JPH09100278A - インドール誘導体の製造法 - Google Patents
インドール誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPH09100278A JPH09100278A JP25613795A JP25613795A JPH09100278A JP H09100278 A JPH09100278 A JP H09100278A JP 25613795 A JP25613795 A JP 25613795A JP 25613795 A JP25613795 A JP 25613795A JP H09100278 A JPH09100278 A JP H09100278A
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- Japan
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- acid
- formula
- substituted
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 骨粗鬆症治療薬として有用なインドール誘導
体の塩を簡便かつ効率的に合成するための製造法を提供
する。 【解決手段】 式Ｉの化合物と式IIの化合物とを酸の存
在下に反応させてインドール誘導体の塩を得る。 【化１】
体の塩を簡便かつ効率的に合成するための製造法を提供
する。 【解決手段】 式Ｉの化合物と式IIの化合物とを酸の存
在下に反応させてインドール誘導体の塩を得る。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は骨粗鬆症治療薬とし
て有用なインドール誘導体の塩の製造法に関するもので
ある。
て有用なインドール誘導体の塩の製造法に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】本発明のインドール誘導体が骨粗鬆症治
療薬として有用であることが知られている（ＷＯ９５／
１９３４３号公報）。
療薬として有用であることが知られている（ＷＯ９５／
１９３４３号公報）。
【０００３】しかしながら、該公報記載の方法では、目
的化合物を製造するにあたり、本製造法で使用している
原料化合物より３工程を要し、それぞれの工程において
単離操作を含んでいるため収率の低下が避けられない。
また、中間体が油状物質となる場合もあり、単離等の操
作上煩雑であったり、大量合成を実施するにあたり危険
性の高い禁水性試薬を使用しなければならない場合もあ
る。また、原料によっては、反応性が高く、精製による
除去の困難な副生成物が生じたりする場合もあり、より
効率的な製造法が求められていた。
的化合物を製造するにあたり、本製造法で使用している
原料化合物より３工程を要し、それぞれの工程において
単離操作を含んでいるため収率の低下が避けられない。
また、中間体が油状物質となる場合もあり、単離等の操
作上煩雑であったり、大量合成を実施するにあたり危険
性の高い禁水性試薬を使用しなければならない場合もあ
る。また、原料によっては、反応性が高く、精製による
除去の困難な副生成物が生じたりする場合もあり、より
効率的な製造法が求められていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は骨粗鬆
症治療薬として有用なインドール誘導体の塩を簡便かつ
効率的に合成するための製造法を提供することにある。
症治療薬として有用なインドール誘導体の塩を簡便かつ
効率的に合成するための製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化６】 〔式中、Ｒ1は、水素、低級アルキルまたは低級アルケ
ニルを表し、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、低
級アルキル、低級アルケニル、置換もしくは非置換のア
ラルキルまたは式：
ニルを表し、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、低
級アルキル、低級アルケニル、置換もしくは非置換のア
ラルキルまたは式：
【化７】 （式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素、
低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表すか、あるいはＲ5とＲ5が一緒になって、隣接する酸
素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複
素環基を表し、ｎは０〜６の整数を表す）で示される基
を表す〕で表される化合物と一般式（II）：
低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表すか、あるいはＲ5とＲ5が一緒になって、隣接する酸
素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複
素環基を表し、ｎは０〜６の整数を表す）で示される基
を表す〕で表される化合物と一般式（II）：
【化８】 〔式中、Ｒ6は、水素、低級アルキルまたは式：
【化９】 （式中、Ｒ9およびＲ10は、同一または異なって、水素
または低級アルキルを表すか、Ｒ9とＲ10が一緒になっ
て、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非
置換の脂環式複素環基を表し、ｍは２〜６の整数を表
す）で示される基を表し、Ｒ7およびＲ8は、同一または
異なって、水素、低級アルキル、脂環式アルキル、置換
もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の
複素環基を表すか、あるいはＲ7とＲ8が一緒になって、
隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換
の脂環式複素環基を表す〕で表される化合物とを酸の存
在下に反応させることを特徴とする一般式（III）：
または低級アルキルを表すか、Ｒ9とＲ10が一緒になっ
て、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非
置換の脂環式複素環基を表し、ｍは２〜６の整数を表
す）で示される基を表し、Ｒ7およびＲ8は、同一または
異なって、水素、低級アルキル、脂環式アルキル、置換
もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の
複素環基を表すか、あるいはＲ7とＲ8が一緒になって、
隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換
の脂環式複素環基を表す〕で表される化合物とを酸の存
在下に反応させることを特徴とする一般式（III）：
【化１０】 （式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前記と同義である）で表
されるインドール誘導体の塩の製造法を提供するもので
ある。
されるインドール誘導体の塩の製造法を提供するもので
ある。
【０００６】
【発明の実施の形態】以下、一般式（Ｉ）で表される化
合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物につい
ても同様である。
合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物につい
ても同様である。
【０００７】化合物（Ｉ）〜（III）の各基の定義にお
いて、低級アルキルとしては、直鎖または分岐状の炭素
数１〜８の、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル等が挙げられ、脂環式アルキルとして
は、炭素数３〜８の、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル等が挙げられる。アリールとして
は、フェニルまたはナフチルが挙げられ、低級アルケニ
ルとしては、直鎖または分岐状の炭素数２〜８の、例え
ば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、
イソブテニル等が挙げられる。アラルキルとしては、炭
素数７〜２０の、例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル、フェネチル、１，２−ジフェニルエチル、ナ
フチルメチル等があげられる。隣接する酸素原子と共に
形成される脂環式複素環基としては、例えば、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられ、隣
接する窒素原子と共に形成される脂環式複素環基として
は、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾ
リジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニ
ル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。複素
環基としては、上記脂環式複素環基のほか、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、
イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキ
サリニル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、プリニル等の芳香族複素環
基が挙げられる。
いて、低級アルキルとしては、直鎖または分岐状の炭素
数１〜８の、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル等が挙げられ、脂環式アルキルとして
は、炭素数３〜８の、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル等が挙げられる。アリールとして
は、フェニルまたはナフチルが挙げられ、低級アルケニ
ルとしては、直鎖または分岐状の炭素数２〜８の、例え
ば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、
イソブテニル等が挙げられる。アラルキルとしては、炭
素数７〜２０の、例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル、フェネチル、１，２−ジフェニルエチル、ナ
フチルメチル等があげられる。隣接する酸素原子と共に
形成される脂環式複素環基としては、例えば、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられ、隣
接する窒素原子と共に形成される脂環式複素環基として
は、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾ
リジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニ
ル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。複素
環基としては、上記脂環式複素環基のほか、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、
イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキ
サリニル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、プリニル等の芳香族複素環
基が挙げられる。
【０００８】隣接する酸素原子と共に形成される置換脂
環式複素環基、隣接する窒素原子と共に形成される置換
脂環式複素環基、置換複素環基、置換アリールおよび置
換アラルキルにおける置換基としては、同一または異な
って、置換数１〜３の、例えば、低級アルキル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アラルキ
ル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
カノイル、アロイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、モノ
あるいはジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、
置換もしくは非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニ
ル等が挙げられる。
環式複素環基、隣接する窒素原子と共に形成される置換
脂環式複素環基、置換複素環基、置換アリールおよび置
換アラルキルにおける置換基としては、同一または異な
って、置換数１〜３の、例えば、低級アルキル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アラルキ
ル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
カノイル、アロイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、モノ
あるいはジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、
置換もしくは非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジニ
ル等が挙げられる。
【０００９】置換基の定義において、低級アルキルおよ
び低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ
カルボニル、モノあるいはジ低級アルキルアミノにおけ
る低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であ
る。アラルキルは、前記アラルキルと同義であり、アロ
イルにおけるアリール部分は、前記アリールと同義であ
る。低級アルカノイルとしては、炭素数１〜７の、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル等が挙げられる。ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。置換フェニルに
おける置換基としては、同一または異なって、置換数１
〜３の、例えば、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、アラルキル、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイ
ル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、モノあるいはジ低級ア
ルキルアミノ、トリフルオロメチル等が挙げられ、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アラル
キル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、
アロイル、ハロゲン、およびモノあるいはジ低級アルキ
ルアミノは、前記と同義である。
び低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ
カルボニル、モノあるいはジ低級アルキルアミノにおけ
る低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であ
る。アラルキルは、前記アラルキルと同義であり、アロ
イルにおけるアリール部分は、前記アリールと同義であ
る。低級アルカノイルとしては、炭素数１〜７の、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル等が挙げられる。ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。置換フェニルに
おける置換基としては、同一または異なって、置換数１
〜３の、例えば、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、アラルキル、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイ
ル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、モノあるいはジ低級ア
ルキルアミノ、トリフルオロメチル等が挙げられ、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アラル
キル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、
アロイル、ハロゲン、およびモノあるいはジ低級アルキ
ルアミノは、前記と同義である。
【００１０】酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、グリオキシル酸、ア
スパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が
挙げられる。また、塩としては、上記各種酸の塩が挙げ
られる。
硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、グリオキシル酸、ア
スパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が
挙げられる。また、塩としては、上記各種酸の塩が挙げ
られる。
【００１１】以下に、本発明を詳細に説明する。原料化
合物のうち、化合物（Ｉ）は、テトラヘドロン レター
ズ（Tetrahedron Letters） 28, 5651 (1987) に記載
の方法、またはそれに準じた方法にて得ることができ
る。また、化合物（II）は、ジャーナル オブ ジ ア
メリカンケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. So
c.） 67, 423 (1945) またはジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリィ（J. Med. Chem.） 32, 1681 (19
89)に記載の方法、またはそれに準じた方法にて得るこ
とができる。
合物のうち、化合物（Ｉ）は、テトラヘドロン レター
ズ（Tetrahedron Letters） 28, 5651 (1987) に記載
の方法、またはそれに準じた方法にて得ることができ
る。また、化合物（II）は、ジャーナル オブ ジ ア
メリカンケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. So
c.） 67, 423 (1945) またはジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリィ（J. Med. Chem.） 32, 1681 (19
89)に記載の方法、またはそれに準じた方法にて得るこ
とができる。
【００１２】化合物（III）の塩は、化合物（II）と化
合物（II）に対して１〜１.５当量の化合物（Ｉ）と
を、化合物（II）に対して１.１〜１０当量、好ましく
は１.１〜５当量の塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、およびトルエンスルホン酸等の酸存在下、溶媒中で
反応させることにより得ることができる。化合物（Ｉ）
におけるＲ2、Ｒ3に関して、アラルキルとして好ましく
は、ベンズヒドリル、トリチル、が挙げられる。また、
式：
合物（II）に対して１〜１.５当量の化合物（Ｉ）と
を、化合物（II）に対して１.１〜１０当量、好ましく
は１.１〜５当量の塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、およびトルエンスルホン酸等の酸存在下、溶媒中で
反応させることにより得ることができる。化合物（Ｉ）
におけるＲ2、Ｒ3に関して、アラルキルとして好ましく
は、ベンズヒドリル、トリチル、が挙げられる。また、
式：
【化１１】 で示される基において好ましくは、ｎは０または１であ
り、例えば、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、
エトキシエチル、ベンジロキシメチル等が挙げられる。
り、例えば、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、
エトキシエチル、ベンジロキシメチル等が挙げられる。
【００１３】反応溶媒としては、非プロトン性溶媒（例
えば酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン等）、
プロトン性溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等）等が単独もしくは混合して使用され
る。
えば酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン等）、
プロトン性溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等）等が単独もしくは混合して使用され
る。
【００１４】反応は−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは
−５〜１０℃で行い、０.５〜７２時間で終了する。目
的化合物は、反応の進行に伴い結晶として析出するた
め、反応終了後、目的化合物は濾過により、簡単に単離
することができる。
−５〜１０℃で行い、０.５〜７２時間で終了する。目
的化合物は、反応の進行に伴い結晶として析出するた
め、反応終了後、目的化合物は濾過により、簡単に単離
することができる。
【００１５】上述した製造方法における目的化合物は、
有機合成化学で常用される精製法、例えば、再結晶等に
付して精製することができる。
有機合成化学で常用される精製法、例えば、再結晶等に
付して精製することができる。
【００１６】今回、本発明により、カップリング反応、
脱保護反応、及び塩形成による結晶化が一段階で行われ
ることが判明し、目的化合物を効率的に製造する方法が
確立された。さらに、反応の進行に伴って目的化合物が
結晶として析出することにより、副反応の進行を妨げる
ため、目的化合物を高純度で得ることができることから
も本反応はさらに有用である。
脱保護反応、及び塩形成による結晶化が一段階で行われ
ることが判明し、目的化合物を効率的に製造する方法が
確立された。さらに、反応の進行に伴って目的化合物が
結晶として析出することにより、副反応の進行を妨げる
ため、目的化合物を高純度で得ることができることから
も本反応はさらに有用である。
【００１７】以下に本発明の実施例および参考例を示
す。
す。
実施例１ １−{３−[ビス(４−ヒドロキシフェニル)メチル]−１
−(２−ジメチルアミノエチル)インドール−２−イルカ
ルボニル}−４−(２−クロロフェニル)ピペラジン メ
タンスルホン酸塩（化合物１） ４,４'−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）ベンズヒ
ドロール５００ｇ（１.３０mol）および１−（２−クロ
ロフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）インドール−２−イルカルボニル］ピペラジン６４
０ｇ（１.３０mol）をメタノール（２.５Ｌ）およびイ
ソプロパノール（２.５Ｌ）の混合溶媒に懸濁させ、０
℃でメタンスルホン酸６２５ｇ（６.５mol）を添加し
た。この混合物を−５〜５℃で２２時間撹拌した。析出
した結晶を濾取することにより、粗生成物９４０ｇ（含
量補正値７９８ｇ）を得た。得られた粗生成物８００ｇ
（含量補正値６７９ｇ）をメタノールから再結晶させる
ことにより、標記化合物（５８２ｇ，０.８７７mmol，
通算収率７４.６％）を得た。
−(２−ジメチルアミノエチル)インドール−２−イルカ
ルボニル}−４−(２−クロロフェニル)ピペラジン メ
タンスルホン酸塩（化合物１） ４,４'−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）ベンズヒ
ドロール５００ｇ（１.３０mol）および１−（２−クロ
ロフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）インドール−２−イルカルボニル］ピペラジン６４
０ｇ（１.３０mol）をメタノール（２.５Ｌ）およびイ
ソプロパノール（２.５Ｌ）の混合溶媒に懸濁させ、０
℃でメタンスルホン酸６２５ｇ（６.５mol）を添加し
た。この混合物を−５〜５℃で２２時間撹拌した。析出
した結晶を濾取することにより、粗生成物９４０ｇ（含
量補正値７９８ｇ）を得た。得られた粗生成物８００ｇ
（含量補正値６７９ｇ）をメタノールから再結晶させる
ことにより、標記化合物（５８２ｇ，０.８７７mmol，
通算収率７４.６％）を得た。
【００１８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐ
ｍ）：２.２６〜２.３０（１Ｈ，ｍ），２.４１（３
Ｈ，ｓ），２.５５〜２.６８（１Ｈ，ｍ），２.７０〜
２.９５（７Ｈ，ｍ），２.９５〜３.２０（２Ｈ，
ｍ），３.３０〜３.５０（３Ｈ，ｍ），３.６０〜３.７
５（１Ｈ，ｍ），３.８０〜３.９５（１Ｈ，ｍ），４.
３３〜４.４０（１Ｈ，ｍ），４.５５〜４.６４（１
Ｈ，ｍ），５.５０（１Ｈ，ｓ），６.５５〜６.７０
（４Ｈ，ｍ），６.８０〜７.１０（８Ｈ，ｍ），７.１
５〜７.３５（２Ｈ，ｍ），７.３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５，７.９Ｈｚ），７.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３
Ｈｚ），９.１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９.１９（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ），９.７０〜９.８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６１２，１５９５，１５１２，１
４５０，１２３１，１１５０cm-1 融点 １９７〜２００℃ 元素分析 Ｃ37Ｈ41ＣｌＮ4Ｏ6Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％）； ６３.０１ ５.８６ ７.９４ 実測値（％）； ６２.８９ ５.８７ ７.６５
ｍ）：２.２６〜２.３０（１Ｈ，ｍ），２.４１（３
Ｈ，ｓ），２.５５〜２.６８（１Ｈ，ｍ），２.７０〜
２.９５（７Ｈ，ｍ），２.９５〜３.２０（２Ｈ，
ｍ），３.３０〜３.５０（３Ｈ，ｍ），３.６０〜３.７
５（１Ｈ，ｍ），３.８０〜３.９５（１Ｈ，ｍ），４.
３３〜４.４０（１Ｈ，ｍ），４.５５〜４.６４（１
Ｈ，ｍ），５.５０（１Ｈ，ｓ），６.５５〜６.７０
（４Ｈ，ｍ），６.８０〜７.１０（８Ｈ，ｍ），７.１
５〜７.３５（２Ｈ，ｍ），７.３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５，７.９Ｈｚ），７.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３
Ｈｚ），９.１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９.１９（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ），９.７０〜９.８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６１２，１５９５，１５１２，１
４５０，１２３１，１１５０cm-1 融点 １９７〜２００℃ 元素分析 Ｃ37Ｈ41ＣｌＮ4Ｏ6Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％）； ６３.０１ ５.８６ ７.９４ 実測値（％）； ６２.８９ ５.８７ ７.６５
【００１９】実施例２ １−{３−[ビス(４−ヒドロキシフェニル)メチル]−１
−(２−ジメチルアミノエチル)インドール−２−イルカ
ルボニル}−４−(２−クロロフェニル)ピペラジン メ
タンスルホン酸塩（化合物１） ４,４’−ビス（メトキシメトキシ）ベンズヒドロール
２.０２ｇ（６.６４mmol）および１−（２−クロロフェ
ニル）−４−［１−（２−ジメルチアミノエチル）イン
ドール−２−イルカルボニル］ピペラジン２．２７ｇ
（５.５３mmol）をメタノール（１０.６ml）およびイソ
プロパノール（１０.６ml）の混合溶媒に懸濁させ、０
℃でメタンスルホン酸２.６６ｇ（２７.７mmol）を添加
した。この混合物を０〜５℃で２０時間撹拌した。析出
した結晶を濾取することにより、標記化合物を粗生成物
として４.２２ｇ（含量補正値３.６３ｇ，５.０４mmo
l，９１.１％）得た。ＮＭＲ、融点および元素分析につ
いては実施例１と同じデータが得られた。
−(２−ジメチルアミノエチル)インドール−２−イルカ
ルボニル}−４−(２−クロロフェニル)ピペラジン メ
タンスルホン酸塩（化合物１） ４,４’−ビス（メトキシメトキシ）ベンズヒドロール
２.０２ｇ（６.６４mmol）および１−（２−クロロフェ
ニル）−４−［１−（２−ジメルチアミノエチル）イン
ドール−２−イルカルボニル］ピペラジン２．２７ｇ
（５.５３mmol）をメタノール（１０.６ml）およびイソ
プロパノール（１０.６ml）の混合溶媒に懸濁させ、０
℃でメタンスルホン酸２.６６ｇ（２７.７mmol）を添加
した。この混合物を０〜５℃で２０時間撹拌した。析出
した結晶を濾取することにより、標記化合物を粗生成物
として４.２２ｇ（含量補正値３.６３ｇ，５.０４mmo
l，９１.１％）得た。ＮＭＲ、融点および元素分析につ
いては実施例１と同じデータが得られた。
【００２０】実施例３ １−{３−[ビス(４−ヒドロキシフェニル)メチル]−１
−(２−ジメチルアミノエチル)インドール−２−イルカ
ルボニル}−４−(２−クロロフェニル)ピペラジン メ
タンスルホン酸塩（化合物１） ４,４’−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）ベンズ
ヒドロール４.５１ｇ（１１.７mol）および１−（２−
クロロフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエ
チル）インドール−２−イルカルボニル］ピペラジン
４.０ｇ（９.７５mmol）をエタノール（４４ml）に懸濁
させ、５℃でメタンスルホン酸４.６８ｇ（４８.７mmo
l）を添加した。この混合物を０〜５℃で１８時間撹拌
した。析出した結晶を濾取することにより、標記化合物
を粗生成物として７.０３ｇ（含量補正値６.５４ｇ，
９.２８mmol，９５.１％）得た。ＮＭＲ、融点および元
素分析については実施例１と同じデータが得られた。
−(２−ジメチルアミノエチル)インドール−２−イルカ
ルボニル}−４−(２−クロロフェニル)ピペラジン メ
タンスルホン酸塩（化合物１） ４,４’−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）ベンズ
ヒドロール４.５１ｇ（１１.７mol）および１−（２−
クロロフェニル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエ
チル）インドール−２−イルカルボニル］ピペラジン
４.０ｇ（９.７５mmol）をエタノール（４４ml）に懸濁
させ、５℃でメタンスルホン酸４.６８ｇ（４８.７mmo
l）を添加した。この混合物を０〜５℃で１８時間撹拌
した。析出した結晶を濾取することにより、標記化合物
を粗生成物として７.０３ｇ（含量補正値６.５４ｇ，
９.２８mmol，９５.１％）得た。ＮＭＲ、融点および元
素分析については実施例１と同じデータが得られた。
【００２１】参考例１ ４,４’−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）ベンゾ
フェノン ４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン２０.０ｇ（９
３.４mmol）を塩化メチレン（２００ml）に懸濁させ、
ジヒドロピラン２３.６ｇ（２８１mmol）を添加した。
この混合物にピリジニウムパラトルエンスルホナート
１.１８ｇ（４.７mmol）を室温下で添加した後に、還流
条件下において１０時間撹拌した。室温まで冷却後、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。溶
媒を減圧下で留去した後、イソプロパノールから結晶化
させることにより、標記化合物（３０.３ｇ，７８.８mm
ol，８４.４％）を得た。
フェノン ４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン２０.０ｇ（９
３.４mmol）を塩化メチレン（２００ml）に懸濁させ、
ジヒドロピラン２３.６ｇ（２８１mmol）を添加した。
この混合物にピリジニウムパラトルエンスルホナート
１.１８ｇ（４.７mmol）を室温下で添加した後に、還流
条件下において１０時間撹拌した。室温まで冷却後、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。溶
媒を減圧下で留去した後、イソプロパノールから結晶化
させることにより、標記化合物（３０.３ｇ，７８.８mm
ol，８４.４％）を得た。
【００２２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）： １.５６〜２.０７（１２Ｈ，ｍ），３.５６〜
３.９３（４Ｈ，ｍ），５.３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.１H
z），７.００（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Hz），７.２７（４
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz） 融点 １０６〜１０９℃ ＥＩ−ＭＳ m/z ３８２（Ｍ+），Ｃ23Ｈ26Ｏ5＝３８
２
ｍ）： １.５６〜２.０７（１２Ｈ，ｍ），３.５６〜
３.９３（４Ｈ，ｍ），５.３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.１H
z），７.００（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Hz），７.２７（４
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz） 融点 １０６〜１０９℃ ＥＩ−ＭＳ m/z ３８２（Ｍ+），Ｃ23Ｈ26Ｏ5＝３８
２
【００２３】参考例２ ４,４’−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）ベンズ
ヒドロール ４,４’−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）ベンゾ
フェノン８００ｇ（２.０９mol）をメタノール（４.０
Ｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム５９.４ｇ
（１.５６mol）、水酸化カリウム１３.３ｇのメタノー
ル懸濁液（１.９Ｌ）を室温で添加した。この混合物を
３０℃で、４時間撹拌した。アセトン（０.８Ｌ）を添
加後、溶媒を減圧下に留去した。塩化メチレンに溶解
後、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で塩化メチレン溶液を乾燥させた。溶媒を減圧下で留去
した後、イソプロパノール−水から結晶化させることに
より、標記化合物（７６０ｇ，１.９８mol，９４.７
％）を得た。
ヒドロール ４,４’−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）ベンゾ
フェノン８００ｇ（２.０９mol）をメタノール（４.０
Ｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム５９.４ｇ
（１.５６mol）、水酸化カリウム１３.３ｇのメタノー
ル懸濁液（１.９Ｌ）を室温で添加した。この混合物を
３０℃で、４時間撹拌した。アセトン（０.８Ｌ）を添
加後、溶媒を減圧下に留去した。塩化メチレンに溶解
後、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で塩化メチレン溶液を乾燥させた。溶媒を減圧下で留去
した後、イソプロパノール−水から結晶化させることに
より、標記化合物（７６０ｇ，１.９８mol，９４.７
％）を得た。
【００２４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）： ２.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Hz），１.５６
〜２.０７（１２Ｈ，ｍ），３.５６〜３.９３（４Ｈ，
ｍ），５.３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.１Hz），５.７６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Hz），７.００（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８.７Hz），７.２７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Hz） 融点 ９７〜９９℃ 元素分析 Ｃ23Ｈ28Ｏ5として
ｍ）： ２.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Hz），１.５６
〜２.０７（１２Ｈ，ｍ），３.５６〜３.９３（４Ｈ，
ｍ），５.３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.１Hz），５.７６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Hz），７.００（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８.７Hz），７.２７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Hz） 融点 ９７〜９９℃ 元素分析 Ｃ23Ｈ28Ｏ5として
【００２５】
【発明の効果】本発明により、骨粗鬆症治療薬として有
用なインドール誘導体の塩を高純度で、簡便かつ効率的
に製造し提供することができる。
用なインドール誘導体の塩を高純度で、簡便かつ効率的
に製造し提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 久下 幸泰 大阪府河内長野市南貴望ヶ丘30−１−714 (72)発明者 河西 政次 神奈川県藤沢市鵠沼松ヶ岡３−12−15 (72)発明者 富岡 新二 和歌山県橋本市隅田町下兵庫690−４
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、水素、低級アルキルまたは低級アルケ
ニルを表し、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、低
級アルキル、低級アルケニル、置換もしくは非置換のア
ラルキルまたは式： 【化２】 （式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素、
低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表すか、あるいはＲ4とＲ5が一緒になって、隣接する酸
素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複
素環基を表し、ｎは０〜６の整数を表す）で示される基
を表す〕で表される化合物と一般式（II）： 【化３】 〔式中、Ｒ6は、水素、低級アルキルまたは式： 【化４】 （式中、Ｒ9およびＲ10は、同一または異なって、水素
または低級アルキルを表すか、Ｒ9とＲ10が一緒になっ
て、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非
置換の脂環式複素環基を表し、ｍは２〜６の整数を表
す）で示される基を表し、Ｒ7およびＲ8は、同一または
異なって、水素、低級アルキル、脂環式アルキル、置換
もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の
複素環基を表すか、あるいはＲ7とＲ8が一緒になって、
隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換
の脂環式複素環基を表す〕で表される化合物とを酸の存
在下に反応させることを特徴とする一般式（III）： 【化５】 （式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前記と同義である）で表
されるインドール誘導体の塩の製造法。 - 【請求項２】 酸を一般式（II）で表される化合物に対
して１.１〜５当量使用することを特徴とする請求項１
記載の製造法。 - 【請求項３】 酸として塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、乳酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
およびトルエンスルホン酸よりなる群から選択される酸
を用いて反応させることを特徴とする請求項２記載の製
造法。 - 【請求項４】 −５〜１０℃で反応させることを特徴と
する請求項３記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25613795A JPH09100278A (ja) | 1995-10-03 | 1995-10-03 | インドール誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25613795A JPH09100278A (ja) | 1995-10-03 | 1995-10-03 | インドール誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09100278A true JPH09100278A (ja) | 1997-04-15 |
Family
ID=17288424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25613795A Withdrawn JPH09100278A (ja) | 1995-10-03 | 1995-10-03 | インドール誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09100278A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6787651B2 (en) | 2000-10-10 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents |
| US7214704B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| US7223786B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-29 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| US7226942B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
-
1995
- 1995-10-03 JP JP25613795A patent/JPH09100278A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6787651B2 (en) | 2000-10-10 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents |
| US7214704B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| US7223786B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-29 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| US7226942B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20021203 |