BRPI0313342B1 - métodos para a preparação de compostos - Google Patents

Abstract

"método de preparação de compostos". a presente invenção refere-se a um método de preparação de composto de 3-halo-4,5-di-hidro-1 h-pirazol da fórmula (i), que compreende o contato com hx^ 1^ de composto de 4,5-di-hidro-1 h-pirazol diferente da fórmula (ii), em que x^ 1^ é halogênio e l, r, k e x^ 2^ são conforme definido no relatório descritivo. a presente invenção também descreve a preparação de compostos da fórmula (iii) em que x^ 1^, r^ 3^, r^ 6^, r^ 7^, r^ 8a^, r^ 8b^ e n são conforme definido no relatório descritivo.

Description

“MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS” Campo da Invenção A presente invenção refere-se a métodos para a preparação de composto conforme definidos no relatório descritivo.

Antecedentes da Invenção Existe na técnica uma necessidade de métodos adicionais para a preparação de 3-halo-4,5-diidro-1/-/-pirazóis. Estes compostos incluem intermediários úteis para a preparação de agentes de proteção de culturas, produtos farmacêuticos e outros produtos da química fina. Vários métodos foram descritos para a preparação de 3-halo-4,5-diidro-1H-pirazóis. J. P. Chupp, J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1377-1380, por exemplo, descreve a preparação de 3-cloro-4,5-diidro-1H-pirazol através do contato da oxopirazolidina correspondente com oxicloreto de fósforo. Μ. V. Gorelik et ai., Journal of Organic Chemistry U.S.S.R. 1985, 21, 773-781 (tradução em língua inglesa de Zhurnal Organicheskoi Khimii 1985, 21 (4), 851-859), descreve a preparação de 3-cloro-4,5-diidro-1H-pirazóis por meio de intermediários de sais de díazônio preparados a partir dos 3-amino-4,5-diidro-1 H-pirazóis correspondentes. K. K. Bach et al., Tetrahedron 1994, 50 (25), 7543-7556, descrevem a preparação de 3-cloro-4,5-diidro-1H-pirazol através da cicloadição dipolar de éster de acrilato com um intermediário cloreto de hidrazidoíla formado através da cloração descarboxilativa de uma hidrazona de ácido glioxílico utilizando /V-clorossuccinimida. Permanece a necessidade de métodos alternativos, particularmente, os de ampla generalidade de estruturas químicas e que sejam reagentes de custo relativamente baixo disponíveis comercialmente em quantidades industriais.

Descrição Resumida da Invenção A presente invenção refere-se a um método para a preparação de um composto 3-halo-4,5-diidro-1 H-pirazol de Fórmula I: I em que L é uma unidade de carbono opcionalmente substituída; - cada R é selecionado independentemente a partir de unidades de carbono opcionalmente substituídas; - k é um número inteiro de 0 a 4; e - X1 é halogênio. O método compreende o contato de um composto de 4,5-diidro-1H-pirazol da Fórmula II: Π em que X2 é 0S(0)mR1, OP(0)p(OR2)2 ou halogênio diferente de X1; - m é 1 ou 2; - p é 0 ou 1; - R1 é selecionado a partir de alquila e haloalquila; e fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de alquila e halogênio; e - cada R2 é selecionado independentemente a partir de alquila e haloalquila; e fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de alquila e halogênio; com um composto de fórmula HX1 em presença de um solvente apropriado. A presente invenção também se refere a um método para a preparação de um composto de Fórmula III; ΠΙ em que: - X1 é halogênio; - cada R3 é independentemente alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C4, haloalquenila C2-C4, haloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C6, halogênio, CN, N02, alcóxi Ci-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinila C1-C4, alquilsulfonila C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6, (alquila C1-C4)(cicloalquila C3-C6)-amino, alquilcarbonila C2-C4, alcoxicarbonila C2-C6, alquilaminocarbonila C2-C6, dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6; - Z é N ou CR5; - R5 é H ou R3; - R6 é CH3, F, Cl ou Br; - R7 é F, Cl, Br, I ou CF3; - R8a é alquila C1-C4; - R8b é H ou CH3; e - n é um número inteiro de 0 a 3; utilizando-se um composto de Fórmula Ia: Ia em que R4 é H ou uma unidade de carbono opcionalmente substituída.

Este método é caracterizado pela preparação do composto de Fórmula Ia (ou seja, subgênero da Fórmula I) através do método indicado acima.

Descricão Detalhada da Invenção Nas menções acima, a expressão “unidade de carbono” indica um radical no qual um átomo de carbono é conectado à cadeia principal do anel de 4,5-diidro-1H-pirazol. Como as unidades de carbono L e R (incluindo R4) são substituintes separados do centro reacional, eles podem englobar uma grande variedade de grupos baseados em carbono que podem ser preparados através de métodos modernos de química orgânica sintética. O método de acordo com a presente invenção é, geralmente, aplicável a uma ampla variedade de compostos de partida da Fórmula I e compostos de produto da Fórmula II. Os técnicos no assunto reconhecerão que certos grupos são sensíveis a haletos de hidrogênio e podem ser transformados sob as condições reacionais. Os técnicos no assunto também reconhecerão que certos grupos são básicos e podem formar sais com haletos de hidrogênio e, desta forma, o método de acordo com a presente invenção pode necessitar de haleto de hidrogênio adicional. “Unidade de carbono” inclui, portanto, alquila, alquenila e alquinila, que pode ser de cadeia linear ou ramificada. “Unidade de carbono” também inclui anéis carbocíclicos e heterocíclicos, que podem ser saturados, parcialmente saturados ou completamente insaturados. Além disso, os anéis insaturados podem ser aromáticos caso a regra de Hückel seja satisfeita. Os anéis carbocíclicos e heterocíclicos de uma unidade de carbono podem formar sistemas de anéis policíclicos que compreendem diversos anéis conectados entre si. A expressão “anel carbocíclico” indica um anel em que os átomos que formam a cadeia principal do anel são selecionados somente a partir de carbono. A expressão “anel heterocíclico” indica um anel em que pelo menos um dos átomos da cadeia principal do anel é diferente de carbono. “Carbocíclico saturado” indica um anel que possui uma cadeia principal que consiste de átomos de carbono ligados entre si por ligações simples; a menos que especificado em contrário, as valências de carbono restantes são ocupadas por átomos de hidrogênio. A expressão "sistema de anéis aromáticos” indica carbociclos e heterociclos totalmente insaturados nos quais pelo menos um anel em um sistema de anéis policíclicos é aromático. Aromático indica que cada um dos átomos do anel encontra-se essencialmente no mesmo plano e possui um orbital p perpendicular ao plano do anel e em que (4n + 2) π elétrons, em que n é 0 ou número inteiro positivo, são associados ao anel para atender à regra de Hückel. A expressão “sistema de anéis carbocíclicos aromáticos” inclui carbociclos totalmente aromáticos e carbociclos nos quais pelo menos um anel de um sistema de anéis policíclicos é aromático. A expressão “sistema de anéis carbocíclicos não-aromáticos” indica carbociclos totalmente saturados, bem como carbociclos parcial ou totalmente insaturados em que nenhum dos anéis no sistema de anéis é aromático. As expressões “sistema de anéis heterocíclicos aromáticos” e “anel heteroaromático” incluem heterociclos totalmente aromáticos e heterociclos em que pelo menos um anel de um sistema de anéis policíclicos é aromático. A expressão “sistema de anéis heterocíclicos não-aromáticos” indica heterociclos totalmente saturados, bem como heterociclos parcial ou totalmente insaturados em que nenhum dos anéis no sistema de anéis é aromático. O termo “arila” indica um anel ou sistema de anéis heterocíclicos ou carbocíclicos em que pelo menos um anel é aromático e o anel aromático fornece a conexão ao restante da molécula.

As unidades de carbono especificadas para L, R e R4 são opcionalmente substituídas. A expressão “opcionalmente substituída” com relação a estas unidades de carbono refere-se a unidades de carbono que não são substituídas ou contêm pelo menos um substituinte diferente de hidrogênio. Os substituintes opcionais ilustrativos incluem alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, hidroxicarbonila, formila, alquilcarbonila, alquenilcarbonila, alquinilcarbonila, alcoxicarbonila, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfínila, alquenilsuifinila, alquinilsulfinila, cicloalquilsulfinila, arilsulfinila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonilóxi, alcoxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino e ariloxicarbonilamino, cada qual adicionalmente opcionalmente substituído; e halogênio, ciano e nitro. Os substituintes adicionais opcionais são selecionados independentemente a partir de grupos tais como os ilustrados acima para os próprios substituintes, para gerar grupos substituintes adicionais para L, R e R4, tais como haloalquila, haloalquenila e haloalcóxi. Como um exemplo adicional, alquilamino pode ser adicionalmente substituído com alquila, gerando dialquilamino. Os substituintes podem também ser unidos entre si através da remoção figurativa de um ou dois átomos de hidrogênio de cada um dentre dois substituintes ou um substituinte e a estrutura molecular de sustentação e ligação dos radicais para produzir estruturas cíclicas e policíclicas fundidas ou anexas à estrutura molecular que sustenta os substituintes. Por exemplo, a união entre si de grupos hidróxi e metóxi adjacentes ligados a, por exemplo, um anel fenila, gera uma estrutura de dioxolano fundida que contém o grupo de ligação -0-CH2-0-, A união entre si de um grupo hidróxi e da estrutura molecular à qual é ligado pode gerar éteres cíclicos, incluindo epóxidos. Substituintes ilustrativos também incluem oxigênio que, quando ligado a carbono, forma uma função carbonila. De forma similar, enxofre, quando ligado a carbono, forma uma função tiocarbonila. Dentro de uma unidade de carbono L ou R, a união de substituintes entre si pode formar estruturas cíclicas e policíclicas. Também são ilustrativas das unidades de carbono L e R realizações em que pelo menos duas unidades R ou a unidade L e pelo menos uma unidade R, estão contidas no mesmo radical (ou seja, é formado um sistema de anéis). Como a unidade 4,5-diidropirazol constitui um anel, duas unidades R em posições vizinhas ou unidades L e R contidas no mesmo radical resultariam em um sistema de anéis bicíclicos ou policíclicos fundidos. Duas unidades R em posições geminais contidas no mesmo radical resultariam em um sistema de anéis espiro.

Da forma indicada no presente, “alquila”, utilizado isoladamente ou em palavras compostas tais como “alquiltio” ou “haloalquila”, inclui alquila de cadeia linear ou ramificada, tal como metila, etila, n-propila, /so-propila ou os diferentes isômeros butila, pentila ou hexiía. A expressão “1-2-alquila” indica que uma ou duas das posições disponíveis para aquele substituinte podem ser alquila e são selecionadas independentemente. “Alquenila” inclui alquenos de cadeia linear ou ramificada, tais como etenila, 1-propenila, 2-propenila e os diferentes isômeros butenila, pentenila e hexenila. “Alquenila” também inclui polienos, tais como 1,2-propadienila e 2,4-hexadienila. “Alquinila” inclui alquinas de cadeia linear ou ramificada, tais como etinila, 1-propinila, 2-propinila e os diferentes isômeros butinila, pentinila e hexinila. “Alquinila” pode também incluir unidades compostas de diversas ligações triplas, tais como 2,5-hexadiinila. “Alcóxi” inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, iso-propilóxi e os diferentes isômeros butóxi, pentóxi e hexilóxi. “Alquenilóxi” inclui unidades alquenilóxi ramificadas ou de cadeia linear. Exemplos de “alquenilóxi” incluem H2C=CHCH20, (CH3)2C=CHCH20, (CH3)CH=CHCH20, (CH3)CH=C(CH3)CH20 e CH2=CHCH2CH20. “Alquinilóxi” inclui unidades alquinilóxi ramificadas ou de cadeia linear. Exemplos de “alquinilóxi” incluem HC=CCH20, CH3C=CCH20 e CH3C=CCH2CH20. “Alquiltio” inclui unidades alquiltio de cadeia linear ou ramificada, tais como metiltio, etiltio e os diferentes isômeros propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio. “Alquilsulfiníla” inclui os dois enantiômeros de um grupo alquilsulfinila. Exemplos de “alquilsulfiníla” incluem CH3S(0), CH3CH2S(0), CH3CH2CH2S(0), (CH3)2CI-IS(0) e os diferentes isômeros butilsulfinila, pentilsulfinila e hexilsulfinila. Exemplos de “alquilsulfonila” incluem CH3S(0)2, CH3CH2S(0)2, CH3CH2CH2S(0)2, (CH3)2CHS(0)2 e os diferentes isômeros butilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila. “Alquílamino”, “alqueniltio”, “alquenilsulfinila”, “alquenilsulfonila”, “alquiniltio”, “alquinilsulfinila”, “alquinilsulfonila” e similares são definidos de forma análoga aos exemplos acima. Exemplos de “alquilcarbonila” incluem C(0)CH3, C(0)CH2CH2CH3 e C(0)CH(CH3)2. Exemplos de “alcoxicarbonila” incluem CH30C(=0), CH3CH20C(=0), CH3CH2CH20C(=0), (CH3)2CH0C(=0) e os diferentes isômeros butóxi ou pentoxicarbonila. “Cicloalquila” inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. O termo “cicloalcóxi” inclui os mesmos grupos ligados através de um átomo de hidrogênio, tais como ciclopentilóxi e cicloexilóxi. “Cicloalquilamino” indica que o átomo de nitrogênio amino é ligado a um radical cicloalquila e um átomo de hidrogênio e inclui grupos tais como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino e cicloexilamino. “(Alquil)(cicloalquil)-amino” indica um grupo cicloalquilamino em que o átomo de hidrogênio é substituído por um radical alquila; exemplos incluem grupos tais como (metil){ciclopropil)-amino, (butil)(ciclobutil)-amino, (propil)-ciclopentilamino, (metil)-cicloexilamino e similares. “Cicloalquenila” inclui grupos tais como ciclopentenila e cicloexenila, bem como grupos com mais de uma dupla ligação, tais como 1,3- e 1,4-cicloexadienila.

O termo “halogênio”, seja isoladamente ou em palavras compostas tais como “haloalquila”, inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. A expressão “1-2-halogênio” indica que uma ou duas das posições disponíveis para aquele substituinte podem ser halogênio e são selecionadas independentemente. Além disso, quando utilizado em palavras compostas tais como “haloalquila”, dita alquila pode ser parcial ou totalmente substituída com átomos de halogênio que podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos de “haloalquila” incluem F3C, CICH2, CF3CH2 e CF3CCI2. O número total de átomos de carbono em um grupo substituinte é indicado pelo prefixo “Ci-Cj”, em que i e j são, por exemplo, números de 1 a 3; alquila C-i-C3, por exemplo, designa metila até propila.

Embora não haja limite definido para os tamanhos das Fórmulas I e II apropriados para os processos de acordo com a presente invenção, tipicamente a Fórmula II compreende de 4 a 100, mais comumente de 4 a 50 e, ainda mais comumente, de 4 a 25 átomos de carbono e de 3 a 25, mais comumente de 3 a 15 e, ainda mais comumente, de 3 a 10 heteroátomos. Os heteroátomos são comumente selecionados a partir de halogênio, oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo. Dois heteroátomos nas Fórmulas I e II são os átomos de nitrogênio de anel diidropirazol; X1 é halogênio e X2 conterá pelo menos um heteroátomo.

Embora não haja limite definido para o tamanho de L e R (incluindo R4), as unidades alquila opcionalmente substituídas em L e R (incluindo R4) incluem comumente de 1 a 6 átomos de carbono, mais comumente de 1 a 4 átomos de carbono e, ainda mais comumente, de 1 a 2 átomos de carbono na cadeia alquila. As unidades alquenila e alquinila opcionalmente substituídas em L e R (incluindo R4) incluem comumente de 2 a 6 átomos de carbono, mais comumente de 2 a 4 átomos de carbono e, ainda mais comumente, de 2 a 3 átomos de carbono na cadeia alquenila ou alquinila.

Também não existe limite definido para o tamanho dos grupos relacionados para R1 e R2, mas alquila, incluindo derivados tais como alcóxi e haloalquila, é comumente Ci-C6, mais comumente C1-C4 e, ainda mais comumente, Ci-C2.

Conforme indicado acima, as unidades de carbono L, R e R4 podem ser (dentre outras) um anel ou sistema de anéis aromáticos. Exemplos de anéis ou sistemas de anéis aromáticos incluem um anel fenila, anéis heteroaromáticos com 5 ou 6 membros, sistemas de anéis carbobicíclicos fundidos com 8, 9 ou 10 membros aromáticos e sistemas de anéis heterobicíclicos fundidos com 8, 9 ou 10 membros aromáticos, em que cada anel ou sistema de anéis é opcionalmente substituído. A expressão “opcionalmente substituído” em relação a essas unidades de carbono L e R refere-se a unidades de carbono que não são substituídas ou contêm pelo menos um substituinte diferente de hidrogênio. Estas unidades de carbono podem ser substituídas com tantos substituintes opcionais quantos puderem ser acomodados através da substituição de um átomo de hidrogênio com um substituinte diferente de hidrogênio sobre qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Comumente, a quantidade de substituintes opcionais (quando presentes) varia de 1 a 4. Exemplo de fenila opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes é o anel ilustrado como U-1 na Ilustração 1, em que Rv é qualquer substituinte diferente de hidrogênio e r é um número inteiro de 0 a 4. Exemplos de sistemas de anéis carbobicíclicos fundidos com 8, 9 ou 10 membros aromáticos opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes incluem um grupo naftila opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes ilustrados como U-85 e um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftila opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes ilustrados como U-86 na Ilustração 1, em que Rv é qualquer substituinte e r é um número inteiro de 0 a 4. Exemplos de anéis heteroaromáticos com 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes incluem os anéis U-2 até U-53 exibidos na Ilustração 1 em que Rv é qualquer substituinte e r é um número inteiro de 1 a 4. Exemplos de sistemas de anéis heterobicíclicos fundidos com 8, 9 ou 10 membros aromáticos opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes incluem U-54 até U-84 exibidos na Ilustração 1 em que Rv e qualquer substituinte e r é um número inteiro de 0 a 4. Outros exemplos de L e R incluem um grupo benzila opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes ilustrados como U-87 e um grupo benzoíla opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes exibidos como U-88 na Ilustração 1, em que Rv é qualquer substituinte e r é um número inteiro de 0 a 4.

Embora os grupos Rv sejam exibidos nas estruturas U-1 até U-85, observa-se que eles não necessitam estar presentes, pois são substituintes opcionais. Os átomos de nitrogênio que necessitam de substituição para preencher a sua valência são substituídos com H ou Rv. Observa-se que alguns grupos U somente podem ser substituídos com menos de quatro grupos Rv (por exemplo, U-14, U-15, U-18 até U-21 e U-32 até U-34 somente podem ser substituídos com um Rv). Observa-se que, quando o ponto de ligação entre (Rv)r e o grupo U for ilustrado como flutuante, (Rv)r pode ser ligado a qualquer átomo de carbono ou átomo de nitrogênio disponível do grupo U. Observa-se que, quando o ponto de ligação sobre o grupo U for ilustrado como flutuante, o grupo U pode ser ligado ao restante das Fórmulas I e II através de qualquer carbono disponível do grupo U por substituição de um átomo de hidrogênio.

Ilustração 1 u-il U-12 0-13 0-16 U-15 Conforme indicado acima, as unidades de carbono L, R e R4 podem ser (dentre outras) anéis heterocíclicos e carbocíclicos saturados ou parcialmente saturados, que podem ser ainda opcionalmente substituídos. A expressão “opcionalmente substituído” em relação a essas unidades de carbono L e R refere-se a unidades de carbono que não são substituídas ou contêm pelo menos um substituinte diferente de hidrogênio. Estas unidades de carbono podem ser substituídas com tantos substituintes opcionais quantos puderem ser acomodados através da substituição de um átomo de hidrogênio com um substituinte diferente de hidrogênio sobre qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Comumente, a quantidade de substituintes opcionais (quando presentes) varia de 1 a 4. Exemplos de anéis carbocíclicos saturados ou parcialmente saturados incluem cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituído e cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituído. Exemplos de anéis heterocíclicos saturados ou parcialmente saturados incluem anéis heterocíclicos não-aromáticos com 5 ou 6 membros que incluem opcionalmente 1 ou 2 membros de anéis selecionados a partir do grupo que consiste em C(=0), SO ou S(0)2, opcionalmente substituídos. Exemplos dessas unidades de carbono L e R incluem as ilustradas como G-1 até G-35 na Ilustração 2. Observa-se que, quando o ponto de ligação sobre esses grupos G for ilustrado como flutuante, o grupo G pode ser ligado ao restante das Fórmulas I e II através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível do grupo G por substituição de um átomo de hidrogênio. Os substituintes opcionais podem ser ligados a qualquer carbono ou nitrogênio disponível através da substituição de um átomo de hidrogênio (ditos substituintes não são exibidos na Ilustração 2 pois são substituintes opcionais). Observa-se que, quando G compreender um anel selecionado a partir de G-24 até G-31, G-34 e G-35, Q2 pode ser selecionado a partir de O, S, NH ou N substituído.

Ilustração 2 Observa-se que as unidades de carbono L, R e R4 podem ser opcionalmente substituídas. Conforme observado acima, as unidades de carbono L e R podem comumente compreender, dentre outros grupos, um grupo U ou grupo G ainda opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes. Desta forma, as unidades de carbono L e R podem compreender um grupo U ou um grupo G selecionado a partir de U-1 até U-88 ou G-1 até G-35 e adicionalmente substituído por substituintes adicionais que incluem de 1 a 4 grupos U ou G (que podem ser idênticos ou diferentes) com o grupo U ou G central e grupos U ou G substituintes ainda opcionalmente substituídos. São de especial importância as unidades de carbono L que compreendem um grupo U opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes adicionais. L pode ser, por exemplo, o grupo U-41.

Conforme exibido no Esquema 1, segundo o método de acordo com a presente invenção, um 4,5-diidro-1H-pirazol de Fórmula II é colocado em contato com HX1 para formar um composto 3-halo-4,5-diidro-1/-/-pirazol de Fórmula I diferente. P CAI ICM Λ Ί Π 1 em que L, R, X1, X2 e k são conforme descritos na descrição resumida da invenção. A reação é conduzida em um solvente apropriado. Para melhores resultados, o solvente deverá ser não-nucleofílico, relativamente inerte para HX1 e capaz de dissolver o composto de Fórmula II. Os solventes apropriados incluem dibromometano, diclorometano, ácido acético, acetato de etila e acetonitrila. A reação pode ser conduzida à pressão atmosférica ou próximo desta ou acima da pressão atmosférica em um recipiente de pressão. O material de partida HX1 pode ser adicionado na forma de um gás à mistura reacional que contém o composto de Fórmula II e solvente. Quando X2 no composto de Fórmula II for um halogênio tal como Cl, a reação é preferencialmente conduzida de tal forma que o HX2 gerado pela reação seja removido através de aspersão ou outro meio apropriado. Alternativamente, o material de partida HX1 pode ser dissolvido em primeiro lugar em um solvente inerte no qual seja altamente solúvel (tal como ácido acético) antes do contato com o composto de Fórmula II, puro ou em solução. Além disso, quando X2 no composto de Fórmula II for um halogênio tal como Cl, substancialmente mais de um equivalente de HX1 (por exemplo, 4 a 10 equivalentes) é tipicamente necessário, dependendo do nível de conversão desejado. Um equivalente de HX1 pode fornecer alta conversão quando X2 for 0S(0)mR1 ou 0P(0)p(0R2)2, mas, quando o composto de Fórmula II compreender pelo menos uma função básica (tal como heterociclo que contém nitrogênio), mais de um equivalente de HX1 é tipicamente necessário. A reação pode ser conduzida entre cerca de 0 e 100°C, mais convenientemente próximo da temperatura ambiente (por exemplo, cerca de 10 a 40°C) e, de preferência, entre cerca de 20 e 30°C. A adição de um catalisador de ácido de Lewis (tal como brometo de alumínio para a preparação da Fórmula I em que X1 é Br) pode facilitar a reação. O produto de Fórmula I é isolado através dos métodos habituais conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem extração, destilação e cristalização.

Para o método de acordo com a presente invenção, os compostos de partida preferidos incluem compostos de Fórmula II em que m é 2 e p é 1. Também são preferidos compostos de partida de Fórmula II em que X2 é halogênio ou 0S(0)mR1 (especialmente em que m é 2). São de maior preferência os compostos de partida de Fórmula II em que X2 é Cl ou 0S(0)mR1, m é 2 e R1 é alquila C1-C6, CF3 ou fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de alquila C1-C4 e, de maior preferência, R1 é alquila C1-C2, fenila ou 4-metilfeníla. Os métodos particularmente preferidos de acordo com a presente invenção incluem aqueles que utilizam um composto de partida de Fórmula II em que X2 é Cl ou 0S(0)2R1 e R1 é metila, fenila ou 4-metilfenila. Os métodos especialmente preferidos de acordo com a presente invenção incluem aqueles que utilizam um composto de partida de Fórmula II em que X2 é Cl ou 0S(0)2R1 e R1 é fenila ou 4-metilfenila.

Para o método de acordo com a presente invenção, os compostos de produtos preferidos incluem compostos de Fórmula I em que X1 é Cl, Br ou I. Os compostos de produtos mais preferidos incluem compostos de Fórmula I em que X1 é Cl ou Br. Os compostos de produtos de maior preferência incluem compostos de Fórmula I em que X1 é Br. Realizações particularmente úteis do método de acordo com a presente invenção incluem a preparação de um composto de Fórmula I em que X1 é Cl ou Br a partir de um composto de Fórmula II em que X2 é 0S(0)2R1, em que R1 é, por exemplo, metila, fenila ou 4-metilfenila, de maior preferência, fenila ou 4-metilfenila.

Os métodos preferidos de acordo com a presente invenção incluem o método em que o composto de partida de Fórmula II é a Fórmula lia e o composto de produto de Fórmula I é a Fórmula Ia conforme exibido no Esquema 2 abaixo.

Esquema 2 Ha Ia em que X1 e X2 são conforme descritos para as Fórmulas I e II; - cada R3 é independentemente alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C4, haloalquenila C2-C4, haloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C6, halogênio, CN, NO2, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C-1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinila C1-C4, alquilsulfonila C1-C4, alquilamino C-i^, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6, (alquila C1-C4) (cicloalquila C3-C6)-amino, alquilcarbonila C2-C4, alcoxicarbonila C2-C6, alquilaminocarbonila C2-C6, dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6, - R4 é H ou uma unidade carbono opcionalmente substituída; - Z é N ou CR5; - R5 é H ou R3; e - n é um número inteiro selecionado de 0 a 3.

Os técnicos no assunto reconhecerão que a Fórmula Ia é um subgênero da Fórmula I e a Fórmula lia é um subgênero da Fórmula II.

Embora uma ampla variedade de unidades de carbono opcionalmente substituídas conforme já descrito seja útil como R4 em ésteres de Fórmula Ia para o método do Esquema 2, R4 é comumente um radical que contém até 18 átomos de carbono e selecionado a partir de alquila, alquenila e alquinila; e benzila e fenila, cada qual opcionalmente substituído por alquila e halogênio. De preferência, R4 é alquila C1-C4.

Merece observação o método exibido no Esquema 2, em que Z é N, n é 1 e R3 é Cl ou Br e está localizado na posição 3. Também merece observação o método exibido no Esquema 2, em que X2 é halogênio ou 0S(0)2R1, particularmente, em que R1 é metila, fenila ou 4-metilfenila. Também merece observação o método exibido no Esquema 2 em que X1 é Br ou Cl e, mais especificamente, X1 é Br. Merece observação específica o método exibido no Esquema 2 em que X1 é Br, X2 é Cl ou OS(0)mR1, m é 2 e R1 é fenila ou 4-metilfenila.

Quando uma funcionalidade básica estiver presente no composto de Fórmula lia (por exemplo, Z é N e/ou R3 é alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino ou (alquil)(cicloalquil)-amino), tipicamente mais de um equivalente de HX1 é necessário para conversão satisfatória, mesmo quando X2 for 0S(0)mR1 ou OP(0)p(OR2)2. Quando Z for N, R3 for diferente de alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino e (alquil)(cicloalquil)-amino e X2 for S(0)2R1 na Fórmula lia, obtém-se uma excelente conversão utilizando-se até 1,5 a 2 equivalentes de HX1.

Os compostos de partida de Fórmula II em que X2 é halogênio podem ser preparados a partir de compostos correspondentes de Fórmula I conforme exibido no Esquema 3.

Esquema 3 Halogenação 1 II em que X2 é halogênio e L, R e k são conforme definidos anteriormente. O tratamento de um composto de Fórmula I com um reagente halogenante, normalmente na presença de um solvente, gera o composto halo correspondente de Fórmula II. Os reagentes halogenantes que podem ser utilizados incluem oxialetos de fósforo, trialetos de fósforo, pentaletos de fósforo, cloreto de tionila, dialotrialquilfosforanos, dialodifenilfosforanos, cloreto de oxalila, fosgênio, tetrafluoreto de enxofre e trifluoreto de (dietilamino)-enxofre. São preferidos oxialetos e pentaletos de fósforo. Para se obter uma conversão completa, deverão ser utilizados pelo menos 0,33 equivalentes de oxialeto de fósforo contra o composto de Fórmula 1 (ou seja, a razão molar entre oxialeto de fósforo e a Fórmula 1 é de pelo menos 0,33), preferencialmente, cerca de 0,33 a 1,2 equivalentes. Para se obter uma conversão completa, pelo menos 0,20 equivalentes de pentaleto de fósforo contra o composto de Fórmula 1 deverão ser utilizados, preferencialmente, cerca de 0,20 a 1,0 equivalentes. Os solventes típicos para esta halogenação incluem alcanos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, clorobutano e similares, solventes aromáticos tais como benzeno, xileno, clorobenzeno e similares, éteres tais como tetrahidrofurano, para-dioxano dietiléter e similares, e solventes apróticos polares tais como acetonitrila, /V,/V-dimetilformamida e similares. Opcionalmente, pode ser adicionada uma base orgânica, tal como trietilamina, piridina, A/,A/-dimetilanilina ou similares. A adição de um catalisador, tal como Λ/,/V-dimetilformamida, também é uma opção. É preferido o processo no qual o solvente é acetonitrila e uma base é ausente. Tipicamente, nem base, nem catalisador, são necessários ao utilizar-se o solvente acetonitrila. O processo preferido é conduzido através da mistura do composto de Fórmula 1 em acetonitrila. O reagente halogenante é adicionado em seguida por um tempo conveniente e a mistura é mantida em seguida à temperatura desejada até completar-se a reação. A temperatura reacional encontra-se tipicamente entre cerca de 20°C até o ponto de ebulição de acetonitrila e o tempo reacional é tipicamente de menos de 2 horas. A massa reacional é neutralizada em seguida com uma base inorgânica, tal como bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares, ou uma base orgânica, tal como acetato de sódio. O produto desejado, um composto de Fórmula II, pode ser isolado através de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem extração, cristalização e destilação.

Conforme exibido no Esquema 4, os compostos de partida de Fórmula II ém que R1 é 0S(0)mR1 ou 0P(0)p(0R2)2 podem ser preparados de forma similar a partir de compostos correspondentes de Fórmula 1 através de contato com X3S(0)mR1 (2) ou X3P(0)p(0R2)2 (3), respectivamente, em que X3 é um grupo de partida de reação nucleofílica. Haletos tais como Cl são particularmente úteis para X3. Também é útil para X3S(0)mR1 que X3 seja 0S(0)mR1 (ou seja, a Fórmula 2 é R1S(0)m0S(0)mR1); X3 sendo 0S(0)mR1 é particularmente útil quando R1 for CF3. Em vista da acessibilidade sintética e custo relativamente baixo, geralmente, se prefere que X3 seja Cl.

Esquema 4 i 0 em que X2 é 0S(0)mR1 ou 0P(0)p(0R2)2, X3 é um grupo de partida e L, R, R1, k, m e p são conforme definidos anteriormente.

Neste método, o composto de Fórmula 1 é colocado em contato com um composto de Fórmula 2 (quando X2 for 0S(0)mR1) ou de Fórmula 3 (quando X2 for 0P(0)p(0R2)2), tipicamente na presença de um solvente e de uma base. Os solventes apropriados incluem diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrila e similares. As bases apropriadas incluem aminas terciárias (tais como trietilamina e A/,/\/-diisopropiletilamina) e bases iônicas, tais como carbonato de potássio e similares. Uma amina terciária é preferida como base. Pelo menos um equivalente (preferencialmente, um pequeno excesso, tal como de 5 a 10%) do composto de Fórmula 2 ou Fórmula 3 e a base relativa ao composto de Fórmula 1 é, geralmente, utilizado para gerar uma conversão completa. A reação é tipicamente conduzida sob uma temperatura entre cerca de -50°C e o ponto de ebulição do solvente, mais comumente, entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente (ou seja, cerca de 15 a 30°C). A reação é tipicamente completa entre cerca de 2 horas a vários dias; o andamento da reação pode ser monitorado por métodos conhecidos dos técnicos no assunto, tais como cromatografia de camada fina e análise do espectro de NMR 1H. A mistura reacional é trabalhada em seguida, tal como através de lavagem com água, secagem da fase orgânica e evaporação do solvente. O produto desejado, um composto de Fórmula II, pode ser isolado através de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem extração, cristalização e destilação.

Como a Fórmula lia é um subgênero da Fórmula II, os compostos de Fórmula lia podem ser preparados a partir de compostos correspondentes de Fórmula 1a, que é um subgênero de Fórmula 1, através dos métodos já descritos para os Esquemas 3 e 4.

Ila em que R3, R4, Z e n são conforme definidos para a Fórmula Ila.

Os compostos de Fórmula 1 podem ser preparados através de uma grande variedade de metodologias sintéticas modernas conhecidas dos técnicos no assunto. Os compostos de Fórmula 1a podem ser preparados, por exemplo, a partir de compostos das Fórmulas 4 e 5, conforme descrito no Esquema 5.

Esquema 5 4 em que R3, R4, Z e n são conforme definidos para a Fórmula J Ia.

Neste método, um composto de hidrazina de Fórmula 4 é colocado em contato com um composto de Fórmula 5 (pode-se utilizar éster de fumarato ou éster de maleato ou uma mistura destes) na presença de uma base e um solvente. A base é tipicamente um sal de alcóxido metálico, tal como metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, íerc-butóxido de potássio, ferc-butóxido de lítio e similares. Mais de 0,5 equivalentes de base contra o composto de Fórmula 4 deverão ser utilizados, preferencialmente, de 0,9 a 1,3 equivalentes. Mais de 1,0 equivalente do composto de Fórmula 5 deverão ser utilizados, preferencialmente, de 1,0 a 1,3 equivalentes. Podem ser utilizados solventes orgânicos próticos polares e apróticos polares, tais como álcoois, acetonitrila, tetrahidrofurano, Λ/,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e similares. Os solventes preferidos são álcoois tais como metanol e etanol. Prefere-se especialmente que o álcool seja o mesmo que compõe o éster de fumarato ou maleato e a base de alcóxido. A reação é tipicamente conduzida através da mistura do composto de Fórmula 4 e da base no solvente. A mistura pode ser aquecida ou resfriada até uma temperatura desejada e o composto de Fórmula 5 é adicionado ao longo de um período de tempo. Tipicamente, as temperaturas reacionais encontram-se entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente utilizado. A reação pode ser conduzida sob uma pressão maior que a atmosférica, a fim de aumentar o ponto de ebulição do solvente. São geralmente preferidas temperaturas entre cerca de 30 e 90°C. O tempo de adição pode ser tão rápido quanto o permitido pela transferência de calor. Os tempos de adição típicos encontram-se entre 1 minuto e 2 horas. A temperatura reacional e o tempo de adição ideais variam dependendo das identidades dos compostos de Fórmula 4 e de Fórmula 5. Após a adição, a mistura reacional pode ser mantida por algum tempo à temperatura reacional. Dependendo da temperatura reacional, o tempo de espera necessário pode ser de 0 a 2 horas. Os tempos de espera típicos são de 10 a 60 minutos. A massa reacional pode ser acidulada em seguida através da adição de um ácido orgânico, tal como ácido acético e similares, ou um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares. Dependendo das condições reacionais e dos meios de isolamento, a função -C02R4 no composto de Fórmula 1a pode ser hidrolisada em -C02H; a presença de água na mistura reacional, por exemplo, pode promover essa hidróiise. Caso seja formado ácido carboxílico (-C02H), ele pode ser convertido de volta em -C02R4 em que R4 é, por exemplo, alquila C1-C4, utilizando-se métodos de esterificação bem conhecidos no estado técnica. O produto desejado, um composto de Fórmula 1a, pode ser isolado através de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, tais como cristalização, extração ou destilação.

Acredita-se que os técnicos no assunto, utilizando a descrição acima, possam utilizar a presente invenção até o máximo possível. Os Exemplos a seguir devem, portanto, ser interpretados como meramente ilustrativos e não-limitadores da descrição de nenhuma forma. As etapas dos Exemplos dados a seguir ilustram um procedimento para cada etapa em uma transformação sintética geral e o material de partida para cada etapa pode não haver sido necessariamente preparado através de uma realização preparativa específica cujo procedimento é descrito em outros Exemplos ou Etapas. Os percentuais são em peso, exceto os das misturas de solventes cromatográficos ou quando indicado em contrário. As partes e percentuais das misturas de solventes cromatográficos são em volume, a menos que indicado em contrário. Os espectros de NMR 1FI são relatados em ppm a partir de tetrametilsilano; “s” indica simples (singlet), “d” indica duplo (doublet), “t” indica triplo (triplet), “q” indica quádruplo (quartet), “m” indica múltiplo (multiplet), “dd” indica dupla de duplas (doublet de doublets), “dt” indica dupla de triplas (doublet de triplets) e “br s” indica simples (singlet) amplo.

Exemplo 1 Preparação de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-diidro-1 H-pirazol-5-Carboxilato de Etila Através da Substituição de Cloro Por Bromo Etapa A: Preparação de 2-(3-cloro-2-piripinil)-5-oxo-3-pirazolipino- CARBOXILATQ DE ETILA

Um frasco de 2 litros com 4 bocas equipado com agitador mecânico, termômetro, funil de adição, condensador de refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com etanol absoluto (250 ml) e uma solução etanólica de etóxido de sódio (21%, 190 ml, 0,504 mol). A mistura foi aquecida até refluxo a cerca de 83°C. Ela foi tratada em seguida com 3-cloro-2-(1/-/)-piridinona hidrazona (68,0 g, 0,474 mol). A mistura foi novamente aquecida até refluxo por um período de 5 minutos. A calda amarela foi então tratada gota a gota com maleato de dietila (88,0 ml, 0,544 mol) por um período de 5 minutos. A velocidade de refluxo aumentou notadamente durante a adição. Ao final da adição, todo o material de partida havia se dissolvido. A solução vermelha alaranjada resultante foi mantida sob refluxo por 10 minutos. Após resfriamento a 65°C, a mistura reacional foi tratada com ácido acético glacial (50,0 ml, 0,873 mol). Formou-se um precipitado. A mistura foi diluída em água (650 ml), causando a dissolução do precipitado. A solução laranja foi resfriada em banho de gelo. O produto começou a precipitar-se a 28°C. A calda foi mantida a cerca de 2°C por 2 horas. O produto foi isolado através de filtragem, lavado com etanol aquoso (40%, 3 x 50 ml) e seco em ar em seguida sobre o filtro por cerca de 1 hora. O composto de produto do título foi obtido na forma de um pó laranja claro altamente cristalino (70,3 g, rendimento de 55%). Nenhuma impureza significativa foi observada através de NMR 1H. NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,22 (t, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1 H), 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).

Etapa B: Preparação de 3-cloro-1-(3-cloro-2-piripinil)-4.5-diidro-1H- pirazol-5-carboxilato de etila A um frasco de 2 litros com 4 bocas equipado com agitador mecânico, termômetro, condensador de refluxo e entrada de nitrogênio, carregou-se acetonitrila (1000 ml), 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato de etila (ou seja, o produto da Etapa A) (91,0 g, 0,337 mol) e oxicloreto de fósforo (35,0 ml, 0,375 mol). Mediante adição do oxicloreto de fósforo, a mistura autoaqueceu-se de 22 para 25°C e formou-se um precipitado. A calda amarela clara foi aquecida até refluxo a 83°C por um período de 35 minutos, mediante o qual o precipitado dissolveu-se. A solução laranja resultante foi mantida sob refluxo por 45 minutos, mediante o qual tornou-se preta esverdeada. O condensador de refluxo foi substituído com uma cabeça de destilação e 650 ml de solvente foram removidos através de destilação. Um segundo frasco de 2 litros com 4 bocas equipado com agitador mecânico foi carregado com bicarbonato de sódio (130 g, 1,55 mol) e água (400 ml). A mistura reacional concentrada foi adicionada à calda de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 15 minutos. A mistura de duas fases resultante foi agitada vigorosamente por 20 minutos, quando cessou a evolução de gás. A mistura foi diluída com diclorometano (250 ml) e, em seguida, foi agitada por 50 minutos. A mistura foi tratada com um auxiliar de filtragem de terra diatomácea Celite® 545 (11 g) e filtrada em seguida para remover uma substância preta de alcatrão que inibiu a separação de fases. Como a separação do filtrado em fases distintas foi lenta, ele foi diluído com diclorometano (200 ml) e água (200 ml) e tratado com mais Celite® 545 (15 g). A mistura foi filtrada e o filtrado foi transferido para um funil separador. A camada orgânica verde escura mais pesada foi separada. Uma camada de trapo (50 ml) foi novamente filtrada e adicionada em seguida à camada orgânica. A solução orgânica (800 ml) foi tratada com sulfato de magnésio (30 g) e sílica gel (12 g) e a calda foi agitada magneticamente por 30 minutos. A calda foi filtrada para remover o sulfato de magnésio e a sílica gel, que havia se tornado verde-azulada escura. O resíduo de filtragem foi lavado com diclorometano (100 ml). O filtrado foi concentrado em um evaporador rotatório. O produto consistiu de um óleo âmbar escuro (92,0 g, rendimento de 93%). As únicas impurezas apreciáveis observadas através de NMR 1H foram 1% de material de partida e 0,7% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Etapa C: Preparação de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridiniü-4.5-diidro-1H- pirazol-5-carboxilato de Etila Brometo de hidrogênio foi passado através de uma solução de 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-diidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (ou seja, o produto da Etapa B) (8,45 g, 29,3 mmol) em dibromometano (85 ml). Após 90 minutos, o fluxo de gás terminou e a mistura reacional foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto título na forma de um óleo (9,7 g, rendimento de 99%), que se cristalizou em repouso. NMR 1H (CDCI3) δ 1,19 (t, 3H), 3,24 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 9,3, 17,3 Hz, 1 H), 3,44 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,25 (X de ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, J = 4,7, 7,7 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H).

Exemplo 2 Preparação de 3-bromo-1 -(3-cloro-2-piridinil)-4.5-diidro-1H-pirazol-5- CARBOXILATO DE ETILA ATRAVÉS DA SUBSTITUIÇÃO PE TOSILATO POR BROMO Etapa A: Preparação de 1-(3-CLORO-2-piRiDiNiLM.5-DiiDRO-3-rr(4-METiLFENiL)-sulfonil1-óxi1-1H-pirazol-5-carboxilato de Etila Trietilamina (3,75 g, 37,1 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocarboxilato de etila (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa A) (10,0 g, 37,1 mmol) e cloreto de para-toluenossulfonila (7,07 g, 37,1 mmol) em diclorometano (100 ml) a 0°C. Foram adicionadas porções adicionais de cloreto de para-toluenossulfonila (0,35 g, 1,83 mmol) e trietilamina (0,19 g, 1,88 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada por uma noite. A mistura foi diluída em seguida com diclorometano (200 ml) e lavada com água (3 x 70 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada para deixar o produto do título na forma de um óleo (13,7 g, rendimento de 87%), que formou cristais lentamente. Produto recristalizado a partir de acetato de etila e hexanos fundiu a 99,5 até 100°C. IR (nujol): 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm'1. NMR 1H (CDCI3) δ 1,19 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,12 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 17,3, 9 Hz, 1H), 3,33 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 17,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16 (q, 2H), 5,72 (X de ABX, J = 9, 11,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 1,4,4,6 Hz, 1H).

Etapa B: Preparação de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4.5-diidro-1H- pirazol-5-carboxilato de Etila Brometo de hidrogênio foi passado através de uma solução de 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-diidro-3-[[(4-metilfenil)-sulfonil]-óxi]-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (ou seja, o produto da Etapa A) (5 g, 11,8 mmol) em dibromometano (50 ml). Após cerca de 60 minutos, o fluxo de gás foi encerrado e a mistura reacional foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto do título na forma de um óleo (3,92 g, rendimento de 100%), que se cristalizou em repouso. O espectro de NMR 1H do produto foi o mesmo relatado para o produto do Exemplo 1, Etapa C.

Exemplo 3 Preparação de 3-bromo-1 -(3-cloro-2-piridinilM,5-diidro-1H-pirazol-5- CARBOXILATO DE ETILA ATRAVÉS DE SUBSTITUIÇÃO DE SULFONATO DE BENZENO POR Bromo Etapa A: Preparação de 1-(3-CLORO-2-piRiDmiL)-4.5-DiiDRO-3-IYFENiLSULFONiL)-óxi1-1H-pirazql-5-carboxilato de Etila Trietilamina (1,85 g, 18,5 mmol)foi adicionada gota a gota por 1 hora a uma mistura de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato de etila (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa A) (5,0 g, 18,5 mmol) e cloreto de benzenossulfonila (3,27 g, 18,5 mmol) em diclorometano (20 ml) a 0°C. Não se permitiu que a temperatura excedesse 1°C. Após agitação da mistura reacional por 2 horas adicionais, foi agregada uma porção adicional de cloreto de benzenossulfonila (0,5 g, 1,85 mmol). Em seguida, uma porção adicional de trietilamina (0,187 g, 1,85 mmol) foi adicionada gota a gota à mistura. Após agitação por mais 0,5 hora, a mistura foi repartida entre água (100 ml) e diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi seca (MgSC>4) e evaporada para gerar o produto do título na forma de um sólido laranja (7,18 g, rendimento de 94%). O produto recristalizado a partir de acetato de etila e hexanos fundiu a 84-85°C. IR (nujol): 1737, 1639, 1576, 1448, 1385, 1346, 1302, 1233, 1211, 1188, 1176, 1088, 1032, 944, 910, 868, 946 cm·1. NMR 1H (CDCI3) δ 1,19 (t, 3H), 3,15 (1/2 do AB em padrão ABX, J = 8,8, 17,3 Ηζ, 1 Η), 3,36 (1/2 do ΑΒ em padrão ΑΒΧ, J = 11,8, 17,3 Ηζ, 1 Η), 4,17 (q, 2Η), 5,23 (X de ΑΒΧ, J = 8,8, 11,8 Ηζ, 1 Η), 6,78 (dd, J = 2,8, 4,8 Ηζ, 1 Η), 7,71-7,55 (m, 4Η), 8,01 (dd, J= 1,6, 4,6 Ηζ, 2H), 8,08 (dd, J = 1,0, 2,6 Ηζ, 2H).

Etapa B: Preparação de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinilM.5-diidro-1H- pirazol-5-carboxilato de Etila Uma solução de 1 -(3-cloro-2-piridinil)-4,5-diidro-3-[(fenilsuIfonil)-óxi]-1H-pirazol-5-carboxilato de etiia (ou seja, o produto da Etapa A) (1,0 g, 2,44 mmol) em ácido acético (4 ml) foi adicionada a uma solução de brometo de hidrogênio em ácido acético (33%, 1,2 g, 4,89 mmol). Após cerca de 1 hora, a mistura reacional foi adicionada a uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e sódio (100 ml). A mistura foi extraída em seguida com acetato de etila (2 x 50 ml) e os extratos combinados foram secos (MgSC>4) e evaporados para fornecer o produto do título na forma de um óleo (0,69 g, rendimento de 85%), que se cristalizou lentamente. O espectro de NMR 1H foi o mesmo relatado para o produto do Exemplo 1, Etapa C.

Através dos procedimentos descritos no presente, juntamente com os métodos conhecidos no estado da técnica, os compostos de Fórmula II podem ser convertidos em compostos de Fórmula I, conforme ilustrado para as Fórmulas Ia e lia na Tabela 1. As abreviações a seguir são utilizadas na Tabela: t é terciário, s é secundário, n é normal, /' é iso, Me é metila, Et é etila, Pr é propila, /-Pr é isopropila, f-Bu é butila terciária e Ph é fenila.

Tabela 1 Ha Ia O método de preparação de 3-halo-4,5-diidro-1H-pirazol de acordo com a presente invenção pode ser utilizado para preparar uma ampla variedade de compostos de Fórmula I que são úteis como intermediários para a preparação de agentes de proteção de culturas, produtos farmacêuticos e outros produtos de química fina. A Ilustração 3 relaciona exemplos de 3-halo-4,5-diidro-1H-pirazóis que podem ser preparados segundo o método de acordo com a presente invenção a partir de 4,5-diidro-1/-/-pirazóis correspondentes que contêm 0S(0)mR1 (tal como 0S(0)2CH3 ou 0S(0)2Ph), 0P(0)p(0R2)2 (por exemplo, 0P(0)(0Me)2) ou um substituinte de halogênio diferente (tal como Cl substituindo Br ou Br substituindo Cl), incluindo 3-halo-4,5-diidro-1H-pirazóis que são úteis na preparação de produtos que possuem utilidade fungicida, herbicida ou reguladora do crescimento vegetal. Estes exemplos devem ser considerados ilustrativos, mas não limitadores, do escopo diverso de capacidade de aplicação do método de acordo com a presente invenção. Outros compostos que podem ser preparados segundo o método de acordo com a presente invenção podem ser úteis para a preparação de produtos farmacêuticos, tais como antiinflamatórios, inibidores de alergias, anticonvulsivos, agentes sedativos etc.

Ilustração 3 Dentre os compostos que podem ser preparados segundo o método de acordo com a presente invenção, os compostos de Fórmula Ia são, particularmente, úteis para a preparação de compostos de Fórmula III: ΠΙ em que Z, X1, R3 e n são definidos conforme acima; R6 é CH3, F, Cl ou Br; R7 é F, Cl, Br, I ou CF3; R8a é alquila C-,-C4; e R8b é H ou CH3. Preferencial mente, Z é N, n é 1 e R3 é Cl ou Br e encontra-se na posição 3.

Os compostos de Fórmula III são úteis como inseticidas, conforme descrito, por exemplo, no documento WO 01/70671, publicada em 27 de setembro de 2001, bem como na Patente US 60/324.173, depositado em 21 de setembro de 2001, Patente US 60/323.941, depositado em 21 de setembro de 2001, e Patente US 60/369.661, depositado em 2 de abril de 2002. A preparação de compostos de Fórmula 8 e de Fórmula III encontra-se descrita na Patente US 60/400352, depositado em 31 de julho de 2002 [BA9308 US PRV] e Patente US 60/446438, depositado em 11 de fevereiro de 2003 [BA9308 US PRV1] e integralmente incorporado à presente invenção como referência; bem como na Patente US 60/369.660, depositado em 2 de abril de 2002.

Os compostos de Fórmula III podem ser preparados a partir de compostos correspondentes de Fórmula Ia através dos processos descritos nos Esquemas 6 a 9.

Conforme ilustrado no Esquema 6, um composto de Fórmula Ia é tratado com um agente oxidante opcionalmente na presença de ácido. em que R3, R4, Z, X1 e n são conforme definidos anteriormente para a Fórmula Ia.

Um composto de Fórmula Ia em que R4 é aiquila C1-C4 é preferido como material de partida para esta etapa. O agente oxidante pode ser peróxido de hidrogênio, peróxidos orgânicos, persulfato de potássio, persulfato de sódio, persulfato de amônio, mono persulfato de potássio (tal como Oxone®) ou permanganato de potássio. Para se obter a conversão completa, pelo menos um equivalente de agente oxidante contra o composto de Fórmula Ia deverá ser utilizado, preferencialmente, cerca de 1 a 2 equivalentes. Esta oxidação é tipicamente conduzida na presença de um solvente. O solvente pode ser um éter, tal como tetrahidrofurano, para-dioxano e similares, éster orgânico, tal como acetato de etila, carbonato de dimetila e similares ou um orgânico aprótico polar tal como A/,/V-dimetilformamida, acetonitrila e similares. Os ácidos apropriados para uso na etapa de oxidação incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido benzóico e similares. O ácido, quando utilizado, deverá ser empregado em mais de 0,1 equivalentes contra o composto de Fórmula Ia. Para se obter a conversão completa, 1 a 5 equivalentes de ácido podem ser utilizados. Para os compostos de Fórmula Ia em que Z é CR5, o oxidante preferido é peróxido de hidrogênio e a oxidação é preferencialmente conduzida na ausência de ácido. Para os compostos de Fórmula Ia em que Z é N, o oxidante preferido é persulfato de potássio e a oxidação é, preferencialmente, conduzida na presença de ácido sulfúrico. A reação pode ser conduzida através da mistura do composto de Fórmula Ia no solvente desejado e, se utilizado, no ácido. O oxidante pode ser adicionado em seguida em uma velocidade conveniente. A temperatura reacional varia tipicamente de cerca de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, a fim de se obter um tempo reacional razoável para completar a mesma, preferencialmente, menos de 8 horas. O produto desejado, um composto de Fórmula 6, pode ser isolado através de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem extração, cromatografia, cristalização e destilação.

Os compostos de ácido carboxílico de Fórmula 6 em que R4 é H podem ser preparados através de hidrólise a partir de compostos de éster correspondentes de Fórmula 6 em que, por exemplo, R4 é alquila C1-C4. Compostos de éster carboxílico podem ser convertidos em compostos de ácido carboxílico através de diversos métodos que incluem divagem nucleofílica sob condições anidras ou métodos hidrolíticos que envolvem o uso de ácidos ou bases (vide T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2° edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, Estados Unidos, 1991, págs. 224-269 para análise de métodos). Para os compostos de Fórmula 6, são preferidos métodos hidrolíticos catalisados por base. As bases apropriadas incluem hidróxidos de metais alcalinos (tais como lítio, sódio ou potássio). O éster pode ser dissolvido, por exemplo, em uma mistura de água e álcool tal como etanol. Mediante tratamento com hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, o éster é saponificado para fornecer o sal de sódio ou potássio do ácido carboxílico. Acidulação com um ácido forte, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, gera o ácido carboxílico de Fórmula 6 em que R4 é Η. O ácido carboxílico pode ser isolado através de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem extração, destilação e cristalização. O acoplamento de um ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 6 em que R4 é H com um ácido antranílico de Fórmula 7 gera a benzoxazinona de Fórmula 8. No Esquema 7, uma benzoxazinona de Fórmula 8 é preparada diretamente através da adição sequencial de cloreto de metanossulfonila na presença de uma amina terciária tal como trietilamina ou piridina a um ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 6, em que R4 é H, seguida pela adição de um ácido antranílico de Fórmula 7, seguida por uma segunda adição de amina terciária e cloreto de metanossulfonila.

Esquema 7 4 . 3. amina terciária (R Θ n) 4. MeSíp^Cl em que R3, R6, R7, X1, Z e n são conforme definidos para a Fórmula III.

Este procedimento, geralmente, gera bons rendimentos da benzoxazinona. O Esquema 8 ilustra uma preparação alternativa para benzoxazinonas de Fórmula 8 que envolve o acoplamento de um cloreto ácido de pirazol de Fórmula 10 com um anidrido isatóico de Fórmula 9 para gerar a benzoxazinona de Fórmula 8 diretamente.

Esquema 8 em que R3, R6, R7, X1, Z e n são conforme definidos para a Fórmula III.

Solventes tais como piridina ou piridina/acetonitrila são apropriados para esta reação. Os cloretos ácidos de Fórmula 10 são disponíveis a partir dos ácidos correspondentes de Fórmula 6 em que R4 é H através de procedimentos conhecidos, tais como cloração com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila.

Os compostos de Fórmula III podem ser preparados através da reação de benzoxazínonas de Fórmula 8 com alquilaminas C1-C4 e (alquila C1-C4)(metila)-aminas de Fórmula 11 conforme descrito no Esquema 9.

Esquema 9 III em que R3, R6, R7, R8a, R8b, X1, Z e n são conforme definidos anteriormente. A reação pode ser realizada pura ou em uma série de solventes apropriados que incluem acetonitrila, tetrahidrofurano, dietiléter, diclorometano ou clorofórmio com temperaturas ideais que variam da temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente. A reação geral de benzoxazínonas com aminas para produzir antranilamidas é bem documentada na literatura química. Para análise da química de benzoxazinona, vide Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 e referências ali mencionadas. Vide também Coppola, J. Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, 563-588.

Claims (7)

1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO 3-halo-4,5~diidro~1W-pirazol, que corresponde à Fórmula lai Ia em que: - X1 é halogênio; - cada R3 é índependentemente alquila Ci-C4l alquenila C2-C4, alquinila 02-04, cicloalquila C3-Ce, haloalquila C1-C4, haloalquenila C2-C4, haloalquinila C2-C4. halocicloalquila 03-06, halogênio, CNt N02( alcóxi Ct-C4l haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4. alquilsulfinila C1-C4, alquilsulfonila Cf-C4, alquilamino 0ι-04! díalquilamino Cs-Cg, cicloalquilamino Cj-Cs, (alquila Ci-C4)(cicloalquila Ca-CeJ-amino, alquilcarboníla C2-C4, alcoxicarbonila C2-Ce, alquilaminocarbonila C2-C6, dialquilaminocarboníla C3-Ce ou trialquilsilila Cs-Cg; - R4 ê H ou alquila Ci-C4; -ZéNou CH;e - n ê um número inteiro selecionado de 0 a 3; caracterizado pelo fato de compreender o contato de um composto 4,5-diidro-1/-/-pirazol de Fórmula tia: Ha em que X2 é OSfOJmR1, 0P(0)p{0R2)2 ou halogênio diferente de X1; - m é 1 ou 2; - p é 0 ou 1; - R1 é selecionado a partir de alquila CrCs e haloalquila Ci-C®; e fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de alquila Ci-C^e halogênio; e - cada R2 é selecionado independentemente a partir de alquila Ci-C6 e haloalquila Ci-Ce: e fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de alquila Ci-Cge halogênio; com um composto de fórmula HX1 em presença de um solvente polar prótico ou aprótico.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Z ser N, n ser 1, e R3 ser Cl ou Br e encontrar-se na posição 3.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X1 ser Br, X2 ser Cl ou 0S(0}mR\ m ser 2, e R1 ser fenila ou 4-metilfenila.

4. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, de Fórmula III: ΠΪ em que: - X1 é halogênio; - cada R3 è independentemente alquila C1-C4, alqueníla C2-C4, alquinila C2-C4, cieloalquila C3-C6, haloalquila Ci-C4, haloalquenila C2-C4, haloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C6, halogênio, CN, N02, alcóxi Ct-C4l haloalcóxi Ci-C4l alquiltio Ci-C4, alquilsulfinila C1-C4, alquilsulfonila C,-C4l alquilamino Ci-C4( dialquilamíno C2-C8, cicloalquiiamino C3-C6, (alquila C1-C4)(cic!oa!quila C3-C6}-amino, alquilcarbonila C2-C4, alcoxicarbonila C2-Ce, alquilaminocarbonila C2-Ce, dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila Ca-Ce; -ZéNou CH; - R6 é CH3l F( Cl ou Br; - R7 é F, Cl, Br, I ou CF3; - R8a é alquila Ci-C4; - Reb é H ou CH3; e - n é um número inteiro de 0 a 3; caracterizado pelo fato de utilizar um composto de Fórmula Ia: Ia em que R4 é Fl ou alquila CrC4; em que dito composto de Fórmula Ia é preparado através do método conforme descrito na reivindicação 1.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R4 ser alquila C1-C4.

6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de Z ser N, n ser 1, e R3 ser Cl ou Br e encontrar-se na posição 3.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de X1 ser Br, X2 ser C! ou 0S(O)mR\ m ser 2, e R1 ser fenila ou 4-metilfenila.