ES2274171T3 - Procedimiento para preparacion de derivados del acido ((1,5-diaril) pirazol-3-il) propanoico. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de un com- puesto de fórmula III donde R3 y R4 son idénticos o diferentes y son individual- mente seleccionados entre el grupo consistente en hidró- geno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, acetami- do, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior, al- quiltío inferior, nitro, trifluorometilo u omega- trifluorometilalcoxi inferior, o donde R3 y R4, tomados junto con el grupo fenilo al que están unidos, forman un grupo naftilo o naftilo substituido, consistente en la reacción de un compuesto de fórmula II donde R3 y R4 son como se ha descrito, con anhídrido suc- cínico y una base de alcóxido. 19 24
Description
Procedimiento para preparación de derivados del
ácido
[(1,5-diaril)pirazol-3-il]
propanoico.
La invención se relaciona con un procedimiento
de preparación de un compuesto que puede ser usado en la
preparación de pirazoles
1,5-diaril-3-substituidos
de la fórmula
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales
o diferentes y son individualmente seleccionados entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
acetamido, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior,
alquiltío inferior, nitro, trifluorometilo o
omega-trifluorometilalcoxi inferior, o donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, tomados junto con el grupo
fenilo al que están unidos, forman un grupo naftilo o naftilo
substituido.
En una realización preferida, la invención se
relaciona con un procedimiento de preparación de un compuesto que
puede ser usado en un procedimiento de preparación de
5-(4-clorofenil)-N-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-propanamida,
un compuesto de fórmula Ia, conocido como tepoxalina.
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Los compuestos de fórmula I y un método de
preparación y utilización de los compuestos de fórmula I están
descritos en la Patente EE.UU. 4.826.868, concedida el 2 de Mayo de
1989.
La tepoxalina es un potente inhibidor de las
rutas tanto de la ciclooxigenasa como de la lipoxigenasa de la
cascada del ácido araquidónico (Patente EE.UU. 4.826.868 y Robinson,
C., Drugs of The Future, 15, 9, 902 (1990)).
Los métodos conocidos de síntesis de tepoxalina
incluyen los siguientes. La Patente EE.UU. 4.826.868 describe la
reacción del alcohol,
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanol,
con reactivo de Jones para formar el ácido, ácido
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoico,
que reacciona con dimetilformamida y cloruro de oxalilo en
tetrahidrofurano ("THF") y que reacciona entonces con
clorhidrato de metilhidroxilamina y trietilamina en THF.
La Patente EE.UU. 4.898.952 describe un
procedimiento para preparar tepoxalina, que consiste en la reacción
de una hidrazina con un dicetoácido para formar un ácido de pirazol,
que reacciona con dimetilformamida y cloruro de oxalilo para dar el
cloruro de ácido de pirazol, que reacciona con clorhidrato de
metilhidroxilamina y trietilamina para dar tepoxalina. Se prepara
el dicetoácido añadiendo una acetofenona apropiadamente substituida
a una solución de diisopropilamida de litio (LDA producida a partir
de diisopropilamina y n-butil-litio
en THF a baja temperatura). Alternativamente, se puede emplear
hexametildisilazida de litio como base en lugar de diisopropilamida
de litio. Se añade entonces anhídrido succínico a esta solución para
producir el dicetoácido.
La Patente EE.UU. 5.117.054 describe un
procedimiento en el cual reacciona p-cloroacetofenona con
anhídrido succínico para formar ácido
4-cloro-\gamma,\varepsilon-dioxobencenohexanoico,
que reacciona con anhídrido acético o cloruro de acetilo para dar
5-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetilideno]dihidro-2(3H)-furanona.
Se añade entonces este compuesto a una mezcla de clorhidrato de
N-metilhidroxilamina y una base de amina tal como
trietilamina, base de Hunig, piridina o lutidina y un solvente tal
como cloruro de metileno o cloroformo, para formar
4-cloro-N-hidroxi-N-metil-\gamma,\varepsilon-dioxobencenohexanamida,
que se combina con clorhidrato de
4-metoxifenilhidrazina, una base de amina como se ha
descrito antes en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol o
propanol.
La preparación de ácido
4-cloro-\gamma,\varepsilon-dioxoben-cenohexanoico
a partir de p-cloroacetofenona utilizando diversas bases
seleccionadas entre diisopropilamida de litio (LDA), LDA·LiCl,
diisopropilamida de magnesio (MDA), MDA·1LiBr, MDA·2LiB_{R} o
bis(trimetilsilil)amida de litio fue descrita en
Murray y col., Synthesis 1991, pp.
18-20.
18-20.
Por consideraciones de coste, toxicidad y
riesgo, es deseable poder sintetizar pirazoles
1,5-diaril-3-substituidos,
particularmente tepoxalina, sin los reactivos hexametildisilazida
de litio, cloruro de oxalilo y cloruro de metileno y sin exceso de
p-cloroacetofenona.
La presente invención permite la producción de
tepoxalina en un rendimiento global muy superior y a un menor coste
que los procedimientos conocidos.
La invención se relaciona con un procedimiento
como se expone en la reivindicación 1.
El compuesto de fórmula III preparado por el
procedimiento de la presente invención puede ser usado en un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales
o diferentes y son individualmente seleccionados entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
acetamido, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior,
alquiltío inferior, nitro, trifluorometilo o
omega-trifluorometilalcoxi inferior, o donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, tomados junto con el grupo
fenilo al que están unidos, forman un grupo naftilo o naftilo
substituido;
consistente en la reacción de un compuesto de
fórmula II
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donde R_{3} y R_{4} son como se
ha descrito antes, con anhídrido succínico y una base de alcóxido
para formar el correspondiente compuesto de fórmula
III
donde R_{3} y R_{4} son como se
ha descrito antes, que reacciona con un compuesto de fórmula
IV
donde R_{1} y R_{2} son como se
ha descrito antes, para formar un correspondiente compuesto de
fórmula
V
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son como se ha descrito antes, haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula V con un alcohol para formar el
correspondiente éster de fórmula
VI
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donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son como se ha descrito antes y R es un alquilo o
cicloalquilo inferior, y haciendo reaccionar al éster de fórmula VI
con clorhidrato de N-metilhidroxilamina y una base
para formar el correspondiente compuesto de fórmula
I.
En la fórmula anterior, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son substituyentes sobre anillos fenilo, donde
los anillos de fenilo substituyen los átomos de hidrógeno en las
posiciones 1 y 5 del anillo de pirazol. Se prefiere que al menos
uno de R_{1} y R_{2} y uno de R_{3} y R_{4} estén
substituidos en las posiciones 4 de sus anillos fenilo
respectivos.
Como radicales alquilo inferior, se incluyen,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
2-metil-3-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
neopentilo, n-hexilo,
1-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
2-hexilo, 3-hexilo, octilo y
similares.
Alcoxi inferior significará éteres de oxígeno
formados a partir de un grupo alquilo inferior antes descrito. Como
ejemplos de radicales, se incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, n-butoxi y similares.
Los radicales alquiltío inferior de R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son tioéteres y son, por lo tanto,
análogos a los éteres descritos anteriormente.
Los radicales halo incluyen preferiblemente
cloro y bromo, así como fluoro y yodo.
Los radicales alquilsulfonilo inferior contienen
un radical alquilo inferior antes descrito unido a un resto SO_{2}
que está a su vez también unido a un anillo fenilo. Como radicales
alquilsulfonilo inferior ejemplares, se incluyen así metilsulfonilo,
etilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo y similares.
Un radical
omega-trifluorometilalcoxi inferior es un radical
alcoxi inferior como se ha descrito antes que incluye adicionalmente
un grupo trifluorometilo en la posición más alejada sobre la cadena
de alquilo desde el lugar de unión al anillo fenilo. Es un ejemplo
de dichos radicales el 2,2,2-trifluoroetoxi.
Radicales naftilo y naftilo substituido pueden
reemplazar un grupo arilo aquí en las posiciones 1 ó 2 para dar
substituyentes 1-naftilo ó
2-naftilo, respectivamente. Los substituyentes sobre
los radicales naftilo pueden ser cualquiera de los aquí descritos
como substituyentes arilo útiles. Como ejemplos de 1- y
2-naftilos substituidos, se incluyen
6-metoxi-2-naftilo y
similares.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en
contrario, el término "inferior", cuando se usa con alquilo o
alcoxi, significa una composición de cadena de carbono de
1-6 átomos de carbono.
El término "base de alcóxido" se refiere a
un alcóxido primario, alcóxido secundario o alcóxido terciario
inferior tal como metóxido, etóxido, 2-propóxido,
terc-butóxido y similares. La base preferida es un
alcóxido terciario y preferiblemente terc-butóxido
de potasio.
Un procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula I
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puede consistir en la reacción de
un compuesto de fórmula
II
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con anhídrido succínico y una base
de alcóxido para formar un compuesto correspondiente de fórmula
III
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que reacciona con un compuesto de
fórmula
IV
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para formar un compuesto
correspondiente de fórmula
V
haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula V con un alcohol para formar el correspondiente éster de
fórmula
VI
donde R es alquilo inferior, tal
como metilo, etilo, isopropilo, preferiblemente etilo, o arilo, y
haciendo reaccionar el éster de fórmula VI con clorhidrato de
N-metil-hidroxilamina y una base apropiada,
tal como una base de alcóxido, una base de amina o una base
inorgánica tal como NaOH o KOH, se prefiere etóxido de sodio en
etanol, para formar el compuesto correspondiente de fórmula
I.
Adecuadamente, un procedimiento de preparación
de un compuesto de fórmula I
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comprende
| R_{1}, R_{2} | R_{3}, R_{4} |
| 4-OEt | 4-Cl |
| 3,4-diOMe | 4-Cl |
| 2-OMe | 4-Cl |
| 4-OMe | 4-Me |
| 4-Cl | 4-OMe |
| 4-OMe | 4-OMe |
| 4-OMe | 4-H |
| 4-OMe | 3-Me |
| 4-OMe | 3,4-diMe |
| 4-OMe | 2,4,6-triMe |
| 4-OMe | 2-Me |
| 4-OMe | 4-Et |
(Continuación)
| 4-OMe | 4-CF_{3} |
| 4-OMe | 4-Cl |
| 4-OMe | 4-F |
| 4-H | 4-Cl |
Más adecuadamente, el procedimiento consiste en
un procedimiento para preparar tepoxalina (Ia), donde R_{1} es
4-OMe y R_{3} es 4-Cl, R_{2} es
H y R_{4} es H.
Esquema
1
Como se expone en el Esquema 1, un compuesto de
fórmula II, un compuesto conocido o un compuesto preparado por
métodos conocidos, reacciona con anhídrido succínico y una base de
alcóxido, tal como terc-alcóxido de Li, Na o K,
preferiblemente terc-alcóxido de K, en un solvente aprótico
polar, tal como dimetilformamida (DMF) o THF, preferiblemente DMF,
preferiblemente a una temperatura inicial de aproximadamente -5 a
20ºC, más preferiblemente de 0 a 5ºC, de un modo particularmente
preferido a 0ºC, y calentando luego a una temperatura de 45 a 50ºC,
preferiblemente a 45ºC, para formar el correspondiente compuesto de
fórmula III.
Preferiblemente, 1 equivalente de cada de un
compuesto de fórmula II y anhídrido succínico reacciona con 2
equivalentes de una base de alcóxido.
Se trata el compuesto de fórmula III con un
compuesto de fórmula IV, un compuesto conocido o compuesto
preparado por métodos conocidos, o preferiblemente su sal HCl y una
base, tal como KHCO_{3}, NaHCO_{3}, KOH o NaOH, preferiblemente
NaHCO_{3}, en un solvente alcohólico inferior, tal como metanol,
etanol ó 2-propanol, preferiblemente metanol,
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 45 a 55ºC, para
formar el correspondiente compuesto de fórmula V. El compuesto de
fórmula V es aislado por métodos conocidos, preferiblemente por
filtración para eliminar el NaCl, siembra y enfriamiento del
filtrado y filtración para aislar el compuesto de fórmula V.
El compuesto de fórmula V reacciona con un
solvente alcohólico, tal como metanol, etanol,
2-propanol o alcohol bencílico, preferiblemente
etanol, con una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido p-toluensulfónico, a la
temperatura de reflujo para producir el correspondiente éster de
fórmula VI (metilo, etilo, isopropilo o bencilo, siendo preferido
etilo).
Se aísla el éster de fórmula VI por medios
convencionales, tales como concentración, siembra y filtración del
sólido resultante. Se trata el éster de fórmula VI con clorhidrato
de N-metilhidroxilamina (como sólido o como una
solución alcohólica que ha sido preparada a partir de una solución
acuosa) y una base, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio,
bencilóxido de sodio o isopropóxido de sodio (preferiblemente
etóxido de sodio) o base libre de N-metilhidroxilamina (un
compuesto conocido), en un solvente alcohólico, tal como metanol,
etanol, 2-propanol o alcohol bencílico
(preferiblemente etanol), para formar el producto de fórmula I. El
producto es aislado por métodos conocidos, preferiblemente por
apagado acuoso seguido de filtración.
Alternativamente, no se aísla el éster de
fórmula VI. En este caso, se trata el compuesto de fórmula V con un
alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol o alcohol bencílico,
preferiblemente etanol, y una cantidad catalítica de un ácido, tal
como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido
p-toluensulfónico, y se calienta a reflujo para formar el
éster de fórmula VI y se enfría la reacción. Se hace reaccionar a la
solución resultante del éster de fórmula VI directamente con
clorhidrato de N-metilhidroxilamina (como sólido o
como una solución alcohólica que ha sido preparada a partir de una
solución acuosa) y se basifica con una base apropiada, tal como
metóxido de sodio, etóxido de sodio, bencilóxido de sodio o
isopropóxido de sodio, preferiblemente etóxido de sodio, para
producir el producto de fórmula I. Se aísla el producto por métodos
conocidos, preferiblemente por apagado acuoso seguido de
filtración.
Alternativamente, no se aísla ni el ácido de
fórmula V ni el éster de fórmula VI y se convierte el compuesto de
fórmula III (sin aislamiento de V o VI) en el producto de fórmula I.
En este caso, se trata el compuesto de fórmula III con un compuesto
de fórmula IV, un compuesto conocido o un compuesto preparado por
métodos conocidos, o preferiblemente su sal HCl, y una base, tal
como KHCO_{3}, NaHCO_{3}, KOH o NaOH, preferiblemente NaOH, en
un solvente alcohólico inferior, tal como MeOH, EtOH ó
2-propanol, preferiblemente etanol, preferiblemente
a una temperatura de aproximadamente 20 a 55ºC (preferiblemente a
temperatura ambiente, aproximadamente 25ºC), para formar el
correspondiente compuesto de fórmula V. Se trata entonces la mezcla
resultante del compuesto de fórmula V con un ácido, tal como ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido p-toluensulfónico, y se
calienta a reflujo para producir el éster correspondiente de fórmula
VI. Se trata entonces la mezcla de reacción resultante del éster de
fórmula VI directamente con clorhidrato de
N-metilhidro-xilamina (como sólido
o como una solución alcohólica preparada a partir de una solución
acuosa) y se basifica con una base apropiada, tal como metóxido de
sodio, etóxido de sodio, bencilóxido de sodio o isopropóxido de
sodio, preferiblemente metóxido de sodio, para producir el
correspondiente producto de fórmula I. Se aísla el producto por
métodos conocidos, preferiblemente por apagado acuoso seguido de
filtración.
La invención reivindicada se relaciona con un
procedimiento de preparación de un intermediario de fórmula III
consistente en la reacción de un
compuesto de fórmula II con anhídrido succínico en una base de
alcóxido.
Un procedimiento para preparar pirazoles
1,5-diaril-3-substituidos
de fórmula I, particularmente tepoxalina, puede consistir en la
reacción de un compuesto de fórmula V con un alcohol para formar el
correspondiente éster de fórmula VI (donde, por ejemplo, R = Me, Et
o iPr, preferiblemente Et) y en la reacción del correspondiente
éster de fórmula VI con clorhidrato de
N-metilhidroxilamina.
En el intermediario de fórmula VI, por ejemplo R
es metilo, etilo o isopropilo, preferiblemente etilo.
El siguiente Ejemplo 1 describe la invención con
mayor detalle y pretende ilustrar la invención.
Se disolvió terc-butóxido de
potasio (112,2 g, 1 mol) en DMF (250 ml) y se enfrió a 0ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añadió p-cloroacetofenona (77,3 g, 0,5
mol) en DMF (50 ml) a 0ºC a lo largo de aproximadamente 30 minutos
y se agitó después a 0ºC durante 30 minutos. Se disolvió anhídrido
succínico (50,0 g, 0,5 moles) en DMF (170 ml) a temperatura
ambiente (puede ser necesario calentar para disolver el anhídrido
succínico en DMF. Se ha de enfriar la solución hasta la temperatura
ambiente antes de añadirla a la solución de enolato) y se añadió a
la solución de enolato anterior a 0-5ºC a lo largo
de 80 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a
0-5ºC durante 25 minutos y se calentó luego a 55ºC
durante 30 minutos. Se apagó la mezcla de reacción añadiendo agua
(400 ml) sin refrigeración externa; la temperatura final era de
aproximadamente 52-55ºC. Inmediatamente después del
apagado, se acidificó la mezcla de reacción a pH 5 con HCl conc.; la
temperatura final era de aproximadamente 55-56ºC.
La mezcla de reacción se convirtió en una solución turbia marrón
clara. Se agitó la mezcla y se enfrió a 5-10ºC. Se
empezó a formar el producto sólido amarillo a aproximadamente 30ºC.
Se recogió el sólido amarillo resultante por filtración y se lavó
con agua (300 ml). Después de haber drenado la mayor parte del
agua, se lavó el sólido con tolueno (250 ml) para eliminar cualquier
p-cloroacetofenona residual y la mayor parte del color. Se
secó el sólido al aire durante la noche. Rendimiento: 68,8 g
(53%).
Ejemplo de referencia
2
Se pusieron ácido
5-(4-clorofenil)-1-(4-meto-xifenil)-1H-pirazol-3-propanoico
(300 g, 840 mmol) y etanol (3 L) en un matraz. Se añadió
H_{2}SO_{4} concentrado (2,4 ml, 86,4 meq.) con agitación. Se
calentó entonces la reacción a reflujo. Después de aproximadamente
30 minutos, la suspensión se disolvió. Se monitorizó la reacción
por TLC (gel de sílice, hexano:acetato de etilo:metanol 70:20:10).
Después de someter a reflujo durante 9 horas, todos los materiales
de partida habían desaparecido y se eliminaron 2 litros de etanol
por destilación. Se enfrió la solución resultante con agitación a
0ºC y se sembró con
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-pro-panoato
de etilo conocido. Se agitó la suspensión resultante a 0ºC durante
30 minutos y se filtró después, se lavó con etanol frío (100 ml) y
se secó a vacío (temperatura ambiente, aprox. 5 mm Hg), para obtener
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoato
de etilo (275,0 g, 85% de rendimiento) como un polvo blanco limpio
(pf = 80-81ºC). Se obtuvieron 27,9 g adicionales de
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propa-noato
de etilo como un polvo de color tostado después de reducir el
volumen del licor madre a aproximadamente 100 ml y de sembrar con
5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-propanoato
de etilo conocido.
Ejemplo de referencia
3
a) Se equipó un matraz de fondo
redondo de 3 cuellos de 1.000 ml secado al horno con una barra
agitadora magnética secada al horno, una entrada de argón, un tubo
de secado, un termómetro y un embudo de adición de 250 ml secado al
horno. Se enfrió el matraz hasta la temperatura ambiente mientras se
suministraba una corriente de argón seco. Se cargó el matraz con
etanol seco (160 ml) (se usó etanol desnaturalizado de 200 pruebas
secado con cribas moleculares de 4 A) a través del embudo de
adición y se añadió clorhidrato de
N-metilhidroxilamina (16,3 g, 0,195 mol) al
solvente en agitación para producir una solución incolora
transparente. Se enfrió la mezcla resultante con un baño de
hielo-agua (1,0ºC) con agitación y se cargó el
embudo de adición con NaOEt (21% en peso, 170 ml, 0,46 mol). Se
añadió todo el NaOEt gota a gota a la solución en agitación enfriada
de clorhidrato de N-metilhidroxilamina a lo largo
de un período de 30 minutos (precipitó NaCl en el transcurso de la
adición y la temperatura se elevó a 6,0ºC). Después de agitar la
suspensión resultante durante aproximadamente 15 minutos, se añadió
el éster etílico
(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-propanoato
de etilo) (50,0 g, 0,13 mol) con buena agitación. Se dejó agitar a
la mezcla resultante durante aproximadamente 10 minutos y se dejó
luego que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Se
monitorizó la reacción por TLC (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}
para el producto, EtOAc al 50% en hexano para el material de
partida).
b) Se dejó agitar a la reacción durante 16 h. Se
retiró la barra de agitación magnética y se equipó el matraz con un
agitador magnético y un embudo de adición de 500 ml. Se enfrió la
reacción (2,5ºC) usando un baño de hielo-agua. Se
cargó el embudo de adición con una mezcla enfriada (baño de
hielo-agua) de ácido acético glacial (15 ml, 0,26
mol) y 330 ml de agua destilada. Se añadió la mezcla acuosa de ácido
acético gota a gota a la mezcla de reacción con buena agitación a
lo largo de un período de 30 minutos. La temperatura se elevó a
7,8ºC en el transcurso del apagado acuoso. Tras añadir 155 ml de la
mezcla acuosa de ácido acético, la mezcla de reacción se convirtió
en una solución marrón transparente. Comenzó a precipitar producto
lentamente durante el resto de la adición de la mezcla acuosa de
ácido acético y una agitación y refrigeración continuas tras
completarse la adición dieron lugar a la precipitación de más
material. El pH al final del apagado estaba entre 6,4 y 6,8, según
se determinó mediante papel de tornasol. Se agitó la mezcla marrón
lechosa resultante con refrigeración continuada del baño de
hielo-agua para permitir la total precipitación del
producto sólido. Se retiró el baño de hielo-agua.
Se eliminó el etanol de la reacción por destilación a vacío (80 mm
Hg) con calentamiento hasta 34,4ºC usando un baño de agua caliente.
Se enfrió la mezcla con un baño de hielo-agua y se
ajustó el pH de 6,0 a entre 6,4 y 6,8 mediante adición de 21 ml de
NaOH 1 N. Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos con
refrigeración del baño de hielo-agua y se aisló el
producto por filtración a través de en embudo de vidrio sinterizado
valorado grosero. Se lavaron los sólidos aislados con agua destilada
helada (2 x 75 ml). Se secó el producto al aire y se puso después
en un horno de vacío a 60ºC durante 14,5 horas para obtener
tepoxalina bruta como un sólido de color tostado claro (48,38 g,
96,5% de rendimiento).
c) Se equipó un matraz de 3 cuellos de fondo
redondo de 1.000 ml con un agitador mecánico, un condensador y un
termómetro. Se cargó el matraz con tepoxalina bruta (48,18 g, 0,125
mol) y 190 ml de acetato de etilo. Se calentó la mezcla a reflujo
con buena agitación para producir una solución ambarina. Se filtró
la solución en caliente a través de celita a otro matraz de 1.000
ml (cristalizó producto al enfriar durante la filtración). Se
calentó el filtrado a reflujo para producir una solución ambarina
transparente. Se enfrió la solución a temperatura ambiente con
agitación para provocar la cristalización. Después de agitar durante
2 h a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla usando un baño de
hielo-agua y se agitó durante 3 h. Se filtró la
mezcla y se lavaron los sólidos recogidos con acetato de etilo
helado (2 x 50 ml). Se secó el producto al aire y se puso en un
horno de vacío. Se secó el producto a vacío a 60ºC durante 15 h para
obtener el producto final (45,08 g, 89% de rendimiento, % en peso
de pureza por HPLC >99%).
Ejemplo de referencia
4
a) Se equipó un matraz de fondo
redondo de 3 cuellos y de 300 ml secado al horno con una barra
agitadora magnética, una entrada de argón y un tubo de secado. Se
cargó el matraz con ácido
5-(4-clorofenil)-1-(4-meto-xifenil)-1H-pirazol-3-propanoico
(10 g, 28,03 mmol), seguido de etanol (100 ml). Se enfrió la
solución resultante usando un baño de hielo-agua y
se trató la solución en agitación con H_{2}SO_{4} concentrado
(0,07 ml, 2,52 meq.). Se retiró entonces el matraz del baño de
hielo-agua, se retiraron la entrada de argón y el
tubo de secado y se equipó el matraz con un condensador y un
termopar. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y se monitorizó
por TLC (usando un sistema solvente MeOH:EtOAc:hexano 1:2:6).
Después de agitar a reflujo durante 5 horas, se equipó el matraz de
reacción con un aparato de destilación de trayecto corto y se
destiló el etanol (70 ml). Se enfrió el residuo resultante a 10ºC y
se trató gota a gota con NaOEt (21% en peso, 37,7 ml, 101,04 mmol).
Se trató entonces la mezcla resultante con clorhidrato de
N-metil-hidroxilamina (3,51 g, 42,05
mmol). Se reequipó entonces el matraz de reacción con un tubo de
secado y una entrada de argón y se agitó la reacción a temperatura
ambiente.
b) Se dejó agitar a la reacción durante 18 horas
a temperatura ambiente. El análisis de TLC (usando EtOAc al 50% en
hexano y metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}) mostró la compleción de
la reacción. Se puso el matraz de reacción en un baño de
hielo-agua y se trató la mezcla de reacción gota a
gota con una mezcla enfriada (baño de hielo-agua)
de ácido acético glacial (3,3 ml, 57,4 mmol) y 33 ml de agua
destilada. Tras completarse la adición de la solución acuosa de
ácido acético, se ajustó el pH de la mezcla a entre 6,4 y 6,8 con
NaOH 1 N (tornasol). Se trató entonces la mezcla con agua destilada
adicional (5 ml), con lo que comenzó a precipitar un sólido. Se
equipó entonces el matraz de reacción con un aparato de destilación
de trayecto corto y se eliminaron aproximadamente 27 ml de solvente
(80 mm de Hg de vacío a 30-35ºC). Se reajustó el pH
de la mezcla resultante a entre 6,4 y 6,8 y se dejó agitar a la
mezcla con refrigeración gracias a un baño de
hielo-agua durante 30 minutos. Se recogió el sólido
por filtración y se lavó el producto sólido con agua destilada
helada. Se puso entonces el producto secado al aire en un horno de
vacío y se secó durante 18 horas a 60ºC a vacío, para obtener 9,51 g
de tepoxalina (87,9% de rendimiento, % en peso de pureza por HPLC
del 98,6%).
Ejemplo de referencia
5
a) Se equipó un matraz de fondo
redondo de 3 cuellos y 250 ml secado al horno con una entrada de
argón, un tubo de secado y una barra agitadora magnética. Se
suministró una corriente de argón seco y se cargó el matraz con
ácido
4-cloro-\gamma,\varepsilon-dioxobencenohexanoico
(10 g, 39,27 mmol), clorhidrato de p-metoxifenilhidrazina
(11,32 g, 42,78 mmol) y etanol anhidro (80 ml, desnaturalizado con
tolueno). Se enfrió la suspensión resultante con agitación usando
un baño de hielo-agua. Se trató la mezcla con NaOH
en polvo (1,73 g, 43,25 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 14 horas para conseguir la compleción de la
reacción (se monitoriza la reacción por cromatografía en capa fina
usando MeOH al 5% en cloruro de metileno y revelando la placa
4-5 veces con detección U.V.). Se equipó el matraz
de reacción con un aparato de destilación de trayecto corto y se
eliminó el solvente a presión reducida. (Se usó un vacío de
aproximadamente 40 mm de Hg para la destilación a vacío). Se secó
azeotrópicamente el residuo de la destilación a vacío con tolueno (2
x 40 ml). (Se usó un vacío de aproximadamente 40 mm de Hg para la
azeotropización). Se añadió etanol (66 ml) al residuo y se agitó la
mezcla para producir una suspensión fina. Se trató la suspensión con
ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml, 3,6 meq.) y se calentó la
mezcla a reflujo. Se agitó la reacción a reflujo durante 16 horas
(la mezcla de reacción se vuelve muy obscura al añadir el ácido
sulfúrico). Se monitoriza la reacción por TLC (MeOH al 10% en
cloruro de metileno). Se eliminó entonces el solvente a presión
reducida mediante un aparato de destilación de trayecto corto para
producir un residuo oleoso. (Se usó un vacío de aproximadamente 40
mm de Hg para la destilación a
vacío).
Se secó azeotrópicamente el residuo de la
destilación a vacío con tolueno usando un aparato de destilación de
trayecto corto (2 x 40 ml). (Se usó un vacío de aproximadamente 40
mm de Hg para la azeotropización. El producto cristalizó durante el
proceso de azeotropización). Se diluyó el residuo resultante en
etanol (66 ml) y se agitó la mezcla a reflujo durante 1 h. Se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente y luego a 5ºC usando un
baño de hielo-agua. Se trató la reacción con
N-metilhidro-xilamina HCl (4,92 g,
58,91 mmol), seguida inmediatamente de NaOMe (33 ml de una solución
al 25% en peso, 144,21 mmol), con adición gota a gota mediante un
embudo de goteo secado al horno a lo largo de 20 minutos con buena
agitación.
b) Se agitó la mezcla de reacción resultante a
temperatura ambiente durante 16 h (se monitoriza la reacción con
TLC, EtOAc al 50% en hexano). Se eliminó el solvente de la reacción
mediante un aparato de destilación de trayecto corto a presión
reducida. (Se usó un vacío de aproximadamente 40 mm de Hg para la
destilación a vacío). Se añadió etanol (20 ml) a la mezcla de
reacción espesa para permitir la agitación. Se enfrió la reacción a
5ºC usando un baño de hielo-agua y se añadió una
solución de ácido acético acuoso (4,6 ml de ácido acético glacial,
80,04 mmol, en 66 ml de agua) lentamente. La mezcla de reacción se
volvió transparente y se sembró la mezcla con tepoxalina pura. Se
continuó apagando la reacción con lenta adición de la solución de
ácido acético acuoso con siembra (tiempo de adición total de
aproximadamente 20 minutos). Hacia el final de la adición,
precipitó un producto sólido. Se ajustó el pH de la reacción a entre
6,8 y 7,0 y se calentó la mezcla resultante hasta la temperatura
ambiente con agitación. (El pH de la reacción fue ajustado de pH 9
a entre 6,8 y 7,0 usando ácido acético glacial).
Se agitó la suspensión resultante a temperatura
ambiente durante 1 h y se eliminó el etanol de la reacción a
presión reducida mediante un aparato de destilación de trayecto
corto. (Se usó un vacío de aproximadamente 40 mm de Hg para la
destilación a vacío, obteniéndose una temperatura máxima de 28ºC).
Se ajustó el pH de la reacción a entre 6,8 y 7,0 y se agitó la
mezcla resultante durante 2 h en un baño de
hielo-agua. Se filtró la mezcla a través de un
embudo de vidrio sinterizado valorado grosero y se lavó el sólido
con agua destilada (5 x 60 ml). Se secó al aire el sólido recogido
y se secó entonces el sólido a vacío a 65ºC durante 12 h para
obtener tepoxalina bruta (13,09 g, 86,39% de rendimiento bruto, % en
peso de pureza por HPLC del 95,26%) como un sólido marrón.
c) Se cargó un matraz de tres cuellos y fondo
redondo de 250 ml equipado con una barra de agitación magnética y
un condensador con tepoxalina bruta (12,90 g). Se trató el producto
bruto con EtOAc (50 ml) y se calentó la suspensión resultante a
reflujo para producir una solución marrón obscura transparente. Se
filtró la solución caliente a través de celita y se lavó la celita
con EtOAc caliente (5 ml). (Cristalizó producto durante la
filtración). Se calentó el filtrado a reflujo para disolver el
producto que había cristalizado y se enfrió la mezcla lentamente
hasta la temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1,0 h y luego con refrigeración gracias a un baño
de hielo-agua durante 2 h. Se recogió el sólido
resultante por filtración y se lavó el producto con EtOAc helado (3
x 13 ml). Después de secar al aire, se secó el producto en horno a
70ºC durante 42 h para producir tepoxalina purificada (11,25 g) como
un sólido ligeramente marrón (recuperación del 87,21%, % en peso de
pureza por HPLC >99,9%).
Ejemplo de referencia
6
Se cargó un matraz de fondo redondo y un cuello
de 500 ml con una solución acuosa de
N-metilhidroxil-amina HCl (30 ml) y
tolueno (250 ml). Se equipó el matraz con una trampa
Dean-Stark y se destilaron aproximadamente 15 ml de
agua. Se substituyó la trampa Dean-Stark por un
aparato de destilación de trayecto corto y se destiló el resto del
tolueno. Se disolvió entonces el residuo resultante en etanol
anhidro (250 ml). El análisis de ^{1}H RMN dio una molaridad de
aproximadamente 0,83 M.
Claims (1)
1. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula III
donde R_{3} y R_{4} son
idénticos o diferentes y son individualmente seleccionados entre el
grupo consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
amino, acetamido, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo inferior,
alquiltío inferior, nitro, trifluorometilo u
omega-trifluorometilalcoxi inferior, o donde R_{3}
y R_{4}, tomados junto con el grupo fenilo al que están unidos,
forman un grupo naftilo o naftilo
substituido,
consistente en la reacción de un compuesto de
fórmula II
donde R_{3} y R_{4} son como se
ha descrito, con anhídrido succínico y una base de
alcóxido.
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