ES2274214T3 - Composicion oftalmica que comprende ascomicina. - Google Patents

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Jean-Claude Bizec
Michelle Pik-Han Wong
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Abstract

Uso de una composición oftálmica que comprende una ascomicina y un portador que comprende un triglicérido de ácido graso C6 a C12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de blefaritis.

Description

Composición oftálmica que comprende ascomicina.
Esta invención se relaciona con el uso de composiciones oftálmicas tópicas que comprenden una ascomicina y un portador que comprende un triglicérido de ácido graso C_{6} a C_{12} en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de blefaritis.
Como "ascomicina" se entiende la ascomicina en sí misma o un derivado, antagonista, agonista o análogo de este, por ejemplo un compuesto de la clase FK 506.
Ascomicinas preferidas para el uso en la presente invención incluyen FK506 o un derivado, antagonista, agonista o análogo de FK506, que retine la estructura básica y modula al menos una de las propiedades biológicas (por ejemplo propiedades inmunológicas) del FK506 tal como se describe en por ejemplo EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 y similares; 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina como se describe en el ejemplo 66a en EP 427680 (referido aquí en adelante como un Compuesto A); {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,
16R,17S,19S,20S}-9-etil-6,16,20-trihidroxi-4-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metilvinil]-15,17-dimetoxi-5,11,
13,19-tetrametil-3-oxa-22-aza-triciclo[18.6.1.0(1,22)]heptacos-10-ene-2,8,21,27-tetraona como se describe en los
ejemplos 6d y 71 en EP 569337 (referido aquí en adelante como un compuesto B); y {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],
13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciclo[22.3.1.0(4,9)]octacosa-5,18-diene-2,3,10,16-tetraona, también conocido como 5,6-dehidro-ascomicina como se describe en el ejemplo 8 en la EP 626385 (referido aquí en adelante como un compuesto C); imidazolilmetiloxiascomicina, como se describe en el ejemplo 1 y como compuesto de fórmula I en WO 97/08182 (referido aquí en adelante como un compuesto D); 32-0-(1-hidroxietilindol-5-il)ascomicina, también conocido como Indonil-ASC o L-732 531 como se describe en Transplantation 65 (1998) 10-18,18-26, en la página 11, Figura 1 (referido aquí en adelante como un compuesto E); o (32-desoxi-32-epi-N1-tretazolil)ascomicina, también conocido como ABT-281 como se describe en J. Inv. Derm. 112 (1999), 729-738, en la página 730, Figura 1 (referido aquí en adelante como un compuesto F).
El FK 506, los compuestos A, B, C, D, E, y F son ascomicinas preferidas, más preferidos son los compuestos A, B, y C, especialmente el Compuesto A, particularmente preferido es el Compuesto A.
Las ascomicinas tienen una variedad de acciones farmacológicas útiles, por ejemplo tratamiento de blefaritis, y pueden ser administradas tópicamente. Sin embargo, entre otras cosas por que sus propiedades fisicoquímicas, por ejemplo alto peso molecular y lipofilicidad las ascomicinas han puesto problemas para la administración tópica. Adicionalmente debido a la sensibilidad de los delicados tejidos del ojo, solo componentes oftálmicamente aceptables se pueden emplear en composiciones oftálmicas.
Formulaciones, por ejemplo en la forma de un ungüento, para aplicación a la piel que comprende ascomicinas se han descrito por ejemplo en la EP 474126 o EP 1135163. Sin embargo, debido a la potencial irritación de alguno de los componentes utilizados, estos ungüentos no pueden ser aplicados tópicamente al ojo.
Los solicitantes han encontrado que las composiciones oftálmicas que comprenden una ascomicina y un portador que comprende un triglicérido de ácido graso de cadena mediana son altamente eficientes y bien toleradas por el tejido ocular.
Composiciones preferidas de dicha cadena comprenden 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina.
El agente activo puede estar en suspensión, por ejemplo parcialmente en suspensión en el vehículo. Preferiblemente el agente activo se disuelve, sin embargo, por ejemplo parcialmente disuelto en el vehículo.
Si el agente activo se suspende, este puede se utilizado preferiblemente en una forma micronizada. La suspensión puede contener partículas de ascomicina de 5, por ejemplo de 10, a aproximadamente 90, preferiblemente de aproximadamente 25 micrones de diámetro. Las partículas de la ascomicina se pueden producir en una forma convencional, por ejemplo al triturar o moler. En el caso en que el agente activo exista en formas diferentes a polimórfica o seudo-polimórfica, la forma estable termodinámica se utiliza preferiblemente en una formulación del tipo suspensión.
El agente activo esta por ejemplo presente en las composiciones de esta invención en una cantidad de 0.01 a 5% en peso, por ejemplo 0.05 a 3% en peso, por ejemplo de cerca 0.1 a 2% en peso, por ejemplo de cerca de 0.2 a cerca de 1% en peso basado en el peso total de la composición.
El portador comprende un triglicérido de cadena mediana.
Los triglicéridos de ácido graso de cadena mediana son triglicéridos de ácido graso C_{6} a C_{12}, por ejemplo como se muestra y esta disponible comercialmente bajo el nombre comercial Acomed® Myritole®, Captee®, Neobee®M5F, Miglyol®810, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870. Especialmente preferido es el producto Miglyol®812. Tales triglicéridos de ácido graso de cadena mediana se obtienen usualmente del extracto de aceite de la fracción dura, seca de la endosperma de Cocos nucífera L. o de la endosperma seca de Elaeis guineensis Jaqu. Ellos consisten de una mezcla de triglicéridos de ácidos grasos saturados, principalmente de ácido caprílico y de ácido cáprico, y no contiene menos del 95 por ciento de ácidos grasos saturados con 8 a 10 átomos de carbono.
Los triglicéridos de ácido graso de cadena media pueden estar presentes en una cantidad de 1 a 80% en peso casado en el peso total de la composición, preferiblemente a aproximadamente 10 a aproximadamente 55% en peso.
Composiciones preferidas de acuerdo con la invención incluyen composiciones que están en la forma de un ungüento y composiciones que están en la forma de una emulsión, en particular una emulsión aceite en agua.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden por lo tanto comprender un portado que comprende adicionalmente una base de ungüento. Las bases de ungüento adecuadas incluyen, ®por ejemplo aceites aceptables oftálmicamente y bases grasas, tal como
(a) cera natural por ejemplo cera de abejas blanca, cera carnauba, cera de oveja (grasa de oveja), lanolina purificada, lanonila anhidra,
(b) cera de petróleo por ejemplo parafina sólida, cera microcristalina,
(c) hidrocarburos por ejemplo parafina líquida, petrolato blanco (por ejemplo Protopet® blanco), petrolato
amarillo, o
(d) combinaciones de estos.
Los aceites mencionados anteriormente y las bases grasa se describen, por ejemplo, en la Farmacopea Británica, Edición 2001, o en la Farmacopea Europea, 3 Edición.
La base de ungüento puede estar presente en una cantidad de 1 a aproximadamente 95% en peso basado en el peso total de la composición, por ejemplo 40 a 95% en peso. Un rango preferido del porcentaje de base de ungüento es 45 a 90% en peso basado en la composición total.
Las composiciones de ungüento de acuerdo con la presente invención pueden comprender adicionalmente algo de agua, preferiblemente en una cantidad de manos del 10% en peso basado en la cantidad total de la composición.
Las composiciones de tipo ungüento de la presente invención pueden comprender adicionalmente tensoactivos/
emulsificadores oftálmicamente aceptables.
Las composiciones oftálmicas de la presente invención incluyen también composiciones en donde el portador comprende adicionalmente agua y un emulsificador en cambio de la base de ungüento.
El agua puede preferiblemente estar presente en estas composiciones en cantidades de 60 a 90% en peso, por ejemplo 70 a 85% en peso.
El emulsificador es preferiblemente un ácido carboxílico alquiloC_{16}-C_{l8} etoxilado (Registro CAS No. 68989-61-7). Que corresponde a emulsificadores que están disponibles bajo nombres como Pegoxol 7 esterato, Dion 37, Tefose 63, Tefose 70 o Stearox SP9 etc., y exhiben en particular una buena tolerancia ocular. Los emulsificadores se utilizan en cantidades según se requiera, por ejemplo 0.5 a 10% en peso, preferiblemente 1 a 5% en peso.
El emulsificador se puede acompañar por co-emulsificadores adecuados, por ejemplo Lauroil Macrogolgliceridos, que son mezclas de mono-, di-y triésteres de glicerol y ácido láurico y mono-y diésteres de macrogoles (polietilenglicoles) que tienen un peso molecular medio de por ejemplo entre 300 y 1500. Cantidades adecuadas varían por ejemplo de 0.5 a 10% en peso, preferiblemente 1 a 5% en peso.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente un preservativo oftálmicamente aceptable. Los preservativos adecuados incluyen
(a) un compuesto de amonio cuaternario tal como por ejemplo cloruro de benzalconio (cloruro de N-bencil-N-(alquil-C_{8}-C_{18})-N,N-dimetilamonio), cloruro de benzoxonio, cloruro de benzetonio, cetrimida (bromuro de hexadecil-trimetilamonio), cloruro de sepazonio, cloruro cetilpiridinio, bromuro de domifen (Bradosol®) o similares,
(b) sales de alquilo-mercurio de ácido tiosalicilico, tal como por ejemplo tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico o borato fenilmercúrico,
(c) parabenos, tal como por ejemplo metilparabeno o propilparabeno,
(d) alcoholes, tal como por ejemplo clorbutanol, alcohol bencílico o feniletilo,
(e) derivados biguanida tal como por ejemplo clorohexidina o polihexametileno biguanida,
(f) perborato de sodio,
(g) urea imidazolidinilo como se conoce y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Germalel®II,
(h) ácido sórbico,
(i) complejos de oxicloruro estabilizados como se conocen y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Purite®,
(k) resinas de condensación de poliglicol-poliamina, como se conocen y disponibles comercialmente por ejemplo bajo el nombre comercial Polyquart® de Henkel KGaA,
(l) peróxido de hidrogeno estabilizado generado de una fuente de peróxido de hidrogeno para suministrar una cantidad de traza efectiva de peróxido de hidrogeno resultante, por ejemplo tetrahidrato perborato de sodio, y/o
(m) una mezcla de cualesquiera componentes (a) a (l).
Preservativos preferidos son compuestos de amonio cuaternario, en particular cloruro de benzalconio, cetrimida y alcohol feniletilo. En donde sea apropiado, una cantidad suficiente de preservativo se carga a la composición oftálmica para asegurar la protección contra contaminaciones secundarias durante uso originados por bacterias y hongos, por ejemplo cloruro de benzalconio y/o cetrimida están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.001-0. 02%, o alcohol feniletilo está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 a 1%.
Las composiciones de la presente invención, en particular las composiciones del tipo emulsión, también pueden comprender una cantidad adecuada, por ejemplo 1 a 10% en peso, de un agente espesante, por ejemplo monoestearato de glicerol adecuado o una mezcla de monoesterato de glicerol principalmente junto con cantidades variable de di-y triacilgliceroles como por ejemplo Monoésterato glicerol 40-55, por ejemplo Geleol®, que es una mezcla de 40 a 55% en peso de monoacilgliceroles, 30 a 45% en peso de diacilgliceroles y 5 a 15% en peso de triacilgliceroles obtenidos por glicerólisis parcial de aceites vegetales principalmente que comprenden triacilgliceroles de ácido esteárico y/o palmitito.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente agentes complejantes ópticamente aceptables tales como
a) tetraacetato de etilenodiamina disodio, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA),
b) agentes de quelación que tienen ácido fosfónico o grupos fosfonato, preferiblemente organofosfonatos, particularmente amino tri (ácidos alquileno fosfónicos inferiores) tales como aquellos conocidos y disponibles comercialmente de Monsanto Company, St. Louis, bajo el nombre comercial Dequest®, o similares,
c) ciclodextrinas, por ejemplo \alpha-, \beta-o \gamma-ciclodextrina, por ejemplo derivados de alquiloxicarbonilo-alquilatado o carboxi-alquilatado, hidroxialquilatados, alquilatados, o mono-o diglicosil-\alpha-, \beta-o \gamma-ciclodextrina, mono-o dimaltosil-\alpha-, \beta-o \gamma-ciclodextrina o panosil-ciclodextrina, por ejemplo tales como los conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Cavamax ® o Cavasol ® de Wacker Chemie, o
d) una mezcla de componentes a) a c).
Las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente antioxidantes tales como ácido ascórbico, acetil-cisteína, cisteína, sulfito de hidrogeno de sodio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado o acetato alfa-tocoferol.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente estabilizantes ópticamente aceptables tales como tiourea, tiosorbitol, sulfosuccinato de dioctilo de sodio o monotioglicerol.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente un amortiguador tal como acetato, ascorbato, borato, hidrogen carbonato/carbonato, citrato, gluconato, lactato, fosfato, propionato y amortiguador TRIS (trometamina). El amortiguador trometamina y borato son amortiguadores preferidos. La cantidad de amortiguador agregado es, por ejemplo, aquella necesaria para asegurar y mantener el rango de pH fisiológicamente tolerable. El rango de pH esta típicamente en el rango de 5 a 9, preferiblemente de 6 a 8.5 y más preferiblemente de 6.5 a
8.2.
Se apreciará que aunque los excipientes se han descrito anteriormente con referencia a una función particular cualquier excipiente particular puede tener funciones alternativas o múltiples, por ejemplo la ciclodextrina o una mezcla de ciclodextrinas puede actuar como por ejemplo estabilizador, agente complejante y/o solubilizador.
La información sobre las propiedades, especificaciones y características de los excipientes se describen por ejemplo en textos estándar tales como Fiedler, H. P.; 1996; Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany), and Kibbe, A. H.; 2000; Handbook of Pharmaceutical Excipients, una co-publicación de Pharmaceutical Press, Londres (UK), y American Pharmaceutical Association, Washington (US) así como también folletos de los fabricantes.
Preferiblemente las composiciones de la presente invención están libres de componentes tales como perfumes o colorantes.
Las composiciones preferidas de la presente invención consisten esencialmente de ascomicina, un triglicérido de cadena mediana, una base ungüento y un preservativo.
Las composiciones de la presente invención son estables, como se indica por los ensayos convencionales, por ejemplo bajo condiciones de tensión, tal como un ensayo de ciclización de temperatura en 5 a 30°C o 40°C si es relevante, o varios meses, por ejemplo 1 a 12 meses, a 30°C. Un ensayo de ciclo de temperatura adecuado se puede llevar a cabo por ejemplo de la siguiente forma: las muestras se mantienen 12 horas a 5°C y luego 12 horas preferiblemente a 30°C o 40°C si es relevante (dependiendo del punto de fusión de los ungüentos ensayados) durante varios meses. El tipo de dispositivo es por ejemplo una Cabina de Ensayo de Temperatura CTS T-40/25.
Las composiciones oftálmicas de la presente invención se pueden preparar en forma convencional por ejemplo al mezclar preferiblemente el polvo de ascomicina gama-irradiado con los excipientes apropiados, por ejemplo al mezclar el polvo de ascomicina gama-irradiado con triglicérido de cadena mediana estéril filtrado, parte de las bases de ungüento, por ejemplo grasa de oveja y/o parafina líquida, y fase de aceite adicional, si esta presente, y moler la ascomicina en el medio líquido y posteriormente agregar asépticamente la ascomicina que contiene medio de líquido a la matriz que contiene preservativo estéril y mantener parte de la base de ungüento, por ejemplo petrolato
blanco.
Alternativamente, la sucesión se puede disolver por ejemplo en petrolato blanco caliente. La mezcla se puede filtrar a través de un filtro de 0.2 micrones, por ejemplo filtro de membrana Durapore®, y se le permite enfriarse y posteriormente formar una suspensión. La suspensión se puede moler adicionalmente y dispersar uniformemente la ascomicina.
Las compasiones de tipo emulsión también se pueden preparar en una forma convencional, por ejemplo al disolver el polvo de ascomicina preferiblemente gama-irradiado con los la fase aceitosa filtrada estéril, en particular el triglicérido de cadena mediana, agregando el emulsificador y/o co-emulsificador y dispersar dicha mezcla en una cantidad apropiada de agua estéril utilizando dispositivos de emulsificación convencionales, por ejemplo un agitador de alta velocidad o un generador ultratónico etc.
La presente invención suministra el uso de una composición como se definió anteriormente la preparación de un medicamento para el tratamiento de blefaritis por ejemplo blefaritis crónica, por ejemplo blefaritis seborreica o blefaritis alérgica, o blefaritis por estafilococos.
La utilidad de las composiciones de acuerdo con la invención se pueden observar en ensayos clínicos estándar tal como los ensayos establecidos adelante.
Un ensayo animal comprende un ensayo Draize modificado en tres conejos albinos en donde la tolerancia ocular después de la instilación de dosis única 50 microlitos de composiciones de la presente invención en la cara anterior del párpado o la superficie ocular se muestra para los 15 minutos después de la aplicación luego después de 1, 2 y 7 días. La tolerancia se basa en examen visual considerando lo siguientes parámetros: incomodidad según se juzga por parpadeo o cierre parcial/completo del ojo, duración de la incomodidad, descarga, enrojecimiento de la conjuntiva (conjuntiva palpebral y bulbar), quemosis de la conjuntiva (hinchamiento), grado de opacidad de la cornea y área involucrada de la cornea, e influencia patológica sobre el iris.
Se encuentra que las composiciones de la invención son efectivas, bien toleradas y permiten tratamiento largo plazo de los pacientes, por ejemplo de aquellos que sufren de blefaritis crónica.
La cantidad de extracto de la ascomicina y de las composiciones a ser administradas dependen de varios factores, por ejemplo la duración deseada de tratamiento y el índice de liberación de la ascomicina. Se obtienen resultados satisfactorios en mamíferos mayores, por ejemplo humanos, con la aplicación local sobre la cara anterior del párpado a ser tratadas o sobre la superficie ocular del ojo de un 0.01 a 5% en peso de concentración de la ascomicina una vez o varias veces al día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en más detalle.
\newpage
Ejemplo 1 a 5
Ungüentos
1
Ejemplo 6 a 9
Ungüentos
2
Ejemplo 10
Composición de tipo emulsión
4
El compuesto A se disuelve en la fase aceitosa que comprende los triglicéridos de cadena mediana. Luego se agrega la fase de agua y la mezcla de homogeniza con un homogenizador Ultra Turax a 11000 rpm durante 30 segundos y finalmente de agita a 700 rpm durante aproximadamente 15 minutos.
La composición resultante exhibe una tolerancia ocular moderada como se prueba en un modelo animal y cumple los requerimientos como se define para la Farmacopea Europea (Eur. Ph.) Criterio B para preparaciones oftálmicas. La emulsión es estable a temperatura ambiente durante al menos 10 meses (no ocurre separación de fases).
5

Claims (12)

1. Uso de una composición oftálmica que comprende una ascomicina y un portador que comprende un triglicérido de ácido graso C_{6} a C_{12} en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de blefaritis.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicha ascomicina es 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho portador comprende una base de ungüento.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho portador comprende agua y un emulsificador.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde dicho emulsificador es un ácido alquil C_{16}-C_{18} etoxilado carboxílico.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde dicho emulsificador es estearato de Pegoxol 7 (Tefose 63).
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en la forma de una emulsión aceite en agua.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en la forma de un ungüento.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un preservativo.
10. Uso de la reivindicación 9, en donde dicho preservativo se selecciona del grupo que consiste de
(a)
un compuesto de amonio cuaternario tal como por ejemplo cloruro de benzalconio (cloruro de N-bencil-N-(alquil-C_{8}-C_{18})-N,N-dimetilamonio), cloruro de benzoxonio, cloruro de benzetonio, cetrimida (bromuro de hexadecil-trimetilamonio), cloruro de sepazonio, cloruro cetilpiridinio, bromuro de domifen (Bradosol®) o similares,
(b)
sales de alquilo-mercurio de ácido tiosalicílico, tal como por ejemplo tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico o borato fenilmercúrico,
(c)
parabenos, tal como por ejemplo metilparabeno o propilparabeno,
(d)
alcoholes, tal como por ejemplo clorbutanol, alcohol bencílico o feniletilo,
(e)
derivados biguanida tal como por ejemplo clorohexidina o polihexametileno biguanida,
(f)
perborato de sodio,
(g)
urea imidazolidinilo como se conoce y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Germalel®II,
(h)
ácido sórbico,
(i)
complejos de oxicloruro estabilizados como se conocen y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Purite®,
(k)
resinas de condensación de poliglicol-poliamina, como se conocen y disponibles comercialmente por ejemplo bajo el nombre comercial Polyquart® de Henkel KGaA,
(l)
peróxido de hidrogeno estabilizado generado de una fuente de peróxido de hidrogeno para suministrar una cantidad de traza efectiva de peróxido de hidrogeno resultante, por ejemplo tetrahidrato perborato de sodio, y/o
(m)
una mezcla de cualesquiera componentes (a) a (l).
11. Uso de la reivindicación 10, en donde dicho preservativo se selecciona de cloruro de bensozonio, perborato de sodio, alcohol feniletilo, ácido sórbico Purite® y/o mezclas de estos.
12. Uso de la reivindicación 1, en donde dicha blefaritis es blefaritis seborreica o blefaritis alérgica o blefaritis por estafilococos.
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