ES2274064T3 - Combinacion de principios activos para la terapia medicamentosa de la dependencia a la nicotina. - Google Patents

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Abstract

Combinación de principios activos de por lo menos un inhibidor de la colinesterasa que actúa también sobre terminaciones nerviosas dopaminérgicas, con por lo menos un antagonista del receptor de opioide o por lo menos una sustancia que modula el sistema receptor de opioide, que actúa de forma antagonista en receptores de opioide mu y como agonista en receptores de opioide kappa, para la terapia medicamentosa de la dependencia a la nicotina.

Description

Combinación de principios activos para la terapia medicamentosa de la dependencia a la nicotina.
La presente invención se refiere a combinaciones de principios activos y su utilización para la terapia medicinal de la dependencia a la nicotina, especialmente relacionada con el consumo de cigarrillos. La combinación de principios activos está constituida al menos por un modulador del sistema colinérgico con al menos una sustancia moduladora del sistema receptor de opioides. La presente invención se refiere asimismo a la utilización de las combinaciones de principios activos mencionadas para la fabricación de medicamentos que contribuyen a la terapia del consumo de nicotina, especialmente del consumo de cigarrillos.
La incorporación al organismo de nicotina y alcaloides análogos del tabaco por inhalación en el acto de fumar, rara vez por masticación de tabaco o por aspiración de derivados del tabaco, tiene efectos estimulantes sobre el sistema nervioso central, los cuales se basan sobre todo en el estímulo de los sistemas colinérgicos y dopaminérgicos de transmisión de estímulos. Según el estado actual de los conocimientos, esto se debe a una activación funcional y una expresión potenciada de los receptores presinápticos "nicotínicos" de acetilcolina (nAChR), sobre los que actúa la nicotina del mismo modo que lo hace el agonista natural acetilcolina, pudiendo aumentar la secreción de los respectivos neurotransmisores (acetilcolina y dopamina). Del mismo modo, es decir, orientada a un aumento del nivel intrasináptico de la dopamina, actúan las labores de tabaco en la inhibición de las encimas monoaminoxidasas (MAO); los fumadores empedernidos presentan una actividad de MAO-A y MAO-B inferior en un 20 a 40% (ver, por ejemplo, Berlin und Anthenelli, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2001; 4(1):33-42). La conjunción de estos factores colinérgicos y dopaminérgicos es la responsable de una parte considerable de los ansiados efectos "rewarding" cognoscitivos y de estímulo del estado de animo (ver al respecto Volodymyr et al., Nature 1997; Vol. 390, 401-404), pero también se modulan directa o indirectamente otros sistemas de transmisión de estímulos, que utilizan como neurotransmisores noradrenalina, serotonina, ácido gamma aminobutírico (GABA) y especialmente péptidos de acción similar a la de los opioides, pasando a un nuevo equilibrio neurobiológico distinto del de los no fumadores.
Como es sabido, el hábito continuado de fumar abundantemente durante muchos años conduce a un sinfín de enfermedades pulmonares y cardiovasculares graves, así como a un aumento de casos de toda una variedad de carcinomas, todo lo cual va asociado a una gran morbilidad. Según las estadísticas, el tabaquismo es la causa más frecuente de las muertes prematuras acaecidas actualmente en los países que disfrutan de sistemas sanitarios desarrollados. En Alemania se cifra en 110.000 los casos mortales directamente relacionados con la nicotina y en 80 millardos de marcos anuales los costes derivados del consumo de tabaco.
Debido a los cambios neurofisiológicos inducidos por la nicotina antes mencionados, el intento de limitar o abandonar el hábito de fumar provoca importantes síntomas de abstinencia. En la práctica, el éxito del tratamiento de la dependencia de la nicotina con índices de abstinencia permanentes entre el 10 y el 35% todavía es inferior en su conjunto al éxito de resultados para la dependencia al alcohol. Los consejos médicos únicamente tienen éxito en el 5% de los casos. La terapia de sustitución farmacológica mediante parches de nicotina tiene cuotas de éxito permanente en el 10 a 15% de los casos, las cuales pueden mejorarse con terapias adicionales del comportamiento hasta alcanzar un 30-35% en el mejor de los casos. Hay que tener en cuenta que la administración transdérmica de nicotina excluye la introducción en el organismo de los agentes cancerígenos del humo del tabaco, pero no influye en absoluto en los riesgos cardiovasculares directamente dependientes de la nicotina.
El principio activo bupropion (Zyban®, GlaxoSmithKlein) de administración oral se comercializa como sustitutivo de la nicotina y actúa a nivel de la noradrenalina y la dopamina, alcanzando una cuota anual de abstinencia del 28% (comparada con un 8% del placebo) en estudios clínicos y sin presentar ventajas significativas de rendimiento en relación con otros parámetros de deshabituación de los fumadores en comparación con la nicotina administrada por vía transdérmica.
Por tanto, persiste la necesidad de una terapia no basada en la sustitución directa de la nicotina, que ayude a reducir el consumo de tabaco de un modo inofensivo y con los mínimos efectos secundarios posibles. Por esta razón abundan, desde hace años, los ensayos destinados a la introducción de mejoras farmacológicas en la deshabituación de fumadores, prestándose especial atención, aparte de a los moduladores colinérgicos, a los antagonistas de los opioides, ya que se considera que los mecanismos que provocan el ansia por la sustancia ("craving") están localizados en el sistema opioide.
Por ejemplo, en las patentes DE 43 01 782 (equivalente a las EP 0 680 326 o US 5 643 905) se propone la utilización de galantamina, un supuesto supresor del ansia por la nicotina, como alternativa auxiliar a la deshabituación de la nicotina mediante moduladores colinérgicos. Esto es igualmente válido para la desoxipeganina, a la que se atribuye el mismo efecto en DE 199 06 979 (equivalente a WO 00 48 445) y que tiene un especial potencial terapéutico en virtud de su capacidad simultánea de inhibir las monoaminoxidasas.
Por su parte, la patente US 5 932 238 describe un sistema de administración transdérmica apropiado para la galantamina.
La galantamina se utiliza también para el tratamiento de la poliomielitis, de la enfermedad de Alzheimer y de diversas afecciones del sistema nervioso, así como para el tratamiento del glaucoma de ángulo cerrado.
La galantamina (4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11- metil-6-H-benzofuro-(3a,3,2-ef)-(2)-benzazepin-6-ol) es un alcaloide tetracíclico que se encuentra en determinadas plantas, particularmente en las amarilidáceas. Puede obtenerse de dichas plantas por los procedimientos conocidos (por ejemplo, según DE 195 09 663 A1 ó DE-PS 11 93 061) o por vía de síntesis (por ejemplo, Kametani et al., Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971); Shimizu et al.; Heterocycles 8, 277-282 (1977)).
Por sus propiedades farmacológicas la galantamina se incluye en el grupo de sustancias inhibidoras de acción reversible de las colinesterasas. Al mismo tiempo, la galantamina estimula también la secreción del neurotransmisor acetilcolina por estimulación directa de los receptores presinápticos nicotínicos de la acetilcolina. Un proceso similar transcurre asimismo en las terminaciones nerviosas presinápticas dopaminérgicas, en las que estimula la secreción de dopamina. Según las teorías en boga, estas propiedades de la galantamina reducen supuestamente el "craving" independientemente del control cognoscitivo. Esto constituye la cimentación teórica de las patentes DE 40 10 079 y US 5 932 238, que tratan de la terapia de la dependencia y de los síntomas de abstinencia del alcohol, y también expresión se menciona en la patente DE 101 29 265.1, que describe combinaciones de galantamina con inhibidores de procesos neuroexcitadores en el abuso del alcohol.
El efecto combinado colinérgico directo y dopaminérgico indirecto descrito para la galantamina también se consigue con sustancias que son al mismo tiempo inhibidoras de la acetilcolinesterasa y de la monoaminoxidasa. Este es, por ejemplo, el caso de la desoxipeganina, denominada desoxivasicina en la antigua bibliografía. Por esta razón se ha propuesto utilizar también desoxipeganina para el tratamiento de la dependencia de la nicotina por reducción de la ansiedad o para la terapia de sustitución de toxicómanos, o bien para el tratamiento del síndrome de abstinencia durante la terapia de deshabituación (WO 00 48 582), así como para la terapia medicinal del abuso de alcohol y de la demencia de Alzheimer. Además, gracias al poder inhibidor de la colinesterasa, la desoxipeganina puede utilizarse como antídoto o profiláctico en intoxicaciones por ésteres orgánicos del ácido fosfórico, actuando en este caso como antagonista del efecto cerebral de los tóxicos colinérgicos.
La desoxipeganina (1,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b] quinazolina) es un alcaloide de fórmula empírica C_{11}H_{12}N_{2}, que se encuentra en las plantas de la familia de las zigofiláceas. La obtención de desoxipeganina se realiza preferentemente por extracción selectiva a partir de la ruda esteparia (peganum harmala) o por vía de síntesis.
A pesar de sus mecanismos de doble efecto, el efecto supresor del deseo de fumar que tienen la galantamina y la desoxipeganina son limitados. El motivo de esto reside posiblemente en que el ansia de consumo de tabaco, según el estado actual de los conocimientos científicos, viene determinado en gran medida por el sistema opioide endógeno, activado por el hábito continuado de fumar.
Por esta razón, los antagonistas de los receptores de opioides, algunos de los cuales se utilizan desde hace tiempo en medicina clínica para la terapia de deshabituación del abuso de alcohol y opiáceos, también se han propuesto como sustancias auxiliares de la deshabituación de fumadores, por ejemplo la familia de principios activos naltrexona, naloxona y nalbufina en formulaciones de Administración oral o bien en forma de sistemas de administración transdérmica (US 6 004 970, US 4 573 995), así como nalmefena (US 5 852 032). Otro tanto cabe decir de los 5,9-dimetilbenzomorfanos ciclazocina (US-5 965 567, Maisonneuve y Glick, NeuroReport 1999; 10: 693-696) y pentazocina. Estos muestran un espectro de actividad diferenciado (antagonista en receptores mu de opioides y agonista en receptores kappa de opioides, así como modulador de receptores sigma).
Dado que la documentación más extensa que existe sobre la utilización de estas sustancias en el hombre es la de naltrexona, también ha sido esta sustancia la más investigada para combatir el deseo de fumar. Los resultados obtenidos resultan contradictorios. Si bien los informes de algunos casos y pequeños estudios indicaban que la naltrexona, en determinadas circunstancias, puede reducir el placer de fumar y el número de cigarrillos fumados por día (Psychopharmacology 1998; 140(2): 185-190 así como J. Clin. Psychiatry 1998; 59(1): 30-31 y Pharmacol. Biochem. Behav. 2000; 66(3): 563-572), los resultados de tres estudios clínicos aleatorios con un total de 180 fumadores fueron negativos (Psychopharmacology 1995; 120(4): 418-425, Addiction 1999; 94(8): 1227-1237 y j. Addict. Dis. 1999; 18(1): 31-40). Asimismo hay datos según los cuales la naltrexona en combinación con nicotina administrada por vía transdérmica frena el estímulo de fumar (Psychopharmacology 1999; 142(2): 139-143), pero también hay otros que, por el contrario, indican que las naltrexona anula incluso el efecto de supresión del tabaco de los parches de nicotina aplicados (Psychopharmacology 1999; 143(4): 339-346), lo cual concuerda con datos obtenidos anteriormente en ensayos con animales. Experiencias obtenidas de ensayos electrofisiológicos in vitro, que afirman que la naltrexona influye de forma distinta sobre la actividad y la expresión de determinados subtipos de receptores nicotínicos del cerebro (Neuropharmacology 2000; 39(13), 2740-2755), podrían explicar en parte el fenómeno anteriormente mencionado, así como las diferencias individuales de absorción de naltrexona administrada por vía oral y las concentraciones alcanzadas por este principio activo en el cerebro.
Resumiendo, la reducción del consumo de tabaco no se consigue de forma satisfactoria mediante la administración exclusiva de moduladores de los receptores nicotínicos, ni mediante la administración exclusiva de los antagonistas de los receptores de opioides utilizados en la deshabituación del alcohol. Por tanto, el propósito de la presente invención estriba en la formulación de combinaciones de principios activos para la elaboración de medicamentos mediante los cuales se frena el ansia de fumar de un modo mejor que en los procesos anteriormente mencionados, pero sin provocar efectos secundarios que aumenten a su vez el ansia de fumar debido al aumento de estrés.
Se ha descubierto con sorpresa que el objeto de la presente invención puede alcanzarse bien mediante la combinación de determinadas sustancias que actúan de moduladores del sistema colinérgico, y sustancias primarias que actúan como antagonistas de los receptores de opioides.
Según la invención se utilizan moduladores del sistema colinérgico que, además de su efecto inhibidor de las colinesterasas, también actúan sobre las terminaciones nerviosas dopaminérgicas. Esto se consigue, por ejemplo, mediante sustancias inhibidoras de las colinesterasas, que también estimulan directamente los receptores nicotínicos de acetilcolina en las terminaciones nerviosas presinápticas colinérgicas y dopaminérgicas, o mediante sustancias que inhiben simultáneamente la acetilcolinesterasa y la monoaminoxidasa.
Como moduladores del sistema colinérgico con las propiedades anteriormente descritas se utilizan preferentemente galantamina o desoxipeganina o sus derivados farmacológicamente aceptables. El experto sabe perfectamente que la galantamina o la desoxipeganina se utilizan en forma de bases libres o de sus sales conocidas o sus derivados. Así, por ejemplo, también se pueden utilizar en lugar de las sales o los derivados de adición de la galantamina todos los derivados de galantamina indicados o reivindicados en la bibliografía científica y en las patentes, siempre y cuando sean inhibidores de las enzimas colinesterasas o moduladores de los receptores nicotínicos de acetilcolina, o bien que presenten la combinación de ambas actividades fármacológicas. Entre estos se cuentan particularmente los
siguientes:
- Los compuestos indicados en las patentes de las familias W0-96 12 692/EP 0 787 115/US 6 043 359 así como WO 97 40 049/EP 0 897 387 y WO 0 32 199 (Waldheim Pharmazeutika GmbH o bien Sanochemia Pharmazeutika AG), particularmente los siguientes:
(-)-N-demetilgalantamina;
(-)-(N-demetil)-N-alilgalantamina;
(-)-(6-demetoxi)-6-hidroxigalantamina (SPH-1088);
(+/-)N-demetilgalantamina N-terc-butil carboxamida (SPH-1221);
(-)N-demetilgalantamina N-terc-butil carboxamida
- Los compuestos indicados en las patentes de las familias EP 0 648 771 y EP 0 653 427 (Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.) así como, Drugs Fut. 21(6), 621-635 (1996) y J. Pharmacol. Exp. Ther. 277(2), 728-738 (1966), particularmente los siguientes:
(-)-6-O-demetilgalantamina;
(-)-(6-O-acetil)-6-O-demetilgalantamina (P11012);
(-)-(6-O-demetil)-6-O-[(adamantan-1-il) carbonil]galantamina (P11149);
(-)-(6-O-demetil)-6-O-(trietilsilil)galantamina;
(-)-(6-O-demetil)-6-O-(triisopropilsilil)galantamina;
(-)-(6-O-demetil)-6-O-(trimetilsilil)galantamina;
- Los compuestos indicados en las patentes de las familias WO 97 03 987/EP 0 839 149/US 5 958 903 (Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques, S.C.R. A.S), particularmente los siguientes:
(6-O-demetil)-6-0-(8'-ftalimidooctil)galantaminium bromhidrato;
(6-O-demetil)-6-O-(4'-ftalimidobutil)galantaminium bromhidrato;
(6-O-demetil)-6-O-(10'-ftalimidodecil)galantaminium bromhidrato;
(6-O-demetil)-6-O-(12'-ftalimidododecil)galantaminium bromhidrato;
10-N-demetil-10-N-(10'-ftalimidobutil)galantaminium trifluoracetato;
10-N-demetil-10-N-(10'-ftalimidohexil)galantaminium trifluoracetato;
10-N-demetil-10-N-(10'-ftalimidooctil)galantaminium bromhidrato;
10-N-demetil-10-N-(10'-ftalimidododecil)galantaminium bromhidrato;
10-N-demetil-10-N-(12'-ftalimidododecil)galantaminium bromhidrato;
10-N-demetil-10-N-(6'-pirolohexil)galantaminium bromhidrato
Los derivados de (-)N,N'-demetil-N,N'-bis-galantamina descritos, entre otras, en la publicación Bioorg. Med. Chem. 6(10), 1835-1850 (1998) con la siguiente fórmula estructural, en la que el grupo puente ("alkyl-spacer") entre los átomos de nitrógeno de ambas moléculas de galantamina puede tener de 3 a 10 grupos CH_{2}- e independientemente de ello una de las moléculas de galantamina puede tener un átomo de nitrógeno con una carga positiva (catión de galantamina):
1
- La (-)N-demetil-N-(3-piperidinopropil)galantamina (SPH-1286) descrita, entre otras, en la publicación J. Cerebral Blood Flow Metab. 19 (Suppl. 1), S19 (1999), así como en Proteins 42, 182-191 (2002), y sus compuestos análogos con "alkyl-spacer" de hasta 10 grupos CH_{2}- de longitud:
2
Del mismo modo, en lugar de la desoxipeganina también deben incluirse los derivados de desoxipeganina descritos en la bibliografía, en la medida en que inhiben tanto la acetilcolinesterasa como las monoaminoxidasas. Entre estos se encuentra la 7-bromodesoxi-peganina descrita en Synthetic Communs. 25(4), 569-572 (1995) y las 7-halo-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganinas descritas en Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996) de fórmula genérica
3
7-bromo-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
7-cloro-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
7-fluor-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
7-yodo-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
Por otra parte, pueden utilizarse también los derivados de desoxipeganina descritos en Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985), a saber, 1,2,3,9-tetrahidro-6,7-metilendioxipirrolo [2,1-b]quinazolina y 2,3-dihidro-6,7-dimetoxipirrolo [2,1-b]quinazolin-9(1H)-ona.
La dosis individual administrada de galantamina o una de sus sales o derivados farmacológicamente aceptables se sitúa preferentemente entre 1 y 50 mg, mientras que la dosis individual administrada de desoxipeganina o una de sus sales o derivados farmacológicamente aceptables se sitúa preferentemente entre 10 y 500 mg.
Según la invención se combina galantamina o desoxipeganina o una de sus sales o derivados farmacológicamente aceptables con al menos una sustancia, que presenta efectos antagonistas sobre los receptores de los opioides.
El objetivo se consigue de un modo particularmente ventajoso mediante una combinación de representantes de determinados antagonistas de receptores de opioides y compuestos farmacológicamente aceptables. Entre estos se encuentran, sobre todo
4
4,5-epoxi-l7-(ciclopropilmetil)-3,14-dihidroximorfinan-6-ona
5
4,5-epoxi-5alfa-17-(ciclopropilmetil-6-metilenmorfinan-3,14-diol
6
4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-profenil)morfinan-6-ona así como nalorphina y nalbufina.
Es evidente que todas estas sustancias se pueden utilizar en forma de todas sus sales y compuestos de adición farmacológicamente aceptables. Así, la naltrexona puede utilizarse también como bromhidrato, etc., en lugar de clorhidrato, que es la forma más utilizada. Asimismo es evidente que en lugar de las sustancias indicadas anteriormente, también pueden utilizarse sus derivados de acción farmacológica equivalente, particularmente todos los reivindicados en WO 0 112 196 (Southern Research Institute), entre los cuales se encuentra especialmente el siguiente derivado de naltrexona:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
5'-(4-clorofenil)-17-(ciclopropilmetil)-6,7-didehidro-3,14-dihidroxi-4, 5\alpha-epoxipirido[2',3':6,7]morfinan
La dosis individual administrada de naltrexona o una de sus sales o derivados farmacológicamente aceptables se sitúa preferentemente entre 1 y 200 mg.
También se puede utilizar el modulador de receptores de opioides ciclazocina en sus dos formas estereoisoméricas ((+) y (-)) o como racémico, al igual que pentazocina. La dosis individual administrada de ciclazocina o pentazocina o una de sus sales o derivados farmacológicamente aceptables se sitúa preferentemente entre 5 y 100 mg.
Las formas medicinales que se utilizan según la presente invención para la administración de una combinación de moduladores del sistema colinérgico y una sustancia que actúa como antagonista de los receptores de opioides o bien como modulador de los mismos, pueden contener una o varios de los siguientes aditivos:
-
Antioxidantes, sinergizantes, estabilizantes;
-
Conservantes;
-
Correctores de sabor;
-
Colorantes;
-
Disolventes, coadyuvantes de solubilidad;
-
Tensioactivos (emulgentes, solubilizantes, mojantes, antiespumantes);
-
Modificadores de la viscosidad y la consistencia, gelificantes;
-
Acelerantes de resorción;
-
Adsorbentes, conservantes de humedad, lubrificantes;
-
Modificadores de desintegración y solución, cargas (diluyentes), peptizadores;
-
Retardantes de liberación.
Esta relación no es excluyente; las sustancias fisiológicamente inocuas son conocidas por el experto.
La administración de una combinación de moduladores del sistema colinérgico y antagonistas o bien moduladores de receptores de opioides puede hacerse por vía oral o por vía parenteral. Para la administración oral pueden elaborarse medicamentos con formas de presentación convencionales como comprimidos, grageas o pastillas. También entran en consideración las formas de presentación líquidas o semifluídas, en las cuales se encuentra el principio activo en solución o suspensión. Como medio de solución o suspensión puede emplearse agua, medios acuosos o aceites inocuos desde el punto de vista farmacológico (vegetales o minerales).
Los medicamentos que contienen una combinación de moduladores del sistema colinérgico y un antagonista o modulador de receptores de opioides se formulan preferentemente como medicamentos de acción retardada, que se caracterizan por la transferencia controlada del principio activo al organismo durante un periodo de tiempo prolongado.
Por otra parte, también puede administrarse una combinación de moduladores del sistema colinérgico y un antagonista o bien modulador de los receptores de opioides según la invención por vía parenteral. A tal fin pueden resultar particularmente ventajosas las formas de presentación transdérmicas o transmucosales para la administración según la invención de una combinación de moduladores del sistema colinérgico y un antagonista de los receptores de opioides, especialmente los sistemas adhesivos de administración transdérmica (apósitos de principio activo). Estos permiten la transferencia controlada del principio activo a través de la piel del paciente sometido a tratamiento a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.
Otra ventaja reside en que es más difícil abusar de las formas de aplicación parenterales que de las formas de presentación orales. La aplicación de una dosis excesiva por parte del paciente puede descartarse en gran medida, debido a la relación entre la cantidad de principio activo y la superficie de liberación especificada y a la velocidad de liberación especificada. Además, las formas de presentación transdérmicas resultan muy ventajosas gracias a otras propiedades, por ejemplo la supresión del efecto first-pass o un control mejor y más regular del nivel de principio activo en sangre.
Este tipo de sistemas transdérmicos que contienen una combinación de moduladores del sistema colinérgico y un antagonista o modulador de los receptores de opioides presenta habitualmente una matriz polimérica adhesiva portadora de principio activo, la cual está cubierta en la cara más alejada de la piel por una capa exterior impermeable al principio activo, y cuya superficie adhesiva, liberadora del principio activo, está cubierta antes de la aplicación por una capa protectora amovible. La fabricación de este tipo de sistemas y las materias básicas y sustancias auxiliares utilizadas en dicha fabricación son básicamente conocidas por el experto; por ejemplo la estructura de semejantes sistemas de administración transdérmica se describe en las patentes alemanas DE 33 15 272 y DE 38 43 239 o en las patentes norteamericanas US 4 769 028, 5 089 267, 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 y 4 031 894.
La combinación según la invención de un modulador del sistema colinérgico y un antagonista o modulador de los receptores de opioides puede utilizarse en la deshabituación de la nicotina, para reducir el consumo de labores de tabaco, especialmente de cigarrillos, aunque también de tabaco de mascar.
El objeto de la invención se consigue del modo que se ilustra a continuación mediante ejemplos, sin que esta relación implique una limitación del alcance de la invención.
Ejemplo 1
Medicamento de administración por vía oral o transdérmica que contiene por cada dosis individual de 1 mg a 50 mg de galantamina en forma de una de sus sales farmacológicamente aceptables, preferentemente en forma de su bromhidrato, o de compuestos de adición y de 10 a 100 mg de naltrexona, preferentemente en forma de clorhidrato.
Ejemplo 2
Medicamento de administración por vía oral o transdérmica que contiene por cada dosis individual de 10 mg a 500 mg de desoxipeganina en forma de una de sus sales farmacológicamente aceptables, preferentemente en forma de su clorhidrato, o de compuestos de adición y de 10 a 100 mg de naltrexona, preferentemente en forma de clorhidrato.

Claims (17)

1. Combinación de principios activos de por lo menos un inhibidor de la colinesterasa que actúa también sobre terminaciones nerviosas dopaminérgicas, con por lo menos un antagonista del receptor de opioide o por lo menos una sustancia que modula el sistema receptor de opioide, que actúa de forma antagonista en receptores de opioide mu y como agonista en receptores de opioide kappa, para la terapia medicamentosa de la dependencia a la nicotina.
2. Combinación de principios activos según la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la colinesterasa se elige dentro del grupo que comprende la galantamina y la desoxipeganina en forma de su base libre, sus sales y combinaciones de adición así como sus derivados farmacológicamente aceptables.
3. Combinación de principios activos según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el antagonista del receptor de opioide o por lo menos uno de los antagonistas del receptor de opioide se elige dentro del grupo formado por Naltraxon, Nalmefon, Naloxon, Nalorfin, Nalbufin así como sus sales farmacológicamente aceptables, derivados y combinaciones de adición.
4. Combinación de principios activos según la reivindicación 3, caracterizada porque el antagonista del receptor de opioide o por lo menos uno de los antagonistas del receptor de opioide se elige de preferencia dentro del grupo formado por hidrocloruro de naltraxon, hidrobromuro de naltraxon y 5'-(4-clorofenil)-17-(ciclopropilmetil)-6,7-didehidro-3,14- dihidroxi-4,5\alpha-epoxipiridol-[2'3':6,7]morfinan.
5. Combinación de principios activos según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por estar seleccionada la sustancia moduladora del sistema receptor de opioides o al menos una de las sustancias moduladoras del sistema receptor de opioides del grupo que comprende ciclazocina y pentazocina en cualquiera de sus formas estereoisoméricas y como mezcla de las mismas así como en forma de sus sales y derivados farmacológicamente aceptables.
6. Combinación de principios activos según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por presentarse en forma medicinal, situándose la dosis individual de administración de galantamina, sus sales, compuestos de adición o derivados farmacológicamente aceptables preferentemente entre 1 y 50 mg, o situándose la dosis individual de desoxipeganin, sus sales, compuestos de adición o derivados farmacológicamente aceptables preferentemente entre 10 y 500 mg.
7. Combinación de principios activos según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por presentarse en forma medicinal, situándose la dosis individual de administración de naltrexona, sus sales, compuestos de adición o derivados farmacológicamente aceptables preferentemente entre 1 y 200 mg, o situándose la dosis individual de ciclazocina o pentazocina, sus sales, compuestos de adición o derivados farmacológicamente aceptables preferentemente entre 5 y 100 mg.
8. Combinación de principios activos según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por consistir en una forma medicinal de acción retardada.
9. Combinación de principios activos según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por consistir en un medicamento de administración oral.
10. Combinación de principios activos según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por consistir en un medicamento de administración parenteral.
11. Combinación de principios activos según la reivindicación 10, caracterizada por consistir en un medicamento de administración transdérmica.
12. Utilización de una combinación de principios activos según las reivindicaciones 1 a 5, para la obtención de una forma de administración para la terapia medicamentosa de la dependencia a la nicotina.
13. Utilización según la reivindicación 12, caracterizada porque la forma de administración es una forma de administración oral.
14. Utilización según la reivindicación 12, caracterizada porque la forma de administración es una forma de administración parenteral.
15. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada porque la forma de administración es una forma de administración percutánea.
16. Utilización según una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizada porque la forma de administración es una dosis de administración individual de galantamina, sus sales farmacológicamente aceptables, combinaciones de adición o derivados, de preferencia dentro de una gama de 1 a 50 mg, o de desoxi peganina, sus sales farmacológicamente aceptables, combinaciones de adición o derivados, de preferencia en un entorno de 10 a 500 mg.
17. Utilización según una de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizada porque la forma de administración es una dosis de administración individual de naltraxona, sus sales farmacológicamente aceptables, combinaciones de adición o derivados, de preferencia de 1 a 200 mg, o de ciclazocina o pentazocina o sus sales farmacológicamente aceptables o derivados de preferencia en una gama de 5 a 100 mg.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10338544B4 (de) * 2003-08-19 2017-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Buccale Formulierungen des Galanthamins und deren Anwendungen
DE10354893B4 (de) * 2003-11-24 2011-03-10 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung schizophrener Psychosen
CL2008003507A1 (es) 2007-11-26 2009-11-27 Neuroderm Ltd Composicion farmaceutica que comprende nicotina y un inhibidor de la desensibilizacion del receptor de acetilcolina nicotinico (nachr) opipramol; kit farmaceutico; dispositivo medico; y uso para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central o periferico.
DE102007058504A1 (de) * 2007-12-05 2009-07-09 Acino Ag Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Modulator für nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR)

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
DE3315272C2 (de) * 1983-04-27 1986-03-27 Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
DE3843239C1 (es) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
US5519017A (en) * 1990-03-29 1996-05-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism
DE4010079A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus
US5668117A (en) * 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
DE4301782C1 (de) * 1993-01-23 1994-08-25 Lohmann Therapie Syst Lts Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit
SK283877B6 (sk) * 1994-10-21 2004-04-06 Sanochemia Pharmazeutika Ag Spôsob výroby derivátov 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6H- benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínu
DE19509663A1 (de) * 1995-03-17 1996-09-19 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Isolierung von Galanthamin
GB9514821D0 (en) * 1995-07-19 1995-09-20 Sod Conseils Rech Applic Galanthamine derivatives
WO1997018781A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-29 University Of Miami Method of treating nicotine dependence
WO1997033581A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-18 Yale University Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
AT403803B (de) * 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US5965567A (en) * 1997-07-15 1999-10-12 Albany Medical College Method for treating nicotine addiction
AU775914B2 (en) * 1998-12-24 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Controlled release galantamine composition
DE19906978B4 (de) * 1999-02-19 2004-07-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Desoxypeganin zur Behandlung der Drogenabhängigkeit
DE19906979B4 (de) * 1999-02-19 2004-07-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit
ATE267014T1 (de) * 1999-08-13 2004-06-15 Southern Res Inst Pyridomorphinanen und ihre verwendung
JP2003516947A (ja) * 1999-12-10 2003-05-20 デイビス、ボニー ニコチン様物質受容体のモジュレーターとしてのガランタミンおよびリコラミンの類似物
DE10129265A1 (de) * 2001-06-18 2003-01-02 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie

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Publication number Publication date
WO2003007966A1 (de) 2003-01-30
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SK112004A3 (en) 2004-06-08

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