de borohidruro de sodio, la misma es equimolar o mayor,
preferiblemente 1,0 a 2,5 veces en moles basada en el compuesto de
fórmula general [10].
Las cantidades utilizadas de complejo
trifluoruro de boro-éter y complejo trifluoruro de
boro-tetrahidrofurano son equimolares o mayores,
preferiblemente 1,3 a 3,3 veces en moles basadas en el compuesto de
fórmula general [10].
La reacción puede practicarse usualmente a -20
hasta 100ºC, preferiblemente a -5 hasta 80ºC, durante 2 a 10
horas.
(3-c) Los compuestos de fórmula
general [13] pueden obtenerse por reacción de los compuestos de
fórmula general [11] con los compuestos de fórmula general [12] en
presencia o ausencia de disolventes.
\newpage
El disolvente que se utiliza opcionalmente en la
reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte
desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietilenglicol-dietiléter y
dimetil-cellosolve; hidrocarburos halogenados tales
como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; amidas tales
como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y
análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [12] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10
veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [11].
La reacción puede practicarse preferiblemente a
50 hasta 150ºC durante 20 minutos a 50 horas.
Los compuestos de fórmula general [13] o sus
sales se pueden utilizar en la reacción subsiguiente sin
aislamiento.
(3-d) Los compuestos de fórmula
general [1b] o sus sales se pueden obtener sometiendo los compuestos
de fórmula general [13] a una reacción de ciclación en presencia o
ausencia de disolventes.
La reacción de ciclación puede realizarse por
calentamiento en presencia o ausencia de agentes de ciclación.
El agente de ciclación utilizado en la reacción
incluye, por ejemplo, ácido polifosfórico, ésteres de ácido
polifosfórico, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico concentrado y
agentes de ciclación análogos.
Cuando el calentamiento se realiza en ausencia
de agentes de ciclación, el disolvente utilizado de modo opcional
no está limitado particularmente con tal que no afecte
desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo,
disolventes inertes de punto de ebullición elevado tales como
bifenilo, difenil-éter, o-diclorobenceno y ftalato
de dibutilo. Éstos pueden utilizarse en mezcla. La reacción puede
practicarse usualmente a 50 hasta 260ºC durante un minuto a 50
horas, preferiblemente a 100 hasta 260ºC durante 10 minutos a 3
horas.
El disolvente que se utiliza opcionalmente en el
calentamiento de presencia de agentes de ciclación no está limitado
particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a la
reacción. El mismo incluye, por ejemplo, benceno, dioxano y
dimetilformamida cuando se utiliza ácido polifosfórico, un éster de
ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo o análogos como agente de
ciclación. Cuando se utiliza ácido sulfúrico concentrado como
agente de ciclación, el disolvente incluye anhídrido acético y ácido
acético. Los disolventes pueden utilizarse en mezcla.
La cantidad utilizada de agente de ciclación
puede ser una cantidad equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10
veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [13].
La reacción puede practicarse usualmente a 50
hasta 260ºC durante un minuto a 50 horas, preferiblemente a 50
hasta 140ºC durante 10 minutos a 3 horas.
Los compuestos de fórmulas generales [1], [1a] y
[1b] así obtenidos pueden someterse a una reacción conocida per
se, tal como oxidación, reducción, transposición, sustitución,
halogenación, deshidratación o hidrólisis, o combinaciones
adecuadas de las mismas, a fin de que los mismos pueden
transformarse en otros compuestos de fórmula general [1].
Los compuestos de fórmula general [1] o sus
sales pueden aislarse y purificarse por métodos convencionales
tales como extracción, cristalización, y/o cromatografía en
columna.
A continuación, se expondrán métodos de
producción de los compuestos de las fórmulas generales [2a], [2b],
[5] y [8], compuestos de partida para la producción de los
compuestos de la presente invención.
Los compuestos de fórmulas generales [2a] y [2b]
se pueden producir por los métodos descritos en la Publicación
Internacional No. WO96/05192 y la Solicitud de Patente Japonesa No.
8-47936 o métodos similares a ellos.
Alternativamente, dichos compuestos se pueden obtener por los
métodos siguientes.
\newpage
Método de Producción
A
(En las fórmulas, R^{1}, R^{1a}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, Alk, X, Y y
Z tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente.)
Método de Producción
A
Los compuestos de fórmula general [16] pueden
producirse a partir de los compuestos de fórmula general [14] de
acuerdo con los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc., Vol. 118, p.
7215-7216, 1996, J. Am. Chem. Soc., Vol. 118, p.
7217-7218, 1996, Tetrahedron Letters, Vol. 37, p.
4463-4466, 1996, Tetrahedron Letters, Vol. 38, p.
2073-2074, 1997, Tetrahedron Letters, Vol. 36, p.
3609-3612, 1995, J. Org. Chem., Vol. 61, p.
1133-1135, 1996 o métodos similares a los mismos.
Más específicamente, aquéllos se pueden producir, por ejemplo, por
el método siguiente.
Los compuestos de fórmula general [16] pueden
obtenerse sometiendo los compuestos de fórmula general [14] y los
compuestos de la fórmula general [15] a una reacción de acoplamiento
en presencia de un catalizador de paladio, una base y un
ligando.
El disolvente que se utiliza opcionalmente en la
reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte
desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietilenglicol-dietiléter y
dimetil-cellosolve; nitrilos tales como
acetonitrilo; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y
análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
El catalizador de paladio utilizado en la
reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como
paladio-carbono activado y negro de paladio; sales
inorgánicas de paladio tales de cloruro de paladio; sales orgánicas
de paladio tales como acetato de paladio; y complejos orgánicos de
paladio tales como
tetraquis(trifenil-fosfina)paladio
(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio
(II), cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II)
y cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio
(II), y análogos.
La cantidad utilizada de catalizador de paladio
puede ser 0,00001 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,001 a
0,05 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general
[14].
La base utilizada en la reacción incluye, por
ejemplo, terc-butóxido de potasio,
terc-butóxido de sodio, hidrogenocarbonato de
sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, y
análogas.
La cantidad utilizada de la base puede ser
equimolar o mayor, preferiblemente 2 a 5 veces en moles, basada en
el compuesto de fórmula general [14].
El ligando utilizado en la reacción incluye, por
ejemplo,
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
tri-(ortotolil)fosfina,
1,2-bis(difenilfosfino)etano,
1,2-bis(difenilfosfino)propano,
1,2-bis(difenilfosfino)-benceno,
1,2-bis(difenilfosfino)etileno y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y
análogos.
La cantidad utilizada del ligando en la reacción
puede ser 0,00001 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,001 a
0,05 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general
[14].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [15] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 1,5
veces en moles, basada en el compuesto de fórmula [14].
La reacción de acoplamiento puede practicarse
usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, argón,
nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
Como método alternativo, los compuestos de
fórmula general [16] pueden producirse sometiendo los compuestos de
fórmula general [20] a una reacción de reducción.
El disolvente utilizado en la reacción no está
limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a
la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, alcoholes tales como
metanol, etanol e isopropanol; éteres tales como dietil-éter,
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y
dietilenglicol-dimetiléter; nitrilos tales como
acetonitrilo; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; y
agua, y análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
El agente reductor utilizado en la reacción
incluye, por ejemplo metales alcalinos tales como litio, sodio y
potasio; metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio; cinc;
sales metálicas tales como sales sodio-hidrosulfito
de aluminio, cromo, titanio, hierro, cobalto, platino, rodio,
paladio, rutenio, samario y selenio; hidruros metálicos tales como
hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de trialquilaluminio,
compuestos de hidruro de estaño e hidrosilano; complejos de
borohidruro tales como borohidruro de sodio, borohidruro de litio,
borohidruro de potasio y borohidruro de calcio; complejos de
hidruro de aluminio tales como hidruro de aluminio y litio; y
boranos y alquilboranos, y análogas.
La cantidad utilizada del agente reductor
empleado en la reacción puede variar dependiendo del tipo del agente
reductor. Por ejemplo, en el caso de complejos de borohidruro, la
misma es 0,25 veces en moles o mayor, preferiblemente 1,0 a 2,0
veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [20].
La reacción de reducción puede practicarse
usualmente a -20 hasta 120ºC, preferiblemente 0 a 80ºC, durante 10
minutos a 24 horas.
Los compuestos de fórmula general [20] se pueden
obtener sometiendo los compuestos de fórmula general [18] a una
reacción de reducción ordinaria para convertir los mismos en los
compuestos de fórmula general [19] seguida por reacción de los
compuestos de fórmula general [19] con los compuestos de fórmula
general [9] en presencia de ácidos.
El disolvente utilizado en la reacción incluye
alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, isobutanol,
terc-butanol, n-hexanol,
ciclopentanol y ciclohexanol. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
El ácido que se utiliza en la reacción incluye,
por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos
carboxílicos, v.g., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y
ácido butírico; ácidos carboxílicos aromáticos, v.g., ácido
benzoico, ácido toluico y ácido ftálico; ácidos sulfónicos
alifáticos, v.g., ácido metanosulfónico; ácidos sulfónicos
aromáticos, v.g., ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, y
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y
ácido fosfórico.
La cantidad utilizada de ácido puede ser 0,005
veces en moles o mayor, preferiblemente 0,1 a 20 veces en moles,
basada en el compuesto de fórmula general [19].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [9] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 1,3
veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [19].
La reacción puede practicarse usualmente a 0
hasta 120ºC, preferiblemente 20 hasta 100ºC, durante 10 minutos a
24 horas.
\newpage
Los compuestos de fórmula general [17] pueden
obtenerse por reacción de los compuestos de fórmula general [16]
con los compuestos de fórmula general [12], por ejemplo,
dialquilésteres de ácido alcoximetilenomalónico tales como
etoximetilenomalonato de dietilo en presencia o ausencia de
disolventes.
El disolvente utilizado opcionalmente en la
reacción no está particularmente limitado con tal que no afecte
desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietilenglicol-dietiléter y
dimetil-cellosolve; hidrocarburos halogenados tales
como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; amidas tales
como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y
análogos. Estos disolventes pueden utilizarse en mezcla.
La cantidad utilizada de dialquilésteres del
ácido alcoximetilenomalónico puede ser equimolar o mayor,
preferiblemente 1 a 10 veces en moles, basada en el compuesto de
fórmula general [16].
La reacción puede practicarse preferiblemente a
50 hasta 150ºC durante 20 minutos a 50 horas.
Los compuestos de fórmula general [17] pueden
utilizarse en la reacción subsiguiente sin aislamiento.
(A-a) Los compuestos de fórmula
general [2a] pueden obtenerse sometiendo los compuestos de fórmula
general [17] a una reacción con calentamiento en presencia o
ausencia de disolventes.
El disolvente que se utiliza opcionalmente en la
reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte
desfavorablemente a la reacción. El mismo incluye, por ejemplo,
disolventes inertes de punto de ebullición elevado tales como
bifenilo, difenil-éter, ortodiclorobenceno y ftalato de dibutilo.
Éstos pueden utilizarse en mezcla.
La reacción puede practicarse usualmente a 50
hasta 260ºC durante un minuto a 50 horas, preferiblemente a 100
hasta 260ºC durante 10 minutos a 3 horas.
(A-b) Los compuestos de fórmula
general [2a] se pueden obtener sometiendo los compuestos de fórmula
general [17] a una reacción con calentamiento en presencia de un
agente de ciclación y en presencia o ausencia de disolventes.
El agente de ciclación utilizado en la reacción
incluye, por ejemplo, ácido polifosfórico, ésteres de ácido
polifosfórico, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico concentrado y
agentes de ciclación análogos.
El disolvente utilizado opcionalmente en la
reacción no está limitado particularmente con tal que no afecte
desfavorablemente a la reacción. Además de los disolventes
ilustrados en (A-a) anteriormente, el mismo incluye,
por ejemplo, benceno, dioxano y dimetilformida cuando se utiliza
como agente de ciclación ácido polifosfórico, un éster de ácido
polifosfórico, pentóxido de fósforo o análogos. Cuando se utiliza
como agente de ciclación ácido sulfúrico concentrado, el disolvente
incluye anhídrido acético y ácido acético. Los disolventes a emplear
pueden utilizarse en mezcla.
La cantidad utilizada de agente de ciclación
puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 10 veces en moles,
basada en el compuesto de fórmula general [17].
La reacción puede practicarse usualmente a 50
hasta 260ºC durante un minuto a 50 horas, preferiblemente a 50
hasta 140ºC durante 10 minutos a 3 horas.
En la reacción, transcurre simultáneamente una
reacción de hidrólisis de los grupos éster, por lo que entre los
compuestos de fórmula general [2a], pueden obtenerse también
directamente aquellos compuestos en los cuales R^{1} es un átomo
de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula general [2b] se pueden
obtener sometiendo los compuestos de fórmula general [2a] y
hexaalquildiestannano a una reacción de acoplamiento utilizando un
catalizador de paladio.
El hexaalquildiestannano incluye
hexabutildiestannano.
El disolvente utilizado en la reacción no está
limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a
la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol-dietiléter
y dimetil-cellosolve; nitrilos tales como
acetonitrilo; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y
análogos. Estos disolventes pueden utilizarse en mezcla.
El catalizador de paladio utilizado en la
reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como
paladio-carbono activado y negro de paladio; sales
inorgánicas de paladio tales como cloruro de paladio; sales
orgánicas de paladio tales como acetato de paladio; y complejos
orgánicos de paladio tales como
tetraquis(trifenil-fosfina)paladio
(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio
(II), cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II)
y cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio
(II), y análogos.
La cantidad utilizada de catalizador de paladio
puede ser 0,00001 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,001 a
0,05 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general
[2a].
La cantidad utilizada de hexaalquildiestannano
puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 3,0 veces en
moles, basada en el compuesto de fórmula [2a].
La reacción de acoplamiento puede practicarse
usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, argón,
nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
(A-c) Los compuestos de fórmula
general [21] se pueden obtener sometiendo los compuestos de fórmula
general [18] y el compuesto de fórmula general [3b] en presencia o
ausencia de bases utilizando un catalizador de paladio.
El disolvente utilizado en la reacción no está
limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a
la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales
como metanol, etanol y propanol; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como
cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres tales como
dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
1,2-dimetoxietano,
dietilenglicol-dietiléter y
dimetil-cellosolve; ésteres tales como acetato de
etilo y acetato de butilo; cetonas tales como acetona y
metil-etil-cetona; nitrilos tales
como acetonitrilo; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
y sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido, y
análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
La base utilizada opcionalmente en la reacción
incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de
sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotásico, carbonato de
cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio y
trietilamina.
El catalizador de paladio utilizado en la
reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como
paladio-carbono activado y negro de paladio; sales
inorgánicas de paladio tales como cloruro de paladio; sales
orgánicas de paladio tales como acetato de paladio; y complejos
orgánicos de paladio tales como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de
bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio
(II), y análogos.
La cantidad utilizada de la base empleada en la
reacción puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 2 a 5 veces
en moles, basada en el compuesto de fórmula general [18].
La cantidad utilizada del catalizador de paladio
puede ser 0,00001 veces en moles o mayor, preferiblemente 0,001 a
0,005 veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general
[18].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [3b] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 1,5
veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [18].
La reacción de acoplamiento puede practicarse
usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, argón,
nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
(A-d) Los compuestos de fórmula
general [8] pueden producirse sometiendo los compuestos de fórmula
general [21] a una reacción de reducción.
El disolvente utilizado en la reacción no está
limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a
la reacción. El mismo incluye, por ejemplo, alcoholes tales como
metanol, etanol, e isopropanol; éteres tales como tetrahidrofurano,
dioxano, 1,2-dimetoxietano y
dietilenglicol-dietiléter; nitrilos tales como
acetonitrilo; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido; y agua, y
análogos. Éstos pueden utilizarse en mezcla.
El agente reductor utilizado en la reacción
incluye, por ejemplo, metales tales como cinc, aluminio, hierro y
estaño y sales de los mismos; complejos de borohidruro tales como
borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio
y borohidruro de calcio, y análogos. Cuando se utiliza hierro como
agente reductor, puede utilizarse cloruro de amonio como promotor
de la reacción.
En cuanto a la reacción de reducción, puede
llevarse a cabo una reducción catalítica utilizando paladio metálico
tal como paladio-carbono activado.
La cantidad utilizada del agente reductor
empleado en la reacción puede variar dependiendo del tipo del agente
reductor. La misma es equimolar o mayor, preferiblemente 1 a 5
veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [21].
La cantidad utilizada del promotor de la
reacción puede ser equimolar, preferiblemente 0,1 a 3 veces en
moles, basada en el compuesto de fórmula general [21].
La reacción puede practicarse usualmente a -20
hasta 150ºC preferiblemente 0 a 100ºC, durante 10 minutos a 24
horas.
(A-e) Los compuestos de fórmula
general [8] se pueden obtener sometiendo el compuesto de fórmula
general [19] y el compuesto de fórmula general [3b] a una reacción
de acoplamiento en presencia o ausencia de una base utilizando un
catalizador de paladio o un catalizador de níquel.
El disolvente utilizado en la reacción no está
limitado particularmente con tal que no afecte desfavorablemente a
la reacción. El mismo incluye, por ejemplo agua; alcoholes tales
como metanol, etanol y propanol; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como
cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres tales como
1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano,
anisol, dietilenglicol-dietiléter y
dimetil-cellosolve; ésteres tales como acetato de
etilo y acetato de butilo; cetonas tales como acetona y
metil-etil-cetona; nitrilos tales
como acetonitrilo; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidona;
y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, y análogos. Éstos pueden
utilizarse en mezcla.
La base utilizada opcionalmente en la reacción
incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de
sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotásico, carbonato de
cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio y
trietilamina.
El catalizador de paladio utilizado en la
reacción incluye, por ejemplo, sales orgánicas de paladio tales
como acetato de paladio; y complejos orgánicos de paladio tales como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de
bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio
(II), y análogos.
El catalizador de níquel utilizado en la
reacción incluye, por ejemplo, complejos orgánicos de níquel tales
como cloruro de
bis(difenilfosfino)etano-níquel (II),
cloruro de
bis(difenilfosfino)propano-níquel
(II), cloruro de
bis(difenilfosfino)butano-níquel (II),
cloruro de bis(trifenilfosfino)-níquel (II) y
cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-níquel
(II).
La cantidad utilizada de la base puede ser
equimolar o mayor, preferiblemente 2 a 5 veces en moles, basada en
el compuesto de fórmula general [19].
La cantidad utilizada del catalizador de paladio
o catalizador de níquel puede ser 0,00001 veces en moles o mayor,
preferiblemente 0,001 a 0,05 veces en moles, basada en el compuesto
de fórmula general [19].
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [3b] puede ser equimolar o mayor, preferiblemente 1,0 a 1,5
veces en moles, basada en el compuesto de fórmula general [19].
La reacción de acoplamiento puede practicarse
usualmente en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, argón,
nitrógeno) a 50 hasta 170ºC durante un minuto a 24 horas.
Los compuestos de fórmula general [3b] se pueden
producir sometiendo anillos heterocíclicos halogenados a una
reacción de boración.
La reacción puede practicarse por los métodos
descritos en Jikken Kagaku Koza, 4ª edición, Vol. 24, p.
61-91, 1992 y J. Org. Chem., Vol. 58, p.
201-2208, 1993 y métodos similares a los mismos.
Los compuestos de fórmulas generales [3a] y [4]
se pueden producir por los métodos descritos en Dai Yuki Kagaku 16
[III], 1 (1969, Shin Jikken Kagaku Koza, 14 [IV], p. 2056 (1978),
etc. y métodos similares a ellos.
En los métodos de producción arriba descritos,
los compuestos de fórmulas generales [1a], [2a], [2b], [3a], [3b],
[4], [5], [6], [7], [8], [10], [11], [13], [14], [15], [16], [17],
[18], [19], [20] y [21] pueden utilizarse en la forma de sus sales.
Las sales incluyen las mismas sales que se han indicado como las
sales de los compuestos de fórmula general [1].
En los métodos de producción arriba descritos,
los compuestos de fórmulas generales [2a], [2b], [3a], [3b], [4],
[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],
[17], [18], [19], [20] y [21] pueden ser isómeros (por ejemplo,
isómeros ópticos, isómeros geométricos y tautómeros) si existen los
mismos. Asimismo, pueden utilizarse también solvatos, hidratos y
diversas formas de cristales de los mismos.
Entre los compuestos de las fórmulas generales
[1a], [2a], [2b], [3a], [3b], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],
[11], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] y [21],
aquellos compuestos que tienen un grupo amino, un grupo hidroxilo o
un grupo carboxilo pueden protegerse previamente con un grupo
protector ordinario, que se elimina luego después de la reacción
por un método conocido per se.
Cuando los compuestos de la presente invención
se utilizan como medicamentos, los mismos pueden mezclarse con
ingredientes farmacéuticos utilizados convencionalmente en la
formulación de preparaciones farmacéuticas, tales como excipientes,
vehículos y diluyentes. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden
administrarse por vías de administración oral o parenteral en forma
de tabletas, cápsulas, polvo, jarabe, gránulos, píldoras,
suspensiones, emulsiones, líquidos, preparaciones en polvo,
supositorios, gotas oftálmicas, gotas nasales, gotas para el oído,
apósitos, ungüentos, o inyecciones de acuerdo con el método
convencional. Preferiblemente, aquéllos se pueden preparar como
fármacos parenterales, particularmente fármacos para aplicación a
las mucosas o preparaciones tópicas. El método de administración,
la dosis y el número de veces de administración pueden
seleccionarse adecuadamente dependiendo de la edad, el peso y los
síntomas de los pacientes. Habitualmente, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar a adultos a una dosis de
0,1 a 100 mg/kg en una vez o en varias veces en porciones por
administración oral o parenteral (por ejemplo, inyección, infusión
por goteo y administración a la parte rectal. Preferiblemente,
aquéllos pueden administrarse a la misma dosis que anteriormente
por administración parenteral, por ejemplo, aplicación a las mucosas
o administración tópica a la piel.
A continuación, se expondrán las actividades
farmacológicas de compuestos típicos de la presente invención.
a: Ácido
1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
b: Ácido
1-ciclopropil-7-(2-hidroximetil-6-metil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
c: Ácido
1-ciclopropil-7-(6-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
d: Ácido
1-ciclopropil-8-metil-7[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
e: Ácido
7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
f: Ácido
7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
g: Ácido
7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
h: Ácido
7-(6-amino-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
i: Ácido
1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-5,8-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
j: Ácido
5-amino-1-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
k (Control): Ácido
(±)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxi-1-piperidinil)-5-metil-1-oxo-1-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
[nombre general: nadiofloxacino].
Método de Ensayo
1
La sensibilidad a los fármacos de
Propionibacterium acnes (P. acnes JCM6425) se ensayó
de acuerdo con el método estándar de la Sociedad de Quimioterapia
de Japón [CHEMOTHERAPY, Vol. 41 No. 2, p. 183-189
(1993)]. De modo más particular, las células bacterianas de ensayo
en el medio agar GAM modificado [agar GAM, modificación
"Nissui"] (fabricado por Nissui Seiyaku) incubado a 35ºC
durante 2 días se suspendieron en caldo GAM modificado (caldo GAM,
modificación "Nissui") [fabricado por Nissui Seiyaku] a 1
McFarand, y la suspensión de células se diluyó cinco veces con el
mismo medio para obtener una suspensión de células para inoculación.
La suspensión de células se inoculó en los pocillos de una
microplaca, se suministraron a cada una 100 \mul de caldo GAM
modificado que contenía el fármaco en una serie de diluciones al
doble hasta una densidad final de células de 10^{5} CFU (unidades
formadoras de colonias)/pocillo, y se incubó en una incubadora
anaerobia (sistema anaerobio Forma Scientific: modelo 1024) a 35ºC
durante dos días. Se definió la CIM (\mug/ml) como la
concentración mínima que inhibía el crecimiento visible de las
células. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.
Método de Ensayo
2
Método de
Ensayo
De acuerdo con el método estándar de la Sociedad
de Quimioterapia de Japón [CHEMOTHERAPY, Vol. 29, No. 1, p.
76-79 (1981)], se cultivó Staphylococcus
aureus (S. aureus F-1924) en caldo
Mueller Hinton [fabricado por Difco] a 37ºC durante 20 horas y se
ajustó la densidad de células a 10^{6} células/placa (10^{8}
células/ml). Se inoculó un asa de siembra de la suspensión
bacteriana en medio agar Mueller Hinton [fabricado por Difco], y se
incubó a 37ºC durante 20 horas. Se observó si se producía o no el
crecimiento de células y se definió la CIM (\mug/ml) como la
concentración mínima que inhibía el crecimiento visible de las
células. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2.
Método de Ensayo
3
De acuerdo con la descripción en Dokusei Shiken
Koza 12 (Chijinshokan, 1991), páginas 147-153, el
ensayo de micronúcleos se llevó a cabo utilizando ratones ddy
macho. Como resultado, los compuestos (a), (c), (d) y (g) eran
negativos cuando se administraban por vía intraperitoneal a 500
mg/kg.
Método de Ensayo
4
Se administraron a 3 ratones ddy macho por vía
intraperitoneal 500 mg/kg de (a), (b), (d) o (g). Los animales no
murieron en ningún caso.
A continuación, se explicará la presente
invención por medio de ejemplos y ejemplos de referencia. Sin
embargo, la presente invención no debe considerarse limitada a los
mismos. Todas las relaciones de mezcla de eluyente se expresan en
volumen. Como el vehículo de la cromatografía en columna, se utilizó
gel de sílice No. 7734 (Merck Corp.).
Ejemplo de Referencia
1
A una solución de 12,24 g de
2,6-dibromotolueno en 120 ml de tolueno se añadieron
2,94 g de ciclopropilamina, 0,45 g de
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, 0,91 g de
(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 6,12 g de terc-butóxido de sodio por este orden.
La solución resultante se agitó en una atmósfera de argón a 80ºC
durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción, se
añadieron a la misma 210 ml de agua con hielo y 60 ml de acetato de
etilo, y la mezcla se ajustó a pH 1 con 6 mol/ml de ácido
clorhídrico, se separó por filtración la materia insoluble, y se
separó una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión
reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna
de gel de sílice [hexano:tolueno =2:1] proporcionó 9,31 g de un
aceite amarillo pálido de
N-ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina.
IR (puro) cm^{-1}: 3420
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,4-0,9 (4H, m), 2,19 (3H, s),
2,3-2,6 (1H, m), 3,9-4,3 (1H, m),
6,7-7,2 (3H, brs).
Análogamente, se obtienen los compuestos
siguientes:
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,4-0,9 (4H, m), 2,1-2,6 (7H, m),
3,9-4,3 (1H, brs), 6,7-6,9 (2H,
brs).
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,4-1,0 (4H, m), 1,59 (9H, s), 2,22 (3H, s),
2,3-2,7 (1H, m), 4,0-4,4 (1H, brs),
7,59 (2H, s).
Ejemplo de Referencia
2
Una solución de 0,68 g de
N-ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina
en 0,65 g de etoximetilenomalonato de dietilo se agitó a 130ºC
durante 4 horas. Después de evaporar el etanol generado, se
añadieron 4,07 g de ácido polifosfórico y se agitó a 130ºC durante
15 minutos. Se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml de cloroformo
y 20 ml de agua bajo enfriamiento con hielo, y se separó una capa
orgánica. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida. La
purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de
sílice [tolueno:acetato de etilo = 4:1] proporcionó 0,47 g de
cristales de color amarillo pálido de
7-bromo-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato
de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1683, 1736
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,86 (3H, s),
3,8-4,2 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,60
(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (1H, s)
Punto de fusión: 169-171ºC.
Análogamente, se obtuvo el compuesto
siguiente:
IR (KBr) cm^{-1}: 1739
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-1,5 (7H, m), 2,74 (3H, s), 2,81 (3H, s),
3,7-4,1 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,36
(1H, s), 8,56 (1H, s).
Ejemplo de Referencia
3
Una mezcla de 4,76 g de éster
terc-butírico del ácido
3-bromo-5-(ciclopropilamino)-4-metilbenzoico
y 4,7 g de etoximetilenomalonato de dietilo se agitó a 130ºC
durante 8 horas. La evaporación a presión reducida del etanol
generado y purificación subsiguiente por cromatografía en columna
[hexano:acetato de etilo = 4:1] proporcionó 5,09 g de un aceite
pardo de
2-{[3-bromo-5-(terc-butoxi-carbonil)ciclopropil-2-metilanilino]metileno}malonato
de dietilo.
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-0,9 (4H, m), 1,1-1,4 (6H, m),
1,59 (9H, s), 2,34 (3H, s), 3,1-3,3 (1H, m),
3,6-4,3 (4H, m), 7,6-7,7 (2H, m),
8,1-8,2 (1H, m).
Ejemplo de Referencia
4
A una solución de 5,09 g de
2-{[3-bromo-5-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil-2-metilanilino]metileno}malonato
de dietilo en 50 ml de cloruro de metileno se añadieron 50 ml de
ácido trifluoroacético y se agitó durante 3 horas bajo enfriamiento
con hielo. La evaporación del disolvente de la mezcla de reacción a
presión reducida, adición de hexano y acetato de etilo, y
filtración de los sólidos proporcionó 3,57 de sólidos pardos de
ácido
3-bromo-5-{ciclopropil[3-etoxi-2-(etoxicarbonil)-3-oxo-1-propenil]amino}-4-metilbenzoico.
IR (KBr) cm^{-1}: 1720, 1701, 1647, 1638
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,7-0,9 (4H, m), 1,0-1,4 (6H, m),
2,37 (3H, s), 3,0-3,4 (1H, m),
3,6-4,4 (4H, m), 5,6-6,4 (1H, brs),
7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,5
Hz).
Ejemplo de Referencia
5
A una solución de 3,56 g de ácido
3-bromo-5-{ciclopropil[3-etoxi-2-(etoxicarbonil)-3-oxo-1-propenil]-amino}-4-metilbenzoico
en 71 ml de acetona se añadieron 0,98 g de trietilamina y 1,06 g de
clorocarbonato de etilo a -20ºC y se agitó a -20ºC hasta -30ºC
durante una hora. A continuación, se añadió a lo anterior una
solución de 1,58 g de azida de sodio en 3,5 ml de agua. La mezcla
de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se añadieron a
ella 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La separación de
la capa orgánica, seguida por lavado de la misma con solución
salina saturada, secado sobre sulfato de magnesio anhidro, y
evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó 4,2 g de
aceite pardo. El aceite se disolvió en 42 ml de tolueno y se calentó
a reflujo durante 30 minutos. Después de ello, se añadieron 0,96 g
de alcohol bencílico y la mezcla se calentó a reflujo durante una
hora. La evaporación del disolvente de la mezcla de reacción a
presión reducida, seguida por purificación del residuo por
cromatografía en columna [hexano:acetato de etilo = 2:1], y
filtración de los precipitados después de adición de hexano
proporcionó 3,59 g de sólidos blancos de éster dietílico del ácido
2-[(5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-bromociclopropil-2-metil-anilino)metileno]malónico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3328, 1731, 1728, 1579
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,5-0,9 (4H, m), 1,0-1,4 (6H, m),
2,22 (3H, s), 2,9-3,3 (1H, m),
3,5-4,3 (4H, m), 5,19 (2H, s),
6,9-7,0 (1H, brs), 7,0-7,1 (1H,
brs), 7,39 (5H, s), 7,5-7,7 (1H, brs),
7,7-7,9 (1H, brs).
Ejemplo de Referencia
6
Una solución de 1,50 g de éster dietílico del
ácido
2-[(5-{[(benciloxi)carbonil]-amino}-3-bromociclopropil-2-metilanilino)metileno]malónico
y 15 g de éster polifosfato en 15 ml de cloroformo se calentó a
reflujo durante 40 minutos. La mezcla de reacción se añadió a un
disolvente mixto constituido por 100 ml de acetato de etilo y 100 ml
de agua, y se separó una capa orgánica. La capa orgánica obtenida
se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y solución
salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna [tolueno:acetato de etilo = 5:1]. La adición de hexano y
diisopropil-éter seguida por filtración de los cristales
precipitados proporcionó 1,01 g de cristales de color amarillo
pálido de éster etílico del ácido
5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-bromo-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 1724, 1621.
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,7-1,7 (7H, m), 2,71 (3H, s),
3,8-4,1 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,20
(2H, s), 7,2-7,6 (6H, m), 8,6-8,8
(2H, m).
Ejemplo de Referencia
7
Una suspensión de 8,00 g de
5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina
en 80 ml de una solución acuosa de metil-amina al
40% se agitó en un recipiente herméticamente cerrado a una
temperatura del baño exterior de 180ºC durante 4 horas. La mezcla
de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por agua con
hielo y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa
orgánica obtenida se lavó con agua y con solución salina saturada
por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
evaporó el disolvente a presión reducida. La adición de agua al
residuo así obtenido y filtración de los cristales proporcionó 7,10
g de cristales de color amarillo pálido de
N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N-metilamina.
IR (KBr) cm^{-1}: 3332
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (3H, s), 3,00
(3H, d, J = 4,6 Hz), 4,0-4,4 (1H, brs), 7,29 (1H, d,
J = 2,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Análogamente, se obtuvo el compuesto
siguiente:
IR (puro) cm^{-1}: 2928
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,19 (3H, s), 2,76
(6H, s), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
8
A una solución de 7,00 g de
N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N-metilamina
en 35 ml de piridina se añadieron 21 ml de anhídrido acético y la
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida. La adición de éter isopropílico al
residuo así obtenido y filtración de los sólidos proporcionó 7,60 g
de cristales incoloros de
N1-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N1-metilacetamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 1668
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,80 (3H, s), 2,28
(3H, s), 3,19 (3H, s), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, d, J =
2,2 Hz).
Análogamente, se obtuvo el compuesto
siguiente:
IR (KBr) cm^{-1}: 1655
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,16 (3H, s), 3,39
(3H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz),
8,51 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
9
Una solución de 8,00 g de
5-bromo-2,3-dimetil-1-piridina-N(Py)-óxido
en 24 ml de anhídrido acético se agitó a 100ºC durante 1 hora. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió un
disolvente mixto constituido por 100 ml de agua y 100 ml de
cloroformo al residuo obtenido. La mezcla se ajustó a pH 8 con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separó luego
una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con agua y con
solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, seguido por evaporación del disolvente a presión
reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en
columna [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1]
proporcionó 5,56 g de aceite incoloro de acetato de
(5-bromo-3-metil-2-piridil)metilo.
IR (puro) cm^{-1}: 1742
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,14 (3H, s), 2,36
(3H, s), 5,18 (2H, s), 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J =
1,8 Hz).
Ejemplo de Referencia
10
A una solución de 5,50 g de acetato de
(5-bromo-3-metil-piridil)metilo
en 27 ml de etanol se añadieron 27 ml de una solución acuosa de 1
mol/l de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a la temperatura
durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, se añadió al residuo obtenido un disolvente mixto
constituido por 100 ml de agua y 100 ml de cloroformo, y se separó
una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con agua y con
solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. La evaporación del disolvente a presión reducida
proporcionó 4,17 g de cristales de color amarillo pálido de
(5-bromo-3-metil-2-piridil)metanol.
IR (KBr) cm^{-1}: 3442
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,22 (3H, s),
4,3-4,9 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,45 (1H,
d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
11
A una solución de 2,30 g de
(5-bromo-3-metil-2-piridil)metanol
en 23 ml de cloruro de metileno se añadieron 0,97 ml de cloruro de
tionilo bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 30
minutos a la misma temperatura que anteriormente. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió
en 20 ml de cloruro de metileno. Bajo enfriamiento con hielo se
añadieron 20 ml de una solución acuosa de metilamina (40% p/p).
Después de agitar a la temperatura ambiente durante 5 horas, se
separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con
agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el
disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido
por cromatografía en columna [eluyente; cloroformo:etanol = 10:1]
proporcionó 1,25 g de
N-[(5-bromo-3-metil-2-piridil)metil]-N-metilamina.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H, s); 2,50
(3H, s), 3,78 (2H, s), 7,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,43 (1H, d, J =
1,7 Hz).
Ejemplo de Referencia
12
A una solución de 1,20 g de
N-[(5-bromo-3-metil-2-piridil)metil]-N-metilamina
en 6 ml de cloruro de metileno se añadieron 0,93 ml de trietilamina
bajo enfriamiento con hielo. Después de ello, se añadió gota a gota
a lo anterior una solución de 0,88 ml de cloruro de
benciloxicarbonilo en 4 ml de cloruro de metileno durante 20
minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura que anteriormente
durante 30 minutos y se añadieron a ella 10 ml de agua, con lo que
se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se lavó con
agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el
disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido
por cromatografía en columna [eluyente;
N-hexano:acetato de etilo = 3:1] proporcionó 1,89
g de aceite incoloro de
N-[(5-bromo-3-metil-2-piridil)metil]-N-metil-carbamato
de bencilo.
IR (puro) cm^{-1}: 1702
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,28 (3H, s), 2,94
(3H, s), 4,56 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,1-7,4 (5H,
m), 7,5-7,6 (1H, brs), 8,3-8,5 (1H,
brs).
Ejemplo de Referencia
13
Una suspensión de 0,50 g de
2,5-dibromopiridina en 2 ml de metilhidrazina se
calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas.
Después de enfriar la misma a la temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por 20 ml de
agua y 20 ml de acetato de etilo, y se separó una capa orgánica. La
capa orgánica separada se lavó con agua y con solución salina
saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, después de lo cual se evaporó el disolvente a presión
reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en
columna [eluyente; tolueno:acetato de etilo = 5:1] proporcionó 0,38
g de cristales de color amarillo pálido de
1-(5-bromo-2-piridil)-2-metilhidrazina.
IR (KBr) cm^{-1}: 3296
NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,25 (3H, s),
3,5-4,3 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,52 (1H,
dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
14
A una solución de 0,35 g de
1-(5-bromo-2-piridil)-2-metilhidrazina
en 3 ml de piridina se añadieron 1,3 ml de anhídrido acético y la
mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión
reducida. Se añadió al residuo obtenido un disolvente mixto
constituido por 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo, y la
mezcla se ajustó a pH 8 con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. Después de ello, se separó una capa orgánica.
La capa orgánica separada se lavó con agua y con solución salina
saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,
y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación del
residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente;
N-hexano:acetato de etilo = 5:1] proporcionó 0,47 g
de cristales incoloros de
N'1-acetil-N1-(5-bromo-2-piridil)-N'1-metiletano-hidrazida.
IR (KBr) cm^{-1}: 1711
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,40 (6H, s), 3,32
(3H, s), 6,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz),
8,24 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
15
En atmósfera de nitrógeno, se añadieron 19,5 g
de
N1-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N1-metilacetamida,
93,1 g de hexabutil-diestannano y 2,25 g de cloruro
de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) a 190 ml
de tolueno y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La
evaporación del disolvente a presión reducida y purificación del
residuo obtenido por cromatografía en columna [eluyente;
hexano:acetato de etilo = 3:1] proporcionó 15,0 g de un aceite
incoloro de
N1-metil-N1-[3-metil-5-(1,1,1-tributilestannil)-2-piridil]acetamida.
IR (puro) cm^{-1}: 2927, 1673
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,4-2,0 (30H, m), 2,25 (3H, s), 3,21 (3H, s),
7,6-7,8 (1H, brs), 8,2-8,5 (1H,
brs).
Análogamente, se obtuvieron los compuestos
siguientes:
IR (puro) cm^{-1}: 2928
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,4-2,0 (27H, m), 3,93 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,1
Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 1,7
Hz).
IR (puro) cm^{-1}: 2927, 1676
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-2,0 (27H, m), 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s),
7,6-7,7 (1H, brs), 8,2-8,3 (1H,
brs), 8,7-9,0 (1H, brs).
IR (puro) cm^{-1}: 2927
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,4-2,0 (27H, m), 2,28 (3H, s), 2,86 (6H, s),
7,4-7,5 (1H, brs), 8,1-8,2 (1H,
brs).
IR (puro) cm^{-1}: 2927, 1672
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,4-2,0 (27H, m), 2,09 (3H, s), 3,37 (3H, s), 7,23
(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz),
8,4-8,6 (1H, brsI).
IR (puro) cm^{-1}: 2996
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-2,0 (27H, m), 3,07 (6H, s), 6,53 (1H, d, J = 8,3
Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,1-8,2 (1H,
brs).
IR (puro) cm^{-1}: 2957, 2926
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-1,8 (27H, m), 2,31 (3H, s), 2,60 (3H, s),
7,6-7,7 (1H, brs), 8,2-8,3 (1H,
brs).
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-2,0 (27H, m), 2,1-2,4 (3H, m),
2,95 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,2-7,6
(6H, m), 8,39 (1H, s).
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,8 (27H, m), 2,42 (6H, s), 3,35 (3H, s), 6,51
(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 8,20 (1H, d, J
= 1,6 Hz).
IR (puro) cm^{-1}: 2956, 2925
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,8 (27H, m), 2,53 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 7,6
Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,91 (1H, s).
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (27H, m), 2,30 (3H, s),
7,5-7,6 (1H, brs), 8,2-8,5 (2H,
m).
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,8 (27H, m), 2,11 (3H, s), 5,09 (2H, s),
7,7-7,8 (1H, m), 8,4-8,6 (2H,
m).
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (27H, m), 5,22 (2H, s),
6,6-6,8 (1H, brs), 7,39 (5H, s),
7,9-8,0 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m),
8,4-8,5 (1H, m).
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,8 (27H, m), 2,16 (3H, s), 2,28 (3H, s),
8,0-8,1 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m),
8,7-9,0 (1H, brs), 9,2-9,4 (1H,
brs).
IR (puro) cm^{-1}: 2956, 2926, 1702, 1686
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-2,0 (27H, m), 2,19 (3H, s), 7,76 (1H, d, J = 8,1
Hz), 8,1-8,4 (2H, m), 9,3-9,5 (1H,
brs).
IR (puro) cm^{-1}: 2955, 2923, 1725, 1602
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-2,0 (34H, m), 2,83 (3H, s),
3,8-4,2 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,42
(1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,68 (1H, s).
Ejemplo de Referencia
16
En atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 20,0 g
de
3-bromo-2-metilanilina
en 140 ml de metanol. Después de añadir 20,6 g de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano
y 25,8 g de ácido acético a la solución, la mezcla resultante se
calentó a reflujo a 65ºC durante 4 horas. La evaporación del
disolvente a presión reducida proporcionó 27,5 g de aceite amarillo
de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina.
Ejemplo de Referencia
17
En atmósfera de nitrógeno, se suspendieron 5,29
g de borohidruro de sodio en 160 ml de tetrahidrofurano anhidro y,
bajo enfriamiento con hielo, se añadieron gota a gota a la
suspensión 19,8 g de un complejo trifluoruro de boro-éter durante
10 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura que
anteriormente durante 1,5 horas. Se añadieron a la misma
temperatura anterior 80 ml de una solución en tetrahidrofurano que
contenía 27,5 g de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina,
y la mezcla se agitó a 50 hasta 55ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se añadió a agua con hielo y, después de agitar durante 30
minutos bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa
orgánica obtenida se lavó con agua y con solución salina saturada
por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después
de lo cual se evaporó el disolvente a presión reducida. La
evaporación del residuo obtenido a presión reducida proporcionó
20,3 g de aceite incoloro de
N-ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina.
Punto de ebullición: 140 a 150ºC (10 mmHg).
Ejemplo de Referencia
18
A una solución de 3,00 g de
3-cloro-2-metilanilina
en un disolvente mixto constituido por 6 ml de agua y 30 ml de
dioxano se añadieron 6,36 g de
6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil-borato,
13,5 g de fosfato tripotásico y 0,31 g de cloruro de
bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 8 horas en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por
15 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo y se separó una capa
orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y con solución
salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. La adición
de acetato de etilo al residuo obtenido y filtración de los
cristales proporcionaron 4,95 g de cristales incoloros de
N-[5-(3-amino-2-metilfenil)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-tri-metil-propanamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 3449, 3355, 1625
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (9H, s), 2,06
(3H, s), 2,32 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,8 (2H, brs),
6,6-6,9 (2H, m), 7,0-7,2 (1H, m),
7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de Referencia
19
A una suspensión de 5,70 g de
N-[5-(3-amino-2-metil-fenil)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetilpropanamida
en 34,2 ml de metanol se añadieron 4,40 g de ácido acético y 4,32 g
de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas en atmósfera de
nitrógeno. La concentración de la mezcla de reacción a presión
reducida proporcionó 6,98 g de
N-(5-{3-[(1-metoxiciclopropil)amino]-2-metilfenil}-3-metil-2-piridil)-N,2,2-trimetilpropanamida.
Ejemplo de Referencia
20
A una suspensión de 6,98 g de
N-(5-[3-(1-metoxi-ciclopropil)amino]-2-metilfenil)-3-metil-2-piridil-N,2,2-trimetilpropanamida
en 70 ml de isopropanol se añadieron 3,46 g de borohidruro de sodio
y la mezcla se calentó a reflujo durante 33 horas. Después de
enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se
vertieron gota a gota sobre ella 26,9 ml de acetona durante 30
minutos. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la
mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por
70 ml de agua y 70 ml de acetato de etilo, y se separó una capa
orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y con solución
salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, evaporándose el disolvente a presión reducida. La
purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna de
gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1] proporcionó
3,19 g de cristales incoloros de
N-{5-[3-(ciclopropilamino)-2-metilfenil]-3-metil-2-piridil}-N,2,2-trimetilpropanamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 3370, 1638
\newpage
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,5-1,3 (13H, m), 1,98 (3H, s),
2-2,7 (4H, m), 3,23 (3H, s), 4,1-4,3
(1H, brs), 6,67 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 2,4 Hz),
7,0-7,4 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,27 (1H,
d, J = 1,8 Hz).
Ejemplo de Referencia
21
A una solución de 0,20 g de
3-cloro-2-metilanilina
en 4 ml de 1,2-dimetoxietano se añadieron 0,49 g de
N-[5-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-etil-2-piridil]-N-2,2-trime-tilpropanamida,
0,90 g de fosfato tripotásico y 0,046 g de cloruro de
bis(trifenilfosfina)níquel (II), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 6 horas en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto constituido por
10 ml de agua y 10 ml de cloruro de metileno y se separó una capa
orgánica. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y después de ello se evaporó el disolvente. La
purificación del residuo obtenido por cromatografía en columna de
gel de sílice [eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1] proporcionó
0,23 g de cristales incoloros de
N-[5-(3-amino-2-metil-fenil)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetil-propanamida.
Los datos físicos coincidían con los del compuesto obtenido en el
Ejemplo de Referencia 18.
Ejemplo de Referencia
22
Una mezcla de 80 g de
N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N-metilamina,
76,8 g de cloruro de pivaloílo y 50,4 g de piridina se disolvió en
400 ml de tolueno y la solución resultante se agitó a 100ºC durante
10,5 horas. La mezcla de reacción se añadió a 800 ml de agua con
hielo y se ajustó a pH 12 con una solución acuosa de 5 mol/l de
hidróxido de sodio y se separó la capa orgánica. A la capa orgánica
obtenida se añadieron 560 ml de agua y la mezcla se ajustó a pH 1
con 1 mol/l de ácido clorhídrico. Después de ello, se separó una
capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y con
solución salina saturada por este orden y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, evaporándose el disolvente a presión reducida. La
purificación del residuo obtenido por destilación a presión
reducida proporcionó 91,6 g de aceite amarillo pálido de
N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N,2,2-dimetil-propanamida.
IR (puro) cm^{-1}: 2958, 1648
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (9H, s), 2,28
(3H, s), 3,15 (3H, s), 7,75 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,39 (1H, d, J =
2,3 Hz)
Punto de ebullición: 145-165ºC
(10 mmHg).
Ejemplo de Referencia
23
A una solución de 70 g de
N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N,2,2-trimetilpropanamida
en 1,050 ml de dietil-éter se añadieron gota a gota 177 ml de una
solución en n-hexano (solución 1,53M) de
n-butil-litio a -70ºC durante 30
minutos. Después de agitar a la misma temperatura durante 30
minutos, se elevó la temperatura a -15ºC y se añadieron 59 g de
ácido acético. La temperatura se elevó hasta la temperatura ambiente
y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La
mezcla de reacción se añadió a 1050 ml de agua y se ajustó a pH
11,5 con una solución acuosa de 5 ml/l de hidróxido de sodio y se
separó una capa acuosa. A la capa acuosa obtenida se añadieron 770
ml de acetato de etilo y, después de ajustar la mezcla a pH 4 con 6
mol/l de ácido clorhídrico, se separó una capa orgánica. La capa
orgánica obtenida se lavó con agua y con solución salina saturada
por este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La
evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó 41,5 g de
sólidos de color amarillo pálido de borato de
6-[(2,2-dimetil-propanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3412, 2965, 1618
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (9H, s), 2,29
(3H, s), 3,19 (3H, s), 8,0-8,2 (1H, m),
8,6-9,0 (1H, m).
Ejemplo de Referencia
24
A una solución de 9,99 g de
6-[(2,2-dimetil-propanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridil-borato
en 50 ml de acetato de etilo se añadieron 3,00 g de sulfato de
magnesio anhidro y 3,00 g de trimetilen-glicol y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después
de filtrar la materia insoluble, se evaporó el disolvente a presión
reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía en
columna de gel de sílice [cloroformo:etanol = 30:1] proporcionó
8,33 g de cristales incoloros de
N-[5-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetilpropanamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 1638, 1323
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (9H, s),
1,9-2,5 (5H, m), 3,14 (3H, s), 4,19 (4H, t, J = 5,5
Hz), 7,9-8,2 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 1,5 Hz).
A una suspensión de 2,00 g de éster etílico del
ácido
7-bromo-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico,
en 20 ml de tolueno se añadieron 2,3 g de
2,6-dimetil-4-(dimetilestannil)piridina
y 0,08 g de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) y
la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas en atmósfera de
nitrógeno. La concentración de la mezcla de reacción a presión
reducida, purificación del residuo obtenido por cromatografía en
columna [eluyente; cloroformo:etanol = 50:1] y adición de
dietil-éter seguida por filtración de los precipitados proporcionó
1,77 g de cristales incoloros de éster etílico del ácido
1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílco.
IR (KBr) cm^{-1}: 1730
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,61 (9H, s),
3,80-4,20 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,96
(2H, s), 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,74
(1H, s).
Análogamente, se obtuvieron los compuestos
siguientes:
IR (KBr) cm^{-1}: 1722
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,65
(3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,5-7,6 (1H, brs),
8,3-8,5 (2H, m), 8,74 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1726
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,64 (3H, s),
3,8-4,2 (4H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,86 (1H,
d, J = 8,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,6,
2,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,73
(1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3258, 1728, 1695
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,33 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,64
(3H, s), 3,9-4,2 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,26 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,27 (1H, d, J =
2,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,4-8,6 (1H,
brs), 8,74 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1725, 1663
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 1,88 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,66
(3H, s), 3,28 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H,
q, J = 7,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,7 Hz),
8,3-8,5 (2H, m), 8,75 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,38 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,96
(6H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,15 (1H, d, J =
2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,73 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1724, 1661
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,25 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,50
(3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, dd, J
= 8,2, 2,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,3 Hz),
8,74 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1721
\newpage
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,66 (3H, s), 3,17 (6H, s),
3,8-4,2 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,62
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (1H, dd, J =
8,7, 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,2 Hz),
8,72 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1725
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,63 (3H, s),
3,9-4,2 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,2-7,4 (3H, m), 8,37 (1H, d, J = 8,3 Hz),
8,6-8,9 (3H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1729
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,49 (3H, s), 2,61 (6H, s), 2,89
(3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz),
6,9-7,1 (3H, brs), 8,63 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}:
1717-1700
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,40 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,04
(3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz),
4,70 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,2-7,6 (7H, m),
8,3-8,5 (2H, m), 8,74 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1733
NMR (CDCl_{3)}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,63 (3H, s),
3,9-4,2 (1H, m), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,2-7,8 (3H, m), 8,40 (1H, d, J = 8,3 Hz),
8,6-8,9 (3H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1734, 1686
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,47 (6H, s), 2,64 (3H, s), 3,43
(3H, s), 3,7-4,2 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz),
6,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,0-7,7 (2H, m),
8,1-8,4 (2H, m), 8,72 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,5 (7H, m), 2,45 (3H, s), 2,60 (6H, s),
3,9-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,18
(2H, s), 6,98 (2H, s), 7,3-7,5 (6H, m), 8,32 (1H,
s), 8,66 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1727
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,57
(3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz),
5,18 (2H, s), 7,2-7,6 (7H, m),
8,2-8,5 (2H, brs), 8,66 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,5 (7H, m), 2,63 (3H, s), 2,65 (3H, s),
3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,2-7,4 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz),
8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,74 (1H,
s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1684
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,5 (7H, m), 2,44 (3H, s), 2,62 (3H, s),
3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,2-7,4
(1H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 8,3-8,6 (3H, m), 8,74 (1H, s).
(1H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 8,3-8,6 (3H, m), 8,74 (1H, s).
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,5 (7H, m), 2,14 (3H, s), 2,63 (3H, s),
3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22
(2H, s), 7,2-7,4 (1H, m), 7,7-7,8
(1H, brs), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,6-78,8 (3H,
m).
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,5 (7H, m), 2,62 (3H, s),
3,9-4,1 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22
(2H, s), 7,2-7,7 (7H, m), 8,0-8,2
(1H, brs), 8,3-8,4 (2H, m), 8,5-8,7
(1H, m), 8,73 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3262, 1720, 1691
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,5 (7H, m), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,67
(3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,3-8,5 (2H, m), 8,6-8,8 (2H, brs),
9,5-9,7 (1H, brs).
IR (KBr) cm^{-1}: 3262, 1734, 1702
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,27 (3H, s), 2,63 (3H, s),
3,8-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,3 Hz),
7,2-7,4 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz),
8,1-8,5 (4H, m), 8,74 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1732, 1683
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s),
3,95-4,30 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,98
(1H, t, J = 74,3 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, m), 7,89
(1H, brs), 8,3-8,6 (2H, m), 8,68 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1721, 1626, 1602
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,5 (7H, m), 2,63 (6H, s),
4,0-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,92
(1H, t, J = 75 Hz), 7,18 (2H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,47
(1H, d, J = 8,3 Hz), 8,69 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3255, 1728, 1697
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,7 (7H, m), 2,35 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,41
(3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,7-8,0 (2H, m), 8,32 (1H,
d, J = 8,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,67 (1H, s).
A una solución de 2,07 g de
5-bromo-2,3,4-trimetil-piridina
en 45 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 2,40
g de óxido de plata (I) y 0,66 g de
tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0)
y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos en atmósfera de
argón. A continuación, se añadió a lo anterior una solución de 1,29
g de éster etílico del ácido
1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(1,1,1-tributilestannil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 5 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se
calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. La purificación del residuo obtenido
por cromatografía en columna [eluyente; acetato de etilo]
proporcionó 0,62 g de éster etílico del ácido
1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(4,5,6-trimetil-3-piridil)-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 1728
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,11 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,46
(3H, s), 2,72 (3H, s), 3,8-4,1 (1H, m), 4,41 (2H,
q, J = 7,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,18 (1H, s), 3,38 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 8,73 (1H, s).
Análogamente, se obtuvo el compuesto
siguiente:
IR (KBr) cm^{-1}: 1719
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,15 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,69
(3H, s), 3,8-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,38 (1H, d,
J = 8,2 Hz), 8,64 (1H, s).
A una suspensión de 1,77 g de éster etílico del
ácido
1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 18 ml de etanol se añadieron 18 ml de una solución acuosa de 1
mol/l de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. La adición de 18 ml de ácido clorhídrico de
1 mol/l y filtración de los precipitados proporcionó 1,52 g de
cristales incoloros de ácido
1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 1718, 1607
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,00-1,60 (4H, m), 2,63 (6H, s), 2,70 (3H, s),
4,00-4,40 (1H, m), 6,98 (2H, s), 7,38 (1H, d, J =
8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,00 (1H, s).
Análogamente, se obtuvieron los compuestos
siguientes:
IR (KBr) cm^{-1}: 1727, 1610
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,5 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,56
(3H, s), 2,68 (3H, s), 3,9-4,4 (1H, m), 7,31 (1H,
d, J = 8,1 Hz), 8,16 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,01 (1H,
s), 14,6-14,8 (1H, brs).
IR (KBr) cm^{-1}: 1716, 1616
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,71
(3H, s), 3,9-4,4 (1H, m), 7,3-7,7
(2H, m), 8,2-8,6 (2H, m), 9,01 (1H, s),
14,6-14,8 (1H, brs).
IR (KBr) cm^{-1}: 1719
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,4 (4H, m), 2,71 (3H, s),
3,9-4,3 (4H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43
(1H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,22 (1H, d, J
= 2,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,00 (1H, s), 14,70 (1H,
brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1735, 1673
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,5 (4H, m), 1,89 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,75
(3H, s), 3,29 (3H, s), 4,0-4,3 (1H, m), 7,46 (1H,
d, J = 8,2 Hz), 7,6-7,8 (1H, brs),
8,3-8,5 (2H, m), 9,01 (1H, s), 14,60 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1733
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,9-,15 (4H, m), 2,40
(3H, s), 2,74 (3H, s), 2,98 (6H, s), 4,0-4,3 (1H,
m), 7,3-7,5 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,35
(1H, d, J = 8,3 Hz), 8,99 (1H, s), 14,80 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1725, 1673
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,4 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,52
(3H, s), 4,0-4,4 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 8,42 (1H,
d, J = 8,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,02 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1705
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,5 (4H, m), 2,74 (3H, s), 3,18 (6H, s),
4,0-4,3 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,4-7,6 (2H, m), 8,2-8,4 (2H, m),
8,98 (1H, s), 14,80 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1717
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,4 (4H, m), 2,68 (3H, s),
4,2-4,6 (1H, m), 7,4-7,7 (3H, m),
8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,7-8,9 (2H, m), 8,92
(1H, s), 14,75 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1719
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,4 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,62 (6H, s), 2,90
(3H, s), 4,0-4,3 (1H, m), 6,9-7,1
(2H, brs), 7,11 (1H, s), 8,94 (1H, s), 15,05 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3448, 3342, 1706, 1627,
1610
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,2-2,0 (4H, m), 3,12 (3H, s),
4,7-5,1 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,96
(1H, d, J = 8,5 Hz), 8,0-8,4 (2H, m), 8,79 (1H, d, J
= 8,5 Hz), 9,76 (1H, s)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3379, 1730
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,4 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,71 (3H, s),
4,2-4,6 (1H, m), 5,9-6,1 (2H, brs),
7,4-7,6 (2H, m), 7,9-8,0 (1H, brs),
8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,87 (1H, s), 15,00 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1724
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,7 (4H, m), 2,63 (6H, s), 2,74 (3H, s),
4,0-4,4 (1H, m), 7,0-7,6 (3H, m),
8,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,00 (1H, s), 14,4-14,6
(1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1708
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,5 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,06
(3H, s), 4,0-4,3 (1H, m), 4,71 (2H, s), 5,20 (2H,
s), 7,2-7,6 (7H, m), 8,3-8,6 (2H,
m), 9,01 (1H, s), 14,5-14,8 (1H, brs).
IR (KBr) cm^{-1}: 1726
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,6 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,74
(3H, s), 4,0-4,6 (1H, m), 7,2-7,5
(2H, m), 8,3-78,6 (2H, m), 9,01 (1H, s),
14,5-14,6 (1H, brs)
Punto de fusión: 217ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,6 (4H, m), 2,71 (3H, s),
4,0-4,4 (1H, m), 7,2-7,9 (3H, m),
8,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,6-9,0 (2H, m), 9,02
(1H, s), 14,5-14,7 (1H, brs)
Punto de fusión: 247ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1726, 1613
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,5 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,72 (3H, s),
4,1-4,3 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m),
7,66 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,55 (1H, d, J
= 2 Hz), 8,99 (1H, s), 14,65 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1725, 1612
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,5 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,65 (3H, s),
4,1-4,3 (1H, m), 7,4-7,6 (2H, m),
8,3-8,6 (3H, m), 9,01 (1H, s), 14,65 (1H, brs)
Punto de fusión: 231, 5-232,
5ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1718, 1610
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
0,6-1,5 (4H, m), 2,69 (3H, s),
4,3-4,6 (1H, m), 4,66 (2H, d, J = 6 Hz), 5,46 (1H,
t, J = 6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,85 (1H, s), 8,28 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 8,5-8,7 (2H, m), 8,93 (1H, s)
Punto de fusión: 221-223ºC.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
0,7-1,5 (4H, m), 2,72 (3H, s),
4,3-4,5 (1H, m), 4,8-5,0 (2H, brs),
5,6-5,8 (2H, brs), 6,86 (1H, s),
7,4-7,6 (2H, m), 8,1-8,3 (1H, m),
8,90 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,8 (4H, m), 2,73 (3H, s), 3,38 (3H, s),
3,9-4,3 (3H, m), 7,0-7,7 (3H, m),
8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,00 (1H, s)
Punto de fusión: 246ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 1724, 1610
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,5 (4H, m), 2,65 (6H, s),
4,1-4,3 (1H, m), 5,98 (1H, t, J = 74 Hz), 7,19 (2H,
s), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,98 (1H,
s), 14,30 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3380, 1736, 1609
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,0-1,3 (4H, m), 2,14 (3H, s), 3,42 (3H, s),
4,1-4,3 (1H, m), 6,08 (2H, s),
7,5-7,7 (2H, m), 8,1-8,3 (2H, m),
8,79 (1H, s)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3328, 1718
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,6 (4H, m), 2,13 (3H, s),
4,0-4,4 (1H, m), 6,16 (2H, s), 6,70 (1H, t, J =
74,0 Hz), 7,55 (1H, m), 7,71 (1H, d), (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H,
m), 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,86 (1H, s), 14,70 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
Una suspensión de 1,80 g de ácido
7-{6-[acetil(metil)amino]-5-metil-3-piridil}-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 9 ml de ácido clorhídrico concentrado y 36 ml de agua se calentó
a reflujo durante 2 horas y se filtraron los cristales
precipitados. Los cristales obtenidos se disolvieron en un
disolvente mixto constituido por 18 ml de agua, 18 ml de una
solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y 18 ml de etanol.
La adición de 18 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico y filtración de
los cristales precipitados proporcionó 1,38 g de cristales de color
amarillo pálido de ácido
1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3410, 1713
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
0,9-1,5 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,75 (3H, s), 2,97
(3H, d, J = 4,6 Hz), 4,2-4,6 (1H, m),
5,9-6,2 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, brs),
7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,9-8,1 (1H, brs), 8,23
(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,94 (1H, s), 15,00 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
Análogamente, se obtuvo el compuesto
siguiente:
IR (KBr) cm^{-1}: 3237, 1727
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
0,9-1,4 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,6
Hz), 4,2-4,6 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 8,6 Hz),
6,7-6,8 (1H, m), 7,4-7,6 (2H, m),
8,1-8,3 (2H, m), 8,89 (1H, s), 15,00 (1H, brs)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
A una solución de 0,80 g de ácido
7-[6-({[(benciloxi)-carbonil]](metil)amino}metil)-5-metil-3-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 16 ml de ácido acético se añadieron 0,20 g de 5% (p/p) de
paladio-carbono y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente y la presión atmosférica durante 2 horas en
atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se
evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se
disolvió en un disolvente mixto constituido por 3,8 ml de etanol y
3,8 ml de agua. Después de añadir 3,8 ml de una solución acuosa de 1
mol/l de hidróxido de sodio a lo anterior y ajustar la solución a
pH 5,5 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se añadieron a lo anterior
10 ml de cloroformo. Se separó una capa orgánica y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se evaporó el
disolvente a presión reducida. La adición de dietil-éter al residuo
obtenido y filtración de los cristales proporcionó 0,25 g de
cristales incoloros de ácido
1-ciclopropil-8-metil-7-{5-metil-6-[(metilamino)dietil]-3-piridil}-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBR) cm^{-1}: 3322, 1721
NMR (d_{1}-TFA) \delta:
1,2-1,9 (4H, m), 2,94 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,29
(3H, s), 4,6-5,0 (1H, m), 5,12 (2H, s), 7,91 (1H,
d, J = 8,5 Hz), 8,6-9,0 (2H, m),
9,0-9,3 (1H, brs), 9,75 (1H, s)
Punto de fusión: 199ºC.
A una suspensión de 0,37 g de éster etílico del
ácido
5-{[(benciloxi)-carbonil]amino}-1-ciclopropil-7-(2,6-di-metil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 3,7 ml de etanol se añadieron 3,7 ml de una solución acuosa de 1
mol/l de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a 40ºC durante 1
hora. Después de añadir 3,7 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico a la
mezcla de reacción, se extrajo la misma con cloruro de metileno. El
extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el
disolvente a presión reducida para obtener 0,34 g de sólidos
amarillos, que se suspendieron en 6,8 ml de 30% (p/v) de solución
de bromuro de hidrógeno-ácido acético y la suspensión se agitó a la
temperatura ambiente durante 4 horas. Los cristales precipitados se
filtraron y se disolvieron en una solución saturada de bicarbonato
de sodio y la solución se extrajo con cloroformo. El extracto
obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó
el disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en
un disolvente mixto constituido por 1 ml de etanol, 1 ml de agua y
1 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio, en la
cual se introdujo por soplado dióxido de carbono gaseoso. La
filtración de los cristales precipitados proporcionó 0,14 g de
sólidos amarillos de ácido
5-amino-1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 1702
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,4 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,61 (6H, s),
3,9-4,1 (1H, m), 6,44 (1H, s),
6,8-6,8 (2H, brs), 6,93 (2H, s), 8,85 (1H, s)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
Análogamente, se obtuvo el compuesto
siguiente:
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 1706
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,4 (4H, m), 2,40 (6H, s), 2,59 (3H, s),
3,9-4,1 (1H, m), 6,49 (1H, s),
6,6-6,9 (2H, brs), 77,4-7,5 (1H,
brs), 8,3-8,4 (1H, brs), 8,84 (1H, s)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
A una suspensión de 0,36 g de éster etílico del
ácido
7-(5-{[(benciloxi)-carbonil]amino}-3-piridil)-1-ciclo-propil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 3,6 ml de etanol se añadieron 3,6 ml de una solución acuosa de 1
mol/l de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 3,6
ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico y los cristales precipitados se
filtraron para obtener 0,28 g de sólidos de color amarillo pálido.
Los sólidos se suspendieron en 5,6 ml de una solución al 30% (p/v)
de bromuro de hidrógeno-ácido acético y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, se añadieron al residuo obtenido
etanol y dietil-éter, y los cristales formados se filtraron. Los
cristales se disolvieron en 2 ml de un disolvente mixto constituido
por 2 ml de etanol, 2 ml de agua y 2 ml de una solución acuosa de 1
mol/l de hidróxido de sodio, y se introdujo en la solución por
soplado dióxido de carbono gaseoso. La filtración de los cristales
precipitados proporcionó 83 mg de sólidos incoloros de ácido
7-(5-amino-3-piridil)-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 1716
NMR (d_{1}-TFA) \delta:
1,2-1,8 (4H, m), 3,00 (3H, s),
4,7-4,9 (1H, m), 7,8-8,0 (2H, m),
8,1-8,3 (1H, brs), 8,3-8,4 (1H,
brs), 8,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,68 (1H, s)
Punto de fusión: igual a o mayor que 250ºC.
A una solución de 2,47 g de éster etílico del
ácido
1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 25 ml de cloruro de metileno se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (70 a 75%, 2,10 g) y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio
y con una solución salina saturada por este orden y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual se evaporó el
disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido
por cromatografía en columna [eluyente; cloroformo:etanol = 30:1],
adición de dietil-éter y filtración de los cristales proporcionó
1,65 g de cristales de color amarillo pálido de éster etílico del
ácido
4-[1-ciclopropil-3-(etoxi-carbonil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-7-quinolil]-2,6-dimetil-1-piridinio-oleato
[1-ciclo-propil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico-N(Py)-óxido].
IR (KBr) cm^{-1}: 1729
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,5 (7H, m), 2,61 (3H, s), 2,64 (3H, s),
3,9-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 6,8 Hz),
7,1-7,4 (3H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,74 (1H,
s).
Análogamente, se obtuvo el compuesto
siguiente:
IR (KBr) cm^{-1}: 1685, 1636, 1607
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,44 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,64
(3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,0-7,2 (1H, brs), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz),
8,2-8,3 (1H, brs), 8,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73
(1H, s).
Una suspensión de 2,20 g de éster etílico del
ácido
1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico-N(Py)-óxido
en 7 ml de anhídrido acético se agitó a 100ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió
un disolvente mixto constituido por 50 ml de agua y 50 ml de acetato
de etilo al residuo obtenido. La mezcla se ajustó a pH 7 con una
solución saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio, con lo cual se separó una capa orgánica. La capa
orgánica separada se lavó con solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se evaporó el
disolvente a presión reducida. Después de purificar el residuo
obtenido por cromatografía en columna [eluyente; cloroformo:etanol =
50:1], se añadió al mismo diisopropil-éter y se filtraron los
cristales. Los cristales se disolvieron en 6 mol/l de ácido
clorhídrico y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió al
residuo obtenido un disolvente mixto constituido por 20 ml de agua y
20 ml de cloroformo, después de lo cual se ajustó la mezcla a pH
6,5 con una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por
filtración de los cristales precipitados. Después de secar los
cristales obtenidos y purificar luego los mismos por cromatografía
en columna [eluyente; cloroformo:etanol = 20:1), se añadió a lo
anterior diisopropil-éter. La filtración de los cristales
proporcionó 0,87 g de cristales incoloros de ácido
1-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3406, 1720
NMR (D_{1}-TFA) \delta:
1,2-1,9 (4H, m), 3,04 (6H, s),
4,6-5,0 (1H, m), 5,41 (2H, s),
7,7-8,1 (3H, m), 8,80 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,73
(1H, s)
Análogamente, se obtuvo el compuesto
siguiente:
IR (KBr) cm^{-1}: 3460, 1724
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,5 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,72 (3H, s),
4,1-4,3 (1H, m), 4,56-5,0 (3H, m),
7,4-7,6 (2H, m), 8,3-8,5 (2H, m),
9,01 (1H, s), 14,60 (1H, brs)
Punto de fusión: 225-226ºC.
A una suspensión de 0,20 g de ácido
1-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 4 ml de dimetilformamida se añadieron 0,09 g de carbonato de
potasio y 0,04 ml de yoduro de etilo y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se reacción se
añadió a un disolvente mixto constituido por 10 ml de agua y 10 ml
de acetato de etilo y se separó una capa orgánica. La capa orgánica
separada se lavó con agua y con solución salina saturada por este
orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo
cual se evaporó el disolvente a presión reducida. La adición de
dietil-éter al residuo obtenido y filtración de los cristales
proporcionó 0,15 g de cristales incoloros de éster etílico del ácido
1-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3397, 1702
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,62 (3H, s), 2,73 (3H, s),
3,8-4,8 (4H, m), 4,89 (2H, s),
7,1-7,3 (3H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,74
(1H, s).
A una solución de 0,17 g de éster etílico del
ácido
1-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 2 ml de cloruro de metileno se añadieron 0,62 ml de cloruro de
tionilo bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y se añadió a un disolvente mixto constituido por
10 ml de agua y 10 ml de cloruro de metileno. Después de ajustar la
mezcla de reacción a pH 8 con una solución saturada de bicarbonato
de sodio, se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente
a presión reducida. La adición de diisopropil-éter al residuo
obtenido y filtración de los cristales proporcionó 0,17 g de
cristales incoloros de éster etílico del ácido
7-[2-(clorometil)-6-metil-4-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 1700
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,62 (3H, s), 2,69 (3H, s),
3,9-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,77
(2H, s), 7,1-7,4 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz),
8,75 (1H, s).
A una suspensión de 0,30 g de éster etílico del
ácido
7-[2-(clorometil)-6-metil-4-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 5 ml de dimetilformamida se añadieron 0,24 g de ftalimida
potásica y la mezcla se agitó a 50ºC durante 4 horas. Después de
enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadió
la misma a un disolvente mixto constituido por 20 ml de agua y 20
ml de acetato de etilo, y se separó una capa orgánica. La capa
orgánica separada se lavó con solución salina saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a
presión reducida. La purificación del residuo obtenido por
cromatografía en columna [eluyente; cloroformo:etanol = 50:1]
proporcionó 0,24 g de cristales incoloros de éster etílico del ácido
1-ciclopropil-7-{2-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]-6-metil-4-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}; 1770, 1616
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,56 (3H, s), 2,63 (3H, s),
3,8-4,1 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,14
(2H, s), 7,0-7,4 (3H, m), 7,7-8,2
(4H, m), 8,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,71 (1H, s).
A una suspensión de 0,31 g de éster etílico del
ácido
1-ciclopropil-7-{2-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]-6-metil-4-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 2 ml de metanol se añadieron 1,78 ml de una solución acuosa de 1
mol/l de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a pH 5,3
con 1 mol/l de ácido clorhídrico y a continuación se separaron por
filtración los cristales precipitados. Los cristales obtenidos se
disolvieron en 6 mol/l de ácido clorhídrico y la solución se agitó
con calentamiento a 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar la
mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se separaron por
filtración las materias insolubles. El filtrado se concentró a
presión reducida. Se añadió etanol al residuo obtenido y los
precipitados se filtraron para obtener 0,15 g de hidrocloruro del
ácido
7-[2-(aminometil)-6-metil-4-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
El hidrocloruro obtenido se disolvió en un disolvente mixto
constituido por 1,2 ml de etanol y 1,2 ml de agua. Después de
añadir 1,2 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de
sodio a la solución resultante, se sopló en su interior dióxido de
carbono gaseoso. La filtración de los precipitados proporcionó 0,10
g de cristales incoloros de ácido
7-[2-(aminometil)-6-metil-4-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3414, 1637
\newpage
NMR (d_{1}-TFA) \delta:
1,3-2,0 (4H, m), 3,07 (6H, s),
4,6-5,0 (1H, m), 5,12 (2H, s), 7,86 (1H, d, J = 9,2
Hz), 8,0-8,3 (1H, brs), 8,3-8,5 (1H,
brs), 8,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 9,75 (1H, s)
Punto de fusión: 150ºC.
Una suspensión de 1,90 g de
N-{5-[3-(ciclopropil-amino)-2-metilfenil]-3-metil-2-piridil}-N,2,2-trimetil-propanamida
en 1,29 g de etoximetilenomalonato de dietilo se agitó a 130ºC
durante 14 horas. Después de evaporar el etanol generado, se
añadieron 10,96 g de ácido polifosfórico y la mezcla resultante se
agitó a 80ºC durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de
reacción a la temperatura ambiente, se añadieron a la misma 30 ml de
agua y 30 ml de cloroformo. Después de ajustar la mezcla de
reacción a pH 6 con una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de
sodio, se separó una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se
lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. La
adición de acetato de etilo al residuo obtenido y filtración de los
cristales proporcionó 1,03 g de cristales de color amarillo pálido
de éster etílico del ácido
1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3391, 1729, 1606
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (7H, m), 2,18 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,12
(3H, d, J = 4,6 Hz), 3,8-4,6 (4H, m),
7-1-7,5 (2H, m), 8,10 (1H, d, J =
2,2 Hz), 8,23 (1H, s, J = 8,1 Hz), 8,72 (1H, s).
A una suspensión de 1,00 g de éster etílico del
ácido
1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 10 ml de etanol se añadieron 10 ml de una solución acuosa de 1
mol/l de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó luego a 40ºC
durante 1 hora. La adición de 10 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico
y filtración de los cristales proporcionó 0,82 g de cristales de
color amarillo pálido de ácido
1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
Los datos físicos coincidían con los del compuesto obtenido en el
Ejemplo 4.
A una suspensión de 30 g de éster etílico del
ácido
7-cloro-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en un disolvente mixto constituido por 60 ml de agua y 300 ml de
tolueno se añadieron 31,9 g de borato de
6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridilo,
24,7 g de hidrogenocarbonato de sodio y 1,81 g de cloruro de
bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y a continuación
la mezcla se mantuvo a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 14
horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura
ambiente, se añadieron a la misma 120 ml de agua y los cristales
precipitados se separaron por filtración. Después de secar los
cristales obtenidos, la purificación de los mismos por
cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente;
cloroformo:etanol = 60:1] proporcionó 38,2 g de cristales incoloros
de éster etílico del ácido
1-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 2987, 2965, 1727, 1611
NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,6 (16H, m),2,38 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,27
(3H, s), 3,9-4,2 (1H, m), 4,49 (2H, q, J = 7,1 Hz),
7,32 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,3-8,5 (2H, m), 8,74 (1H, s).
A una suspensión de 0,50 g de éster etílico del
ácido
7-cloro-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
en 5 ml de 1,2-dimetoxietano se añadieron 0,85 g de
N-[5-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetilpropanamida,
1,04 g de fosfato tripotásico y 0,11 g de cloruro de
bis(trifenilfosfina)-níquel(II) y la
mezcla se calentó después a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió a un disolvente
mixto constituido por 10 ml de agua y 10 ml de cloruro de metileno,
y se separó una capa orgánica. La capa orgánica separada se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se evaporó el
disolvente a presión reducida. La purificación del residuo obtenido
por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo]
proporcionó 0,14 g de cristales incoloros de éster etílico del ácido
1-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
Los datos físicos coincidían con los del compuesto obtenido en el
Ejemplo 16.
Se trató éster etílico del ácido
1-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
de la misma manera que en el Ejemplo 3 para obtener ácido
1-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: 3553, 1723, 1616
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,6 (13H, m), 2,41 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,28
(3H, s), 4,0-4,4 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,3-8,5 (2H, m), 9,01 (1H,
s), 14,5-14,7 (1H, brs), 14,60 (1H, brs).
Se trató ácido
1-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetil-propanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
de la misma manera que en el Ejemplo 4 para obtener ácido
1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinacarboxílico.
Los datos físicos coincidían con los del compuesto obtenido en el
Ejemplo 4.
Los compuestos de la presente invención exhiben
actividad antibacteriana potente contra bacterias
gram-positivas tales como estafilococos, en
particular Propionibacterium acnes. Adicionalmente, la
presente invención proporciona agentes antimicrobianos de quinolona
que tienen alta seguridad, v.g., fototoxicidad y mutagenicidad, etc.
reducidas y son útiles como agentes terapéuticos para afecciones en
la piel.
Claims (7)
1. Derivados de ácido quinolonacarboxílico o
sales de los mismos representados por la fórmula general
siguiente
(en donde R^{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R^{2}
representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; R^{3}
representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alquilo, alcoxi o alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo
hidroxilo o amino opcionalmente protegido, o un grupo nitro;
R^{4} representa un grupo alquilo o alcoxi opcionalmente
sustituido; y Z representa un grupo
piridin-4-ilo o
piridin-3-ilo que está sustituido
opcionalmente con al menos un grupo seleccionado de un átomo de
halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxi,
alquiltio o amino opcionalmente sustituido y un grupo hidroxilo o
amino opcionalmente
protegido).
2. Los derivados de ácido quinolonacarboxílico o
sales de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los
cuales R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente protegido;
y Z representa un grupo
piridin-4-ilo o
piridin-3-ilo sustituido con un
grupo alquilo, alcoxi o amino opcionalmente sustituido.
3. Los derivados del ácido quinolonacarboxílico
o sales de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en
los cuales R^{2} representa un grupo ciclopropilo; R^{3}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo
amino; y Z representa un grupo
piridin-3-ilo sustituido con un
grupo alquilo, alcoxi o amino opcionalmente sustituido.
4. Los derivados del ácido quinolonacarboxílico
o sales de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en los cuales R^{3} representa un átomo de
hidrógeno; R^{4} representa un grupo metilo o metoxi; y Z
representa un grupo piridin-3-ilo
sustituido con al menos un grupo seleccionado de un grupo metilo,
un grupo hidroximetilo, un grupo amino, un grupo metilamino o un
grupo dimetilamino.
5. Ácido
1-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico,
o sales del mismo.
6. Ácido
1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metil-amino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
o sales del mismo.
7. Ácido
7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclo-propil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
o sales del mismo.
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