ES2274065T3 - Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnados e intermedios. - Google Patents
Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnados e intermedios. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2274065T3 ES2274065T3 ES02751191T ES02751191T ES2274065T3 ES 2274065 T3 ES2274065 T3 ES 2274065T3 ES 02751191 T ES02751191 T ES 02751191T ES 02751191 T ES02751191 T ES 02751191T ES 2274065 T3 ES2274065 T3 ES 2274065T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- group
- positions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Abstract
6a-fluorpregnanos (I); donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un enlace sencillo o doble; R1 es OH, OCOR2; X, SO3R3 o un grupo (R7)(R8)(R9)SiO-, donde X es halógeno, R2 y R3 son alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, y R7, R8 y R9, iguales o diferentes, son alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, pueden obtenerse mediante un procedimiento de elevada estereoseletividad que comprende hacer reaccionar un 3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno(IV) con un agente de fluoracion seleccionado entre N-fluorosulfonimidas y N-fluorosulfonamidas. Los 6a-fluorpregnanos (I) son intermedios para la síntesis de esteroides útiles como agentes antiinflamatorios y antiasmáticos.
Description
Procedimiento estereoselectivo para la
producción de 6\alpha-fluorpregnanos e
intermedios.
La invención se refiere a un procedimiento de
elevada estereoselectividad para la producción de
6\alpha-fluorpregnanos, que se realiza a través de
nuevos intermedios
3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dienos
y en el que el átomo de flúor se introduce mediante el empleo de un
agente de fluoración del tipo N-fluorosulfonimida o
N-fluorosulfonamida. Los
6\alpha-fluorpregnanos obtenidos son útiles como
intermedios de síntesis para la obtención de esteroides que tienen
aplicación terapéutica como agentes antiinflamatorios y
antiasmáticos.
La preparación de esteroides
6\alpha-fluorados ha sido descrita en numerosas
patentes y publicaciones. Las patentes norteamericanas US 2.838.499
y US 3.499.016 describen un procedimiento sobre un
3-ceto-\Delta^{4}-esteroide
que consiste en la activación de la posición 6 por formación de un
cetal en 3 y desplazamiento del doble enlace a la posición 5,6,
formación del epóxido y apertura del mismo para formar la
fluorhidrina
(6\beta-fluor-5\alpha-hidroxi).
La desprotección de la cetona en 3 y la eliminación del grupo
hidroxi conduce al
6\beta-fluor-3-ceto-\Delta^{4}-esteroide
que se isomeriza posteriormente al 6\alpha-fluor
derivado correspondiente. Técnicas similares se han utilizado en las
patentes US 3.014.938 y US 4.898.693.
La patente US 3.178.412 describe un
procedimiento para la introducción del átomo de flúor en posición 6
utilizando también como sustratos
3-ceto-\Delta^{4}-esteroides.
La activación de la posición 6 se produce por la formación de un
éter de enol en posición 3 que origina el desplazamiento de los
dobles enlaces a las posiciones 3,4 y 5,6. El intermedio formado
reacciona con fluoruro de perclorilo introduciéndose el flúor en la
posición 6\beta y restaurando el sistema
3-ceto-\Delta^{4}.
La patente US 3.506.650 describe un
procedimiento similar, pero el sustrato utilizado es un
3-ceto-\Delta^{1,4} esteroide.
La activación de la posición 6 se consigue por la formación de un
éter de enol en la posición 3 y desplazamiento de los dobles enlaces
como en el caso anterior manteniéndose el doble enlace en la
posición 1,2.
La patente US 4.188.322 describe un
procedimiento para la preparación de 6-halo
pregnanos funcionalizados con el grupo
\beta-epóxido en las posiciones 9,11. Se describe
la activación de la posición 6 por formación del acetato de enol
utilizando como reactivo acetato de isopropenilo y la introducción
del átomo de flúor utilizando fluoruro de perclorilo.
La patente española ES 2.091.100 describe un
procedimiento para la preparación de esteroides
6\alpha,9\alpha-difluorados derivados de
androstano con función éster en la posición 17. Aunque la patente
cita diversos grupos activantes de la posición 6 (formación de
éteres y ésteres de enol) y diferentes reactivos electróflilos de
fluoración (sales de N-fluorpiridinio, hipofluorito
de acetilo o de trifluoroacetilo,
N-fluorosulfonamidas o
N-fluorosulfonimidas o
N-fluoro-N-clorometil-trietilendiamina
bis-tetrafluoroborato (Selectfluor^{R})), sólo
describe en los ejemplos la reacción vía formación de benzoatos de
enol y fluoración electrófila con Selectfluor^{R}.
Umemoto y col. (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112,
8563 y J. Org. Chem. 1995, 60, 6565) describen la formación de
17-hidroxi-6-fluor-androsta-4-en-3-onas
vía formación de acetatos de enol, éteres de enol o sililenol éteres
y utilizando como agente de fluoración sales de
N-fluoropiridinio. Los autores presentan resultados
que conducen a mezclas de productos 4 y 6 fluorados siendo en
muchos casos mayoritaria la impureza 4-fluorada. De
la mezcla de isómeros 6-fluorados, siempre se
obtiene mayoritariamente el isómero 6\beta.
A.J. Poss y col. (J. Org. Chem. 1991, 56, 5962)
describen la formación de
6-fluor-17-acetoxi-androst-4-en-3-onas
y
6-fluor-pregna-4-en-3,20-dionas
vía formación de acetatos de enol o trimetilsilil enol éteres y
utilizando heptafluoroborato de N-fluorpiridinio
(reactivo no comercialmente asequible) como agente electrófílo de
fluoración. Se obtienen rendimientos muy variables con mezclas
isoméricas \alpha/\beta en proporciones variables (desde 6:1 a
1:3). En uno de los casos describen la obtención exclusiva del
isómero \alpha con un 36% de rendimiento. Variando las condiciones
para aumentar el rendimiento, obtienen de nuevo mezclas
isoméricas.
La formación de 6-fluoro
esteroides vía acetato de enol y utilizando Selectfluor® como
reactivo de fluoración ha sido descrita por Sankar (J. Org. Chem.
1993, 58, 2791). En las condiciones utilizadas no se obtiene el
derivado 4-fluorado aunque siempre obtienen mezclas
epiméricas 6\alpha/6\beta en proporciones parecidas o se obtiene
mayoritariamente el isómero \beta.
Harrington et al. (Org. Process and
Development 1997, 1, 217) realiza una revisión de diferentes
reactivos de fluoración para la fluoración en posición 6 de acetatos
de enol de androstendionas, androstadiendionas o
17-acetoxiandrostendionas. El uso de
N-fluorbencenosulfonimida conduce a una relación
95:5 de mezcla isomérica en 6 a favor del isómero beta. La
utilización de otros reactivos de fluoración, tales como
heptafluoroborato de N-fluorpiridinio o
Selectfluor® conduce a mezclas epiméricas en proporciones desde 9:1
(a favor del isómero alfa) hasta 0,8:1 obteniéndose cantidades
apreciables de la impureza
3-ceto-4,6-diona.
Los autores concluyen que el reactivo que da lugar a mejores
rendimientos es Selectfluor® aunque prácticamente sin
estereoselectividad.
A.J. Poss (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2673)
utiliza bis (tetrafluoroborato) de
1-fluor-4-hidroxi-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]
octano en la fluoración en posición 6 de éteres o acetatos de enol
de 21-hidroxiprogesterona. Se obtienen relaciones
epiméricas \alpha/\beta de 1:2,2 a 1:2,4.
La utilización de
N-fluorobencenosulfonimida ha sido descrita en la
literatura para la fluoración electrófila de diferentes sustratos
(Taylor et al., Tetrahedron 55 (1999) 12431), pero nunca ha
sido usado satisfactoriamente para la introducción de un átomo de
flúor en posición 6\alpha en esteroides con elevada
estereoselectividad.
Es conocido que la formación de éteres
hidrocarbonados o ésteres de enol en posición 3 se produce con
dificultad generando la formación de productos secundarios y
rendimientos no muy elevados, especialmente cuando se trabaja con
3-ceto-\Delta^{1,4} esteroides,
ya que la conjugación cruzada parece obstaculizar la formación de
estos enoles. Por otra parte, cuando se utiliza acetato de
isopropenilo para la formación de acetatos de enol, la elevada
reactividad de este compuesto origina la acetilación no deseada de
grupos hidroxilo que puedan estar presentes en la molécula (por
ejemplo, en posición 17), así como la transposición
dienona-fenol que da lugar a la obtención de
productos secundarios. Asimismo, los reactivos utilizados para la
formación de estos éteres o ésteres de enol pueden provocar
reacciones no deseadas si otros grupos funcionales, tales como
grupos cetona, están presentes en la molécula.
Es también conocido que la etapa de fluoración
electrófila cuando se utilizan los reactivos descritos en el estado
de la técnica, conducen a mezclas epiméricas 6\alpha/6\beta que
a veces son muy difíciles de separar por procedimientos
industriales de purificación, tales como cristalización con
disolventes. Se producen, además, subproductos de reacción, tales
como 4-fluoro esteroides,
3-ceto-4,6-dienonas,
D-homo derivados y 6-cloro
esteroides (cuando se realiza la reacción con fluoruro de
perclorilo). Todo esto genera la aparición de impurezas imposibles
de purificar en el principio activo farmacéutico final y pérdidas de
rendimiento que actúan en contra de la economía del proceso.
Por otra parte, el fluoruro de perclorilo es un
gas enormemente tóxico y peligroso y debe manipularse con sumo
cuidado en las plantas de fabricación, con los riesgos que comporta
para los operadores y los bienes.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de
encontrar un procedimiento para la producción de
6\alpha-fluorpregnanos que permita una activación
en la posición 6 del esteroide con elevados rendimientos y utilice
la reacción electrófila de fluoración con la máxima
estereoselectividad y con la mínima formación de productos
secundarios, así como utilizando reactivos seguros.
La invención se enfrenta con el problema de
proporcionar un procedimiento de elevada estereoselectividad para la
síntesis de 6\alpha-fluorpregnanos.
La solución proporcionada por esta invención se
basa en que los inventores han observado que la fluoración de un
3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno
con un agente de fluoración de tipo
N-fluorosulfonimida o
N-fluorosulfonamida conduce a la introducción
estereoselectiva del flúor en la posición 6 del derivado de
pregnano, con una relación epimérica 6\alpha/6\beta flúor muy
elevada y con una producción de impurezas muy baja [véanse los
Ejemplos 2-10 y compárense con los Ejemplos de
Referencia 1-7].
Por tanto, un objeto de esta invención lo
constituye un procedimiento estereoselectivo para la producción de
6\alpha-fluorpregnanos que comprende hacer
reaccionar un
3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno
con un agente de fluoración de tipo
N-fluorosulfonimida o
N-fluorosulfonamida.
Un objeto adicional de esta invención lo
constituyen
3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dienos,
y su empleo en la síntesis estereoselectiva de
6\alpha-fluorpregnano.
Otro objeto adicional de esta invención lo
constituye un procedimiento para la síntesis de dichos
3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dienos
que comprende hacer reaccionar un derivado de pregnano y un
trifluorometanosulfonato de sililo(trisustituido).
Otro objeto adicional de esta invención lo
constituye un procedimiento estereoselectivo para la producción de
6\alpha-fluorpregnanos que comprende la sililación
de un derivado de pregnano con un trifluorometanosulfonato de
sililo(trisustituido) para obtener un
3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno
y la fluoración de este derivado sililado con un agente de
fluoración de tipo N-fluorosulfonimida o
N-fluorosulfonamida.
\newpage
La invención proporciona un procedimiento para
la producción de un 6\alpha-fluorpregnano, de
fórmula general (I):
donde
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2
representa un enlace sencillo o doble;
R_{1} es OH, OCOR_{2}, X, SO_{3}R_{3}, o
un grupo (R_{7})(R_{8})(R_{9})SiO-, donde X es
halógeno, R_{2} y R_{3} son alquilo C_{1-6} o
fenilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4}, y R_{7}, R_{8} y R_{9}, iguales o
diferentes, son alquilo C_{1-6} o fenilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4};
el anillo C del esteroide es:
donde
P es un grupo protector del grupo hidroxilo;
y
el anillo D del esteroide es:
donde
R_{4} es H o CH_{3} (configuración \alpha
o \beta);
R_{5} y R_{6}, iguales o diferentes, son
alquilo C_{1-4}; y
cada P', independientemente, es H, un grupo
protector del hidroxilo o un grupo
(R_{7})(R_{8})(R_{9})Si-], donde R_{7}, R_{8} y
R_{9} tienen el significado previamente mencionado;
\newpage
que comprende hacer reaccionar un
3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno
de fórmula general
(IV):
donde
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2,
R_{1}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y los anillos C y D del esteroide
tienen el significado previamente mencionado,
con un agente de fluoración seleccionado
entre:
(i) una N-fluorosulfonimida de
fórmula general (V)
(V)R_{10} -
O_{2}S - NF - SO_{2} -
R_{11}
donde
R_{10} y R_{11}, iguales o diferentes, son
alquilo C_{1-4} con uno o más átomos de hidrógeno
opcionalmente sustituidos por halógeno, o fenilo opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-4};
(ii) una N-fluorosulfonimida de
fórmula general (VI)
donde
R es un radical alquilo
C_{1-6}; y
(iii) una N-fluorosulfonamida de
fórmula general (VII)
donde
R_{12} es fenilo opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-4}; y
R_{13} es H, alquilo
C_{1-6} o fenilo opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-4}.
En el sentido utilizado en esta descripción, el
término alquilo C_{1-4} o
C_{1-6} se refiere a un radical derivado de un
alcano, lineal o ramificado, de 1 a 4, o de 1 a 6, átomos de carbono
respectivamente.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "grupo protector del hidroxilo" se refiere a un un
grupo capaz de proteger al grupo o grupos hidroxilo presentes en un
compuesto de forma que se pueda trabajar con el compuesto protegido
sin que se produzcan reacciones secundarias en las que estarían
implicados dichos grupos hidroxilo si no estuvieran protegidos, por
ejemplo, alcanoílo, tetrahidropiranilo y bencilo.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I)
incluye a aquellos compuestos en los que la línea de puntos entre
las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) incluye a aquellos compuestos en los que R_{1} es hidroxilo,
acetato, pivalato, propionato, mesilato o cloro.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) incluye a aquellos compuestos que presentan un grupo
9\beta,11\beta-epoxi en el anillo C o un doble
enlace entre las posiciones 9 y 11 del anillo C.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) incluye a aquellos compuestos en los que R_{4} es
\alphaCH_{3} o \betaCH_{3}.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) incluye a aquellos compuestos que contienen un grupo \alphaOH
en la posición 17.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I) incluye a aquellos compuestos en los que R_{5} y R_{6} son,
simultáneamente, metilo.
Una clase particularmente preferida de
compuestos de fórmula (I) incluye a aquellos compuestos en los que
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble
enlace, R_{1} es hidroxilo, acetato, pivalato, propionato,
mesilato o cloro, tienen un grupo
9\beta,11\beta-epoxi en el anillo C, R_{4} es
\alphaCH_{3} o \betaCH_{3} y tienen un grupo \alphaOH en
la posición 17.
Otra clase particularmente preferida de
compuestos de fórmula (I) incluye a aquellos compuestos en los que
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble
enlace, R_{1} es hidroxilo, acetato, pivalato, propionato,
mesilato o cloro, tienen un doble enlace entre las posiciones 9 y
11, R_{4} es \alphaCH_{3} o \betaCH_{3} y tienen un grupo
\alphaOH en la posición 17.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
como intermedios de síntesis de esteroides
6\alpha-fluorados con actividad farmacológica,
tales como Diflorasona, Flumetasona, Flunisolide, Fluocinolona
Acetónido, Fluocinonido, Flurandrenolide, Fluticasona, Halobetasol,
Fluocortolona, Diflucortolona, Parametasona, etc., que tienen
utilidad como agentes antiinflamatorios y antiasmáticos.
La reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y
el agente o reactivo electrófilo de fluoración [seleccionado entre
los compuestos de fórmula (V), (VI) y (VII)] se puede realizar en un
disolvente compatible con los reactivos utilizados, es decir, que
sea inerte frente a los mismos, preferentemente, en un disolvente
orgánico halogenado, tal como cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano o cloroformo, aunque dicha reacción
también puede realizarse en otros disolventes orgánicos tales como
hidrocarburos aromáticos, acetonitrilo o éteres. La reacción de
fluoración precisa la presencia de una base, preferentemente, una
base orgánica débil nitrogenada tal como triazol, aminotriazol,
imidazol o piridina. La reacción se puede realizar a una temperatura
comprendida entre -40ºC y +20ºC, preferentemente, entre -10ºC y
0ºC.
Diversos ensayos realizados por los inventores
han puesto de manifiesto que la elección del reactivo electrófilo
de fluoración es clave para la estereoselectividad, para minimizar
la formación de productos secundarios y para conseguir el máximo
rendimiento de la reacción. El empleo de reactivos del tipo sales de
N-fluorpiridinio, hipofluorito de acetilo o de
trifluoroacetilo,
N-fluoro-N-clorometil-trietilendiamina
bis-tetrafluoroborato o fluoruro de perclorilo
conduce a peores selectividades y a una mayor formación de productos
secundarios que el empleo de N-fluorosulfonimidas o
N-fluorosulfonamidas, tal como se muestra en esta
invención [véanse los Ejemplos comparativos incluidos en esta
descripción como referencia]. Con estos reactivos, y utilizando los
sustituyentes adecuados en el grupo sililo, se puede conseguir una
relación epimérica 6\alpha/6\beta flúor de hasta 90/1 y con un
contenido en productos secundarios inferior al 5% en total. Estos
resultados no pueden conseguirse con las condiciones experimentales
descritas en el estado de la técnica.
Los compuestos de fórmulas (V), (VI) y (VII) son
compuestos conocidos y disponibles comercialmente o bien pueden ser
sintetizados mediante métodos descritos en el estado de la técnica
(véase la patente US 5.478.964 y Davis et al. Tetrahedron
Letters 1991, 32, 1631-4).
\newpage
Los compuestos de fórmula (IV) son productos
nuevos, útiles como intermedios en la síntesis estereoselectiva de
6\alpha-fluorpregnanos y constituyen un objeto
adicional de esta invención. Los compuestos de fórmula (IV) pueden
obtenerse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar
un derivado de pregnano de fórmula general (II)
donde
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2
representa un enlace sencillo o doble;
R_{1} es OH, OCOR_{2}, X, SO_{3}R_{3}, o
un grupo (R_{7})(R_{8})(R_{9})SiO-, donde X es
halógeno, R_{2} y R_{3} son alquilo C_{1-6} o
fenilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4}, y R_{7}, R_{8} y R_{9}, iguales o
diferentes, son alquilo C_{1-6} o fenilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4};
el anillo C del esteroide es:
donde
P es un grupo protector del grupo hidroxilo;
y
el anillo D del esteroide es:
donde
R_{4} es H o CH_{3} (configuración \alpha
o \beta);
R_{5} y R_{6}, iguales o diferentes, son
alquilo C_{1-4}; y
cada P', independientemente, es H, un grupo
protector del hidroxilo o un grupo
(R_{7})(R_{8})(R_{9})Si-, donde R_{7}, R_{8} y
R_{9} tienen el significado previamente mencionado;
\newpage
con un trifluorometansulfonato de
(trisustituido)sililo de fórmula general (III):
(III)R_{8} --
\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{S}{\uelm{\para}{R _{7} }}i
-- O -- SO_{2} --
CF_{3}
donde
R_{7}, R_{8} y R_{9}, tienen el
significado previamente mencionado.
Una clase preferida de compuestos de fórmula
(IV) incluye a aquellos compuestos en los que la línea de puntos
entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(IV) incluye a aquellos compuestos en los que R_{1} es acetato,
pivalato, propionato o mesilato.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(IV) incluye a aquellos compuestos que presentan un grupo
9\beta,11\beta-epoxi en el anillo C o un doble
enlace entre las posiciones 9 y 11 del anillo C.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(IV) incluye a aquellos compuestos en los que R_{4} es
\alphaCH_{3} o \betaCH_{3}.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(IV) incluye a aquellos compuestos que contienen un grupo \alphaOH
en la posición 17.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(IV) incluye a aquellos compuestos en los que R_{5} y R_{6}
son, simultáneamente, metilo.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(IV) incluye a aquellos compuestos en los que dos grupos
seleccionados entre R_{7}, R_{8} y R_{9} son simultáneamente
metilo y el otro es t-butilo, o en los que R_{7},
R_{8} y R_{9} son simultáneamente isopropilo.
Una clase particularmente preferida de
compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos en los que
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble
enlace, R_{1} es acetato, pivalato, propilato o mesilato, tienen
un grupo 9\beta,11\beta-epoxi en el anillo C,
R_{4} es \alphaCH_{3} o \betaCH_{3}, tienen un grupo
\alphaOH en la posición 17, dos grupos seleccionados entre
R_{7}, R_{8} y R_{9} son simultáneamente metilo y el otro es
t-butilo, o bien R_{7}, R_{8} y R_{9} son
simultáneamente isopropilo.
Otra clase particularmente preferida de
compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos en los que
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble
enlace, R_{1} es acetato, pivalato, propionato o mesilato, tienen
un doble enlace entre las posiciones 9 y 11, R_{4} es
\alphaCH_{3} o \betaCH_{3}, tienen un grupo \alphaOH en la
posición 17, dos grupos seleccionados entre R_{7}, R_{8} y
R_{9} son simultáneamente metilo y el otro es
t-butilo, o bien R_{7}, R_{8} y R_{9} son
simultáneamente isopropilo.
La reacción entre el compuesto de fórmula (II) y
(III) puede realizarse en un medio anhidro, en un disolvente
convencional, preferentemente, un disolvente halogenado, tal como
diclorometano o 1,2-dicloroetano, aunque también
pueden utilizarse otros disolventes tales como acetonitrilo o
éteres, en presencia de una base orgánica nitrogenada, por ejemplo,
diisopropiletilamina, trietilamina, lutidina o collidina,
preferentemente, diisopropiletilamina, a una temperatura
comprendida entre -20ºC y la temperatura ambiente
(15-25ºC), preferentemente manteniendo la
temperatura de la reacción entre -10ºC y 0ºC.
Diversos ensayos realizados por los inventores
han puesto de manifiesto que la formación del silil enol éter es
muy ventajosa con respecto a la formación de éteres hidrocarbonados
o ésteres de enol descritos en el estado de la técnica, referente a
la minimización de productos secundarios y maximización del
rendimiento de la reacción. El reactivo utilizado para la formación
de los silil enol éteres es un triflato de trialquil o aril sililo,
preferentemente, un triflato de trialquisililo con restos
hidrocarbonados de cadena larga y/o ramificados, por ejemplo,
t-butildimetilo o triisopropilo, ya que dan lugar a
compuestos fácilmente aislables, cristalinos e identificables con
las técnicas convencionales de identificación estructural. Este tipo
de sustituyentes proporcionan, además, una excelente
estereoselectividad en la reacción de fluoración. Los reactivos más
preferentes son triflato de terc-butildimetilsililo
y triflato de triisopropilsililo, que son asequibles
comercialmente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden tener un
grupo funcional hidroxilo libre en las posiciones 16 y/o 21, que
pueden ser sililados por el compuesto (III) para dar lugar a un
compuesto de fórmula (IV) disililado o trisililado en las
posiciones 3 y (16 y/o 21), los cuales también se incluyen dentro
del ámbito de los compuestos de fórmula (IV). Estos derivados di- o
trisililados se obtienen por sililación del compuesto (II) con
grupos hidroxi en las posiciones 16 y/o 21 con una cantidad de
reactivo sililante (compuesto (III)) en una relación molar
compuesto (III):compuesto (II) igual o superior a 2 (para obtener el
derivado disililado) o igual o superior a 3 (para obtener el
derivado trisililado). Alternativamente, los derivados di- o
trisililados del compuesto de fórmula (IV) pueden obtenerse por
sililación del compuesto (II) mono- o disililado en las posiciones
16 y/o 21 con dicho reactivo sililante en la relación
adecuada.
adecuada.
La invención también proporciona un
procedimiento para la producción de un 6\alpha- fluorpregnano (I)
que comprende hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (II) con
dicho compuesto de fórmula (III) para obtener dicho compuesto de
fórmula (IV) que reacciona posteriormente con un reactivo
electrófilo de fluoración de fórmula (V), (VI) o (VII) para obtener
el compuesto de fórmula (I). Las condiciones para la realización de
cada una de las etapas (sililación y fluoración) son las mencionadas
previamente para cada reacción particular. El intermedio (IV)
obtenido en la etapa de sililación, si se desea, puede aislarse por
métodos convencionales (por ejemplo, por cristalización) o bien, si
se desea, tras la eliminación de contaminantes solubles en agua,
puede utilizarse directamente en la reacción de fluoración. Una
ventaja del procedimiento de obtención del compuesto (I) por
sililación del compuesto (II) y posterior fluoración del intermedio
(IV), según la invención, radica en que el rendimiento molar
obtenido en la transformación desde el compuesto (II) al (I) supera
en algunos casos el 75% lo que no se consigue en las condiciones
experimentales descritas en el estado de la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención aunque sin limitarla.
Ejemplo de Referencia
1
Se mezclaron 102 mL de acetato de isopropenilo y
20,47 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17,21-dihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato bajo atmósfera inerte. La mezcla se
calentó a 80ºC y se mantuvo con agitación durante 3 horas a esa
temperatura. A continuación, se añadieron 5,1 g de acetato potásico
y se eliminó el acetato de isopropenilo sobrante por destilación a
vacío.
Sobre el residuo de la destilación se añadieron
185 mL de etanol absoluto y se agitó hasta disolución. A
continuación, se añadieron 15,35 g de acetato potásico anhidro y se
inertizó la disolución con suave paso de nitrógeno. La mezcla se
enfrió a 0ºC y se borbotearon 8,5 g de fluoruro de perclorilo.
Terminado el paso del gas, se agitó la mezcla a 0ºC durante 4
horas.
Se añadió, a continuación, la mezcla de reacción
sobre 1,5 L de agua previamente enfriada a 5ºC y se filtró la
suspensión resultante. El producto se secó a vacío obteniéndose
23,97 g de un producto crudo que se analizó por HPLC en las
siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: Acetonitrilo 45: Agua 55
- Columna: Novapak C_{18}
Se obtuvo un producto de una riqueza del 53% y
una relación de los siguientes compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título: 79%
- -
- Isómero 6\beta del título: 8%
Ejemplo de Referencia
2
400 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\beta-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato, 134,7 g de
p-toluensulfonato de piridinio y 4.000 mL de acetato
de isopropenilo se mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte y se
calentó a reflujo. La reacción se mantuvo a reflujo durante 6 horas.
Finalizada ésta, se enfrió a 25ºC y se destiló a vacío, y el residuo
se utilizó en la etapa posterior.
El residuo obtenido en la etapa anterior y 4.000
mL de acetonitrilo se mezclaron bajo atmósfera inerte, y la
disolución se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadieron lentamente
436,9 g de bis tetrafluoroborato de
N-fluoro-N-clorometil-tretilendiamina
(Selectfluor®). Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo a
0ºC durante 1 hora.
Seguidamente se cargaron 253 mL de hidróxido
amónico al 20% y se destiló a vacío hasta eliminar el acetonitrilo.
Al residuo resultante se añadieron 2.000 mL de acetato de etilo y
2.000 mL de agua y se agitó. Una cantidad suficiente de bicarbonato
sódico al 7% se cargó hasta reajustar el pH a 6,5-7.
Se decantó la fase orgánica y se lavó con 2.000 mL de agua. Se
destiló a vacío hasta obtener un aceite que fue analizado por HPLC
en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 45: agua 55
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 33%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 37%.
Ejemplo de Referencia
3
10 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\beta-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL
de diclorometano se mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte a -4ºC.
A continuación, se añadieron lentamente 7,49 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10ºC y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se
decantó. La fase orgánica se destiló a vacío para obtener un
residuo.
El residuo obtenido en la destilación se mezcló
con 100 mL de acetonitrilo y se enfrió a 0ºC bajo atmósfera inerte.
A continuación, se cargaron 8,98 g de bis tetrafluoroborato de
N-fluoro-N-clorometil-trietilendiamina
lentamente. Finalizada la carga, la suspensión se mantuvo durante 1
hora y entonces se precipitó sobre 200 mL de agua y 5 mL de
hidróxido amónico al 20%. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 7,2 g
de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 49%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 16%.
Ejemplo de Referencia
4
20 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\beta-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato, 1,1 g de ácido
p-toluensulfónico, 20 mL de trieltilortoformiato,
0,46 mL de piridina y 100 mL de etanol se mezclaron a 20ºC bajo
atmósfera inerte. La reacción se mantuvo a esta temperatura, y una
vez terminada, se destiló a vacío hasta 60 mL, se mantuvo con
agitación a 0ºC durante una hora, se filtró y se lavó. Se obtuvieron
10 g del producto esperado.
10 g de
9\beta,11\beta-epoxi-3-etoxi-17,21-dihidroxi-16\beta-metilpregna-1,3,5-trien-20-ona
21-acetato y 100 mL de acetonitrilo se mezclaron
bajo atmósfera inerte y se enfriaron a 0ºC. A continuación, se
cargaron lentamente 8,4 g de bis tetrafluoroborato de
N-fluoro-N-clorometil-trietilendiamina.
Finalizada la carga, la suspensión se mantuvo durante 1 hora y
entonces se precipitó sobre 200 mL de agua y 5 mL de hidróxido
amónico al 20%. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 6,2 g de un
producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
\newpage
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 72%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 12%.
Ejemplo de Referencia
5
10 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\beta-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL
de diclorometano se mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte a -4ºC.
A continuación, se añadieron lentamente 7,49 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10ºC y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se
decantó. La fase orgánica se destiló a vacío para obtener un
residuo.
El residuo obtenido en la destilación anterior
se mezcló con 100 mL de acetonitrilo y se enfrió a 0ºC bajo
atmósfera inerte. A continuación, se cargaron lentamente 4,69 g de
tetrafluoroborato de N-fluorpiridinio. Finalizada
la carga, la suspensión se mantuvo durante 1 hora y entonces se
precipitó sobre 200 mL de agua y 5 mL de hidróxido amónico al 20%.
Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 7 g de un producto analizado por
HPLC en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 78%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 5%.
Ejemplo de Referencia
6
20 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato, 28 mL de piridina y 0,08 g de
hidroquinona se mezclaron bajo atmósfera inerte a 20ºC. La mezcla se
calentó a 70ºC y se cargaron entonces 8,4 mL de cloruro de
benzoilo. Se mantuvo durante 3 horas y se bajó de nuevo la
temperatura a 40ºC. Se cargaron 20 mL de metanol y se enfrió a
20ºC.
La mezcla de reacción se precipitó sobre una
disolución de 400 mL de agua y 28 mL de ácido clorhídrico al 30%
enfriada a 0ºC. Se cargaron 150 mL de metanol y se mantuvo a 0ºC
durante 1 hora. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 21 g de
sólido.
El sólido obtenido anteriormente y 200 mL de
acetonitrilo se mezclaron bajo atmósfera inerte y se añadieron 2 mL
de agua. La suspensión se enfrió a 0ºC, y, entonces, se añadieron
lentamente 18 g de bis tetrafluoroborato de
N-fluoro-N-clorometil-trietilendiamina.
Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo a 0ºC durante 1 hora
y, a continuación, se cargaron sobre ésta una disolución de 400 mL
de agua y 10 mL de amoníaco al 20%. Seguidamente se cargaron 0,4 g
de metabisulfito sódico. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 13,2 g
de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
\newpage
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 84%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 7%.
Ejemplo de Referencia
7
10 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\beta-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL
de diclorometano se mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte a -4ºC. A
continuación, se añadieron lentamente 7,49 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10ºC y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se
decantó. La fase orgánica se destiló a vacío para obtener un
residuo.
El residuo obtenido en la destilación se mezcló
con 180 mL de metanol, 20 mL de agua y 1,1 ml de piridina bajo
atmósfera inerte. La suspensión se enfrió a 0ºC y, entonces, se
cargaron 9,4 g de bis tetrafluoroborato de
N-fluoro-N-clorometil-trietilendiamina.
Al finalizar la carga, se mantuvo a 0ºC durante 1 hora y se filtró.
La torta húmeda se suspendió en 200 mL de agua y se cargó una
cantidad suficiente de hidróxido amónico al 20% para ajustar el pH
a 8. Se cargaron 2 g de metabisulfito sódico y se reajustó de nuevo
a pH 8. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 5 g de un producto
analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtiene una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 80%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 15%.
100 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\beta-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato, 61 mL de diisopropiletilamina y 1000 mL
de diclorometano se mezclaron a 20ºC y se enfriaron a -4ºC. A
continuación, se añadieron lentamente 74,9 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos.
Se subió la temperatura a 10ºC y se cargaron
1.000 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se
destiló a vacío y se cambió por 200 ml de acetonitrilo. La mezcla
resultante se mantuvo a 0ºC durante 1 hora y se filtró y lavó para
obtener 122 g del producto esperado.
Rto: 96% molar
RMN (CDCl_{3}): 400 MHz, ppm: 0,1 (s):
Si-CH_{3}; 0,7 (s): 16-CH_{3};
0,77 (s): 18-CH_{3}; 0,84 (s):
Si-C-CH_{3}; 1,1 (s):
18-CH_{3}; 2,1 (s): CO-CH_{3};
2,9 (s): H en posición 11; 4,6, 5,05 (d, d): 2 H en posición 21; 5,2
(d): H en posición 4; 5,32 (d): H en posición 1; 5,4 (d): H en
posición 6; 5,54 (dd): H en posición 2.
Se mezclaron 5 g de
9\beta,11\beta-epoxi-3-t-butil-dimetilsililoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\beta-metilpregna-1,3,5-trien-20-ona
21-acetato, junto con 0,15 ml de piridina y 50 mL
de diclorometano a 20ºC bajo atmósfera inerte. A dicha mezcla,
manteniendo la temperatura entre 15 y 20ºC, se añadieron lentamente
3,14 g de N-fluorobencenosulfonimida.
Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo
durante 2 horas a 15-20ºC. Transcurrido este
periodo, se añadieron a la mezcla 100 ml de diclorometano y 100 ml
de agua, se agitó durante 30 minutos a 25-30ºC y se
dejó reposar 60 minutos. De la fase orgánica inferior se eliminó el
disolvente a vacío hasta sequedad y el residuo resultante se
cristalizó en metanol. Se obtuvieron 3,5 g de un producto analizado
por HPLC en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 92%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 1%.
RMN (CDCl_{3}): 400 MHz, ppm ): 0,7 (s):
16-CH_{3}; 0,77 (s):18-CH_{3};
1,1 (s): 18-CH_{3}; 2,1 (s):
CO-CH_{3}; 2,9 (s): H en posición 11; 4,6, 5,05
(d, d): 2 H en posición 21; 5,4 (dddd): H en posición 6\beta; 6,2
(dd): H en posición 2; 6,3 (t): H en posición 4; 6,6 (dd): H en
posición 1.
2 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato, 1,2 mL de diisopropiletilamina y 20 mL
de diclorometano se mezclaron a 20ºC y se enfriaron a -4ºC. A
continuación se añadieron lentamente 1,5 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10ºC y se cargaron 20 mL de agua. Se agitó y se
decantó. La fase orgánica se destiló a vacío hasta obtener un
aceite.
El aceite obtenido en la destilación, junto con
0,4 ml de piridina y 20 mL de diclorometano fueron mezclados a 20ºC
bajo atmósfera inerte. A dicha mezcla, manteniendo la temperatura
entre 15ºC y 20ºC, se añadieron 1,6 g de
N-fluorobencenosulfonimida lentamente. Al finalizar
la carga, la suspensión se mantuvo durante 2 horas a
15-20ºC. Finalizada la reacción, se añadieron 50 mL
de diclorometano y 70 mL de agua. Se agitó la mezcla durante 15
minutos y se dejaron decantar las fases durante 30 minutos. Se
separó la fase orgánica inferior y se destiló el disolvente a vacío
hasta sequedad. Se obtuvieron 1,5 g de un producto analizado por
HPLC en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 92%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 4%.
10 g
de17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metilpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-diona
21-acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL
de diclorometano se mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte a -4ºC. A
continuación, se añadieron lentamente 7,5 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10ºC y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se
decantó. La fase orgánica se destiló a vacío.
El residuo obtenido en la destilación de la
etapa anterior, junto con 0,98 mL de piridina y 10 mL de 1,2
dicloroetano se mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte. La mezcla se
enfrió a -2ºC y, entonces, se cargaron lentamente 8,3 g de
N-fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga,
la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 0ºC.
La suspensión se destiló a vacío y se cambió por
30 mL de isopropanol, se agitó durante 1 hora a 0ºC y se filtró y
lavó. Se obtuvieron 6,2 g de un producto analizado por HPLC en las
siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 76%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 1%.
10 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL
de diclorometano se mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte a -4ºC.
A continuación, se añadieron lentamente 7,5 ml de
trifluorometansulfonato de triisopropilsililo. Al finalizar la
carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió la temperatura
a 10ºC y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase
orgánica se destiló a vacío hasta obtener un aceite.
El residuo obtenido en la destilación, junto con
9,8 mL de piridina y 100 mL de diclorometano fueron mezclados a 20ºC
bajo atmósfera inerte. La mezcla se agitó a 15-20ºC
y, a continuación, se cargaron lentamente 8 g de
N-fluorobencenosulfonimida. Finalizada la reacción
se añadieron 150 mL de diclorometano y 50 mL de agua. Se agitó la
mezcla durante 15 minutos y se dejaron decantar las fases durante 30
minutos. Se separó la fase orgánica inferior y se destilaron los
disolventes a vacío hasta sequedad. El residuo resultante se
recristalizó en metanol. Se obtuvieron 8,3 g de un producto
analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 96%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 1%.
10 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-pivalato, 5,5 ml de diisopropiletilamina y 100
mL de diclorometano se mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte y se
enfriaron a -4ºC. A continuación se añadieron lentamente 6,8 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10ºC y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se
decantó. La fase orgánica se destiló a vacío y se utilizó en la
etapa posterior.
El residuo obtenido en la destilación, junto con
8,8 mL de piridina y 100 mL de diclorometano fueron mezclados a
20ºC bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a 2ºC y entonces se
cargaron lentamente 7,3 g de
N-fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga,
la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 15-20ºC.
Se destiló el disolvente a vacío, obteniéndose un crudo de reacción
que fue analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 97%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 2%.
10 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-pivalato, 5,9 ml de diisopropiletilamina y 100
mL de diclorometano se mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte y se
enfriaron a -4ºC. A continuación, se añadieron lentamente 7,3 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10ºC y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se
decantó. La fase orgánica se destiló a vacío y se utilizó en la
etapa posterior.
El residuo obtenido en la destilación, junto con
9,4 mL de piridina y 100 mL de 1,2 dicloroetano fueron mezclados a
20ºC bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a -2ºC y entonces se
cargaron lentamente 7,7 g de
N-fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga,
la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 0ºC. Se obtuvieron 5,9 g
de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 95%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 2%.
10 g de
9,11\beta-epoxi-16\alpha-metil-\Delta1,4-pregnadieno-17\alpha,21-ol-3,20-ona,
13,5 ml de diisopropiletilamina y 100 mL de diclorometano se
mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte y se enfriaron a -4ºC. A
continuación, se añadieron lentamente 16,6 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10ºC y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se
decantó. La fase orgánica se destiló a vacío y se utilizó en la
etapa posterior.
El residuo obtenido en la destilación, junto con
1,9 mL de piridina y 100 mL de diclorometano fueron mezclados a 20ºC
bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a -2ºC y, entonces, se
cargaron lentamente 8,9 g de
N-fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga,
la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 0ºC. Se destiló a vacío
hasta obtener un residuo analizado por HPLC en las siguientes
condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 95%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 2%.
10 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL
de diclorometano se mezclaron a 20ºC y se enfriaron a -4ºC. A
continuación, se añadieron lentamente 7,49 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10ºC y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se
decantó. La fase orgánica se destiló a vacío hasta obtener un
aceite.
El aceite obtenido en la destilación, junto con
1,3 g de imidazol y 100 mL de diclorometano fueron mezclados a 20ºC
bajo atmósfera inerte. A la mezcla, manteniendo la temperatura entre
15 y 20ºC, se añadieron lentamente 8 g de
N-fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga,
la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 15-20ºC.
Finalizada la reacción, se añadieron 150 mL de diclorometano y 50 mL
de agua. Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se dejaron decantar
las fases durante 30 minutos. Se separó la fase orgánica inferior
destilando los disolventes a vacío hasta sequedad. El residuo
resultante se recristalizó en metanol. Se obtuvieron 8,2 g de un
producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 90%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 2,5%.
10 g de
9\beta,11\beta-epoxi-17\alpha,21-dihidroxi-16\alpha-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona
21-mesilato, 5 ml de diisopropiletilamina y 100 mL
de diclorometano se mezclaron a 20ºC bajo atmósfera inerte y se
enfriaron a -4ºC; a continuación, se añadieron lentamente 6 mL de
trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al
finalizar la carga, se mantuvo a -4ºC durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10ºC y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se
decantó. La fase orgánica se destiló a vacío y se utilizó en la
etapa posterior.
El residuo obtenido en la destilación, junto con
0,8 mL de piridina y 100 mL de 1,2 dicloroetano fueron mezclados a
20ºC bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a -2ºC y entonces se
cargaron 6,6 g de N-fluorobencenosulfonimida
lentamente. Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo durante
2 horas a 0ºC. Se destiló a vacío hasta obtener un residuo
analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
- Detector: UV 254 nm
- Flujo: 1 mL/min
- Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
- Columna: Nova-Pak® C_{18}
Se obtuvo una relación de los siguientes
compuestos:
- -
- Isómero 6\alpha del título, 78%.
- -
- Isómero 6\beta del título, 6%.
Claims (38)
1. Un procedimiento para la producción de
6\alpha-fluorpregnanos, de fórmula general
(I):
donde
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2
representa un enlace sencillo o doble;
R_{1} es OH, OCOR_{2}, X, SO_{3}R_{3}, o
un grupo (R_{7})(R_{8})(R_{9})SiO-, donde X es
halógeno, R_{2} y R_{3} son alquilo C_{1-6} o
fenilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4}, y R_{7}, R_{8} y R_{9}, iguales o
diferentes, son alquilo C_{1-6} o fenilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4};
el anillo C del esteroide es:
donde
P es un grupo protector del grupo hidroxilo;
y
el anillo D del esteroide es:
donde
R_{4} es H o CH_{3} (configuración \alpha
o \beta);
R_{5} y R_{6}, iguales o diferentes, son
alquilo C_{1-4}; y
cada P', independientemente, es H, un grupo
protector del hidroxilo o un grupo
(R_{7})(R_{8})(R_{9})Si-, donde R_{7}, R_{8} y
R_{9} tienen el significado previamente mencionado;
\newpage
que comprende hacer reaccionar un
3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno
de fórmula general (IV):
donde
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2,
R_{1}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y los anillos C y D del esteroide
tienen el significado previamente mencionado,
con un agente de fluoración seleccionado
entre:
(i) una N-fluorosulfonimida de
fórmula general (V)
(V)R_{10} -
O_{2}S - NF - SO_{2} -
R_{11}
donde
R_{10} y R_{11}, iguales o diferentes, son
alquilo C_{1-4} con uno o más átomos de hidrógeno
opcionalmente sustituidos por halógeno, o fenilo opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-4};
(ii) una N-fluorosulfonimida de
fórmula general (VI)
donde
R es un radical alquilo
C_{1-6}; y
(iii) una N-fluorosulfonamida de
fórmula general (VII)
donde
R_{12} es fenilo opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-4}; y
R_{13} es H, alquilo
C_{1-6} o fenilo opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-4}.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que la línea de
puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} es
hidroxilo, acetato, pivalato, propionato, mesilato o cloro.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la producción de un compuesto de fórmula (I) que presenta un grupo
9\beta,11\beta-epoxi en el anillo C o un doble
enlace entre las posiciones 9 y 11 del anillo C.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que R_{4} es H,
\alphaCH_{3} o \betaCH_{3}.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la producción de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo
\alphaOH en la posición 17.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que R_{5} y
R_{6} son, simultáneamente, metilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que la línea de
puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace,
R_{1} es hidroxilo, acetato, pivalato, propionato, mesilato o
cloro, tiene un grupo 9\beta,11\beta-epoxi en el
anillo C, R_{4} es H, \alphaCH_{3} o \betaCH_{3} y tiene
un grupo \alphaOH en la posición 17.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que la línea de
puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace,
R_{1} es hidroxilo, acetato, pivalato, propionato, mesilato o
cloro, tiene un doble enlace entre las posiciones 9 y 11, R_{4} es
H, \alphaCH_{3} o \betaCH_{3} y tiene un grupo \alphaOH
en la posición 17.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y el agente de
fluoración seleccionado entre los compuestos de fórmula (V), (VI) y
(VII) se realiza en un disolvente orgánico seleccionado entre un
disolvente orgánico halogenado, un hidrocarburo aromático, un éter y
acetonitrilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que dicho disolvente orgánico halogenado es cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano o cloroformo.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y el agente de
fluoración seleccionado entre los compuestos de fórmula (V), (VI) y
(VII) se realiza en presencia de una base orgánica nitrogenada.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que base orgánica nitrogenada es triazol, aminotriazol, imidazol
o piridina.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y el agente de
fluoración seleccionado entre los compuestos de fórmula (V), (VI) y
(VII) se realiza a una temperatura comprendida entre -40ºC y +20ºC,
preferentemente entre -10ºC y 0ºC.
15. Un compuesto de fórmula general (IV):
donde
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2
representa un enlace sencillo o doble;
R_{1} es OH, OCOR_{2}, X, SO_{3}R_{3}, o
un grupo (R_{7})(R_{8})(R_{9})SiO-, donde X es
halógeno, R_{2} y R_{3} son alquilo C_{1-6} o
fenilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4}, y R_{7}, R_{8} y R_{9}, iguales o
diferentes, son alquilo C_{1-6} o fenilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4};
el anillo C del esteroide es:
donde
P es un grupo protector del grupo hidroxilo;
y
el anillo D del esteroide es:
donde
R_{4} es H o CH_{3} (configuración \alpha
o \beta);
R_{5} y R_{6}, iguales o diferentes, son
alquilo C_{1-4}; y
cada P', independientemente, es H, un grupo
protector del hidroxilo o un grupo
(R_{7})(R_{8})(R_{9})Si-, donde R_{7}, R_{8} y
R_{9} tienen el significado previamente mencionado.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un
doble enlace.
17. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que R_{1} es acetato, pivalato, propionato o mesilato.
18. Compuesto según la reivindicación 15, que
presenta un grupo 9\beta,11\beta-epoxi en el
anillo C o un doble enlace entre las posiciones 9 y 11 del anillo
C.
19. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que R_{4} es H, \alphaCH_{3} o \betaCH_{3}.
20. Compuesto según la reivindicación 15, que
contiene un grupo \alphaOH en la posición 17.
21. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que R_{5} y R_{6} son, simultáneamente, metilo.
22. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que dos grupos seleccionados entre R_{7}, R_{8} y R_{9} son
simultáneamente metilo y el otro es t-butilo, o en
los que R_{7}, R_{8} y R_{9} son simultáneamente
isopropilo.
23. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un
doble enlace, R_{1} es acetato, pivalato, propionato o mesilato,
tiene un grupo 9\beta,11\beta-epoxi en el anillo
C, R_{4} es \alphaCH_{3} o \betaCH_{3}, tiene un grupo
\alphaOH en la posición 17, dos grupos seleccionados entre
R_{7}, R_{8} y R_{9} son simultáneamente metilo y el otro es
t-butilo, o bien R_{7}, R_{8} y R_{9} son
simultáneamente isopropilo.
24. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un
doble enlace, R_{1} es acetato, pivalato, propionato o mesilato,
tiene un doble enlace entre las posiciones 9 y 11, R_{4} es
\alphaCH_{3} o \betaCH_{3}, tiene un grupo \alphaOH en la
posición 17, dos grupos seleccionados entre R_{7}, R_{8} y
R_{9} son simultáneamente metilo y el otro es
t-butilo, o bien R_{7}, R_{8} y R_{9} son
simultáneamente isopropilo.
25. Compuesto según la reivindicación 15, que
contiene un grupo (R_{7})(R_{8})(R_{9})SiO- en la
posición 16 y/o 21.
26. Un procedimiento para la obtención de un
compuesto de fórmula (IV), según cualquiera de las reivindicaciones
15 a 25, que comprende hacer reaccionar un derivado de pregnano de
fórmula general (II)
donde
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2
representa un enlace sencillo o doble;
R_{1} es OH, OCOR_{2}, X, SO_{3}R_{3}, o
un grupo (R_{7})(R_{8})(R_{9})SiO-, donde X es
halógeno, R_{2} y R_{3} son alquilo C_{1-6} o
fenilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4}, y R_{7}, R_{8} y R_{9}, iguales o
diferentes, son alquilo C_{1-6} o fenilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4};
el anillo C del esteroide es:
donde
P es un grupo protector del grupo hidroxilo;
y
\newpage
el anillo D del esteroide es:
donde
R_{4} es H o CH_{3} (configuración \alpha
o \beta);
R_{5} y R_{6}, iguales o diferentes, son
alquilo C_{1-4}; y
cada P', independientemente, es H, un grupo
protector del hidroxilo o un grupo
(R_{7})(R_{8})(R_{9})Si-, donde R_{7}, R_{8} y
R_{9} tienen el significado previamente mencionado,
con un trifluorometansulfonato de
(trisustituido)sililo de fórmula general (III):
(III)R_{8} --
\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{S}{\uelm{\para}{R _{7} }}i
-- O -- SO_{2} --
CF_{3}donde
R_{7}, R_{8} y R_{9} tienen el significado
previamente mencionado.
27. Procedimiento según la reivindicación 26, en
el que dicho compuesto de fórmula (III) es trifluorometansulfonato
de t-butildimetilsililo o trifluorometansulfonato de
triisopropilsililo.
28. Procedimiento según la reivindicación 26, en
el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el
compuesto de fórmula (III) se realiza en un disolvente orgánico
seleccionado entre un disolvente orgánico halogenado, un éter y
acetonitrilo.
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en
el que dicho disolvente halogenado es diclorometano o
1,2-dicloroetano.
30. Procedimiento según la reivindicación 26, en
el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto
de fórmula (III) se realiza en presencia de una base orgánica
nitrogenada.
31. Procedimiento según la reivindicación 30, en
el que dicha base orgánica nitrogenada es diisopropiletilamina,
trietilamina, lutidina o collidina.
32. Procedimiento según la reivindicación 26, en
el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto
de fórmula (III) se realiza a una temperatura comprendida entre
-20ºC y 25ºC, preferentemente entre -10ºC y 0ºC.
33. Procedimiento según la reivindicación 26, en
el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto
de fórmula (III) se realiza en una relación molar compuesto
(III):compuesto (II) igual o superior a 2, para obtener el derivado
disililado del compuesto de fórmula (IV), o igual o superior a 3,
para obtener el derivado trisililado del compuesto de fórmula
(IV).
34. Procedimiento según la reivindicación 26, en
el que el compuesto de fórmula (II) contiene un grupo
(R_{7})(R_{8})(R_{9})Si-, donde R_{7}, R_{8} y
R_{9}, iguales o diferentes, son alquilo C_{1-6}
o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4}, en la posición 16 y/o 21, y la reacción
entre dicho compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula
(III) se realiza en una relación molar adecuada para obtener el
derivado disililado o el derivado trisililado del compuesto de
fórmula (IV).
\newpage
35. Un procedimiento según la reivindicación 1
para la producción de un 6\alpha- fluorpregnano (I):
donde
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2
representa un enlace sencillo o doble;
R_{1} es OH, OCOR_{2}, X, SO_{3}R_{3}, o
un grupo (R_{7})(R_{8})(R_{9})SiO-, donde X es
halógeno, R_{2} y R_{3} son alquilo C_{1-6} o
fenilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4}, y R_{7}, R_{8} y R_{9}, iguales o
diferentes, son alquilo C_{1-6} o fenilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4};
el anillo C del esteroide es:
donde
P es un grupo protector del grupo hidroxilo;
y
el anillo D del esteroide es:
donde
R_{4} es H o CH_{3} (configuración \alpha
o \beta);
R_{5} y R_{6}, iguales o diferentes, son
alquilo C_{1-4}; y
cada P', independientemente, es H, un grupo
protector del hidroxilo o un grupo
(R_{7})(R_{8})(R_{9})Si-], donde R_{7}, R_{8} y
R_{9} tienen el significado previamente mencionado;
\newpage
comprendiendo además el procedimiento la
producción del compuesto de fórmula (IV) haciendo reaccionar un
derivado de pregnano de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2,
R_{1} y los anillos C y D tienen los significados previamente
mencionados,
con un trifluorometansulfonato de
(trisustituido)sililo de fórmula general (III):
(III)R_{8} --
\melm{\delm{\para}{R _{9} }}{S}{\uelm{\para}{R _{7} }}i
-- O -- SO_{2} --
CF_{3}donde
R_{7}, R_{8} y R_{9}, tienen los
significados previamente mencionados,
para obtener un compuesto de
fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2,
R_{1}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, y los anillos C y D tienen los
significados previamente mencionados.
36. Procedimiento según la reivindicación 35,
que comprende el aislamiento del compuesto de fórmula (IV) formado
por reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de
fórmula (III) antes de su reacción con el agente de fluoración.
37. Procedimiento según la reivindicación 35, en
el que la reacción del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de
fórmula (V), (VI) o (VII) tiene lugar sin el aislamiento del
compuesto de fórmula (IV) formado por reacción del compuesto de
fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III).
38. Procedimiento según la reivindicación 37,
que comprende la eliminación de los contaminantes solubles en agua
generados tras la reacción del compuesto de fórmula (II) con el
compuesto de fórmula (III) para formar el compuesto de fórmula (IV)
y antes de la reacción de éste con el compuesto de fórmula (V), (VI)
o (VII).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200101754 | 2001-07-26 | ||
| ES200101754A ES2184628B1 (es) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnanos intermedios. |
| PCT/ES2002/000372 WO2003010181A1 (es) | 2001-07-26 | 2002-07-24 | PROCEDIMIENTO ESTEREOSELECTIVO PARA LA PRODUCCIÓN DE 6α-FLUORPREGNANOS E INTERMEDIOS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2274065T3 true ES2274065T3 (es) | 2007-05-16 |
Family
ID=8498522
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200101754A Expired - Fee Related ES2184628B1 (es) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnanos intermedios. |
| ES02751191T Expired - Lifetime ES2274065T3 (es) | 2001-07-26 | 2002-07-24 | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnados e intermedios. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200101754A Expired - Fee Related ES2184628B1 (es) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnanos intermedios. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040181055A1 (es) |
| EP (1) | EP1422235B1 (es) |
| JP (1) | JP2004538294A (es) |
| AT (1) | ATE341561T1 (es) |
| AU (1) | AU2002355187A1 (es) |
| CA (1) | CA2455229A1 (es) |
| DE (1) | DE60215193T2 (es) |
| ES (2) | ES2184628B1 (es) |
| WO (1) | WO2003010181A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3656385A1 (en) | 2008-05-28 | 2020-05-27 | ReveraGen BioPharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease |
| EP2556083A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-12-04 | Validus Biopharma Inc | NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| IT202300027345A1 (it) * | 2023-12-20 | 2025-06-20 | Newchem S P A | Metodo per produrre alclometasone dipropionato e suoi intermedi |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838499A (en) * | 1957-11-29 | 1958-06-10 | Upjohn Co | 6-fluoro steroids and process |
| US3499016A (en) * | 1958-08-04 | 1970-03-03 | Upjohn Co | 6alpha-fluoro-16alpha-methyl derivatives of the pregnane series |
| NL245860A (es) * | 1958-11-28 | |||
| US3014938A (en) * | 1959-09-07 | 1961-12-26 | Syntex Sa | Preparation of 16, 21-diacetate derivative of cyclopentanophenanthrene compounds |
| US3506650A (en) * | 1966-11-18 | 1970-04-14 | Warner Lambert Pharmaceutical | 1alpha-alkoxy-delta**4-3-keto pregnenes,3-enol ether thereof and process for their preparation |
| IL31581A0 (en) * | 1968-02-23 | 1969-04-30 | Hoffmann La Roche | Silyl ethers of steroids and process for their preparation |
| US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
| US4188322A (en) * | 1978-04-28 | 1980-02-12 | Blasinachim S.P.A. | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes |
| DE3640709A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-06-09 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 6(alpha),9(alpha)-difluor-11ss,17(alpha)-dihydroxy-16(alpha)-methyl-4-pregnen-3,20-dion und dessen derivate |
| US5086190A (en) * | 1989-05-12 | 1992-02-04 | Allied-Signal Inc. | Method of fluorinating by using N-fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate |
| FR2701262B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 6 alpa, 9 alpha-difluorés et nouveaus intermédiaires. |
| IT1319663B1 (it) * | 2000-11-17 | 2003-10-23 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di fluoro-steroidi. |
-
2001
- 2001-07-26 ES ES200101754A patent/ES2184628B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-24 CA CA002455229A patent/CA2455229A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-24 ES ES02751191T patent/ES2274065T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 AT AT02751191T patent/ATE341561T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-24 EP EP02751191A patent/EP1422235B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 DE DE60215193T patent/DE60215193T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 WO PCT/ES2002/000372 patent/WO2003010181A1/es not_active Ceased
- 2002-07-24 JP JP2003515540A patent/JP2004538294A/ja active Pending
- 2002-07-24 AU AU2002355187A patent/AU2002355187A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-26 US US10/764,915 patent/US20040181055A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2184628B1 (es) | 2005-02-01 |
| EP1422235B1 (en) | 2006-10-04 |
| WO2003010181A1 (es) | 2003-02-06 |
| DE60215193D1 (de) | 2006-11-16 |
| WO2003010181A8 (es) | 2003-04-24 |
| DE60215193T2 (de) | 2007-08-23 |
| AU2002355187A1 (en) | 2003-02-17 |
| CA2455229A1 (en) | 2003-02-06 |
| JP2004538294A (ja) | 2004-12-24 |
| US20040181055A1 (en) | 2004-09-16 |
| ATE341561T1 (de) | 2006-10-15 |
| EP1422235A1 (en) | 2004-05-26 |
| ES2184628A1 (es) | 2003-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4041055A (en) | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes | |
| ES2306488T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de delta 9,11,y 21-cloro corticosteroides. | |
| EP0073026B1 (en) | 17,17-bis(substituted thio)-3-ketoandrostenes and pharmaceutical compositions | |
| ES2274065T3 (es) | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnados e intermedios. | |
| CZ293944B6 (cs) | Způsob přípravy �@esterů @alfaŹ@�@dihalogenpregnan@��betaŹ�@alfa@diol@onů | |
| US7098328B2 (en) | Method for the preparation of 6α-fluoro corticosteroids | |
| EP0112758B1 (en) | 16-ketoandrostene-17-dithioketals | |
| ES2293945T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 6alfa-fluoro-9beta,11beta-epoxiesteroides. | |
| AU646342B2 (en) | New substituted 16-methyl steroid derivatives of pregna-1,4-diene-3,20-dione, their preparation, their use in the preparation of 16-methylene steroids and new intermediates | |
| EP0308412B1 (en) | 16$g(a)-METHYLATION PROCESS | |
| IE922042A1 (en) | New substituted 16-methyl steroid derivatives of¹pregna-1,4-diene-3,20-dione, their preparation, their use in¹the preparation of 16-methylene steroids and new¹intermediates | |
| CA1244404A (en) | 17- (substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates | |
| IE43979B1 (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes,intermediates and methods of preparation | |
| HU187551B (en) | Process for preparing androstene-17-thiones and -dithioketals | |
| JPS6246557B2 (es) | ||
| JPS5921700A (ja) | アンドロステン−１７−ジチオケタ−ル類 | |
| US3980680A (en) | Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein | |
| CS209915B2 (en) | Method of making the 4-halogenpregna-1,4-dien-3,20-dions | |
| EP0004772A2 (en) | 4-Halo etianic acids and derivatives thereof, their pharmaceutical use and preparation | |
| JPS6222998B2 (es) | ||
| JPS6411039B2 (es) | ||
| SE191715C1 (es) |