ES2273841T3 - Combinacion sinergica para el tratamiento de cancer colorrectal. - Google Patents

Combinacion sinergica para el tratamiento de cancer colorrectal. Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica terapéutica para el tratamiento de cáncer colorrectal que comprende una cantidad sinérgica de: - CPT-11, y - Capecitabina,

Description

Combinación sinérgica para el tratamiento de cáncer colorrectal.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sinérgicas terapéuticas que comprenden una cantidad efectiva de capecitabina en combinación con una cantidad efectiva de CPT-11, que son útiles para el tratamiento de cáncer colorrectal.
La invención se refiere al tratamiento de cáncer colorrectal con una asociación sinérgica de CPT-11 y capecitabina.
La patente europea EP 137.145, incorporada a este documento, describe derivados de camptotecina de fórmula:
1
en la que, en concreto, R_{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo, X es un átomo de cloro o NR_{2}R_{3} en la que R_{2} y R_{3}, que pueden ser idénticos o diferentes, pueden representar un átomo de hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido, un carbociclo o un heterociclo que están opcionalmente sustituidos, o radicales alquilo (opcionalmente sustituidos) que forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S y/o NR_{4}, siendo R_{4} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y en la que el grupo X-CO-O- está localizado en la posición 9, 10 u 11 sobre el anillo A.
Estos derivados de camptotecina son agentes anticáncer que inhiben la topoisomerasa I, entre ellas CPT-11, en la que X-CO-O- es [4-(1-piperidino-1-piperidino]carboniloxi, es un principio activo que es particularmente efectivo en el tratamiento de cáncer colorrectal.
Los derivados de camptotecina se administran normalmente mediante inyección, de forma más particular por vía intravenosa en la forma de una solución estéril o una emulsión. Los derivados de camptotecina, sin embargo, se pueden administrar también por vía oral, en la forma de composiciones sólidas o líquidas.
CPT-11 es uno de los nuevos agentes más activos en cáncer colorrectal. El cáncer colorrectal es una causa principal de morbididad y mortalidad con aproximadamente 300.000 nuevos casos y 200.000 muertes en Europa y los Estados Unidos cada día (véase P. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorrectal Cancer, páginas 19 a 34 en Management of Colorrectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., eds, (Martin Dunitz, Londres 1998); y Midgley R.S., Kerr D.J., Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorrectal Cancer, páginas 126-27 en Management of Colorrectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H.J., eds (Marin Dunitz, Londres 1998). Aunque se curan aproximadamente el quince por ciento de los pacientes sólo mediante cirugía, la otra mitad fallecerá eventualmente debido a la enfermedad metastásica, que incluye aproximadamente el 25% de los pacientes que tienen evidencia de metástasis en el momento del diagnóstico.
En pacientes con cáncer colorrectal resistente a 5-FU, el agente CPT-11 único ensayado en dos grandes ensayos aleatorizados de fase III dio lugar a una mayor supervivencia y a una mejor calidad de vida en comparación con cuidados paliativos (D. Cunningham, S. Pyrhönen, RD James y col, The Lancet, 352 (9138): 1413-1418 (1998)) y por tanto resultó una mayor supervivencia sin deterioro en calidad de vida en comparación con los mejores regímenes por infusión con 5-FU/FA (P. Rougier, E. van Cutsem y col; The Lancet, 352 (9138): 1047-1418 (1998)). CPT-11 es por tanto el tratamiento de referencia en cáncer colorrectal metastásico (CCRm) tras fracaso previo del tratamiento con 5-FU.
CPT-11 ha demostrado ser también al menos tan activo como el denominado bolo 5-FU/FA convencional en pacientes no sometidos a quimioterapia con CCRm [Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., volumen 13 (1994), (párrafo nº 573); J. Clin. Oncol, 14 (3): 709-715 (1996); J. Clin. Oncol, 15(1): 251-260 (1997).
Ya se han estudiado combinaciones de irinotecano (CPT-11) y 5-FU en estudios de fase I en Japón, que indican en resultados preliminares que es factible la administración concurrente en términos de seguridad (L. Saltz y col., Eur. J. Cancer 32A, suplemento 3: S24 a 31 (1996)).
Un estudio relativo a CPT-11 publicado por D. Cunningham, Eur. J. Cancer, 32A suplemento 3: S1-8 (1996) concluyó que CPT-11 ofrece un enfoque citotóxico diferente que puede complementar el uso de 5-FU/ácido fólico en cáncer colorrectal.
Para demostrar la eficacia de una combinación puede ser necesario comparar la dosis máxima tolerada de la combinación con la dosis máxima tolerada de cada uno de los constituyentes por separado en el estudio en cuestión. Esta eficacia se puede cuantificar, por ejemplo, mediante el log_{10} células asesinadas, que se determina mediante la siguiente fórmula:
Log_{10}\ células\ asesinadas\ = T - C\ (\text{días}) / 3,32\ x\ T_{d}
en la que T-C representa el tiempo que lleva crecer a las células, que es el tiempo medio en días para que los tumores del grupo tratado (T) y los tumores del grupo tratado (C) para haber alcanzado un valor predeterminado (1 g, por ejemplo), y T_{d} representa el tiempo en días necesario para el volumen del tumor en los animales de control (T.H. Corbett y col., Cancer, 40, 2660-2680 (1977); F.M. Schabel y col., Cancer Drug Development, parte B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, Nueva York, Academic Press Inc. (1979)). Se considera que un producto es activo si el log_{10} muerte celular es mayor que o igual a 0,7. Se considera que un producto es muy activo si el log_{10} muerte celular es mayor de 2,8.
La eficacia de una combinación se puede demostrar también mediante la determinación de la sinergia terapéutica. Una combinación manifiesta sinergia terapéutica si es terapéuticamente superior a uno o a otro de los constituyentes usados en su dosis óptima (T.H. Corbett y col., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)).
Se ha encontrado ahora que la combinación de CPT-11 con capecitabina es especialmente efectiva en el tratamiento de cáncer colorrectal.
El nombre químico para la capecitabina es 5’-deoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina y tiene un peso molecular de 359,35. La capecitabina tiene la siguiente fórmula estructural:
2
La capecitabina tiene un mecanismo único de activación que explota las elevadas concentraciones del enzima timidinfosforilasa en tejido tumoral en comparación con tejido sano, lo que lleva a la generación selectiva del tumor de 5-FU.
Dos estudios de fase III, aleatorizados han mostrado que la capecitabina por vía oral es una terapia de primera línea efectiva para el cáncer colorrectal metastásico, que consigue una velocidad de respuesta superior y supervivencia y tiempo hasta progresión de la enfermedad al menos equivalentes en comparación con 5-FU/leucovorina intravenosa por vía intravenosa (i.v.) (dieta Clínica Mayo). La capecitabina también demostró un perfil de seguridad más favorable en comparación con la dieta Clínica Mayo.
La presente invención se ilustra, pero no se limita, con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se evaluó la administración de CPT-11 por vía oral y capecitabina por vía oral, solos y conjuntamente, frente a la cepa de carcinoma de colon humano HCT-116 implantada en ratones desnudos Swiss. Cuando se administraron conjuntamente los dos compuestos estos se administraron una hora después, administrándose primero CPT-11. El volumen de administración de cada compuesto fue de 0,2 ml por vía oral. La tabla siguiente muestra que las dosis máximas toleradas tanto de los agentes únicos como de los compuestos combinados fueron muy activas.
TABLA 1
3
Estos resultados indicaron que otros calendarios podrían optimizar la combinación e incluso, el ejemplo 2 siguiente muestra que la administración semi-simultánea de capecitabina y CPT-11 da lugar a una combinación terapéutica que es muy activa frente al tumor ensayado; esto es, la combinación de capecitabina/CPT-11 dio un valor de log_{10} muerte celular superior a 2,8.
Ejemplo 2
Se evaluó la administración conjunta de CPT-11 por vía oral y capecitabina por vía oral en ratones desnudos Swiss que portan carcinoma de color HCT-116 en fase temprana. Se administraron tres niveles de dosificación de CPT-11 sólo en los días 18 a 22 para establecer la mayor dosis no tóxica. Se administraron sólo tres niveles de dosificación en los días 18 a 22 y 25 a 29. En la variante de combinación se investigaron dos calendarios semi-simultáneos. El primer calendario implicó la administración de 4 niveles de dosificación de CPT-11 en los días 18 a 22 con administración de 4 niveles de dosificación de capecitabina en los días 18 a 22 y 25 a 29. En el segundo calendario se administró capecitabina en primer lugar los días 18 a 22, seguida de administración simultánea con 4 niveles de dosificación de CPT-11 en los días 25 a 29.
Se encontró que las dos secuencias combinadas son tan activas como el mejor agente único y se podría administrar 42% y 55% de la mayor dosis no tóxica de cada agente único sin solapamiento en la toxicidad del huésped. El orden de administración pareció inducir una diferencia en tolerancia de los fármacos combinados. Cuando se administró la capecitabina en primer lugar, el resultado pareció menos tóxico y era mejor tolerado que cuando se administró CPT-11 en primer lugar. En ambos modos de administración, no obstante, se mantuvo la misma eficacia de combinación.
Los resultados obtenidos en el estudio de de agentes únicos, CPT-11 y capecitabina, y la combinación de CPT-11/capecitabina se indican a continuación en la siguiente tabla. Las tres combinaciones eran muy activas con un log muerte celular superior a 2,8.
TABLA 2
4
Ejemplo 3
Se estudiaron la seguridad y eficacia de dos calendarios de irinotecano (CPT-11) administrado en combinación con la dosis convencional de capecitabina intermitente en pacientes con cáncer colorrectal avanzado/metastásico.
El objetivo principal del estudio fue comparar los perfiles de seguridad de los calendarios de tratamiento. El objetivo secundario fue comparar velocidades de respuesta a tumor en las dos variantes de tratamiento.
Los pacientes recibieron 300 mg/m de irinotecano por vía intravenosa en uno de dos calendarios de dosis en combinación con capecitabina por vía oral intermitente en un ciclo de tratamiento de 21 días (figuras 1 y 2).
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En este estudio piloto se reclutaron un total de 19 pacientes con cáncer colorrectal avanzado no tratado o pre-tratado. Se administró el tratamiento hasta que tuvo lugar la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 10 ciclos de tratamiento en pacientes con respuesta al tumor o enfermedad estable.
Eran susceptibles de elección para reclutamiento pacientes con adenocarcinoma colorrectal medible, avanzado o metastásico. Estos pacientes incluidos tenían de 18 a 75 años, con una expectativa de vida de al menos 3 meses y estados de desarrollo en escala ECOG de 0 a 2. Se requería que los pacientes de 70 a 75 años de edad tuviesen un estatus de desarrollo en escala ECOG de 0 a 1.
Las características basales de los 19 pacientes se muestran en la tabla 3.
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TABLA 3
8
9
Se evaluó la seguridad en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio, con eventos adversos valorados de acuerdo con los Criterios de Toxicidad Comunes del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC). Se valoró el síndrome mano-pie en 1 a 3. Se valoraron los tumores mediante investigaciones en basal y a intervalos de 9 semanas en base a los criterios de la Organización Mundial de la Salud. La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento en los 19 pacientes tratados hasta la fecha se muestra en la tabla 4. No había eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 4. Únicamente un paciente requirió modificación de la dosis por el tratamiento de toxicidades.
TABLA 4
10
Se evaluaron dieciocho pacientes para respuesta (tabla 5).
TABLA 5
12
Estos datos preliminares muestran que los dos regímenes de 21 días que combinan capecitabina intermitente, por vía oral con 300 mg/m de irinotecano por vía intravenosa administrados en una dosis única (día 1) o divididas en dos dosis iguales (días 1 y 8) tienen perfiles de seguridad favorables y presentan refuerzo de la actividad antitumor en pacientes con cáncer colorrectal metastásico avanzado. De los 10 paciente en variante A, 8 presentaron respuestas parciales y 2 estaban estabilizados. Ninguno mostró enfermedad progresiva.
Por tanto, la combinación de CPT-11 y el derivado de pirimidina, capecitabina, da lugar a una combinación muy activa para el tratamiento de cáncer colorrectal.

Claims (2)

1. Una composición farmacéutica terapéutica para el tratamiento de cáncer colorrectal que comprende una cantidad sinérgica de:
-
CPT-11, y
-
Capecitabina.
2. Uso de capecitabina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un mamífero mediante terapia de combinación que implica tratamiento semi-simultáneo o simultáneo de tal mamífero con una cantidad sinérgica de:
-
CPT-11, y
-
Capecitabina.
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