ES2273487T3 - Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina. - Google Patents
Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2273487T3 ES2273487T3 ES99922530T ES99922530T ES2273487T3 ES 2273487 T3 ES2273487 T3 ES 2273487T3 ES 99922530 T ES99922530 T ES 99922530T ES 99922530 T ES99922530 T ES 99922530T ES 2273487 T3 ES2273487 T3 ES 2273487T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- adenosine
- group
- antagonist
- preferred
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Uso de un antagonista A1 de adenosina o una sal del mismo para la fabrica- ción de un medicamento para tratar la esterilidad masculina.
Description
Antagonistas A_{1} de adenosina contra la
esterilidad masculina.
La presente invención se refiere al uso de un
antagonista A_{1} de adenosina o una sal del mismo para la
fabricación de un medicamento para tratar la esterilidad masculina,
y por consiguiente es útil en el campo farmacéutico.
La población masculina infértil ha experimentado
recientemente un aumento continuo y, junto a destructores
endocrinos en el ambiente con inclusión de dioxinas, la denominada
esterilidad masculina es una cuestión de preocupación seria para la
sociedad en general.
Sin embargo, hasta ahora no se ha establecido
ningún remedio satisfactorio para la terapia de esta enfermedad, y
la tecnología de reproducción asistida tal como la inyección
intracitoplásmica (intraoosómica) de semen (ICSI) es una elección
exclusiva disponible hoy en día. La ICSI es un método de
fertilización loablemente eficaz, pero es deficiente en términos de
seguridad en el sentido de que no puede hacerse la comprobación
genética del semen. Adicionalmente, dado que la selección de semen
fértil está confiada a la mano humana, el método tiene éticamente
un aspecto negativo y, además, dado que el coste del procedimiento
es exorbitante y no está cubierto por ningún seguro, muchos
pacientes tienen que abandonar la idea de recibir el
tratamiento.
Por esta razón, existe una gran demanda en el
escenario médico para una tecnología de fertilización que fuera
menos costosa que la ICSI y más natural en el sentido de que pudiera
estimularse la entrada del semen en el huevo por sus propios
esfuerzos.
La reacción acrosómica es indispensable para la
penetración del semen a través de la zona pelúcida del huevo y se
considera muy eficaz promover la inducción de la reacción acrosómica
del semen para la terapia de la esterilidad masculina.
Generalmente se considera que la inducción de la
reacción acrosómica del semen en los varones infértiles puede ser
promovida por inhibición de la fosfodiesterasa del semen y,
apuntando a esta inhibición, se han utilizado fármacos tales como
cafeína y pentoxifilina sobre una base empírica.
Sin embargo, la promoción de la inducción de la
reacción acrosómica del semen con tales fármacos no ha sido
suficientemente fructífera.
En el campo de la terapia actual para la
esterilidad masculina existe demanda de un promotor eficaz de la
inducción de la reacción acrosómica, y la presente invención tiene
por objeto resolver el problema arriba expuesto.
El autor de la presente invención ha realizado
un nuevo descubrimiento totalmente diferente de la noción anterior,
a saber "la inducción de la reacción acrosómica puede ser
promovida por inhibición de la fijación de adenosina al receptor
A_{1} de adenosina del semen", habiendo completado la presente
invención. Por tanto, la presente invención proporciona el uso de
un antagonista del receptor A_{1} de adenosina o una sal del mismo
para la fabricación de un medicamento para tratar la esterilidad
masculina a fin de resolver con ello el problema arriba
mencionado.
Para demostrar que la inducción de la reacción
acrosómica en los varones infértiles puede ser promovida por
inhibición de la fijación de adenosina al receptor A_{1} de
adenosina del semen, se investigó la influencia de los antagonistas
A_{1} de adenosina sobre la reacción acrosómica del semen humano
utilizando los compuestos de ensayo siguientes que son antagonistas
específicos A_{1} de adenosina bien conocidos.
(A)
3-[2-(3-Carboxipropil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]-piridina
(B)
(2R)-1-[3-(2-Fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)acriloil]-2-(carboximetil)piperidina
(isómero trans)
(C)
3-[2-(2-Carboximetil-1-ciclohexenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-il]-2-fenil-pirazolo[1,5-a]piridina
Se isotonizó Percoll para lavado del semen y se
ajustó a 90% con solución de Hanks tamponada con Hepes 20 mM (pH
7,4; complementada con 1,0 mg/ml de BSA). El fluido seminal humano
eyaculado se dejó licuar a temperatura ambiente, se diluyó dos
veces con solución de Hanks, y se estratificó sobre 6,0 ml de
Percoll. En la capa de Percoll, se había insertado previamente un
capilar de vidrio. El sistema se centrifugó a 1000 x g durante 30
minutos para precipitar el semen movible. El semen precipitado se
aspiró a través del capilar y se recuperó. El semen se suspendió de
nuevo en solución de Hanks a una concentración final de
aproximadamente 50 x 10^{6}/ml y se cultivó a 37ºC.
La reacción acrosómica del semen humano se
observó por una técnica de tinción con fluorescencia utilizando
FITC-concanavalina A.
A medida que la cápsula acrosómica se separa en
la reacción acrosómica, la proteína de membrana rica en la cadena
de azúcar con alto contenido de manosa queda expuesta en la capa
íntima de la túnica acrosómica. Por esta razón, el semen que exhibe
una fluorescencia amarilla en la mitad anterior de la cabeza se
consideró como semen inducido por la reacción acrosómica.
Se añadió el compuesto A a la suspensión de
semen en una concentración final de 10^{-6} o 10^{-7} M. La
observación se realizó en el grupo complementado con 1 U.I./ml de
adenosina-desaminasa y el grupo al que no se añadió
enzima.
Los compuestos B y C se añadieron
respectivamente a la suspensión de semen en una concentración final
de 10^{-7} M. La observación se realizó en los grupos
complementados con 1 U.I./ml de
adenosina-desaminasa.
Los resultados del ensayo se muestran en las
tablas siguientes. Cada cifra denota la tasa de inducción de la
reacción acrosómica (%) (valor medio \pm S.E. de 3 observaciones
en la Tabla 1; valor medio \pm S.E. de 5 observaciones en las
Tablas 2 y 3). En la Tabla 1, la cifra de la fila superior
representa el resultado obtenido en ausencia de
adenosina-desaminasa y las cifras de la fila
inferior representan los resultados en presencia de
adenosina-desaminasa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El descubrimiento de que la inducción de la
reacción acrosómica era promovida en presencia de
adenosina-desaminasa sugiere que la inducción de la
reacción acrosómica es inhibida en presencia de adenosina.
Adicionalmente, el descubrimiento de que la inducción de la
reacción acrosómica era promovida por los compuestos A, B y C, que
son antagonistas A_{1} específicos de adenosina, sugiere que la
inducción de la reacción acrosómica es inhibida por la fijación de
adenosina al receptor A_{1} de adenosina.
Así pues, se ha demostrado que los antagonistas
A_{1} de adenosina promueven la inducción de la reacción
acrosómica.
La presente invención se pone en práctica
ofreciendo un antagonista A_{1} de adenosina o una sal del mismo,
sea como tal o en forma de una composición farmacéutica que contiene
un antagonista A_{1} de adenosina o una sal del mismo como
ingrediente activo, a un paciente con esterilidad masculina.
El término "antagonista A_{1} de
adenosina", tal como se utiliza en esta memoria descriptiva,
significa una sustancia que se opone a la acción de la adenosina
sobre los receptores A_{1} de adenosina e incluye todas las
sustancias que caen dentro de la categoría de "antagonista A_{1}
de adenosina" como está establecida en la técnica. Se conocen ya
un gran número de compuestos como antagonistas A_{1} de adenosina
e incluso nuevos compuestos que se consideran como antagonistas
A_{1} de adenosina deberían incluirse también en la categoría de
antagonistas A_{1} de adenosina en el contexto de la presente
invención.
La existencia, así como la intensidad de la
acción del "antagonista A_{1} de adenosina" puede evaluarse
típicamente por el método siguiente. La intensidad de la acción de
los antagonistas A_{1} de adenosina tal como se hace referencia a
la misma en las reivindicaciones significa también una cantidad
encontrada por el método de evaluación siguiente.
El homogeneizado de cerebro de rata se utiliza
en el ensayo de fijación de los receptores A_{1} de adenosina.
Los cerebros aislados de ratas macho SD que pesaban aproximadamente
200 \sim 300 g se homogeneízan en 20 partes (p/v) de tampón
Tris-HCl 50 mM (pH 7,4, 25ºC) utilizando un
homogeneizador Polytron (Kinematica GmbH). El homogeneizado se
centrifuga (4ºC) a 41.000 x g durante 30 minutos. El pelet
resultante se resuspende en 20 partes de solución tampón (50 mM, pH
7,4). Se añade a esto adenosina-desaminasa (2
U.I./ml), y la mezcla se incuba a 37ºC durante 30 minutos para
separar la adenosina endógena. Es te homogeneizado de cerebro se
recentrifuga y el pelet resultante se guarda congelado a -70ºC
hasta que se utiliza el ensayo de fijación.
El ensayo se realiza en un sistema que contiene
^{3}H-CHA 1 mM con una actividad específica de 25
Ci/mmol y que da un volumen final de 1 ml. La fijación inespecífica
se determina en presencia de CHA (10 \muM).
La reacción se inicia añadiendo el homogeneizado
de cerebro arriba mencionado en una concentración final de proteína
de 200 \sim 300 \mug/ml y la mezcla de reacción se incuba a 23ºC
durante 3 horas. Después de esta incubación, se aísla la
radiactividad fijada por filtración a vacío a través de un filtro
Whatman GF/B de fibra de vidrio y la radiactividad no fijada se
elimina por lavado dos veces con 5 ml de solución tampón enfriada en
hielo. El filtro para cada muestra se pone en un vial de vidrio, al
que se añade Aquasol II (fabricado por NEN Research Products) (10
ml). Después de al menos 12 horas de reposo, se mide la
radiactividad por espectroscopia estándar de centelleo líquido.
En la puesta en práctica de la presente
invención, es aconsejable utilizar un antagonista A_{1} específico
de adenosina que tenga actividad antagonista A_{1} de adenosina
suficientemente alta. Por ejemplo, puede utilizarse ventajosamente
un compuesto que dé un valor CI_{50} no mayor que 100 \muM,
preferiblemente no mayor que 50 \muM, más preferiblemente no
mayor que 10 \muM, particularmente no mayor que 1 \muM, en el
ensayo anterior. (Cualquier persona experta en la técnica debería
interpretar los valores anteriores con errores experimentales y
teniendo en cuenta otras variables). Así, estos valores deberían
considerarse como reglas empíricas y un experto en la técnica puede
seleccionar juiciosamente más bien un antagonista A_{1} de
adenosina adecuado para la presente invención por realización del
"Ensayo para evaluación del efecto promotor sobre la inducción de
la reacción acrosómica" y el "Ensayo para la acción antagonista
A_{1} de adenosina" anteriores.
En el sentido que antecede, puede utilizarse
análogamente un compuesto que posea adicionalmente una acción
farmacológica distinta de la acción antagonista A_{1} de
adenosina.
Estructuralmente, los compuestos de
pirazolopiridina de la fórmula general (I) siguiente y sus sales
pueden mencionarse como ejemplos típicos del antagonista A_{1} de
adenosina.
\vskip1.000000\baselineskip
[en donde R^{1} es un alquilo
inferior, arilo que puede tener uno o más sustituyentes adecuados, o
un grupo
heterocíclico,
R^{2} es un grupo de la fórmula
(en donde R^{4} es amino o
hidroxi protegido y R^{5} es hidrógeno o alquilo
inferior);
ciano;
un grupo de la fórmula:
-A-R^{6}
(en donde R^{6} es un grupo acilo
y A es un grupo de hidrocarburo alifático inferior que puede tener
uno o más sustituyentes
adecuados);
carboxi amidado;
grupo heterocíclico insaturado que puede tener
uno o más sustituyentes adecuados;
amino; o
amino protegido, y
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, o halógeno]
Como el compuesto de pirazolopiridina (I)
anterior, pueden mencionarse los compuestos conocidos descritos,
inter alia, en los documentos japoneses expuestos al público
(Kokai Tokkyo Koho) No. S64-45385,
H2-243689, H4-253978, y
H5-112566, y el documento WO95/18128.
Sales adecuadas del compuesto de
pirazolopiridina (I) son sales farmacéuticamente aceptables de las
clases convencionales, por ejemplo sales metálicas tales como sales
de metal alcalino (v.g. sal de sodio, sal de potasio, etc., y sales
de metales alcalino-térreos, v.g. sal de calcio, sal
de magnesio, etc.), sales de amonio, sales de bases orgánicas
(tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de
piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilenodiamina, etc., sales de ácidos
orgánicos, tales como acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato,
fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, formiato,
toluenosulfonato, etc., sales de ácidos inorgánicos, tales como
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, etc., y
sales con aminoácidos tales como arginina, ácido aspártico, ácido
glutámico, etcétera.
Ejemplos adecuados y particularidades de
diversos términos que definen el compuesto de pirazolopiridina (I)
se explican en detalle a continuación.
El término "inferior" tiene por objeto
significar 1 a 6 átomos de carbono, a no ser que se indique otra
cosa.
El término "superior" tiene por objeto
significar 7 a 20 átomos de carbono, a no ser que se indique otra
cosa.
"Grupo de hidrocarburo alifático inferior"
adecuado puede incluir los grupos siguientes, alquilo inferior,
alquenilo inferior y alquinilo inferior.
"Alquilo inferior" adecuado puede incluir
grupos lineales o ramificados tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, pentilo,
hexilo o análogos, y Entre éstos, el preferido puede ser
alquilo(C_{1}-C_{4}) y el más preferido
puede ser metilo, etilo, propilo e isopropilo.
"Alquenilo inferior" adecuado puede incluir
grupos lineales o ramificados tales como vinilo,
1-metilvinilo, 2-metilvinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo,
2-metil-1-propenilo,
1,3-butadienilo, 1-pentenilo,
4-pentenilo, 1-hexenilo,
1,4-hexadienilo, 5-hexenilo o
análogos, y Entre éstos, el preferido puede ser
alquenilo(C_{2}-C_{4}) y el más
preferido puede ser vinilo, 1-metilvinilo,
2-metilvinilo y 1,3-butadienilo.
"Alquinilo inferior" adecuado puede incluir
grupos lineales o ramificados tales como etinilo,
1-propinilo, 1-metiletiletinilo,
2-butinilo,
2-metil-3-butinilo,
2-pentinilo, 1-hexinilo o análogos,
y Entre éstos, el preferido puede ser
alquinilo(C_{2}-C_{4}) y el más preferido
puede ser etinilo.
El "grupo de hidrocarburo alifático
inferior" arriba mencionado puede tener uno o más,
preferiblemente 1 a 3, sustituyentes adecuados tales como halógeno
(v.g. cloro, bromo, fluoro y yodo).
"Grupo amino protegido" adecuado puede
incluir amino sustituido con los grupos protectores de amino
convencionales, tales como alquilamino inferior (v.g. metilamino,
etilamino, propilamino, butilamino,
terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, etc.),
di-alquilamino (inferior) (v.g. dimetilamino,
dietilamino, N-etilpropilamino, dibutilamino,
N-(terc-butil)pentilamino, dihexilamino,
etc.), y los grupos acilamino mencionados a continuación.
"Acilamino" adecuado puede incluir ureido;
alcanoilamino inferior (v.g. formilamino, acetilamino,
propionilamino, butirilamino, isobutirilamino,
pivaloil-amino, hexanoilamino, etc.);
alcoxicarbonilamino inferior (v.g.
metoxicarbonil-amino, etoxicarbonilamino,
propoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino,
pentiloxicarbonilamino, hexiloxicarbonilamino, etc.);
alcoxicarbonilo inferior-alcanoilamino (inferior)
(v.g. metoxicarbonilacetilamino, etoxicarbonilacetilamino,
2-(propoxicarbonil)-propionilamino,
4-(terc-butoxicarbonil)butirilamino,
2-(butoxicarbonilmetil)propionil-amino,
2-metil-2-(pentiloxicarbonilmetil)-propion-ilamino,
6-hexiloxicarbonil-hexanoilamino,
etc.); y alcanosulfonilamino inferior (v.g. metanosulfonilamino,
etanosulfonilamino, propanosulfonilamino, butanosulfonilamino,
terc-butanosulfonilamino, pentanosulfonilamino,
hexanosulfonil-amino, etc.).
El "alcanoilamino inferior" arriba
mencionado puede tener uno o más sustituyentes adecuados tales como
grupos dialquilamino (inferior) (v.g. dimetilamino,
N-metil-N-etilamino,
dipropilamino, di-terc-butilamino,
N-pentil-N-hexilamino,
etc.); y grupos amino cíclicos que pueden tener sustituyentes
adecuados (v.g. piperidino, etc.). Ejemplos adecuados de dichos
"grupos alcanoil-amino inferior que tienen uno o
más sustituyentes adecuados" pueden incluir alcanoilamino
inferior que tiene dialquilamino (inferior), tales como
dimetilaminocarbonilamino,
2-dimetilaminoacetilamino,
2-(N-metil-N-etilamino)-acetilamino,
2-dimetilaminopropionilamino,
3-dipropilaminobutirilamino,
2-(di-terc-butilamino)-2-metilpropionilamino,
2-dimetilaminometil-2-metilpropionil-amino,
6-(N-pentil-N-hexilamino)-hexanoilamino
o análogos; y alcanoilamino inferior que tiene grupos amino
cíclicos que tienen opcionalmente alquilo inferior, tales como
piperidinocarbonilamino, 2-piperidinoacetilamino,
2-(2-metilpiperidino)-acetilamino,
2-(2-etilpiperidino)acetilamino,
2-piperidino-propionilamino,
3-(2-etilpiperidino)-butirilamino,
2-(4-etilpiperidino)-2-metil-propionilamino,
2-piperidinometil-2-metilpropionilamino,
6-(3-propilpiperidino)-hexanoilamino
o análogos.
En el "acilamino" indicado anteriormente,
el grupo preferido puede ser ureido,
alcanoilamino(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil-alcanoilamino(C_{1}-C_{4}),
dialquilamino(C_{1}-C_{4})-alcanoilamino(C_{1}-C_{4}),
alquil
(C_{1}-C_{4})-piperidino-alcanoilamino(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alcano(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alquilamino(C_{1}-C_{4}) y
dialquilamino(C_{1}-C_{4}), en los
cuales el grupo más preferido puede ser ureido, acetilamino,
2-(etoxicarbonil)acetilamino,
2-dimetilaminoacetilamino,
2-(2-etilpiperidino)acetilamino,
metoxicarbonilamino, metanosulfonilamino, metilamino y
dimetilamino.
"Acilo" adecuado puede incluir alcanoílo
inferior tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
isobutirilo, pivaloílo, hexanoílo y análogos; carboxi; y carboxi
protegido, etc.
Ejemplos adecuados del "carboxi protegido"
indicado anteriormente pueden incluir carboxi esterificado, un
ejemplo adecuado del cual es alcoxicarbonilo inferior (v.g.
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo, etc.), que puede tener grupo heterocíclico
nitrogenado; y
carboxi amidado, ejemplos adecuados del cual
son
N-alquil (inferior) carbamoílo
tal como N-metilcarbamoílo,
N-etilcarbamoílo,
N-isopropilcarbamoílo,
N-butilcarbamoílo,
N-pentilcarbamoílo,
N-hexilcarbamoílo o análogos;
N-alquil (superior) carbamoílo
tal como N-heptilcarbamoílo,
N-(2-metilheptil)carbamoílo,
N-nonilcarbamoílo,
N-decanilcarbamoílo,
N-triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]decanilcarbamoílo,
N-undecanilcarbamoílo,
N-(diciclo[4.3.2]-undecanil)carbamoílo
N-dodecanilcarbamoílo,
N-tridecanilcarbamoílo,
N-tetradecanilcarbamoílo,
N-pentadecanilcarbamoílo,
N-hexadecanilcarbamoílo,
N-heptadecanilcarbamoílo,
N-octadecanilcarbamoílo,
N-nonadecanil-carbamoílo,
N-icosanilcarbamoílo o análogos;
N,N-dialquil (inferior)
carbamoílo tal como N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo,
N-metil-N-etilcarbamoílo,
N,N-dipropilcarbamoílo,
N,N-di(terc-butil)carbamoílo,
N-pentil-N-hexilcarbamoílo
o análogos;
N-alquil
(inferior)-N-aralquil (inferior)
carbamoílo tal como
N-metil-N-bencilcarbamoílo
o análogos;
un grupo de la fórmula:
-CO-R_{N}
(en donde R_{N} es un grupo
heterocíclico nitrogenado que tiene opcionalmente uno o más
sustituyentes adecuados; pudiendo contener este grupo heterocíclico
nitrogenado R_{N} otro u otros heteroátomos tales como N, O y/o S
en su
anillo).
"Grupo heterocíclico nitrogenado" adecuado
puede incluir grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado
o insaturado tal como grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (más preferiblemente, 5 a 7 miembros) que contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno, por ejemplo, azepinilo (v.g.
1H-azepinilo, etc.), pirrolilo, pirrolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido, dihidropiridilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (v.g.
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc.), y
tetrazolilo (v.g. 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc.);
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros (más preferiblemente 5 a 7 miembros) que contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno, por ejemplo perhidroazepinilo (v.g.
perhidro-1H-azepinilo, etc.),
pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino y piperazinilo;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo,
isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo o análogos;
grupo heterocíclico saturado condensado que
contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo
7-azabiciclo[2.2.1]heptilo,
3-azabiciclo[3.2.2]nonanilo o
análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (más preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2
átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo (v.g.
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, etc.) o análogos;
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros (más preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2
átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
morfolinilo, sydnonilo, o análogos;
grupos heterocíclicos insaturados condensados
que contienen 1 \sim 2 átomos de oxígeno y 1 \sim 3 átomos de
nitrógeno, tales como benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (más preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2
átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
tiazolilo, isotiazolilo, (v.g. 1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, etc.), dihidrotiazinilo o
análogos;
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros (más preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2
átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
tiazolidinilo o análogos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por
ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo o análogos.
Entre estos grupos, el preferido puede incluir
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 a
4 átomos de nitrógeno, grupo heterocíclico saturado condensado que
contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, y grupo heteromonocíclico
saturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1
a 3 átomos de nitróge-
no.
no.
Cada uno de estos grupos heterocíclicos
nitrogenados puede tener uno o más sustituyentes adecuados tales
como alquilo inferior como se ha mencionado arriba; hidroxialquilo
(inferior) (v.g. hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxibutilo,
1-metil-1-hidroximetiletilo,
4-hidroxipentilo, 3-hidroxihexilo,
etc.); alcoxi inferior-alquilo (inferior) (v.g.
metoximetilo, 2-metoxietilo,
1-etoxietilo, 3-propoxipropilo,
2-(terc-butoxi)-butilo,
5-pentiloxipentilo,
3-hexiloxihexilo, etc.);
aciloxi-alquilo (inferior) tal como
alcanoil-oxi inferior-alquilo
(inferior) (v.g. acetoximetilo, 1-acetoxietilo,
2-acetoxietilo,
2-propioniloxietilo,3-propioniloxipropilo,
2-butiriloxibutil,
4-pivaloiloxipentilo,
6-hexanoiloxihexilo, etc.); carboxi protegido tal
como dicho alcoxicarboniloxi inferior; carboxi; acilalquilo
(inferior) tal como alcanoílo inferior alquilo (inferior) (e.g.
formilmetilo, 1-formiletilo,
2-acetiletilo, 2-formilpropilo,
3-propionilpropilo, 4-formilbutilo,
2-butirilbutilo, 1-formilmetiletilo,
3-formilpentilo,
1-isobutirilpentilo,
4-pivaloilpentilo, 2-formilhexilo,
6-hexanoilhexilo, etc.), carboxialquilo (inferior)
(v.g. carboximetilo, 1-carboxietilo,
2-carboxipropilo,
1-carboximetiletilo,
4-carboxibutilo, 3-carboxipentilo,
2-carboxihexilo, etc.), carboxialquilo (inferior)
protegido [preferiblemente, carboxialquilo (inferior) esterificado,
más preferiblemente alcoxicarbonilo inferior-alquilo
(inferior) tal como metoxicarbonilmetilo,
2-metoxicarboniletilo,
1-etoxicarboniletilo,
2-propoxi-carbonilpropilo,
1-metoxicarbonilmetiletilo,
4-t-butoxicarbonilbutilo,
3-pentiloxi-carbonilpentilo,
2-hexiloxicarbonilhexilo o análogos; y
carboxialquilo (inferior) amidado, más preferiblemente
carbamoilalquilo (inferior), N-alquilcarbamoil
(inferior)-alquilo (inferior) (v.g.
N-etilcarbamoilmetilo, etc.) y
N,N-dialquil
(inferior)-carbamoilalquilo (inferior) (v.g.
N,N-dietil-carbamoilmetilo, etc.)] o
análogos.
Entre dichos "grupos heterocíclicos
nitrogenados que pueden tener uno o más sustituyente(s)
adecuados", el grupo preferido puede incluir piperidino que
tiene opcionalmente 1 a 4 sustituyente(s) adecuados
seleccionados de un grupo constituido por
alquilo(C_{1}-C_{4}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcanoiloxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
carboxi,
alcanoil(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilalquilo(C_{1}-C_{4}),
carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
N-alquil(C_{1}-C_{4})-carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{4})
y
N,N-dialquil(C_{1}-C_{4})carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
tal como piperidino, 2-metilpiperidino,
2-etilpiperidino, 3-etilpiperidino,
4-etilpiperidino,
2-propilpiperidino,
4-isopropilpiperidino,
2-butilpiperidino,
3-(terc-butil)piperidino,
2,2,6,6-tetrametilpiperidino,
2,2-dimetil-6,6-dietilpiperidino,
2-hidroxi-metilpiperidino,
3-hidroxi-metilpiperidino,
2-(1-hidroxietil)piperidino,
2-(2-hidroxietil)-piperidino,
3-(2-hidroxi-etil)piperidino,
4-(2-hidroxietil)piperidino,
2-(3-hidroxipropil)-piperidino,
3-(2-hidroxi-butil)piperidino,
2-(1-metil-1-hidroximetiletil)piperidino,
2-metoximetilpiperidino,
2-(2-metoxietil)-piperidino,
2-(1-etoxietil)piperidino,
3-(3-propoxipropil)piperidino,
4-{2-(terc-butoxi)butil}-piperidino,
2-acetoximetilpiperidino,
3-(1-acetoxietil)piperidino,
2-(2-acetoxietil)-piperidino,
3-(2-propioniloxietil)piperidino,
4-(3-propioniloxipropil)piperidino,
2-(2-butiriloxibutil)piperidino,
2-metoxicarbonilpiperidino,
2-etoxicarbonilpiperidino,
2-propoxicarbonilpiperidino,
3-butoxi-carbonilpiperidino,
4-(terc-butoxicarbonil)piperidino,
2-carboxipiperidino,
3-carboxipiperidino,
4-carboxipiperidino,
2-(2-hidroxietil)-3-metilpiperidino,
2-(2-hidroxietil)-4-carboxipiperidino,
2-formilmetilpiperidino,
2-(1-formiletil)piperidino,
3-(2-acetiletil)-piperidino,
4-(2-formilpropil)piperidino,
2-(3-propionilpropil)piperidino,
2-(4-formilbutil)-piperidino,
3-(2-butirilbutil)-piperidino,
2-[1-(formilmetil)etil]piperidino,
2-carboximetil-piperidino,
2-(1-carboxietil)piperidino,
3-(2-carboxipropil)piperidino,
4-[1-(carboximetil)-etil]piperidino,
2-(4-carboxibutil)piperidino,
2-metoxicarbonilmetilpiperidino,
2-(2-metoxi-carboniletilpiperidino,
3-(1-etoxicarbonil-etil)piperidino,
4-(2-propoxicarbonilpropil)-piperidino,
2-[1-(metoxicarbonilmetil)etil]-piperidino,
2-(4-t-butoxicarbonilbutil)-piperidino
o análogos;
pirrolidin-1-ilo
que tiene opcionalmente
alcoxi(C_{1}-C_{4}) alquilo
(C_{1}-C_{4}), tal como
pirrolidin-1-ilo,
2-metoximetilpirrolidin-1-ilo,
2-(2-metoxietil)-pirrolidin-1-ilo,
2-(1-etoxi-etil)pirrolidin-1-ilo,
3-(3-propoxipropil)pirrolidin-1-ilo,
3-{2-(terc-butoxi)butil}pirrolidin-1-ilo
o análogos;
perhidroazepin-1-ilo,
tal como
perhidro-1H-azepin-1-ilo
o análogos;
piperazin-1-ilo
que tiene opcionalmente
alquilo(C_{1}-C_{4}), tal como
piperazin-1-ilo,
2-metilpiperazin-1-ilo,
3-metilpiperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
2-etilpiperazin-1-ilo,
3-propilpiperazin-1-ilo,
4-isopropilpiperazin-1-ilo,
2-butilpiperazin-1-ilo,
3-(terc-butil)piperazin-1-ilo
o análogos;
morfolino;
7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo;
y
3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo
o análogos, y el grupo más preferido puede incluir piperidino,
2-metilpiperidino,
2-etilpiperidino, 3-etilpiperidino,
4-etilpiperidino,
2-propilpiperidino,
2,2,6,6-tetrametilpiperidino,
2-hidroximetilpiperidino,
2-(2-hidroxietil)-piperidino,
4-(2-hidroxietil)piperidino,
2-metoximetilpiperidino,
2-(2-metoxietil)-piperidino,
2-acetoximetilpiperidino,
2-(2-acetoxietil)piperidino,
2-etoxicarbonil-piperidino,
2-carboxipiperidino, 2-(metoxicar-
bonilmetil)-piperidino, 2-carboximetil-piperidino, 2-carbamoilmetilpiperidino, 2-(N-etilcarbamoil-metil)piperidino, 2-N,N-dietilcarbamoilmetil)-piperidino, pirrolidin-1-ilo, 2-metoximetil-pirrolidin-1-ilo, perhidro-1H-azepin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, morfolino, 7-azabiciclo-[2.2.1]heptan-7-ilo, 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo o análogos.
bonilmetil)-piperidino, 2-carboximetil-piperidino, 2-carbamoilmetilpiperidino, 2-(N-etilcarbamoil-metil)piperidino, 2-N,N-dietilcarbamoilmetil)-piperidino, pirrolidin-1-ilo, 2-metoximetil-pirrolidin-1-ilo, perhidro-1H-azepin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, morfolino, 7-azabiciclo-[2.2.1]heptan-7-ilo, 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo o análogos.
"Arilo" adecuado puede incluir fenilo,
naftilo, indenilo, antrilo o análogos, y estos "arilo" pueden
tener uno o más sustituyentes adecuados, tales como halógeno (v.g.
fluoro, cloro, bromo y yodo); alcoxi inferior (v.g. metoxi, etoxi,
propoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.);
nitro; amino; y dicho amino protegido. El ejemplo preferido de
"arilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes
adecuados" puede incluir fenilo que puede tener 1 a 3
sustituyentes adecuados seleccionados del grupo constituido por
halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{4}), nitro,
amino, alcanoilamino(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alcano(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alquilamino(C_{1}-C_{4}) y
dialquilamino(C_{1}-C_{4}), de los cuales
el más preferido puede ser fenilo, fenilo que tiene cloro, fenilo
que tiene metoxi, fenilo que tiene nitro, fenilo que tiene amino,
fenilo que tiene acetilamino, fenilo que tiene metoxicarbonilamino,
fenilo que tiene metanosulfonilamino, fenilo que tiene metilamino,
y fenilo que tiene dimetilamino.
"Grupo heterocíclico" adecuado puede
incluir los citados como ejemplos para "grupo heterocíclico
nitrogenado" como se han mencionado arriba;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene un átomo de
oxígeno, tal como furilo o análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene un átomo de
oxígeno y 1 ó 2 átomos de azufre, tal como dihidrooxatiinilo o
análogos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 ó 2 átomos de azufre, tal como benzotienilo,
benzoditiinilo o análogos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene un átomo de oxígeno y 1 ó 2 átomos de azufre, tal como
benzoxatiinilo o análogos, en los cuales el grupo preferido puede
ser un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que
contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, un grupo más preferido puede ser
piridilo, y el más preferido puede ser 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo.
"Alquenilo inferior que tiene halógeno"
adecuado puede incluir 1-fluorovinilo,
1-bromovinilo,
1-cloro-2-metilvinilo,
1-bromo-1-propenilo,
2-cloro-2-propenilo,
1-yodo-1-butenilo,
1-bromo-2-metil-1-propenilo,
3-bromo-1,4-butadienilo,
1-cloro-1-pentenilo,
4-cloro-4-pentenilo,
1-bromo-1-hexenilo o
análogos.
"Alcoxi inferior" adecuado puede incluir
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi o análogos.
"Halógeno" adecuado puede incluir fluoro,
cloro, bromo y yodo.
"Grupo lábil" adecuado puede incluir
dialquilamino (inferior), tal como dimetil-amino,
dietilamino, N-etilpropilamino, dibutilamino,
N-pentilhexilamino o análogos; alcoxi inferior tal
como se ha mencionado anteriormente; halógenos mencionados
anteriormente; y alquiltio inferior, tal como metiltio, etiltio,
propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio o análogos.
"Grupo heterocíclico insaturado" adecuado
de dicho "grupo heterocíclico insaturado que tiene opcionalmente
uno o más sustituyentes adecuados" puede incluir grupo
heterocíclico insaturado monocíclico o policíclico que contiene al
menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, azufre o
análogos.
Ejemplos adecuados de dicho "grupo
heterocíclico insaturado" pueden incluir grupo heteromonocíclico
insaturado de 3 a 8 miembros (preferiblemente 5 a 7 miembros) que
contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, tal como azepinilo (v.g.
1H-azepinilo, etc.), pirrolilo, pirrolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo (v.g.
1,2-dihidropiridilo,
1,4-dihidropiridilo, etc.), tetrahidropiridilo (v.g.
1,2,3,6-tetrahidropiridilo, etc.), pirimidinilo,
dihidropirimidinilo (v.g. 1,2-dihidropirimidinilo,
etc.), pirazinilo, piridazinilo, dihidropiridazinilo (v.g.
2,3-dihidropiridazinilo,
1,4-dihidropiridazinilo, etc.),
tetrahidropiridazinilo (v.g.
2,3,4,5-tetrahidropiridazinilo, etc.), triazolilo
(v.g. 4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc.),
tetrazolilo (v.g. 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc.) o análo-
gos;
gos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, tal como indolilo, isoindolilo,
indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, dihidroquinolilo (v.g.,
2,3-dihidroquinolilo, etc.), isoquinolilo,
indazolilo, benzotriazolilo o análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2 átomos
de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como oxazolilo,
isoxazolilo, dihidroisoxazolilo (v.g.
2,5-dihidroisoxazolilo, etc.), oxadiazolilo (v.g.
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, etc.) o análogos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal
como benzoxazolilo, benzoxadiazolilo o análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2 átomos
de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como tiazolilo,
dihidrotiazolilo (v.g. 2,3-dihidrotiazolilo, etc.),
isotiazolilo, tiadiazolilo (v.g.
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, etc.), dihidrotiazinilo o
análogos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal
como benzotiazolilo, benzotiadiazolilo (v, g, benzo [d]
(1,2,3)tiadiazolilo, etc.), imidazotiadiazolilo (v.g.
5H-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo,
etc.) o análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2 átomos
de azufre, tal como tienilo, dihidrotiinilo o análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene un solo
átomo de oxígeno, tal como furilo o análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros (preferiblemente 5 ó 6 miembros) que contiene un solo
átomo de oxígeno y 1 ó 2 átomos de azufre, tal como dihidroxatiinilo
o análogos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 ó 2 átomos de azufre, tal como benzotienilo y
benzoditiinilo o análogos; y
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene un solo átomo de oxígeno y 1 ó 2 átomos de azufre, tal
como benzoxatiinilo o análogos; etcétera.
Entre éstos, el grupo preferido puede ser un
grupo heterocíclico insaturado que contiene al menos un átomo de
nitrógeno como heteroátomo, y el más preferido puede ser un grupo
heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno y un grupo heterocíclico insaturado condensado
que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, y
el grupo mucho más preferido puede ser piridazinilo,
dihidropiridazinilo, tetrahidropiridazinilo, pirimidinilo,
dihidropirimidinilo, piridilo, dihidropiridinilo,
tetrahidropiridilo, pirazolilo e imidazotiadiazolilo, y el más
preferido puede ser piridazinilo,
2,3-dihidropiridazinilo,
1,4-dihidropiridazinilo,
2,3,4,5-tetrahidropiridazinilo, pirimidinilo,
1,2-dihidropirimidinilo, piridilo,
1,2-dihidropiridilo,
1,4-dihidropiridilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo, pirazolilo e
imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo.
El "grupo heterocíclico insaturado" arriba
mencionado puede tener uno o más (preferiblemente 1 a 4)
sustituyentes adecuados, tales como alquilo inferior (v.g. metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
pentilo y hexilo, etc.) que pueden tener uno o más (preferiblemente
1 a 4) sustituyentes adecuados como se menciona más adelante en
esta memoria; carboxi-alquenilo (inferior) (v.g.
1-carboxivinilo, 2-carboxivinilo,
1-carboxi-2-propenilo,
3-carboxi-2-propenilo,
3-carboxi-2-butenilo,
4-carboxi-2-metil-2-butenilo,
3-carboxi-1-hexenilo,
etc.); amino; dialquilamino (inferior) (v.g. dimetilamino,
N-metiletil-amino, dipropilamino,
N-butil-(2-metilbutil)amino,
N-pentilhexilamino, etc.); halógenos (v.g. fluoro,
cloro, bromo, yodo, etc.); alcoxi inferior (v.g. metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi,
hexiloxi, etc.); oxo; hidroxi; ciano; grupo acilo como se menciona
más adelante o análogos.
"Grupo acilo" adecuado puede incluir grupo
alcanoílo inferior (v.g. formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
isobutirilo, pivaloílo, hexanoílo, etc.), carboxi, carboxi protegido
o análogos.
Ejemplo adecuado de dicho "carboxi
protegido" puede ser carboxi esterificado, un grupo preferido del
cual puede incluir alcoxicarbonilo inferior (v.g. metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
pentil-oxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.) o
análogos; y carboxi amidado, un grupo preferido del cual puede
incluir grupos carbamoílo y
N,N-dialquil(inferior)carbamoílo,
cuyos dos grupos alquilo inferior pueden unirse uno a otro para
formar un anillo de 3 a 6 miembros (v.g.
N,N-dimetilcarbamoílo,
N-metil-N-etilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo,
N,N-dipropil-carbamoílo,
N-butil-N-terc-butilcarbamoílo,
N,N-dipentilcarbamoílo,
N-pentil-N-hexilcarbamoílo,
1-aziridinilcarbamoílo,
1-azetidinilcarbonilo,
1-pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo, etc.)
o análogos.
Ejemplo adecuado del o de los
"sustituyente(s) adecuado(s)" de dicho "alquilo
inferior que puede tener uno o más sustituyentes adecuados"
puede incluir hidroxi, dicho halógeno, dicho alcoxi inferior, dicho
acilo o análogos.
Ejemplo adecuado de dicho "grupo alquilo
inferior que tiene uno o más sustituyentes adecuados" puede
incluir alquilo inferior que tiene a la vez hidroxi y halógeno, tal
como
1-hidroxi-1-clorometilo,
1-hidroxi-2-cloroetilo,
2-hidroxi-3-fluoropropilo,
2-hidroxi-3,3,3-tricloropropilo,
3-bromo-4-hidroxi-4-yodobutilo,
1-cloro-2-hidroxi-4-fluoropentilo,
3,4-dihidroxi-6-clorohexilo
o análogos;
hidroxialquilo (inferior) tal como
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-hidroxibutilo,
1-hidroximetil-1-metiletilo,
3-hidroxipentilo, 2-hidroxihexilo o
análogos;
alcoxi inferior-alquilo
(inferior) tal como metoximetilo, etoximetilo,
2-etoxietilo, 1-propoxietilo,
3-isopropoxipropilo,
2-butoxibutilo,
1-terc-butoximetil-1-metiletilo,
5-pentiloxipentilo, hexiloximetilo,
3-hexiloxihexilo o análogos; y
acil-alquilo (inferior), un
grupo preferido del cual puede ser carboxialquilo (inferior) (v.g.
carboximetilo, 2-carboxietilo,
2-carboxipropilo, 3-carboxipropilo,
2-carboxi-1-metiletilo,
4-carboxibutilo,
1-carboximetil-1-metiletilo,
3-carboxipentilo, 2-carboxihexilo,
etc.), preferiblemente carboxialquilo (inferior) protegido, tal como
carboxialquilo (inferior) esterificado y carboxi (inferior) alquilo
amidado, todavía más preferiblemente alcoxicarbonil inferior
alquilo (inferior) (v.g. metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
2-metoxicarboniletilo,
2-etoxicarboniletilo,
1-propoxicarboniletilo,
3-etoxicarbonilpropilo,
2-butoxicarbonilbutilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
1-terc-butoxicarbonilmetil-1-metiletilo,
5-pentiloxicarbonilpentilo, hexiloxicarbonilmetilo,
3-hexiloxicarbonilhexilo, etc.),
carbamoil-alquilo (inferior) (v.g. carbamoilmetilo,
2-carbamoiletilo,
3-carbamoilpropilo,
2-carbamoil-1-metiletilo,
4-carbamoilbutilo,
1-carbamoilmetil-1-metiletilo,
5-carbamoil-pentilo,
3-carbamoilhexilo, etc.), y
N,N-dialquilo (inferior)carbamoilalquilo
(inferior) en el cual dos grupos alquilo inferior en el átomo de
nitrógeno pueden unirse uno a otro para formar un anillo de 3 a 6
miembros [v.g. N,N-dimetilcarbamoilmetilo,
2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo,
2-(N-metil-N-etil-carbamoil)etilo,
3-(N-metil-N-etilcarbamoil)-propilo,
2-(N,N-dipropilcarbamoil)-1-metiletilo,
4-(N,N-dipropilcarbamoil)butilo,
1-(N,N-dimetilcarbamoil)-metil-1-metiletilo,
5-(N-pentil-N-hexil-carbamoil)pentilo,
3-(N-pentil-N-hexilcarbamoil)hexilo,
(1-aziridinilcarbonil)metilo,
2-(1-azetidinilcarbonil)etilo,
2-(piperidinocarbonil)etilo,
3-(1-pirrolidinilcarbonil)propilo,
2-piperidinocarbonil)-1-metiletilo,
4-(1-azetidinilcarbonil)butilo,
1-(1-aziridinilcarbonil)metil-1-metiletilo,
3-(1-pirrolidinilcarbonil)pentilo,
6-(piperidinocarbonil)hexilo, etc.) o análogos.
El sustituyente preferido en dicho "grupo
heterocíclico insaturado" puede ser alquilo inferior, alquilo
inferior que tiene hidroxi y halógeno, hidroxialquilo (inferior),
alcoxi inferior-alquilo (inferior), carboxialquilo
(inferior), alcoxicarbonilo inferior-alquilo
(inferior), carbamoilalquilo (inferior),
N,N-dialquilcarbamoílo
inferior-alquilo (inferior) en donde dos grupos
alquilo inferior en el átomo de nitrógeno pueden estar unidos uno a
otro para formar un anillo de 3 a 6 miembros, carboxialquenilo
(inferior), dialquilamino (inferior), halógeno, alcoxi inferior,
oxo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior, amino,
ciano e hidroxi. Entre éstos, el más preferido puede ser
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4}) que tiene hidroxi y
halógeno, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
carboxialquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
N,N-dialquil(C_{1}-C_{4})carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
piperidinocarbonil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
carboxi-alquenilo(C_{2}-C_{4}),
dialquilamino(C_{1}-C_{4}), halógeno,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), oxo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alcanoílo(C_{1}-C_{4}), amino, ciano e
hidroxi. El más preferido puede ser metilo, propilo,
2-hidroxi-3,3,3-tricloropropilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-etoxietilo, 2-carboxietilo,
3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo,
metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo,
3-etoxicarbonilpropilo,
4-etoxicarbonilbutilo,
2-carbamoiletilo,
2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo,
2-(piperidinocarbonil)etilo,
2-carboxivinilo, dimetilamino, cloro, metoxi, oxo,
carboxi, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, acetilo, amino, ciano e
hidroxi.
El "grupo heterocíclico insaturado" de
dicho "grupo heterocíclico insaturado que puede tener uno o más
sustituyentes adecuados" puede tener uno o más (preferiblemente
1 a 4 sustituyentes mencionados más adelante además de los
mencionados anteriormente en esta memoria.
El sustituyente al que se ha hecho referencia
anteriormente puede incluir aminoalquilo (inferior); alquilamino
inferior-alquilo (inferior);
carboxi-alquilamino (inferior) -alquilo (inferior);
carboxi-alquilamino (inferior) -alquilo (inferior)
protegido; alquilamino (inferior) -alquilo (inferior) que tiene
hidroxi y ariloxi; amino-alquilo (inferior)
protegido; ciano-alquilo (inferior);
ciano-alquilo (superior); alquilo inferior que tiene
grupo heterocíclico en el cual el grupo heterocíclico puede tener
uno o más sustituyentes adecuados; alquilo superior que tiene grupo
heterocíclico en el cual el grupo heterocíclico puede tener uno o
más sustituyentes adecuados; aralquilo (inferior); alquenilo
inferior; grupo heterocíclico que puede tener uno o más
sustituyentes adecuados; ciclo-alquilo (inferior)
que puede tener uno o más sustituyentes adecuados; y
ciclo-alquenilo (inferior) que puede tener uno o
más sustituyentes adecuados.
Estos sustituyentes se explican ahora como
sigue.
"Amino-alquilo (inferior)"
adecuado puede incluir aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo, 2-aminopropilo,
3-aminobutilo,
2-amino-1,1-dimetiletilo,
5-aminopentilo, 1-aminohexilo, etc.
Entre éstos, un grupo preferido puede ser
aminoalquilo(C_{1}-C_{4}), y el más
preferido puede ser 2-aminoetilo.
"Alquilamino inferior-alquilo
(inferior)" adecuado puede incluir mono- o
dialquil-amino (inferior)-alquilo
(inferior) tal como metilaminometilo, 2-(etilamino)etilo,
3-(propilamino)propilo, 2-(propilamino)butilo,
2-(t-butilamino)-1,1-dimetiletilo,
4-pentilaminopentilo,
6-hexilaminohexilo, dimetilaminometilo,
2-dimetilaminoetilo,
1-(N-metiletilamino)etilo,
1-dimetilaminopropilo,
2-dietilaminopropilo,
3-dimetilaminopropilo,
3-(N-propilbutilamino)butilo,
4-dimetilaminobutilo,
2-dibutilamino-1,1-dimetiletilo,
4-dipentilaminopentilo,
6-(N-pentilhexilamino)hexilo o análogos.
Entre éstos, un grupo preferido puede ser
di-alquilamino (inferior) -alquilo (inferior), un
grupo más preferido puede ser
dialquilamino(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
y el más preferido puede ser 2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo o
4-dimetilaminobutilo.
"Carboxi-alquilamino
(inferior) -alquilo (inferior)" adecuado puede incluir
carboximetilaminometilo, 2-(carboxi-
metilamino)etilo, 2-(1-carboxietilamino)etilo, 3-(2-carboxipropilamino)propilo, 2-(3-carboxipropilamino)butilo, 2-(2-carboxi-1,1-dimetil-etilamino)-1,1-dimetiletilo, 4-(5-carboxipentilamino)pentilo, 6-(3-carboxihexil-amino)hexilo o
análogos, de los cuales el preferido puede ser carboxi-alquilamino(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), y el más preferido puede ser 2-(carboximetilamino)etilo.
metilamino)etilo, 2-(1-carboxietilamino)etilo, 3-(2-carboxipropilamino)propilo, 2-(3-carboxipropilamino)butilo, 2-(2-carboxi-1,1-dimetil-etilamino)-1,1-dimetiletilo, 4-(5-carboxipentilamino)pentilo, 6-(3-carboxihexil-amino)hexilo o
análogos, de los cuales el preferido puede ser carboxi-alquilamino(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), y el más preferido puede ser 2-(carboximetilamino)etilo.
"Carboxi protegido" adecuado de dicho
"carboxi protegido-alquilo amino (inferior)
-alquilo (inferior)" puede ser carboxi esterificado o análogos,
y un ejemplo concreto del resto éster de dicho carboxi esterificado
puede incluir alquil-ésteres inferiores (v.g. metil-éster,
etil-éster, propil-éster, isopropil-éster, butil-éster,
isobutil-éster, terc-butil-éster, pentil-éster,
hexil-éster, 1-ciclopropiletil-éster, etc.) que
pueden tener uno o más sustituyentes adecuados, por ejemplo,
alcanoiloxi inferior-alquilo (inferior)-éster (v.g.
acetoximetil-éster, propioniloximetil-éster, butiriloximetil-éster,
valeriloximetil-éster, pivaloiloximetil-éster,
1-acetoxietil-éster,
1-propioniloxietil-éster,
2-propioniloxietil-éster, hexanoiloximetil-éster,
etc.), alcanosulfonil inferior-alquilo
(inferior)-éster (v.g. 2-mesiletil-éster, etc.) o
mono- (o di o tri)-halo-alquilo
(inferior)-éster (v.g. 2-yodoetil-éster,
2,2,2-tricloroetil-éster, etc.); alquenil
inferior-éster (v.g. vinil-éster, alil-éster, etc.); alquinil
inferior-éster (v.g. etinil-éster, propinil-éster, etc.); aralquilo
(inferior)-éster (v.g. bencil-éster,
4-metoxibencil-éster,
4-nitrobencil-éster, fenetil-éster, tritil-éster,
benzhidril-éster, bis(metoxifenil)metil-éster,
3,4-dlmetoxibencil-éster,
4-hidroxi-3,5-di-terc-butilbencil-éster,
etc.) que pueden tener uno o más sustituyentes adecuados; y
aril-éster (v.g. fenil-éster, 4-clorofenil-éster,
tolil-éster,
4-terc-butilfenil-éster,
xilil-éster, mesitil-éster, cumenil-éster, etc.) que pueden tener
uno o más sustituyentes adecuados, o análogos.
"Carboxialquilo
(inferior)-aminoalquilo (inferior) protegido"
adecuado puede incluir carboxialquilamino
(inferior)-alquilo (inferior) esterificado, en el
cual el grupo preferido puede ser alcoxicarbonilalquilo
(inferior)-aminoalquilo (inferior), tal como
metoxicarbonilmetilaminometilo,
2-(etoxicarbonilmetilamino)etilo,
2-(1-etoxicarbonil-etilamino)etilo,
3-(2-propoxicarbonilpropilamino)propilo,
2-(3-butoxicarbonil-propilamino)butilo,
2-(2-t-butoxicarbonil-1,1-dimetiletilamino)-1,1-dimetiletilo,
4-(5-pentiloxicarbonilpentilamino)-pentilo,
6-(3-hexiloxicarbonilhexil-amino)hexilo
o análogos. Un grupo más preferido puede ser alcoxi
(C_{1}-C_{4})carbonil-alquilamino(C_{1}-C_{4})
alquilo(C_{1}-C_{4}), y el más preferido
puede ser 2-(etoxicarbonilmetilamino)etilo.
"Alquilamino inferior-alquilo
(inferior) que tiene hidroxi y ariloxi" adecuado puede incluir
dicho "alquilamino inferior-alquilo (inferior)
"que tiene "hidroxi" y "ariloxi" (v.g. fenoxi,
toliloxi, naftiloxi, etc.), un ejemplo adecuado del cual puede
incluir
1-(1-naftiloxi)-1-hidroximetilaminometilo,
2-(1-hidroxi-2-fenoxietilamino)etilo,
2-[2-hidroxi-3-(1-naftiloxi)propilamino]etilo,
2-[4-hidroxi-3-(p-toliloxi)butilamino]propilo,
2-(4-hidroxi-1-(2-naftiloxi)butilamino]-1,1-dimetiletilo,
4-[1-hidroxi-5-(1-naftiloxi)pentilamino]pentilo
y
6-[2-hidroxi-4-(2-naftiloxi)hexilamino]hexilo,
en los cuales el grupo preferido puede ser
alquilamino(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}) que tiene hidroxi y naftiloxi, y
el más preferido puede ser
2-[2-hidroxi-3-(1-naftiloxi)propionamino]etilo.
"Aminoalquilo (inferior) protegido"
adecuado puede incluir acilamino-alquilo
(inferior).
Ejemplo adecuado de dicho acilamino puede ser
alcanoilamino inferior (v.g. formilamino, acetilamino,
propionilamino, hexanoilamino, pivaloilamino, etc.), mono (o di o
tri) halo-alcanoilamino (inferior) (v.g.
cloroacetilamino, trifluoroacetilamino, etc.), alcoxi
inferior-carbonilamino (v.g. metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino,
terc-pentiloxicarbonilamino,
hexil-oxicarbonilamino, etc.), mono (o di o
tri)-haloalcoxi carbonilamino (inferior) (v.g.
clorometoxicarbonilamino, dicloroetoxicarbonilamino,
tricloroetoxicarbonilamino, etc.), aroilamino (v.g. benzoilamino,
toluoilamino, xiloilamino, naftoilamino, etc.), aralcanoilamino
(inferior) tal como fenil-alcanoilamino (inferior)
(v.g. fenilacetil-amino, fenilpropionilamino, etc.),
ariloxicarbonilamino (v.g. fenoxicarbonilamino,
naftiloxicarbonilamino, etc.), ariloxi-alcanoilamino
(inferior) tal como fenoxi-alcanoilamino (inferior)
(v.g. fenoxiacetilamino, fenoxipropionilamino, etc.),
arilglioxiloilamino (v.g. fenilglioxiloilamino,
naftilglioxiloilamino, etc.), aralcoxi
(inferior)-carbonilamino que puede tener uno o más
sustituyentes adecuados, tal como fenil alcoxi
(inferior)-carbonilamino que puede tener nitro o
alcoxi inferior (v.g. benciloxicarbonilamino,
fenetil-oxicarbonilamino,
p-nitrobenciloxi-carbonilamino,
p-metoxibenciloxicarbonilamino, etc.),
tienilacetilamino, imidazolilacetilamino, furilacetilamino,
tetrazolilacetilamino, tiazolilacetilamino, tiadiazolilacetilamino,
tienilpropionilamino, tiadiazolilpropionilamino, alquil
inferior-sulfonilamino (v.g. metilsulfonilamino,
etilsulfonil-amino, propilsulfonilamino,
isopropilsulfonilamino, pentilsulfonilamino, butilsulfonilamino,
etc.), arilsulfonilamino (v.g. fenilsulfonilamino,
tolilsulfonilamino, xililsulfonilamino, naftilsulfonilamino, etc.),
aralquilo (inferior)-sulfonilamino tal como
fenil-alquil
(inferior)-sulfonilamino (v.g. bencilsulfonilamino,
fenetilsulfonilamino, benzhidrilsulfonilamino, etc.), e imido (v.g.
1,2-ciclohexanodicarboximido, succinimido,
ftalimido, etc.) o análogos.
Ejemplo preferido de dicho "aminoalquilo
(inferior) protegido" puede ser imido-alquilo
(inferior), tal como ftalimidometilo,
2-ftalimidoetilo,
1-(1,2-ciclohexano-dicarboxiimido)etilo,
2-succinimidopropilo,
3-ftalimidobutilo,
2-(1,2-ciclohexano-dicarboximido)-1,1-dimetiletilo,
5-ftalimidopentilo,
1-ftalimidohexilo o análogos. Un grupo más
preferido puede ser
imidoalquilo(C_{1}-C_{4}), y el más
preferido puede ser 2-ftalimidoetilo.
"Cianoalquilo (inferior)" adecuado puede
incluir cianometilo, 1-cianoetilo,
2-cianoetilo, 3-cianopropilo,
2-cianobutilo, 4-cianobutilo,
2-ciano-1,1-dimetiIetilo,
4-cianopentilo, 5-cianopentilo,
6-cianohexilo o análogos, en los cuales el grupo
preferido puede ser
ciano-alquilo(C_{1}-C_{6}),
y el más preferido puede ser cianometilo,
2-cianoetilo, 3-cianopropilo,
4-cianobutilo, 5-cianopentilo y
6-cianohexilo.
"Cianoalquilo (superior)" adecuado puede
incluir 7-cianoheptilo,
8-cianooctilo, 4-cianooctilo,
8-ciano-3-metilheptilo,
9-cianononilo, 1-cianononilo,
10-cianodecilo, 8-cianoundecilo,
12-cianododecilo,
11-ciano-4-metilundecilo,
13-cianotridecilo,
6-cianotetradecilo,
15-cianopentadecilo,
12-cianohexadecilo,
17-cianoheptadecilo,
4-cianooctadecilo,
19-cianononadecilo,
1-ciano-12-etilheptadecilo,
20-cianoeicosilo o análogos, en los cuales un grupo
preferido puede ser ciano-alquilo
(C_{7}-C_{16}) y el más preferido puede ser
7-cianoheptilo, 8-cianooctilo,
9-cianononilo, 10-cianodecilo y
12-cianodecilo.
"Alquilo inferior" adecuado puede incluir
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tal como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
pentilo, hexilo o análogos.
"Alquenilo inferior" adecuado puede incluir
alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada tal como vinilo,
alilo, 2-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
4-pentenilo, 3-hexenilo o análogos,
en los cuales el preferido puede ser
alquenilo(C_{1}-C_{4}), y el más
preferido puede ser vinilo.
"Alquilo inferior" adecuado de dicho
"alquilo inferior que tiene grupo heterocíclico, en el cual el
grupo heterocíclico puede tener uno o más sustituyentes
adecuados" puede incluir el mismo alquilo inferior que se ha
mencionado arriba, y el grupo preferido puede ser
alquilo(C_{1}-C_{6}), y el más preferido
puede ser metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
"Alquilo superior" adecuado de dicho
"alquilo superior que tiene un grupo heterocíclico, en el cual el
grupo heterocíclico puede tener uno o más sustituyentes
adecuados" puede incluir heptilo, octilo,
3-metilheptilo, nonilo,
2,6-dimetilheptilo, decilo, undecilo, dodecilo,
4-metildodecilo, tridecilo, tetradecilo,
pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo,
2-etilheptadecilo, eicosilo o análogos, en los
cuales el grupo preferido puede ser
alquilo(C_{7}-C_{16}), y el más preferido
puede ser heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.
"Grupo heterocíclico" adecuado de dicho
"alquilo inferior que tiene un grupo heterocíclico, en el cual el
grupo heterocíclico puede tener uno o más sustituyentes
adecuados" y de dicho "alquilo superior que tiene grupo
heterocíclico, en el cual el grupo heterocíclico puede tener uno o
más sustituyentes adecuados" puede incluir grupo heterocíclico
saturado o insaturado, monocíclico o policíclico, que contiene al
menos un heteroátomo tal como oxígeno, azufre, nitrógeno o
análogos. El grupo heterocíclico particularmente preferido puede ser
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que
contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, tal como pirrolilo,
pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (v.g.
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc.),
tetrazolilo (v.g. 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc.), dihidrotriazinilo (v.g.
4,5-dihidro-1,2,4-triazinilo,
2,5-dihidro-1,2,4-triazinilo,
etc.) o análogos;
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, tal como
pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo (v.g. piperidino, etc.),
piperazinilo o análogos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, tal como indolilo, isoindolilo,
indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo,
benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (v.g.
tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.),
dihidrotriazolopiridazinilo o análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de
nitrógeno, tal como oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (v.g.
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, etc.) o análogos;
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de
nitrógeno, tal como morfolinilo, oxazolidinilo (v.g.
1,3-oxazolidinilo, etc.) o análogos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal
como benzoxazolilo, benzoxadiazolilo o análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de
nitrógeno, tal como 1,3-tiazolilo,
1,2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (v.g.
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo) o análogos;
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de
nitrógeno, tal como tiazolidinilo o análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros que contiene un solo átomo de azufre, tal como tienilo o
análogos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal
como benzotiazolilo, benzotiadiazolilo o análogos;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8
miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, tal como furilo,
piranilo, dioxolilo o análogos;
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, tal como oxolanilo,
tetrahidropiranilo (v.g.
tetrahidro-2H-piran-2-il-etc.),
dioxolanilo o análogos;
grupo heterocíclico insaturado condensado que
contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, tal como isobenzofuranilo,
cromenilo (v.g.
2H-cromen-3-ilo,
etc.), dihidrocromenilo (v.g.
3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-etc.)
o análogos; etcétera.
Un ejemplo preferido de dicho "grupo
heterocíclico" puede ser grupo heteromonocíclico insaturado de 3
a 8 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno; grupo
heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno, grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de
nitrógeno; y grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, en los cuales el grupo preferido
puede ser piridilo, tetrazolilo, piperidilo, piperazinilo,
morfolinilo, oxazolidinilo y tetrahidropiranilo, y el más preferido
puede ser 4-piridilo,
1H-tetrazol-5-ilo,
piperidino, 1-piperazinilo, morfolino,
1,3-oxazolidin-5-ilo
y
tetrahidro-2H-piran-2-ilo.
El "grupo heterocíclico" arriba mencionado
puede tener uno o más (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes
adecuados tales como hidroxialquilo (inferior) (v.g. hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo,
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo,
3-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo,
etc.), arilo que tiene opcionalmente alcoxi inferior (v.g. fenilo,
naftilo, 2-metoxifenilo,
2-metoxinaftilo, 3-etoxifenilo,
4-propoxifenilo, 2-butoxifenilo,
5-propoxinaftilo,
3-t-butoxifenilo,
4-pentiloxifenilo, 2-hexiloxifenilo,
etc.), oxo o análogos. El grupo preferido, entre tales
"sustituyente(s) adecuado(s)", puede ser
hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo que
tiene alcoxi(C_{1}-C_{4}), y oxo, y el
más preferido puede ser 2-hidroxietilo,
2-metoxifenilo y oxo.
Un "grupo heterocíclico" adecuado de dicho
"grupo heterocíclico que puede tener uno o más sustituyentes
adecuados" puede incluir los mismos grupos que se han mencionado
para el "grupo heterocíclico" de dicho "alquilo inferior que
tiene grupo heterocíclico, en el cual el grupo heterocíclico puede
tener uno o más sustituyentes adecuados" y de dicho "alquilo
superior que tiene un grupo heterocíclico, en el cual el grupo
heterocíclico puede tener uno o más sustituyentes adecuados", y
el preferido puede ser un grupo heterocíclico insaturado condensado
que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, y el más preferido puede ser
dihidrocromenilo, y un grupo más preferido puede ser
dihidrocromenilo, y el más preferido puede ser
3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilo.
Este "grupo heterocíclico" puede tener uno
o más (preferiblemente 1 a 4) sustituyentes adecuados tales como
dichos alquilo inferior, hidroxi, ciano o análogos, en los cuales el
grupo preferido puede ser
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi y ciano, y
el más preferido puede ser metilo, hidroxi y ciano.
"Aralquilo (inferior)"adecuado puede
incluir mono- o di- o tri-fenilalquilo (inferior)
(v.g. bencilo, fenetilo, 2-fenilpropilo,
4-fenilbutilo,
2-fenil-1,1-dimetiletilo,
1-fenil-pentilo,
6-fenilhexilo, benzhidrilo, tritilo, etc.) o
análogos, en los cuales el grupo preferido puede ser
fenil-alquilo(C_{1}-C_{4})
y el más preferido puede ser bencilo.
"Grupo heterocíclico nitrogenado" adecuado
de dicho "grupo heterocíclico nitrogenado que puede tener uno o
más sustituyentes adecuados" puede incluir grupo heterocíclico
que contiene al menos un átomo de nitrógeno como su miembro de
anillo Entre dichos "grupo heterocíclico", y este "grupo
heterocíclico nitrogenado" puede tener uno o más
(preferiblemente 1 a 3) sustituyentes adecuados (v.g. dicho
hidroxi-alquilo (inferior), dicho arilo que puede
tener alcoxi inferior, oxo, etc.).
"Tetrazolil-alquilo
(inferior)"adecuado puede incluir
1H-tetrazol-5-ilmetilo,
2-(1H-tetrazol-5-il)etilo,
3-(1H-tetrazol-5-il)propilo,
4-(1H-tetrazol-5-il)butilo,
2-(2H-tetrazol-2-il)-1,1-dimetiletilo,
4-(1H-tetrazol-1-il)pentilo,
5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
6-(1H-tetrazol-5-il)hexilo
o análogos, en los cuales el grupo preferido puede ser
tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{6}),
y el más preferido puede ser
(1H-tetrazol-5-il)metilo,
2-(1H-tetrazol-5-il)etilo,
3-(1H-tetrazol-5-il)propilo,
4-(1H-tetrazol-5-il)butilo,
5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
y
6-(1H-tetrazol-5-il)hexilo.
"Tetrazolil-alquilo
(superior)" adecuado puede incluir
7-(1H-tetrazol-5-il)heptilo,
8-(1H-tetrazol-5-il)octilo,
4-(1H-tetrazol-1-il)octilo,
8-(1H-tetrazol-5-il)-3-metilheptilo,
9-(1H-tetrazol-5-il)nonilo,
1-(1H-tetrazol-1-il)
nonilo,
10-(1H-tetrazol-5-il)decilo,
8-(1H-tetrazol-5-il)undecilo,
12-(1H-tetrazol-5-il)dodecilo,
11-(1H-tetrazol-5-il)-4-metilundecilo,
13-(1H-tetrazol-5-il)tridecilo,
6-(1H-tetrazol-5-il)-tetradecilo,
15-(1H-tetrazol-5-il)-pentadecilo,
12-(1H-tetrazol-5-il)-hexadecilo,
17-(1H-tetrazol-1-il)-heptadecilo,
4-(1H-tetrazol-5-il)-octadecilo,
19-(1H-tetrazol-5-il)-nonadecilo,
1-(1H-tetrazol-1-il)-12-etilheptadecilo,
20-(1H-tetrazol-5-il)eicosilo
o análogos, en los cuales un grupo preferido puede ser
tetrazolil-alquilo(C_{7}-C_{16}),
y el más preferido puede ser
7-(1H-tetrazol-5-il)heptilo,
8-(1H-tetrazol-5-il)-octilo,
9-(1H-tetrazol-5-il)nonilo,
10-(1H-tetrazol-5-il)decilo
y
12-(1H-tetrazol-5-il)dodecilo.
"Cicloalquilo (inferior)" adecuado puede
incluir
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8})
tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo o análogos, en los cuales el grupo
preferido puede ser
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{7})
tal como ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o análogos.
El "cicloalquilo (inferior)" arriba
mencionado puede tener uno o más (preferiblemente 1 a 3)
sustituyentes adecuados seleccionados de Entre
acil-alquilo (inferior),
acil-alquilideno (inferior) o análogos.
"Ciclo-alquenilo
(inferior)" adecuado puede incluir
ciclo-alquenilo(C_{3}-C_{8})
tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo o análogos, en los
cuales el grupo preferido puede ser
ciclo-alquenilo(C_{5}-C_{7})
tal como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo o análogos,
y el más preferido puede ser ciclohexenilo o cicloheptenilo.
El "ciclo-alquenilo
(inferior)" arriba mencionado puede tener también uno o más
(preferiblemente 1 a 3) sustituyentes adecuados tales como los
arriba mencionados para "ciclo-alquilo
(inferior)".
Ejemplos adecuados del
"acil-alquilo (inferior)" anterior pueden
incluir carboxi-alquilo (inferior) (v.g.
carboximetilo, 2-carboxietilo,
3-carboxipropilo,
1-carboximetiletilo,
4-carboxibutilo,
2-carboximetil-2-metiletilo,
5-carboxipentilo, 3-carboxihexilo,
etc.) y alcanoílo inferior-alquilo (inferior) (v.g.
acetilmetilo, formilmetilo, 2-acetiletilo,
2-propionilpropilo, 4-butirilbutilo,
3-pentanoilpentilo,
6-hexanoilhexilo, etc.), en los cuales el grupo
preferido puede ser
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{4})
o alcanoílo
(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
y el más preferido puede ser carboximetilo,
2-carboxietilo, 3-carboxipropilo o
acetilmetilo.
Otro ejemplo preferido de
"acil-alquilo (inferior)", puede incluir
carboxialquilo (inferior) protegido, en el cual el grupo preferido
puede ser carboxialquilo (inferior) esterificado, y el más preferido
puede ser alcoxi
inferior-carbonil-alquilo (inferior)
(v.g. metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
2-etoxicarboniletilo,
1-propoxicarbonilpropilo,
2-isopropoxicarbonilpropilo, butoxicarbonilmetilo,
t-butoxicarbonilmetilo,
4-isobutoxi-carbonilbutilo,
3-pentiloxicarbonilpentilo,
6-hexiloxicarbonilhexilo,
(1-ciclopropil-etoxicarbonil)metilo,
etc.) y fenil-alcoxi
(inferior)carbonil-alquilo (inferior) (v.g.
benciloxicarbonilmetilo, 2-benciloxicarboniletilo,
1-fenetiloxicarboniletilo,
3-benciloxi-carbonilpropilo,
2-benciloxicarbonilbutilo,
2-fenetiloxi-carbonilmetil-2-metiletilo,
3-bencil-oxicarbonilpentilo,
6-benciloxicarbonilhexilo, etc.), un grupo más
preferido puede ser alcoxi
(C_{1}-C_{4})carbonilalquilo(C_{1}-C_{4})
o
fenil-alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
y el particularmente preferido puede ser metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, t-butoxicarbonilmetilo,
2-benciloxicarboniletilo y
3-benciloxicarbonilpropilo.
Un ejemplo adecuado de
"acil-alquilideno (inferior)" puede incluir
carboxi-alquilideno (inferior) (v.g.
carboximetileno, 2-carboxietilideno,
2-carboxipropilideno,
4-carboxibutilideno,
5-carboxipentilideno,
3-carboxihexilideno, etc.), de los cuales un grupo
preferido puede ser
carboxi-alquilideno(C_{1}-C_{4}),
y el más preferido puede ser carboximetileno.
Otro ejemplo adecuado de
"acil-alquilideno (inferior)" puede incluir
carboxialquilideno (inferior) protegido, en el cual un grupo
preferido puede ser carboxi esterificado-alquilideno
(inferior), y el más preferido puede ser alcoxi
inferior-carbonil-alquilideno
(inferior) tal como metoxicarbonilmetileno, etoxicarbonilmetileno,
2-etoxi-carboniletilideno,
1-propoxicarbonilpropilideno,
2-isopropoxicarbonil-propilideno,
but-oxicarbonilmetileno,
t-butoxicarbonilmetileno,
4-isobutoxicarbonilbutilideno,
3-pentil-oxicarbonilpentilideno,
6-hexiloxicarbonil-hexilideno,
(1-ciclopropil-metoxicarbonil)-metileno
o análogos. Un grupo adicionalmente más preferido puede ser
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil-alquilideno(C_{1}-C_{4}),
y el grupo particularmente preferido puede ser
metoxicarbonilmetileno, etoxicarbonilmetileno y
t-butoxicarbonilmetileno.
Entre el compuesto de pirazolopiridina (I)
arriba descrito, el compuesto particularmente preferido para la
práctica de la presente invención puede incluir los siguientes:
(1)
(2R)-1-[3-(2-Fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)acriloil]-2-(2-hidroxietil)piperidina
(isómero trans)
(2)
3-[2-(3-Carboxipropil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]-piridina
(3)
(2R)-1-[3-(2-Fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)acriloil]-2-(carboximetil)piperidina
(isómero trans)
(4)
3-[2-(2-Carboximetil-1-ciclohexenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-il]-2-fenil-pirazolo-[1,5-a]piridina.
Como otros ejemplos específicos del antagonista
A_{1} de adenosina, pueden mencionarse compuestos de xantina de
la fórmula general (II) siguiente y sales de los mismos.
[en donde R^{7} y R^{8} son cada uno alquilo
inferior, R^{9} es
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8})
que puede tener oxo;
tricicloalquilo(C_{7}-C_{12}); o un grupo
de la fórmula:
(en donde R^{11} y R^{12} son
cada uno
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8}),
R^{10} es hidrógeno, y
X^{1} y X^{2} son cada uno un átomo de
oxígeno.
Sales adecuadas del compuesto de xantina arriba
indicado pueden incluir sales de las clases mencionadas
anteriormente en esta memoria con referencia al compuesto de
pirazolopiridina (I).
Las definiciones siguientes se refieren a
ejemplos particularmente preferidos del compuesto (II).
El ejemplo preferido del "grupo alquilo
inferior" puede ser
alquilo(C_{1}-C_{4}), y el más preferido
puede ser propilo.
Grupos
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8})
adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo [un grupo particularmente
preferido puede ser
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{6})].
Grupos
tricicloalquilo(C_{7}-C_{12})
particularmente preferidos pueden ser grupos de la fórmula:
(en donde m es 0 ó
1).
R^{9} incluye
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8})
que pueden tener oxo;
tricicloalquilo(C_{7}-C_{12}); y grupos
de la fórmula:
(en donde R^{11} y R^{12} es
cada uno
cicloalquilo(C_{3}-C_{8})).
El grupo más preferido puede ser
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{6})
que puede tener oxo; grupos de la fórmula:
(en donde m es como se define anteriormente); y
grupos de la fórmula:
(en donde R^{11} y R^{12} es cada uno
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{6}));
y el más preferido puede ser ciclopentilo que tiene oxo; grupos de
la fórmula:
y grupos de la
fórmula:
(en donde R^{11} y R^{12} es
cada uno
ciclopropilo).
Entre el compuesto de xantina (II) arriba
descrito, el compuesto particularmente preferido para la práctica
de la presente invención puede incluir los siguientes:
(1)
8-(Noradamantan-3-il)-1,3-dipropilxantina
(2)
8-Ciclopentil-1,3-dipropilxantina.
La composición farmacéutica adecuada para la
práctica de la presente invención puede ser el compuesto a granel
antagonista A_{1} de adenosina o una sal del mismo, o en la forma
de una preparación farmacéutica sólida, semisólida o líquida que
contiene dicho antagonista o sal del mismo como ingrediente activo
junto con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado
para administración rectal, oral o parenteral (con inclusión de la
administración subcutánea, intravenosa e intramuscular),
administración intratesticular, administración intrauretral,
administración intradeferencial, administración intraescrotal,
administración en el órgano reproductor femenino (v.g.
administración intravaginal, administración intrauterina, etc.),
administración al fluido seminal eyaculado en diversos
procedimientos de inseminación artificial, administración al semen
en presencia de fertilización del huevo in vitro, o
inhalación. El ingrediente activo puede estar compuesto con los
vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables
para uso en la preparación de tabletas, pelets, trociscos, cápsulas,
supositorios, aerosoles, polvos para inhalación, soluciones,
emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma de utilización
adecuada. En caso necesario, pueden utilizarse adyuvantes (agentes
auxiliares), estabilizadores, espesantes, agentes colorantes y
perfumes. El antagonista A_{1} de adenosina o su sal puede estar
contenido en la preparación farmacéutica en un nivel suficiente
para producir un efecto terapéutico esperado de acuerdo con el
curso o estado de la enfermedad.
Las preparaciones farmacéuticas para uso en la
práctica de la presente invención puede fabricarse por
procedimientos establecidos en la técnica. En caso necesario, los
métodos utilizados en la técnica para mejora de la
biodisponibili-
dad de los fármacos pueden aplicarse también para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas de la invención.
dad de los fármacos pueden aplicarse también para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas de la invención.
Cuando una preparación de la invención se aplica
a un varón infértil, la misma se administra preferiblemente por la
ruta intravenosa (con inclusión de la adición a una infusión),
intramuscular, oral, intratesticular, intrauretral,
intradeferencial o intraescrotal, o en el órgano reproductor
femenino, o a los fluidos seminales eyaculados en diversos
procedimientos de inseminación artificial, o al semen en presencia
de fertilización del huevo in vitro.
La dosis terapéuticamente eficaz del antagonista
A_{1} de adenosina varía con la edad del paciente y otros
factores, pero para el tratamiento de la esterilidad masculina,
pueden administrarse diariamente 0,01 - 200 mg, como el antagonista
A_{1} de adenosina, por kilogramo de peso corporal.
La preparación puede administrarse también para
la profilaxis de la esterilidad masculina. Adicionalmente, se
espera también que encuentre aplicación en la infertilidad femenina
al igual que en la esterilidad masculina. Adicional-
mente, se espera también su utilización como reactivo de diagnóstico in vitro para ensayos de la función del semen.
mente, se espera también su utilización como reactivo de diagnóstico in vitro para ensayos de la función del semen.
Claims (16)
1. Uso de un antagonista A_{1} de adenosina o
una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar
la esterilidad masculina.
2. Uso de la reivindicación 1, en el cual el
antagonista A_{1} de adenosina es un compuesto de pirazolopiridina
de la fórmula general siguiente o una sal del mismo:
[en donde R^{1} es alquilo
inferior, arilo que puede tener uno o más sustituyentes adecuados, o
un grupo
heterocíclico,
R^{2} es un grupo de la fórmula
(en donde R^{4} es amino o
hidroxi protegido y R^{5} es hidrógeno o alquilo
inferior);
ciano;
un grupo de la fórmula:
-A-R^{6}
(en donde R^{6} es un grupo acilo
y A es un grupo de hidrocarburo alifático inferior que puede tener
uno o más sustituyentes
adecuados);
carboxi amidado;
grupo heterocíclico insaturado que puede tener
uno o más sustituyentes adecuados;
amino; o
amino protegido, y
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, o halógeno]
3. Uso de la reivindicación 2, en el cual el
antagonista A_{1} de adenosina es un compuesto de pirazolopiridina
de la fórmula:
(en donde R^{1} es
arilo,
R es acil-alquilo (inferior) o
hidroxi-alquilo (inferior), y
A es alquenilo inferior).
4. Uso de la reivindicación 3, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es un compuesto como se define en
la reivindicación 3 en el cual R^{1} es fenilo, y R es
carboxi-alquilo (inferior).
5. Uso de la reivindicación 4, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es
1-[3-(2-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)acriloil]-2-(carboximetil)piperidina.
6. Uso de la reivindicación 2, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es un compuesto de pirazolopiridina
de la fórmula:
[en donde R^{1} es arilo,
y
R^{2} es dihidropiridazinilo que tiene
acil-alquilo (inferior) y oxo;
dihidropiridazinilo que tiene
ciclo-alquilo (inferior) sustituido con
acil-alquilo (inferior) o
acil-alquilideno (inferior) y oxo; o
dihidropiridazinilo que tiene
ciclo-alquenilo (inferior) sustituido con
acil-alquilo (inferior) o
acil-alquilideno (inferior) y oxo].
7. Uso de la reivindicación 6, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es un compuesto como se define en
la reivindicación 6 en el cual
R^{1} es fenilo, y
R^{2} es un
3-oxo-2,3-dihidropiridazinilo
que tiene carboxi-alquilo (inferior) o
3-oxo-2,3-dihidropiridazinilo
que tiene ciclo-alquenilo (inferior) sustituido con
carboxi-alquilo (inferior).
8. Uso de la reivindicación 7, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es
3-[2-(3-carboxipropil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
9. Uso de la reivindicación 7, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es
3-[2-(2-carboximetil-1-ciclohexenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]-piridina.
10. Uso de la reivindicación 1, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es un compuesto de xantina de la
fórmula siguiente
o una sal del mismo, en la
cual
R^{1} y R^{8} es cada uno alquilo
inferior,
R^{9} es
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8})
que puede tener oxo;
tricicloalquilo(C_{7}-C_{12});
o un grupo de la fórmula:
(donde R^{11} y R^{12} es cada
uno
ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8}))
R^{10} es hidrógeno, y
X^{1} y X^{2} son cada uno un átomo de
oxígeno.
11. Uso de la reivindicación 1, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es un antagonista A_{1} de
adenosina específico.
12. Uso de la reivindicación 1, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es una sustancia que tiene
actividad antagonista A_{1} de adenosina con un valor CI_{50}
no mayor que 100 \muM.
13. Uso de la reivindicación 1, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es una sustancia que tiene
actividad antagonista A_{1} de adenosina con un valor CI_{50}
no mayor que 50 \muM.
14. Uso de la reivindicación 1, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es una sustancia que tiene
actividad antagonista A_{1} de adenosina con un valor CI_{50}
no mayor que 10 \muM.
15. Uso de la reivindicación 1, en donde el
antagonista A_{1} de adenosina es una sustancia que tiene
actividad antagonista A_{1} de adenosina con un valor CI_{50}
no mayor que 1 \muM.
16. Uso de un antagonista A_{1} de adenosina o
una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para
promover una inducción de la reacción acrosómica del semen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-151224 | 1998-06-01 | ||
| JP15122498 | 1998-06-01 | ||
| JP31779598 | 1998-11-09 | ||
| JP10-317795 | 1998-11-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2273487T3 true ES2273487T3 (es) | 2007-05-01 |
Family
ID=26480537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99922530T Expired - Lifetime ES2273487T3 (es) | 1998-06-01 | 1999-05-28 | Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6521656B1 (es) |
| EP (1) | EP1084710B1 (es) |
| AT (1) | ATE342734T1 (es) |
| AU (1) | AU754094B2 (es) |
| CA (1) | CA2333947C (es) |
| DE (1) | DE69933671T2 (es) |
| ES (1) | ES2273487T3 (es) |
| WO (1) | WO1999062553A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7732484B2 (en) | 2000-08-01 | 2010-06-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of selective adenosine A1 receptor allosteric enhancers to manipulate angiogenesis |
| US6977300B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US7317017B2 (en) | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US7125993B2 (en) | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| AU2002359365B2 (en) | 2001-11-09 | 2008-07-10 | Gilead Sciences, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| AP2007004244A0 (en) | 2005-05-10 | 2007-12-31 | Intermune Inc | Method of modulating stress-activated protein kinase system |
| EP2296653B1 (en) | 2008-06-03 | 2016-01-27 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| WO2012087833A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Abbott Laboratories | Hepatitis c inhibitors and uses thereof |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| RU2692485C2 (ru) | 2014-04-02 | 2019-06-25 | Интермьюн, Инк. | Противофиброзные пиридиноны |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| GB8901423D0 (en) * | 1989-01-23 | 1989-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| GB9015764D0 (en) * | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
| GB9107513D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
| WO1995011681A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Merck & Co., Inc. | Human adenosine receptor antagonists |
| CN1046724C (zh) * | 1993-12-29 | 1999-11-24 | 藤泽药品工业株式会社 | 吡唑并吡啶化合物、含有它们的药物组合物、及其制法与用途 |
-
1999
- 1999-05-28 AU AU39549/99A patent/AU754094B2/en not_active Ceased
- 1999-05-28 ES ES99922530T patent/ES2273487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 CA CA2333947A patent/CA2333947C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 WO PCT/JP1999/002811 patent/WO1999062553A1/ja not_active Ceased
- 1999-05-28 EP EP99922530A patent/EP1084710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 US US09/701,385 patent/US6521656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 DE DE69933671T patent/DE69933671T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 AT AT99922530T patent/ATE342734T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU754094B2 (en) | 2002-11-07 |
| DE69933671D1 (de) | 2006-11-30 |
| EP1084710A4 (en) | 2004-10-06 |
| DE69933671T2 (de) | 2007-02-01 |
| ATE342734T1 (de) | 2006-11-15 |
| US6521656B1 (en) | 2003-02-18 |
| CA2333947A1 (en) | 1999-12-09 |
| EP1084710B1 (en) | 2006-10-18 |
| AU3954999A (en) | 1999-12-20 |
| EP1084710A1 (en) | 2001-03-21 |
| CA2333947C (en) | 2010-09-21 |
| WO1999062553A1 (en) | 1999-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0497258B1 (en) | Use of adenosine antagonists in the prevention and treatment of pancreatitis and ulcer | |
| EP1177797A1 (en) | Novel use | |
| ES2299888T3 (es) | Pirid (2,3-d)pirimidin-2,4-diaminas como inhibidores de pde 2. | |
| US20040152659A1 (en) | Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist | |
| CA3085761A1 (en) | Triazole n-linked carbamoylcyclohexyl acids as lpa antagonists | |
| US5338743A (en) | New use of the adenosine antagonist | |
| EP3365334A1 (en) | Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors | |
| EP1084710B1 (en) | Adenosine a1 antagonists for male sterility | |
| US5643938A (en) | Pyrazolopyridine compounds for the treatment of anemia | |
| Sugerman et al. | Molindone: An indole derivative with antipsychotic activity | |
| US6214843B1 (en) | Preventives and remedies for ischemic intestinal lesion and ileus | |
| US6303624B1 (en) | Preventives and remedies for hyperphosphatemia | |
| US6232324B1 (en) | Use of pyrazolopyridine compound | |
| JPWO1999062553A1 (ja) | 男性不妊症治療剤 | |
| KR100237505B1 (ko) | 아데노신 길항제의 신규 사용 방법 | |
| JPWO1998041237A1 (ja) | 高リン血症等予防・治療剤 | |
| JPWO1997040047A1 (ja) | 虚血性腸病変およびイレウスの予防・治療剤 | |
| JP3467818B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物の新規用途 | |
| JPWO1996033715A1 (ja) | ピラゾロピリジン化合物の新規用途 | |
| JPH06192092A (ja) | ピラゾロピリジン化合物の新規用途 | |
| JPH0959157A (ja) | ピラゾロピリジン化合物の新規用途 | |
| JPWO2000069464A1 (ja) | 新規用途 | |
| US5026699A (en) | Use of 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-ones substituted in the 11-position for treating bradycardia and bradyarrhythmia in human and veterinary medicine |