PL210870B1 - Zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę w leczeniu zapalenia powiek - Google Patents
Zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę w leczeniu zapalenia powiekInfo
- Publication number
- PL210870B1 PL210870B1 PL370917A PL37091703A PL210870B1 PL 210870 B1 PL210870 B1 PL 210870B1 PL 370917 A PL370917 A PL 370917A PL 37091703 A PL37091703 A PL 37091703A PL 210870 B1 PL210870 B1 PL 210870B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- use according
- chloride
- blepharitis
- ascomycin
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 65
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 13
- -1 for example Chemical class 0.000 claims description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims description 11
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 10
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229960001574 benzoxonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 claims description 4
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100462 pegoxol 7 stearate Drugs 0.000 claims description 4
- PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N prostaglandin F2beta Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 claims description 4
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical class Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010005149 Blepharitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M Domiphen bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229960001859 domiphen bromide Drugs 0.000 claims description 2
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000247 phenylmercuric borate Drugs 0.000 claims description 2
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical class OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical class [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 claims description 2
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical class [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 claims description 2
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- RHEJCPIREFCJNF-UHFFFAOYSA-M 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]-3-(2-phenylethyl)imidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)C[N+]1=CN(CCC=2C=CC=CC=2)C=C1 RHEJCPIREFCJNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229950003422 sepazonium chloride Drugs 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 6
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 4
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 3
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s,5r)-6-sulfanylhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CS DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SOHMGPGPUDLRGF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]-3-(2-phenylethyl)imidazol-1-ium Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)C[N+]1=CN(CCC=2C=CC=CC=2)C=C1 SOHMGPGPUDLRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyltetrazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1N=NN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTOJCEZANIVKJJ-IUQQQLKSSA-N C[C@@H]([C@H](OC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)C1=O)C(\C)=C\[C@H]2C[C@H]([C@H](OC=3C=C4C=CN(CCO)C4=CC=3)CC2)OC)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC)\C=C(C)\C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@@H]2[C@@H](OC)C[C@@H](C)[C@@]1(O)O2 Chemical compound C[C@@H]([C@H](OC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)C1=O)C(\C)=C\[C@H]2C[C@H]([C@H](OC=3C=C4C=CN(CCO)C4=CC=3)CC2)OC)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC)\C=C(C)\C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@@H]2[C@@H](OC)C[C@@H](C)[C@@]1(O)O2 UTOJCEZANIVKJJ-IUQQQLKSSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003133 Elaeis guineensis Species 0.000 description 1
- 235000001950 Elaeis guineensis Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- DKPHLYCEFBDQKM-UHFFFAOYSA-H hexapotassium;1-phosphonato-n,n-bis(phosphonatomethyl)methanamine Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)CN(CP([O-])([O-])=O)CP([O-])([O-])=O DKPHLYCEFBDQKM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GBHRVZIGDIUCJB-UHFFFAOYSA-N hydrogenphosphite Chemical class OP([O-])[O-] GBHRVZIGDIUCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000012169 petroleum derived wax Substances 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę do wytwarzania leku do leczenia zapalenia powiek.
Askomycyny wykazują wiele użytecznych działań farmakologicznych, na przykład w leczeniu zapalenia powiek i mogą być podawane miejscowo. Jednakże między innymi ze względu na ich właściwości fizykochemiczne, na przykład dużą masę cząsteczkową i lipofilowość, askomycyny stwarzają problemy w podawaniu miejscowym. Ponadto z powodu wrażliwości delikatnej tkanki oka, do kompozycji oftalmicznych mogą być stosowane tylko składniki dopuszczalne oftalmicznie.
Preparaty, na przykład w postaci maści do stosowania na skórę, zawierające askomycynę, opisano na przykład w publikacjach EP 474126 lub EP 1135163. Jednakże z powodu możliwości wywoływania podrażnień przez niektóre składniki, maści te nie mogą być stosowane do oka miejscowo.
W opisie EP 1074255 ujawniono kompozycję oftalmiczną zawierając ą kombinację askomycyny z mirystynianem izopropylu. Z kolei w opisie WO 96/13249 ujawniono kompozycje zawierają ce m.in. askomycynę i średniołańcuchowe triglicerydy takie, jak triglicerydy kwasów kaprylowego i kaprynowego.
Obecnie zgłaszający stwierdzili, że kompozycje oftalmiczne zawierające askomycynę i nośnik obejmujący średniołańcuchowe triglicerydy, tj. triglicerydy kwasów tłuszczowych C6-C12 są wysoko skuteczne i dobrze tolerowane przez tkankę oka.
W zwią zku z tym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę i nośnik zawierający trigliceryd kwasu tłuszczowego C6-C12 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia powiek. W jednym z korzystnych wariantów zastosowania według wynalazku askomycyną jest 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna. W innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku nośnik zawiera podłoże maściowe. W jeszcze innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku nośnik zawiera wodę i emulgator. W szczególnie korzystnym przypadku emulgatorem jest oksyetylenowany kwas C16-C18-alkilokarboksylowy. W innym korzystnym przypadku emulgatorem jest stearynian Pegoxol 7 (Tefose 63). W jeszcze innym korzystnym przypadku kompozycja ma postać emulsji typu olej-w-wodzie. W kolejnym korzystnym przypadku kompozycja ma postać maści. W dalszym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku kompozycja zawiera ponadto środek konserwujący. W szczególnie korzystnym przypadku środek konserwujący jest wybrany z grupy złożonej z:
a. czwartorzędowego związku amoniowego takiego, jak na przykład chlorek benzalkonium (chlorek N-benzylo-N-(C8-C18-alkilo)-N,N-dimetyloamoniowy), chlorek benzoksonium, chlorek benzetonium, cetrimid (bromek heksadecylo-trimetyloamoniowy), chlorek sepazonium, chlorek cetylopirydyniowy, bromek domifenu lub podobne,
b. soli alkilo-rtęciowych kwasu tiosalicylowego, takich jak na przykład tiomersal, azotan fenylortęciowy, octan fenylortęciowy lub boran fenylortęciowy,
c. parabenów, takich jak na przykład metyloparaben lub propyloparaben,
d. alkoholi, takich jak na przykład chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenyloetylowy,
e. pochodnych biguanidu, takich jak na przykład chloroheksydyna lub poliheksametylenobiguanid,
f. nadboranu sodu,
g. imidazolidynylomocznika,
h. kwasu sorbinowego,
i. stabilizowanego kompleksu tlenochlorowego, takiego jak znany i dostępny w sprzedaży pod nazwą handlową Purite®,
j. żywicy kondensacyjnej poliglikolo-poliaminowej, takiej jak znane i dostępne w sprzedaży na przykład pod nazwą handlową Polyquart® firmy Henkel KgaA,
k. stabilizowanego nadtlenku wodoru wytworzonego ze źródła nadtlenku wodoru zapewniającego skuteczną śladową ilość powstałego nadtlenku wodoru, na przykład tetrahydrat nadboranu sodu, i/lub
I. mieszaniny dowolnych składników (a) do (k).
W następnym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku środek konserwujący jest wybrany spośród chlorku benzoksonium, nadboranu sodu, alkoholu fenyloetylowego, kwasu sorbinowego, Purite® i/lub ich mieszanin. W dalszym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku zapaleniem powiek jest łojotokowe zapalenie powiek, alergiczne zapalenie powiek lub gronkowcowe zapalenie powiek.
PL 210 870 B1
Pod pojęciem „askomycyna” w niniejszym opisie rozumie się askomycynę jako taką lub jej pochodną, jej antagonistę, agonistę lub analog, na przykład związek z klasy FK 506.
Korzystne askomycyny stosowane wynalazku według niniejszego zgłoszenia obejmują FK506 lub pochodną, antagonistę, agonistę lub analog FK506, które zachowują podstawową strukturę FK506 i modulują przynajmniej jedn ą spośród własności biologicznych (na przykład własności immunologiczne), jak opisano na przykład w publikacjach EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 91/5059 i podobnych; 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycynę (w dalszym ciągu niniejszego opisu nazywana Związkiem A) ujawniono w przykładzie 66a w publikacji EP 427680; związek {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-etylo-6,16,-20-trihydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksylo)-1-metylowinylo]-15,17-dimetoksy-5,11,13,19-tetrametylo-3-oks-22-aza-tricyklo[18.6.1.0(1,22)]heptakoz-10-eno-2,8,21,27-tetraon (w dalszym ciągu niniejszego opisu nazywany Związkiem B) ujawniono w przykładzie 6d i 71 w publikacji EP 569337; a związek {1R,5Z,9S,12S-[1E(1R,3R,4R)]13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksylo)-1-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioks-4-aza-tricyklo[22.3.1.0(4,9)]oktakozo-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraon, znany także jako 5,6-dehydroaskomycyna (w dalszym ciągu niniejszego opisu nazywany Związkiem C), ujawniono w przykł adzie 8 w publikacji EP 626385; imidazolilometyloksyaskomycyna (w dalszym ci ą gu niniejszego opisu nazywany Związkiem D), ujawniono w przykładzie 1 jako związek o wzorze I w publikacji WO 97/08182; 32-O-(1-hydroksyetyloindol-5-ilo)askomycyna, znany także jako indolilo-ASC lub L-732 531 (w dalszym ciągu niniejszego opisu nazywany Związkiem E) ujawniono w publikacji Transplantation 65 (1998) 10-18, 18-26, strona 11, Figura 1; lub związek (32-deoksy-32-epi-N1-tetrazolilo)askomycyna, znany także jako ABT-281 (w dalszym ciągu niniejszego opisu nazywany Związkiem F) ujawniono w J. Inv. Derm. 12 (1999), 729-738, strona 730, Figura 1.
Korzystne askomycyny stanowią FK 506, Związki A, B, C, D, E i F, bardziej korzystne są Związki A, B i C, zwłaszcza Związek A. Szczególnie korzystny jest Związek A.
Składnik czynny może być w zawiesinie, na przykład częściowo w zawiesinie w nośniku. Korzystnie składnik czynny jest jednak rozpuszczony, na przykład częściowo rozpuszczony, w nośniku.
Jeśli składnik czynny występuje w zawiesinie, korzystnie może być stosowany w postaci mikronizowanej. Zawiesina może zawierać cząstki askomycyny o średnicy od 5, na przykład od 10, do około 90, korzystnie do około 25 mikrometrów. Cząstki askomycyny można wytwarzać typowymi sposobami, na przykład przez rozdrabnianie lub mielenie. W przypadku, gdy składnik czynny występuje w róż nych odmianach polimorficznych lub pseudopolimorficznych, korzystna do stosowania w postaci typu zawiesiny jest forma stabilna termodynamicznie.
Składnik czynny występuje w kompozycjach według wynalazku na przykład w ilości od 0,01 do 5% wagowych, na przykład od 0,05 do 3% wagowych, na przykład od 0,1 do 2% wagowych, na przykład od około 0,2 do około 1% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.
Nośnik zawiera trigliceryd kwasu tłuszczowego C6-C12 lub jego mieszaninę z mirystynianem izopropylu.
Do celów obecnego zgłoszenia określenie „mirystynian izopropylu” oznacza związek zawierający nie mniej niż 90% tetradekanianu izopropylu z różną ilością innych izopropylowych estrów kwasów tłuszczowych.
Mirystynian izopropylu korzystnie stosuje się w ilości od 1 do 20%, bardziej korzystnie od 1 do 15%, na przykład od około 2 do około 8% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.
Triglicerydy średniołańcuchowe czyli triglicerydy kwasów C6-C12 tłuszczowych stosowane według wynalazku obejmują na przykład znane i dostępne w sprzedaży pod handlowymi nazwami Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee® M5F, Miglyol®810, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol® 860, Sefsol® 870. Szczególnie korzystny jest produkt Miglyol®812. Takie triglicerydy kwasów C6-C12 tłuszczowych zwykle otrzymuje się z oleju ekstrahowanego z twardej, wysuszonej frakcji bielma Cocos nucifera L lub z wysuszonego bielma Elaeis guineensis Jaqu. Skł adają się z mieszaniny triglicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych C6-C12, głównie kaprylowego i kaprynowego i zawierają nie mniej niż 95% nasyconych kwasów tłuszczowych z 8 i 10 atomami węgla.
Triglicerydy kwasów tłuszczowych C6-C12 mogą występować w ilości od 1 do 80% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji, korzystnie w ilości około 10 do około 55% wagowych.
Kompozycje otrzymane zgodnie z wynalazkiem mogą zatem zawierać nośnik, który zawiera ponadto podłoże maściowe. Odpowiednie podłoża maściowe obejmują, na przykład, oftalmicznie dopuszczalny olej i podłoża tłuszczowe, takie jak:
PL 210 870 B1 (a) naturalny wosk, na przykład biały wosk pszczeli, wosk karnauba, wosk z wełny owczej (tłuszczopot), oczyszczoną lanolinę, lanolinę bezwodną, (b) wosk z ropy naftowej, na przykład parafinę stałą, wosk mikrokrystaliczny, (c) węglowodory, na przykład parafinę ciekłą, wazelinę białą (na przykład białą Protopet®), wazelinę żółtą, lub (d) ich mieszaniny.
Wymienione powyżej oleje i podłoża tłuszczowe opisano, na przykład, w British Pharmacopoeia, Edycja 2001, lub European Pharmacopoeia, edycja trzecia.
Podłoża maściowe mogą występować w ilości od 1 do około 95% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji, na przykład 40 do 95% wagowych. Korzystnie zakres procentowy podłoża maściowego wynosi 45 do 90% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.
Kompozycje w postaci maści stosowane według wynalazku mogą dodatkowo zawierać pewną ilość wody, korzystnie mniej niż 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.
Kompozycje typu maści stosowane według wynalazku mogą dodatkowo zawierać oftalmicznie dopuszczalne środki powierzchniowo czynne/środki emulgujące.
Kompozycje oftalmiczne stosowane według wynalazku obejmują także kompozycje, w których nośnik zawiera wodę i środek emulgujący zamiast podłoża maściowego.
Woda korzystnie może występować w tych kompozycjach w ilości od 60 do 90% wagowych, na przykład 70 do 85% wagowych.
Środek emulgujący korzystnie stanowi oksyetylenowany kwas C16-C18 aklilokarboksylowy (CAS nr 68989-61-7). Odpowiednie środki emulgujące dostępne są pod nazwami handlowymi jak stearynian Pegoxol 7, Dion 37, Tefose 63, Tefose 70 lub Stearox SP9 itp. i wykazują szczególnie dobrą tolerancję oczną. Środki emulgujące stosuje się w pożądanej ilości, na przykład od 0,5 do 10% wagowych, korzystnie 1 do 5% wagowych.
Środek emulgujący może być stosowany łącznie z ko-emulgatorami, na przykład z estrami kwasu laurynowego poli(glikoli etylenowych) i glicerolu (Lauroyl Macrogolglycerides), które stanowią mieszaninę mono- di- i triestrów glicerolu i kwasu laurynowego oraz mono- i diestrów makrogoli poli(glikoli etylenowych) posiadającymi średnią masę cząsteczkową na przykład pomiędzy 300 i 1500. Odpowiedni zakres zawartości wynosi na przykład od 0,5 do 10% wagowych, korzystnie 1 do 5% wagowych.
Korzystnymi środkami konserwującymi są czwartorzędowe związki amoniowe, zwłaszcza chlorek benzalkonium, cetrimid i alkohol fenyloetylowy. W razie potrzeby dla zapewnienia ochrony przed wtórnym zanieczyszczeniem podczas stosowania wywołanym przez bakterie i grzyby, do kompozycji oftalmicznej dodawane są wystarczające ilości środków konserwujących, na przykład chlorek benzalkonium i/lub cetrimid w ilości od około 0,001-0,02%, lub alkohol fenyloetylowy w ilości od około 0,05 do 1%.
Kompozycje stosowane według wynalazku, zwłaszcza kompozycje typu emulsji, mogą również zawierać odpowiednie ilości, na przykład 1 do 10% wagowych, środków zagęszczających, na przykład odpowiedni monostearynian glicerolu lub mieszaninę głównie monostearynianu glicerolu z różną ilością di- i triacylogliceroli, jak na przykład monostaerynian glicerolu 40-55, na przykład Geleol®, stanowiący mieszaninę 40 do 55% wagowych monoacylogliceroli, 30 do 45% wagowych diacylogliceroli oraz 5 do 15% wagowych triacylogliceroli otrzymywanych przez częściową glicerolizę olejów roślinnych zawierających głównie triacyloglicerole kwasu palmitynowego i/lub stearynowego.
Kompozycje stosowane według wynalazku dodatkowo mogą zawierać oftalmicznie dopuszczalne środki kompleksujące, takie, jak:
a) etylenodiaminotetraoctan disodowy, kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA),
b) czynniki chelatujące posiadające grupy fosfoniowe i fosforanowe, korzystnie organofosfoniany, zwłaszcza kwasy amino-tri(niższe alkilenofosfoniowe), takie jak znane i dostępne w sprzedaży z Monstanto Company, St. Louis, pod handlową nazwą Dequest®, lub inne,
c) cyklodekstryny, na przykład α-, β- lub γ-cyklodekstryny, na przykład alkilowane, hydroksyalkilowane, karboksyalkilowane lub alkoksykarbonylo-alkilowane pochodne, lub mono- lub diglikozylo- α-, β- lub γ-cyklodekstryna, mono- lub dimaltozylo- α-, β- lub γ-cyklodekstryna lub panozylo-cyklodekstryna, na przykład takie jak znane i dostępne w sprzedaży pod nazwą handlową Cavamax® lub Cavasol® z Wacker Chemie, lub
d) mieszaninę składników a) do c).
PL 210 870 B1
Kompozycje stosowane według wynalazku dodatkowo mogą zawierać przeciwutleniacze takie, jak kwas askorbinowy, acetylocysteina, cysteina, wodorosiarczyn sodowy, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen lub octan alfa-tokoferolu.
Kompozycje stosowane według wynalazku dodatkowo mogą zawierać oftalmicznie dopuszczalne substancje stabilizujące, jak tiomocznik, tiosorbitol, dioktylosulfobursztynian sodu lub monotioglicerol.
Kompozycje według wynalazku dodatkowo mogą zawierać roztwory buforowe, takie jak octan, askorbinian, boran, wodorowęglan/węglan, cytrynian, glukonian, mleczan, fosforan, propionian i TRIS (trometaminę). Korzystne są bufory trometaminowe i boranowe. Dodawana jest taka ilość roztworu buforowego, która jest konieczna do nadania i utrzymania fizjologicznie dopuszczalnego zakresu pH. Zakres pH jest zwykle w granicach od 5 do 9, korzystnie od 6 do 8,5 i bardziej korzystnie od 6,5 do 8,2.
Należy uznać, że jakkolwiek środki pomocnicze zostały opisane powyżej, to w odniesieniu do konkretnej funkcji dowolny środek pomocniczy może być zastosowany alternatywnie lub jako pełniący wiele funkcji, na przykład cyklodekstryna lub mieszanina cyklodekstryn może działać jako środek stabilizujący, czynnik kompleksujący i/lub rozcieńczalnik.
Informacje na temat własności, wymagań technicznych i charakterystyk środków pomocniczych podano na przykład w publikacjach takich jak Fiedler, H.P.; 1996; Lexikon der Hilfsstoffe far Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; Wyd. Cantor Verlag Aulendorf (Niemcy), i Kibbe, A.H.; 2000; Handbook of Pharamaceutical Excipients, wspólna publikacja Pharmaceutical Press, London (Wlk. Brytania) i American Pharmaceutical Association, Washington (USA), jak również ulotkach producentów, treść których włączono do niniejszego zgłoszenia jako odniesienia.
Korzystnie kompozycje według wynalazku nie zawierają substancji zapachowych i koloryzujących.
Korzystnie kompozycje według wynalazku zasadniczo składają się z askomycyny, triglicerydu kwasu tłuszczowego C6-C12, podłoża maściowego i środków konserwujących.
Jak wykazano w typowo stosowanych badaniach kompozycje stosowane według wynalazku są stabilne, na przykład w warunkach przyspieszonego starzenia, takich jak test cyklicznych zmian temperatury 5°C do 30°C lub 40°C (jeśli zachodzi potrzeba), lub kilkumiesięcznych badaniach, na przykład od 1 do 12 miesięcy w temperaturze 30°C. Odpowiedni test cyklicznych zmian temperatury można przeprowadzić na przykład w następujący sposób: próbki utrzymuje się przez 12 godzin w temperaturze 5°C, a następnie przez 12 godzin w temperaturze 30°C lub w temperaturze 40°C, jeśli zachodzi potrzeba (w zależności od temperatury topnienia badanych maści) przez kilka miesięcy. Stosuje się urządzenie typu, na przykład, kabiny temperaturowej Temperature Test Cabinet CTS T-40/25.
Kompozycje oftalmiczne stosowane według wynalazku można wytwarzać tradycyjnymi sposobami, na przykład korzystnie przez mieszanie naświetlonej promieniami gamma sproszkowanej askomycyny z odpowiednimi środkami pomocniczymi, na przykład mieszanie naświetlonej promieniami gamma sproszkowanej askomycyny z wyjałowionym przefiltrowanym triglicerydem kwasu tłuszczowego C6-C12, częścią podłoża maściowego, na przykład wosku z wełny owczej i/lub ciekłej parafiny, i dodatkowej fazy olejowej, jeśli występuje, umieszczenie w młynie kulowym askomycyny w ciekłym medium i dodanie w warunkach aseptycznych askomycyny zawierającej ciekłe medium do matrycy zawierającej wyjałowiony środek konserwujący i pozostałą część podłoża maściowego, na przykład białą wazelinę.
Możliwe jest również, na przykład, rozpuszczenie askomycyny w podgrzanym triglicerydzie kwasu tłuszczowego C6-C12 oraz dodanie stopionego podłoża maściowego ze środkami konserwującymi. Następnie dokonuje się końcowej filtracji w sterylnych warunkach przez filtr 0,22 μm.
Alternatywnie, askomycynę można rozpuścić na przykład w ogrzanej białej wazelinie. Mieszaninę można przefiltrować przez filtr 0,2 μm, na przykład filtr membranowy Durapore®, pozostawić do ochłodzenia, a następnie utworzyć zawiesinę. Zawiesinę można dodatkowo poddać mieleniu w młynie kulowym w celu uzyskania jednorodnego rozproszenia askomycyny.
Kompozycje typu emulsji można także wytwarzać typowymi sposobami, na przykład korzystnie rozpuszczając naświetloną promieniami gamma sproszkowaną askomycynę w jałowej, przefiltrowanej fazie olejowej, zwłaszcza triglicerydzie kwasu tłuszczowego C6-C12, dodając środka emulgującego i/lub ko-emulgatora i dyspergując tę mieszaninę w odpowiedniej ilości jałowej wody przy użyciu typowych urządzeń dyspergujących, na przykład mieszadła o wysokiej prędkości lub generatora ultradźwięków, itp.
Jak wspomniano powyżej kompozycje otrzymywane według wynalazku są użyteczne w leczeniu zapalenia powiek, na przykład przewlekłego zapalenia powiek, a w szczególności - łojotokowego, alergicznego lub gronkowcowego zapalenia powiek. Lek otrzymany zgodnie z wynalazkiem może być
PL 210 870 B1 przeznaczony do podawania miejscowo do oka, na przykład na skórę powiek lub na powierzchnię gałki ocznej pacjenta.
Użyteczność kompozycji otrzymanej zgodnie z wynalazkiem obserwowano w standardowych próbach klinicznych, jak przedstawiono poniżej.
Jedna próba na zwierzętach składała się ze zmodyfikowanej próby Draze'a na trzech królikach albinos, w której tolerancję oczną badano po pojedynczym zakropieniu 50 μΐ kompozycji przygotowanej zgodnie z wynalazkiem na powiekę lub powierzchnię oczną po 15 minutach od aplikacji, a następnie po 1, 2 i 7 dniach. Badanie tolerancji oparto na ocenie wizualnej, biorąc pod uwagę następujące parametry: dyskomfort oceniony na podstawie mrugania oczami lub częściowego/całkowitego zamknięcia oka, czas trwania dyskomfortu, wydzielina, zaczerwienienie spojówek (powiekowych i opuszkowych), obrzęk spojówek (obrzmienie), stopień zmętnienia rogówek i powierzchni rogówkowych oraz patologiczne oddziaływanie na tęczówkę.
Kompozycje otrzymane zgodnie z wynalazkiem okazały się skuteczne, dobrze tolerowane i nadające się do długotrwałego leczenia pacjentów, na przykład tych cierpiących na przewlekłe zapalenie powiek.
Dokładna ilość askomycyny i kompozycji przeznaczonej do podawania zależy od kilku czynników, na przykład pożądanego czasu trwania leczenia i szybkości uwalniania askomycyny. Zadowalające wyniki otrzymuje się przy stosowaniu leku u większych ssaków, na przykład u ludzi, przy miejscowym podawaniu na leczoną powiekę lub powierzchnię oczną w stężeniu od 0,01 do 5% wagowych askomycyny jeden lub kilka razy dziennie.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo.
P r z y k ł a d 1 do 5 (maści)
| Preparat | Przykł. 1 | Przykł. 2 | Przykł. 3 | Przykł. 4 | Przykł. 5 |
| Związek A 1) | 0,3-0,5 | 0,3-0,5 | 0,3-0,5 | 0,3-0,5 | 0,5 |
| Miglyol 812 1) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Alkohol fenyloetylowy 1) | 0,5 | 0,5 | - | - | - |
| Chlorek benzalkonium 1) | - | - | 0,010 | 0,015 | 0,010 |
| Wosk z wełny owczej 1) | - | 5 | - | 5 | 5 |
| Parafina ciekła 1) | - | - | - | - | - |
| Wazelina biała 1) | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 |
| Badanie skuteczności środka konserwującego Ze środkiem konserwującym Bez środka konserwującego | USP 3) nieudane | USP 3) nieudane | EurP „A” 4) nieudane | EurP „A” 4) nieudane | EurP „A” 4) nieudane |
| Tolerancja oczna | średnia | średnia | średnia | średnia | średnia |
1) ilości w procentach wagowych 3) zgodnie z kryterium skuteczności przeciwbakteryjnej wg US Pharmacopeia 4) zgodnie z kryterium „A” skuteczności przeciwbakteryjnej wg European Pharmacopeia, rozdział 5.1.3
P r z y k ł a d 6 do 9 (maści)
| Preparat | Przykł. 6 | Przykł. 7 | Przykł. 8 | Przykł. 9 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Związek A 1) | 1,0 | 0,2 | 1,0 | 0,5-1,0 |
| Miglyol 812 1) | 10 | 20 | - | - |
| Myrystynian izopropylowy | - | - | 3,1 | - |
| Alkohol fenyloetylowy 1) | 0,5 | - | 0,5 | 0,5 |
PL 210 870 B1
| cd. prz | /kładów 6 do 9 | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Chlorek benzalkonium 1) | - | 0,015 | 0,010 | - |
| Wosk z wełny owczej 1) | - | 6 | - | 10 |
| Wosk mikrokrystaliczny | - | - | 12,9 | 13 |
| Parafina ciekła 1) | - | 10 | 33,5 | 22 |
| Wazelina biała 1) | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 |
| Badanie skuteczności środka konserwującego Ze środkiem konserwującym | EurP „A” 4) | EurP „A” 4) | ||
| Bez środka konserwującego | nieudane | nieudane | - | - |
| Tolerancja oczna | średnia | dobra | - | - |
1) 3) 4) jak w przykł. od 1 do 5
P r z y k ł a d 10 (kompozycja typu emulsji)
| Kompozycja | 0,3% Związek A 15,0% średniołańcuchowe triglicerydy 2% Lauryol Macrogolglycerides 3% Pegoxol 7 stearynian (Tefose 63) 3% monostearynian glicerolu 40-55 (Geleol) 1,25% glikol propylenowy 0,5% alkohol fenyloetylowy do 100% woda |
| Wygląd/proces | Roztwór |
Ilości wyrażono w procentach wagowych
Związek A rozpuszcza się w fazie olejowej zawierającej średniołańcuchowe triglicerydy. Następnie dodaje się fazę wodną i mieszaninę poddaje się homogenizacji za pomocą homogenizatora Ultra Turax przy szybkości 11000 obr/min przez 30 sekund i ostatecznie miesza z szybkością 700 obr./min przez 15 minut.
Powstała kompozycja wykazuje średnią tolerancje oczną, jak wykazano na modelu zwierzęcym i odpowiada wymaganiom, jak zdefiniowano w European Pharmacopeia (Eur.Ph), kryterium B, dla kompozycji oftalmicznych. Emulsja jest stabilna w temperaturze pokojowej przez przynajmniej 10 miesięcy (nie występuje rozdział faz).
| Kompozycja / Przykład | 11 | 12 |
| 1 | 2 | 3 |
| Składniki w % wag. Związek A | 0,30 | 0,30 |
| Miglyol 812 | 50,00 | 50,00 |
| Wazelina biała | 42,70 | 43,05 |
| Wosk mikrokrystaliczny | 6,00 | 6,00 |
| Chlorek benzalkonium | - | - |
| Chlorobutanol | - | - |
PL 210 870 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| Alkohol fenyloetylowy | 1,00 | 0,5 |
| Metyloparaben | - | 0,1 |
| Propyloparaben | - | 0,005 |
| Wygląd | biała maść | biała maść |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (12)
1. Zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę i nośnik zawierający trigliceryd kwasu tłuszczowego C6-C12 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia powiek.
2. Zastosowanie wedł ug zastrzeż enia 1, znamienne tym, ż e askomycyną jest 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna.
3. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że nośnik zawiera podłoże maściowe.
4. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że noś nik zawiera wodę i emulgator.
5. Zastosowanie według zastrzeżenia 4, znamienne tym, ż e emulgatorem jest oksyetylenowany kwas C16-C18-alkilokarboksylowy.
6. Zastosowanie wedł ug zastrzeż enia 4, znamienne tym, ż e emulgatorem jest stearynian Pegoxol 7 (Tefose 63).
7. Zastosowanie według zastrzeż enia 4, znamienne tym, że kompozycja ma postać emulsji typu olej-w-wodzie.
8. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że kompozycja ma postać maści.
9. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że kompozycja zawiera ponadto środek konserwujący.
10. Zastosowanie według zastrzeżenia 9, znamienne tym, że środek konserwujący jest wybrany z grupy złożonej z:
a. czwartorzędowego związku amoniowego takiego, jak na przykład chlorek benzalkonium (chlorek N-benzylo-N-(C8-C18-alkilo)-N,N-dimetyloamoniowy), chlorek benzoksonium, chlorek benzetonium, cetrimid (bromek heksadecylotrimetyloamoniowy), chlorek sepazonium, chlorek cetylopirydyniowy, bromek domifenu lub podobne,
b. soli alkilo-rtęciowych kwasu tiosalicylowego, takich jak na przykład tiomersal, azotan fenylortęciowy, octan fenylortęciowy lub boran fenylortęciowy,
c. parabenów, takich jak na przykład metyloparaben lub propyloparaben,
d. alkoholi, takich jak na przykład chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenyloetylowy,
e. pochodnych biguanidu, takich jak na przykład chloroheksydyna lub poliheksametylenobiguanid,
f. nadboranu sodu,
g. imidazolidynylomocznika,
h. kwasu sorbinowego,
i. stabilizowanego kompleksu tlenochlorowego, takiego jak znany i dostępny w sprzedaży pod nazwą handlową Purite®,
j. żywicy kondensacyjnej poliglikolo-poliaminowej, takiej jak znane i dostępne w sprzedaży na przykład pod nazwą handlową Polyquart® firmy Henkel KgaA,
k. stabilizowanego nadtlenku wodoru wytworzonego ze źródła nadtlenku wodoru zapewniającego skuteczną śladową ilość powstałego nadtlenku wodoru, na przykład tetrahydrat nadboranu sodu, i/lub
I. mieszaniny dowolnych składników (a) do (k).
11. Zastosowanie według zastrzeżenia 10, znamienne tym, że środek konserwujący jest wybrany spośród chlorku benzoksonium, nadboranu sodu, alkoholu fenyloetylowego, kwasu sorbinowego, Purite® i/lub ich mieszanin.
12. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że zapaleniem powiek jest łojotokowe zapalenie powiek, alergiczne zapalenie powiek lub gronkowcowe zapalenie powiek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36151502P | 2002-03-04 | 2002-03-04 | |
| US40927502P | 2002-09-09 | 2002-09-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL370917A1 PL370917A1 (pl) | 2005-06-13 |
| PL210870B1 true PL210870B1 (pl) | 2012-03-30 |
Family
ID=27791682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL370917A PL210870B1 (pl) | 2002-03-04 | 2003-03-03 | Zastosowanie kompozycji oftalmicznej zawierającej askomycynę w leczeniu zapalenia powiek |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20050220823A1 (pl) |
| EP (1) | EP1482936B1 (pl) |
| JP (1) | JP4740542B2 (pl) |
| KR (1) | KR100992948B1 (pl) |
| CN (1) | CN1297270C (pl) |
| AR (1) | AR038628A1 (pl) |
| AT (1) | ATE341326T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003218679B2 (pl) |
| BR (1) | BR0308184A (pl) |
| CA (1) | CA2477769C (pl) |
| CO (1) | CO5611133A2 (pl) |
| DE (1) | DE60308836T2 (pl) |
| DK (1) | DK1482936T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP045277A (pl) |
| EG (1) | EG24403A (pl) |
| ES (1) | ES2274214T3 (pl) |
| IL (2) | IL163657A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04008571A (pl) |
| MY (1) | MY137563A (pl) |
| NO (1) | NO20044092L (pl) |
| NZ (1) | NZ534690A (pl) |
| PE (1) | PE20030828A1 (pl) |
| PL (1) | PL210870B1 (pl) |
| PT (1) | PT1482936E (pl) |
| RU (1) | RU2322982C2 (pl) |
| TW (1) | TW200305437A (pl) |
| WO (1) | WO2003074054A1 (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2295647T3 (es) | 2002-07-15 | 2008-04-16 | Alcon, Inc. | Composiciones de implante farmaceuticas lipofilas, no polimeras, para uso intraocular. |
| CA2492989C (en) * | 2002-07-23 | 2012-11-20 | Novartis Ag | Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent |
| GB0307866D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| BRPI0705564B8 (pt) * | 2007-10-10 | 2021-05-25 | Embrapa Pesquisa Agropecuaria | sistema do tipo cristal líquido contínuo contendo co-solvente portador de substâncias fracamente solúveis em água, seu processo de obtenção e seus usos |
| EP2238878A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-13 | Nestec S.A. | Beverage preparation device having a closing mechanism with force demultiplying means |
| US8728516B2 (en) * | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
| EP2962688B1 (en) | 2009-05-12 | 2020-06-24 | Galenica AB | Oil-in-water emulsion of mometasone and propylene glycol |
| JP5779591B2 (ja) * | 2009-12-22 | 2015-09-16 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Ａｂｔ−２６３カプセル剤 |
| RU2437647C2 (ru) * | 2010-02-27 | 2011-12-27 | Пшеничников Виталий Георгиевич | Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальным, противовирусным и противогрибковым действием |
| WO2011127151A2 (en) * | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Allergan, Inc. | Combinations of preservatives for ophthalmic compositions |
| EP2664329A1 (de) * | 2012-05-15 | 2013-11-20 | F. Holzer GmbH | Ophthalmologisches Vehikelsystem |
| WO2014153733A1 (en) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | Comprehensive Drug Enterprises, Ltd. | Ophthalmic composition, method for preparing the same, and use of the same |
| US11103464B2 (en) * | 2013-11-29 | 2021-08-31 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous composition for ophthalmological use or otolaryngological use |
| US20200237859A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| US11324800B2 (en) | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| US10606760B2 (en) * | 2017-08-23 | 2020-03-31 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Nonvolatile memory devices and methods of controlling the same |
| EP3741367A1 (en) * | 2019-05-21 | 2020-11-25 | Premark Pharma GmbH | Treatment of ocular disease |
| TW202432089A (zh) * | 2023-01-31 | 2024-08-16 | 溫士頓醫藥股份有限公司 | 一種滴眼油劑型的醫藥組合物 |
| WO2024209038A1 (en) | 2023-04-06 | 2024-10-10 | Premark Pharma Gmbh | Use of pimecrolimus for the treatment of dry eye in patients characterized by a corneal staining score of 4 or 5 on the oxford grading scale |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU635286B2 (en) * | 1989-07-05 | 1993-03-18 | Astellas Pharma Inc. | Aqueous liquid composition for external use |
| ES2099112T3 (es) * | 1990-09-04 | 1997-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pomadas que contienen un compuesto triciclico. |
| PH31204A (en) * | 1990-11-02 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition. |
| IE65341B1 (en) * | 1990-11-08 | 1995-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Suspensions containing tricyclic compounds |
| AU680813B2 (en) * | 1992-08-28 | 1997-08-14 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles |
| JPH06345646A (ja) * | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
| CA2146006C (en) * | 1993-08-18 | 2004-10-12 | Louis Desantis, Jr. | Use of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma |
| CA2201134A1 (en) * | 1994-10-10 | 1996-04-18 | Alfred Sallmann | Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium |
| ATE214593T1 (de) * | 1994-10-26 | 2002-04-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Verwendung eines ungesättigten fettalkohols |
| FR2732598B1 (fr) * | 1995-04-10 | 1997-05-09 | Oreal | Utilisation de sel de metaux alcalino-terreux pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebraux |
| EP0737471A3 (fr) * | 1995-04-10 | 2000-12-06 | L'oreal | Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue |
| US6096785A (en) * | 1996-07-30 | 2000-08-01 | Novartis Nutrition Ag | Amino acid compositions and use thereof in treating renal dysfunction |
| FR2755852B1 (fr) * | 1996-11-15 | 1998-12-24 | Oreal | Utilisation d'un alkylether de glycerol dans une composition cosmetique et/ou dermatologique comme actif pour le traitement de la seborrhee et de l'acne |
| CA2326222C (en) * | 1998-04-27 | 2008-09-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions |
| GB9826656D0 (en) * | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU777915B2 (en) * | 1999-04-30 | 2004-11-04 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
-
2003
- 2003-02-28 AR ARP030100667A patent/AR038628A1/es unknown
- 2003-02-28 PE PE2003000198A patent/PE20030828A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-02 EG EG2003030208A patent/EG24403A/xx active
- 2003-03-03 NZ NZ534690A patent/NZ534690A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 PT PT03711914T patent/PT1482936E/pt unknown
- 2003-03-03 MX MXPA04008571A patent/MXPA04008571A/es active IP Right Grant
- 2003-03-03 MY MYPI20030758A patent/MY137563A/en unknown
- 2003-03-03 PL PL370917A patent/PL210870B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 CA CA2477769A patent/CA2477769C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-03 DE DE60308836T patent/DE60308836T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-03 EP EP03711914A patent/EP1482936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-03 AU AU2003218679A patent/AU2003218679B2/en not_active Ceased
- 2003-03-03 RU RU2004129593/15A patent/RU2322982C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 TW TW092104405A patent/TW200305437A/zh unknown
- 2003-03-03 JP JP2003572571A patent/JP4740542B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-03 IL IL16365703A patent/IL163657A0/xx unknown
- 2003-03-03 CN CNB038052105A patent/CN1297270C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-03 ES ES03711914T patent/ES2274214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-03 KR KR1020047013051A patent/KR100992948B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-03 WO PCT/EP2003/002156 patent/WO2003074054A1/en not_active Ceased
- 2003-03-03 BR BR0308184-2A patent/BR0308184A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 AT AT03711914T patent/ATE341326T1/de active
- 2003-03-03 DK DK03711914T patent/DK1482936T3/da active
- 2003-03-03 US US10/506,233 patent/US20050220823A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-08-19 IL IL163657A patent/IL163657A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-03 EC EC2004005277A patent/ECSP045277A/es unknown
- 2004-09-16 CO CO04092300A patent/CO5611133A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-27 NO NO20044092A patent/NO20044092L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-12-15 US US12/638,313 patent/US20100113501A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-03-01 US US13/037,399 patent/US20110152307A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-23 US US13/241,340 patent/US20120015971A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110152307A1 (en) | Ophthalmic composition comprising ascomycin | |
| US10154959B1 (en) | Ophthalmic composition containing a polyaphron dispersion | |
| AU2002331172B2 (en) | Ophthalmic composition comprising an ascomycin | |
| US20140005171A1 (en) | Ophthalmic Ointment Composition Comprising a Drug, an Ointment Base and a Solubilizing/Dispersing Agent | |
| HK1071301B (en) | Ophthalmic composition comprising ascomycin | |
| ZA200406492B (en) | Ophthalmic composition comrpising ascomycin | |
| EP4687895A1 (en) | Use of pimecrolimus for the treatment of dry eye in patients characterized by a corneal staining score of 4 or 5 on the oxford grading scale | |
| AU2002366222A1 (en) | Use of an ascomycin for the treatment of blepharitis | |
| HK40044057A (en) | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130303 |