ES2249913T3 - Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico. - Google Patents

Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico.

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ES2249913T3
ES2249913T3 ES99947037T ES99947037T ES2249913T3 ES 2249913 T3 ES2249913 T3 ES 2249913T3 ES 99947037 T ES99947037 T ES 99947037T ES 99947037 T ES99947037 T ES 99947037T ES 2249913 T3 ES2249913 T3 ES 2249913T3
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es (a) H, (b) CH3, o (c) CH2OH; R2 es (a) CH3, o (b) CH2CH3; R3 es (a) H, (b) alquilo (C1-C6), (c) alquilo (C1-C6) hidroxilado, o (d) halógeno; R4 es (a) H, (b) alquilo (C1-C6), (c) alquilo (C1-C6) hidroxilado, o (d) halógeno; R5 es (a) H, o (b) halógeno; R6 y R7 son sustituyentes seleccionados independientemente, que comprenden átomos de C, H, N, O, S, Se, P y de halógenos, que dan compuestos de Fórmula I con un peso molecular 600, con la condición de que al menos uno de R6 y R7 no puede ser H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 hidroxilado, o alcoxi C1-C6 -(alquilo C1-C6 sustituido), y X es (a) NH, o (b) O.

Description

Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secreción de ácido gástrico.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, y a sales de los mismos terapéuticamente aceptables, que inhiben la secreción de ácido gástrico estimulada por factores exógenos o endógenos y por lo tanto se pueden utilizar en la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales. En aspectos adicionales, la invención se refiere a compuestos de la invención para uso en una terapia; a procedimientos para la preparación de dichos nuevos compuestos; a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo; y al uso de los compuestos activos en la fabricación de medicamentos para el uso médico anteriormente mencionado. La invención también se refiere a nuevos intermedios para la preparación de los nuevos compuestos.
Antecedentes de la técnica
Se conocen en la técnica las imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas, que son útiles en el tratamiento de enfermedades del tipo de úlcera péptica, p. ej., a partir de los documentos EP-B-0.033.094 y US 4.450.164 (Schering Corporation); a partir de los documentos EP-B-0.204.285 y US 4.725.601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); y a partir de las publicaciones de J. J. Kaminski et al. en el Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989, y vol. 34, 533-541, 1991).
Para una revisión de la farmacología de la bomba de ácido gástrico (la H^{+},K^{+}-ATPasa), véase Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305).
Descripción de la invención
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de Fórmula I, que son derivados de imidazo-piridina en los que el resto fenilo está sustituido, y en los que el resto de imidazo-piridina está sustituido con un grupo carboxamida en la posición 6, son particularmente eficaces como inhibidores de la H^{+},K^{+}-ATPasa gastrointestinal y de ese modo como inhibidores de la secreción de ácido gástrico. El grupo carboxamida en la posición 6 se selecciona opcionalmente para dar compuestos de Fórmula I con un peso molecular \leq 600.
En un aspecto, la invención se refiere de este modo a compuestos de la Fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
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o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en la que
R^{1} es
(a)
H,
(b)
CH_{3}, o
(c)
CH_{2}OH;
\newpage
R^{2} es
(a)
CH_{3}, o
(b)
CH_{2}CH_{3};
R^{3} es
(a)
H,
(b)
alquilo (C_{1}-C_{6}),
(c)
alquilo (C_{1}-C_{6}) hidroxilado, o
(d)
halógeno;
R^{4} es
(a)
H,
(b)
alquilo (C_{1}-C_{6}),
(c)
alquilo (C_{1}-C_{6}) hidroxilado, o
(d)
halógeno;
R^{5} es
(a)
H, o
(b)
halógeno;
R^{6} y R^{7} son sustituyentes seleccionados independientemente, que comprenden átomos de C, H, N, O, S, Se, P y de halógenos, que dan compuestos de Fórmula I con un peso molecular \leq 600, con la condición de que al menos uno de R^{6} y R^{7} no puede ser H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado, o alcoxi C_{1}-C_{6} -(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido), y
X es
(a)
NH, o
(b)
O.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" designa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dicho alquilo C_{1}-C_{6} incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada.
El término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los sustituyentes R^{6} y R^{7} se definen como sustituyentes seleccionados independientemente, que comprenden átomos de C, H, N, O, S, Se, P o de halógenos, que dan compuestos de Fórmula I con un peso molecular \leq 600, que es una definición fácilmente comprensible por la persona en la técnica.
Ejemplos de sustituyentes que caen dentro del alcance de ésta definición incluyen pero no se limitan a,
(a)
H.
(b)
alquilo C_{1}-C_{6},
(c)
alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
(d)
alcoxi C_{1}-C_{6} - alquilo C_{1}-C_{6} sustituido,
(e)
alquenilo C_{2}-C_{6},
(f)
alquinilo C_{2}-C_{6},
(g)
alquilo C_{1}-C_{6} halogenado,
(h)
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
(i)
cicloalquil - alquilo C_{1}-C_{6} sustituido,
(j)
arilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo, naftilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN o NH_{2}SO_{2},
(k)
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo, naftilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN o NH_{2}SO_{2},
(l)
R^{8}-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que R^{8} es NH_{2}C=O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHC=O-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}NC=O-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOC-, NH_{2}SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, ArSO_{2}NH-, ciano, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOCNH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{7}-C_{12})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-C=O-, NH_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}N-, ArCONH-, Ar(alquil C_{1}-C_{6})CONH, ArNHSO_{2}-, (Ar)_{2}-N-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHSO_{2}-, ArS-, ArSO-, ArSO_{2}-, ArC=O-, NH_{2}CONH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHCONH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-NCONH-, ArNHCONH-, Ar-O-, Ar-NH-, Ar (alquil C_{1}-C_{6})N-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}NSO_{2}-, [alquilo (C_{1}-C_{6}) hidroxilado]-O- o morfolinilo; en los que Ar representa fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo, naftilo o furanilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, CN, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, o (alquil C_{1}-C_{6})_{2}N-,
(m)
C_{7}-C_{12},
(n)
OH, O-alquilo C_{1}-C_{6},o O-alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
(o)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{9} y R^{10} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}.
(p)
R^{11}-alquil (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6})- en el que R^{11} es HOOC-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOC- o un grupo aminocarbonilo con la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3 
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en la que R^{12}, R^{13} son iguales o diferentes, H, o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales (por ejemplo morfolina, piperazina, pirrolidina, piperidina), opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN, NH_{2}SO_{2}, fenilo, NH_{2}CO-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-, el anillo puede estar condensado con un anillo aromático (tal como tetrahidroquinolina).
Ambos enantiómeros puros, las mezclas racémicas y las mezclas desiguales de los dos enantiómeros quedan incluidos dentro del alcance de la invención. Deberá entenderse que todas las formas diastereoisoméricas posibles (enantiómeros puros, mezclas racémicas y mezclas desiguales de los dos enantiómeros) quedan incluidas dentro del alcance de la invención. Quedan incluidos asimismo en la invención los derivados de los compuestos de Fórmula I que presentan la función biológica de los compuestos de Fórmula I, tales como los profármacos.
También se apreciará por los expertos en la técnica que aunque los derivados de los compuestos de Fórmula I pueden no tener actividad farmacológica como tal, se pueden administrar parenteral u oralmente y después se pueden metabolizar en el organismo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados se pueden describir como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de Fórmula I están incluidos en el alcance de la invención.
Dependiendo de las condiciones del procedimiento, los productos finales de la Fórmula I se obtienen ya sea en forma neutra o de sal. Tanto la base libre como las sales de dichos productos finales quedan dentro del alcance de la invención.
Las sales de adición de ácidos de los nuevos compuestos se pueden transformar, de una manera conocida por sí misma, en la base libre utilizando agentes básicos tales como un álcali o mediante intercambio de iones. La base libre obtenida puede formar asimismo sales con ácidos orgánicos o inorgánicos.
En la preparación de las sales de adición de ácidos, con preferencia se utilizan los ácidos que forman adecuadamente sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichos ácidos son ácidos hidrohalogenados tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido halogenobencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenosulfónico.
Son compuestos preferidos de acuerdo con la invención, los compuestos de Fórmula I en la que R^{1} es CH_{3} o CH_{2}OH; R^{2} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{3} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{4} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{5} es H, Br, Cl, o F; R^{6} y R^{7} son independientemente (con la condición de que al menos uno de R^{6} y R^{7} no puedan ser H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado o alcoxi C_{1}-C_{6} -(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido)):
(a)
H,
(b)
alquilo C_{1}-C_{6},
(c)
alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
(d)
alcoxi C_{1}-C_{6} -(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),
(e)
alquenilo C_{2}-C_{6},
(f)
alquinilo C_{2}-C_{6},
(g)
alquilo C_{1}-C_{6} halogenado,
(h)
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
(i)
cicloalquil-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),
(j)
arilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo, naftilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN o NH_{2}SO_{2},
(k)
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo, naftilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN o NH_{2}SO_{2},
(l)
R^{8}-alquilo (C_{1}-C_{6})-, en el que R^{8} es NH_{2}C=O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHC=O-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}NC=O-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOC-, NH_{2}SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, ArSO_{2}NH-, ciano, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOCNH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{7}-C_{12})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-C=O-, NH_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}N-, ArCONH-, Ar(alquil C_{1}-C_{6})CONH, ArNHSO_{2}-, (Ar)_{2}-N-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHSO_{2}-, ArS-, ArSO-, ArSO_{2}-, ArC=O-, NH_{2}CONH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHCONH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-NCONH-, ArNHCONH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-SO_{2}-, Ar-O-, Ar-NH-, Ar(alquil C_{1}-C_{6})N-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}NSO_{2}-, [alquil (C_{1}-C_{6}) hidroxilado]-O- o morfolinilo; en los que Ar representa fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo, naftilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, CN, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, o (alquil C_{1}-C_{6})_{2}N-,
(m)
C_{7}-C_{12},
(n)
OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, o O-alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
\newpage
(o)
4
en la que R^{9} y R^{10} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
(p)
R^{11}-alquil (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6})-, en el que R^{11} es HOOC-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOC- o un grupo aminocarbonilo con la fórmula
5
en la que R^{12}, R^{13} son iguales o diferentes, H, o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales (por ejemplo morfolina, piperazina, pirrolidina, piperidina), opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN, NH_{2}SO_{2}, fenilo, NH_{2}CO-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-, el anillo puede estar condensado con un anillo aromático (tal como tetrahidroquinolina).
Los compuesto más preferidos según la invención son aquellos de la Fórmula I en la que R^{1} es CH_{3} o CH_{2}OH; R^{2} es CH_{3}; R^{3} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{4} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{5} es H, Br, Cl, o F; R^{6} y R^{7} son independientemente (con la condición de que R^{6} y R^{7} no puedan ser H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido):
(a)
H,
(b)
alquilo C_{1}-C_{6},
(c)
alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
(d)
alcoxi C_{1}-C_{6}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),
(e)
alquilo C_{1}-C_{6} halogenado,
(f)
arilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, imidazolilo, indolilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, o CN-,
(g)
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, imidazolilo, indolilo, o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, o OH,
(h)
R^{8}-alquilo (C_{1}-C_{6})-, en el que R^{8} es NH_{2}C=O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHC=O-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}NC=O-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOC-, ciano, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOCNH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{7}-C_{12})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-C=O-, -ArCONH-, Ar(alquil C_{1}-C_{6})CONH, ArC=O-, NH_{2}CONH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHCONH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-NCONH-, ArNHCONH-, [alquilo (C_{1}-C_{6}) hidroxilado]-O- o morfolinilo; en los que Ar representa fenilo, piridilo, imidazolilo, indolilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, CN,
(i)
alquilo C_{7}-C_{12},
(j)
OH,
(k)
R^{11}-alquil (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6})-, en el que R^{11} es HOOC- o alquil (C_{1}-C_{6})-OOC, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales (por ejemplo morfolina, piperazina, pirrolidina, piperidina), opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, CN, NH_{2}SO_{2}, fenilo, NH_{2}CO-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-, el anillo puede estar condensado con un anillo aromático (tal como tetrahidroquinolina).
Los compuestos más preferidos según la invención son:
\bullet 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-6-(morfolinocarbonil)-imidazo[1,2-a]piridina,
\bullet N-(4-etoxifenil)-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
\bullet N-[2-(dimetilamina)-2-oxoetil]-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-2,3-trimetilimidazo[1,2-a]-piridin-6-carboxa-
mida,
\bullet (8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-il)(4-metilpiperazino)metanona,
\bullet 1-((8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo-[1,2-a]piridin-6-il)carbonil)-2-(s)-pirrolidin-carboxamida,
\bullet 8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-hidroxi-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
\bullet (2-etil-6-metilbencilamino)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
\bullet (8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)(3-hidroxi-1-pirolidinil)metanona,
\bullet N-(3,4-dihidroxifenetil)-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
\bullet 8-(2-etil-6-metilbencilamino-3-(hidroximetil)-2-metil-6-(morfolinocarbonil)-imidazo[1,2-a]piridina,
\bullet N-((8-(2-etil-6-metilbencil)amino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)carbonil)guanidina,
\bullet Ácido 4-(2-(((8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)carbonil)-amino)etoxi)-4-oxobutanoico.
Preparación
La presente invención también proporciona el siguiente procedimiento para la fabricación de compuestos con la Fórmula general I.
Un procedimiento para fabricar compuestos con la Fórmula general I comprende las siguientes etapas:
a)
Los compuestos de fórmula II
6
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X son como se definen en la Fórmula I, se pueden hidrolizar en condiciones estándares al ácido carboxílico correspondiente para formar los compuestos de ácidos carboxílicos correspondientes de Fórmula III
7
b)
Los compuestos de Fórmula III, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X son como se definen en la Fórmula I, se pueden hacer reaccionar con compuestos amínicos de Fórmula IV
8
en la que R^{6} y R^{7} son como se definen para la Fórmula I, en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar los compuestos de amidas correspondientes de la Fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte en condiciones estándares.
La presente invención también proporciona el siguiente procedimiento para la fabricación de compuestos intermedios con la Fórmula general II.
Un procedimiento para fabricar compuestos con la Fórmula general II, en la que X es NH, comprende las siguientes etapas:
a)
Los compuestos de Fórmula general V
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9 
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se pueden hacer reaccionar con compuestos amínicos de la Fórmula general IV
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10 
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en la que R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno, para formar la amida correspondiente de la Fórmula VI. La reacción se puede llevar a cabo en condiciones estándares en un disolvente inerte.
11
b)
Los compuestos de la Fórmula general VI se pueden hacer reaccionar con amoníaco para dar compuestos de la Fórmula general VII
12
en la que R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno. Las reacciones se pueden llevar a cabo en condiciones estándares en un disolvente inerte.
c)
Los compuestos de la Fórmula VII se pueden reducir, por ejemplo usando hidrógeno y un catalizador tal como Pd-C, para formar compuestos de la Fórmula VIII
13
en la que R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en condiciones estándares en un disolvente inerte.
d)
Los compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de la Fórmula X se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la Fórmula general VIII con compuestos de la Fórmula general IX
14
en la que R^{2} es como se define para la Fórmula I, y Z es un grupo saliente tal como halógeno, mesilo, tosilo, R^{9} representa H, CH_{3} o un grupo éster tal como COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, etc.
La reacción se lleva a cabo en condiciones estándares en un disolvente inerte tal como acetona, acetonitrilo, alcohol, dimetilformamida, etc, con o sin una base.
15
e)
Los compuestos de la Fórmula X se pueden hacer reaccionar con compuestos de la Fórmula XI
16
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen para la Fórmula I, e Y es un grupo saliente tal como haluro, tosilo o mesilo, para dar los compuestos de la Fórmula XII,
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17 
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son como se definen para la Fórmula I, y R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno, y R^{9} es H, CH_{3} o un grupo éster tal como COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, etc. Es conveniente realizar esta reacción en un disolvente inerte, por ejemplo acetona, acetonitrilo, dimetoxetano, metanol, etanol o dimetilformamida con o sin una base. La base es, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico e hidróxido potásico, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico y carbonato sódico, o una amina orgánica, tal como trietilamina.
f)
La reducción de compuestos de la Fórmula general XII, en la que R^{9} es un grupo éster, por ejemplo usando borohidruro de litio en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, para dar los compuestos de la Fórmula general I en la que R^{1} es CH_{2}OH y R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno.
Uso médico
En un aspecto adicional, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I para uso en terapia, en particular para uso contra enfermedades inflamatorias gastrointestinales. La invención proporciona asimismo el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico, o para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar por lo tanto para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales, y de enfermedades relacionadas con ácido gástrico en mamíferos, incluyendo el hombre, tales como gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagitis por reflujo y síndrome de Zollinger-Ellison. Además, los compuestos se pueden usar para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los que es deseable un efecto antisecretor gástrico, p. ej. en pacientes con gastrinomas y en pacientes con hemorragia aguda del aparato gastrointestinal superior. También se pueden usar en pacientes en situaciones de cuidados intensivos, y en situaciones pre- y postoperatorias para prevenir la aspiración de ácido y la ulceración por estrés.
La dosis diaria típica de la sustancia activa varía en un amplio intervalo, y dependerá de diversos factores tales como, por ejemplo, la necesidad individual de cada paciente, de la vía de administración y de la enfermedad. En general, las dosificaciones por vía oral y parenteral se encontrarán en el intervalo de 5 a 1.000 mg por día de sustancia activa.
Formulaciones farmacéuticas
En todavía un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden usar asimismo en formulaciones junto con otros ingredientes activos, p. ej. antibióticos tales como amoxicilina.
Para un uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para una administración por vía oral, rectal, parenteral u otro modo de administración. La formulación farmacéutica contiene al menos un compuesto de la invención en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. El vehículo puede encontrarse en forma de un diluyente sólido, semisólido o líquido, o en forma de una cápsula. Dichas preparaciones farmacéuticas constituyen un objeto adicional de la invención. Habitualmente, la cantidad de compuestos activos está comprendida entre 0,1 y 95% en peso de la preparación, con preferencia entre 0,1 y 20% en peso en preparaciones para un uso parenteral, y con preferencia entre 0,1 y 50% en peso en preparaciones para una administración oral.
En la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención en forma de unidades de dosificación para una administración oral, el compuesto seleccionado se puede mezclar con ingredientes sólidos en polvo, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así como con agentes disgregantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil-fumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla se trata a continuación para obtener gránulos o se comprime para obtener comprimidos.
Se pueden preparar cápsulas de gelatina blanda con cápsulas que contienen una mezcla del compuesto o compuestos activos de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto activo. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener asimismo el compuesto activo en combinación con ingredientes sólidos en polvo tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Las unidades de dosificación para una administración por vía rectal se pueden preparar (i) en forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base de grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en forma de un microenema ya preparado; o (iv) en forma de una formulación de microenema seca que se ha de reconstituir en un disolvente adecuado inmediatamente antes de la administración.
Las preparaciones líquidas para una administración oral se pueden preparar en forma de jarabes o suspensiones, p. ej. disoluciones o suspensiones que contienen de 0,1% hasta 20 % en peso del ingrediente activo, y consistiendo el resto en azúcar o alcoholes de azúcar, y una mezcla de etanol, agua, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y carboximetil-celulosa u otro agente espesante. Las preparaciones líquidas para una administración oral también se pueden preparar en forma de un polvo seco que se ha de reconstituir con un disolvente adecuado antes de su uso.
Las disoluciones para una administración parenteral se pueden preparar en forma de una disolución de un compuesto de la invención en un disolvente farmacéuticamente aceptable, con preferencia en una concentración de 0,1% hasta 10% en peso. Dichas soluciones pueden contener asimismo ingredientes estabilizantes y/o ingredientes tamponantes, y se dispensan en dosis unitarias en forma de ampollas o viales. Las disoluciones para una administración parenteral también se pueden preparar en forma de una preparación seca que se ha de reconstituir con un disolvente adecuado extemporáneamente antes de su uso.
Los compuestos según la presente invención se pueden usar también en formulaciones junto o en combinación, para uso simultáneo, separado o secuencial, con otros ingredientes activos, p. ej. para el tratamiento o la profilaxis de afecciones que implican una infección por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana. Dichos otros ingredientes activos pueden ser agentes antimicrobianos, en particular:
\bullet antibióticos basados en \beta-lactama tales como amoxicilina, ampicilina, cefalotina, cefaclor o cefixima;
\bullet macrólidos tales como eritromicina o claritromicina;
\bullet tetraciclinas tales como tetraciclina o doxicilina;
\bullet aminoglicósidos tales como gentamicina, canamicina o amicacina;
\bullet quinolonas tales como norfloxacina, ciprofloxacina o enoxacina;
\bullet otros, tales como metronidazol, nitrofurantoína o cloranfenicol; o
\bullet preparaciones que contienen sales de bismuto, tales como subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto o subgalato de bismuto.
Los compuestos según la presente invención también se pueden usar junto o en combinación, para un uso simultáneo, separado o secuencial, con antiácidos, tales como hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio e hidróxido de magnesio o ácido algínico, o junto o en combinación, para un uso simultáneo, separado o secuencial, con productos farmacéuticos que inhiben la secreción de ácido, tales como bloqueadores de H_{2} (p. ej. cimetidina, ranitidina), inhibidores de H^{+}/K^{+}-ATPasa (p. ej. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol o rabeprazol), o junto o en combinación, para un uso simultáneo, separado o secuencial, con agentes gastroprocinéticos (p. ej. cisaprida o mosaprida).
Intermedios
Un aspecto adicional de la invención son nuevos compuestos intermedios que son útiles en la síntesis de compuestos según la invención.
De este modo, la invención incluye
(a)
un compuesto de la Fórmula X
18
en la que R^{2}, R^{6} y R^{7} son como se definen para la Fórmula I, y R^{9} H, CH_{3} o un grupo éster tal como COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, etc;
(b)
un compuesto de la Fórmula XII
19
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definen para la Fórmula I, y R^{9} o un grupo éster tal como COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, etc.
Ejemplos 1. Preparación de compuestos de la invención Ejemplo 1.1 Síntesis de 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-6-(morfolinocarbonil)-imidazo[1,2-a]piridina
20
Se añadieron ácido 2,3-dimetil-8-(3-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,15 g, 0,44 mmoles) y tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmoles) a cloruro de metileno (10 ml). Se añadió morfolina (0,12 g, 1,4 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se añadió a una columna con gel de sílice, y la purificación mediante cromatografía, usando como eluyente acetato de etilo:cloruro de metileno (1:1), dio 0,12 g (66%) del producto deseado.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,7 (s, 8H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 1H).
Ejemplo 1.2 Síntesis de N-(4-etoxifenil)-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
21
Se añadieron ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,15 g, 0,44 mmoles) y tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmoles) a cloruro de metileno (10 ml), se añadió 4-etoxianilina (0,19 g, 1,4 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se añadió a una columna con gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía usando como eluyente cloruro de metileno:metanol (95:5). El residuo se trató con una mezcla caliente de hexano:acetato de etilo (2:1), y el producto se separó por filtración y se secó para obtener 0,14 g (74%) del producto deseado como cristales blancos.
RMN ^{1}H (300 MHz. CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 1,4 (t,3H), 2,35 (s, 9H), 2,65 (q, 2H), 4,0 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,5 d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
Ejemplo 1.3 Síntesis de N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-8-(2-etil-6-etilbencilamino)-N-2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
22
Se añadieron ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,13 g, 0,38 mmoles) y tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,12 g, 0,38 mmoles) a cloruro de metileno (10 ml). Se añadió N,N-dimetil-2-metilamino-acetamida (0,088 g, 0,38 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente cloruro de metileno:metanol (95:5), que dio 80 mg (48%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 4,35 (bs, 2H), 4,85 (bs, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,45 (s, 1H).
Ejemplo 1.4 Síntesis de (8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-il)(4-metilpiperazino)metanona
23
Se añadieron ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,5 g, 1,48
mmoles) y tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,48 g, 1,5 mmoles) a cloruro de metileno (20 ml), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió N-metilpiperazina (0,16 g, 1,6 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando como eluyente cloruro de metileno:metanol (9:1), dio 0,46 g (74%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,22 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,47 (bs, 4H), 2,71 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,65 (bs, 4H), 4,36 (d, 2H), 4,94 (t, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,04-7,18 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).
Ejemplo 1.5 Síntesis de 1-((8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)carbonil)-2-(s)-pirrolidin-carboxamida
24
Se añadieron ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,15 g, 0,44 mmoles), tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmoles) y trietilamina (0,05 g, 0,5 mmoles) a cloruro de metileno (10 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió (S)-prolinamida (0,016 g, 0,45 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando como eluyente cloruro de metileno:metanol (9:1), y la cristalización en éter dietílico dieron 0,07 g (36%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3H), 2,1-2,2 (m, 4H), 2,33 (s, 3M), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,94 (bs, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04-7,19 (m, 3H), 7,54 (s, 1H).
Ejemplo 1.6 Síntesis de 8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-hidroxi-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
25
Ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,15 g, 0,45 mmoles), tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmoles), trietilamina (0,1 g, 0,99 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,031 g, 0,46 mmoles) en dimetilformamida (5 ml).
El compuesto del título se preparó según el Ejemplo 1.5 (rendimiento: 0,016 g, 10%).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,15 (bs, 3H), 2,25 (bs, 9H), 2,6 (bs, 2H), 4,25 (bs, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,45 (bs, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,75 (bs, 1H).
Ejemplo 1.7 Síntesis de (2-etil-6-metilbencilamino)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida 
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26 
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Ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,3 g, 0,88 mmoles), tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmoles) y 2-(2-aminoetoxi)etanol (0,2 g, 1,9 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml).
El compuesto del título se preparó según el Ejemplo 1.5 (rendimiento: 0,24 g, 80%).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,4-3,45 (m, 2H), 3,55-3,7 (m, 6H), 4,35 (d, 2H), 5,05 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H).
Ejemplo 1.8 Síntesis de (8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,15 g, 0,44 mmoles), tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmoles) y 3-pirrolidinol (0,12 g, 1,4 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml).
El compuesto del título se preparó según el Ejemplo 1.4. Cristalización en acetato de etilo:hexano (2:1) (rendimiento: 0,24 g, 80%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23 (t, 3H), 1,93 (bs, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 3,51-3,89 (m, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,38-4,55 (m, 1H), 5,04 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,01-7,16 (m, 3H), 7,51 (s, 1H).
Ejemplo 1.9 Síntesis de N-(3,4-dihidroxifenetil)-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
28
Se añadieron ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,15 g, 0,44 mmoles) y tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmoles) a dimetilformamida (10 ml), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadieron 3,4-dihidroxifenetilamina (0,27 g, 1,4 mmoles) y trietilamina (0,28 g, 1,4 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando como eluyente cloruro de metileno:metanol (9:1), y la cristalización en acetonitrilo dieron 0,059 g (28%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (t, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65-2,74 (m, 4H), 3,41 (q, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,63-6,66 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H), 8,04 (d, 1H), 8,49 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Ejemplo 1.10 Síntesis de 8-(2-etil-6-metilbencilamino-3-(hidroximetil)-2-metil-6-(morfolinocarbonil)-imidazo[1,2-a]piridina
29
Ácido 8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-hidroximetil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,012 g, 0,034
mmoles), tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,011 g, 0,034 mmoles) y morfolina (0,009 g, 0,1 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml).
El compuesto del título se preparó según el Ejemplo 1.1. (Rendimiento: 0,008 g, 56%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,23 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,74 (bs, 8H), 4,37 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,02 (t, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,06-7,22 (m, 3H), 7,75 (d, 1H).
Ejemplo 1.86 Síntesis de N-((8-(2-etil-6-metilbencil)amino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)carbonil)guanidina
30
Se añadieron ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (0,5 g, 1,5 mmoles), diisopropiletilamina (0,57 g, 1,5 mmoles) y carbonato de guanidina (0,53 g, 2,9 mmoles) a dimetilformamida (10 ml), se añadió tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,48 g, 1,5 mmoles), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando como eluyente cloruro de metileno:metanol (100:15), y la cristalización en éter dietílico dieron 0,12 g (21%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,1 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,8 (bs, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,25 (s, 1H).
Ejemplo 1.87 Síntesis del ácido de 4-(2-(((8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-carbonil)amino)etoxi)-4-oxobutanoico
31
Se añadieron 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencil-amino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida (250 mg, 0,263 mmoles) y anhídrido succínico (100 mg, 1,00 mmol) a 7 ml de acetona. La mezcla se puso a reflujo durante 48 h. El producto precipitado se separó por filtración y se lavó con acetona y con éter para dar 288 mg (91%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO): \delta 1,16 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,70 (q, 2H), 3,54 (q, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,09-7,22 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 12,25 (s, 1H).
\newpage
El ejemplo 11-85 se preparó mediante síntesis en paralelo usando el siguiente método:
32
Disolución A: 0,149 mmoles en 1 ml de dimetilformamida
Disolución B (TBTU): 0,297 mmoles en 1 ml de dimetilformamida
\begin{minipage}[t]{140mm}Disolución C + D: amina (C) (0,297 mmoles en 1 ml de dimetilformamida) + TEA (D) (0,594 mmoles en 1 ml de dimetilamina). \end{minipage}
A una disolución A (300 \mul) se añadieron la disolución B (150 \mul) y la disolución C + D (150 \mul). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano/metanol (9/1) (600 \mul), y se filtró a través de un tapón de gel de sílice (100 mg), y el gel se lavó con diclorometano/metanol (9/1) (0,5-1,0 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida para dar los compuestos deseados. (Si es necesario, los compuestos se purificaron mediante HPLC preparativa).
Los análisis de los ejemplos se realizaron mediante HPLC, y los compuestos se identificaron mediante LC-espectroscopía de masas. Todos los compuestos preparados en el Ejemplo 11-85 mostraron un espectro de masas que confirmó la estructura propuesta.
Como el compuesto de partida A en las reacciones, se usaron los siguientes compuestos.
33
Como compuesto de partida C en la reacción, se usaron las siguientes aminas.
34
35
Los Ejemplos 11-85 se prepararon según el esquema 1.
El nitrógeno amínico primario o secundario es el nitrógeno implicado en la reacción.
Por ejemplo, A1 + C5 \rightarrow Ejemplo 27
36
A_{n} + C_{n} \rightarrow Ejemplo 11-85
A1 A2 A3 A4 A5
C1 Ejemplo 11 Ejemplo 12 Ejemplo 13 Ejemplo 14 Ejemplo 15
C2 Ejemplo 16 Ejemplo 17 Ejemplo 18 Ejemplo 19 Ejemplo 20
C3 - - - - Ejemplo 21
C4 Ejemplo 33 Ejemplo 23 Ejemplo 24 Ejemplo 25 Ejemplo 26
C5 Ejemplo 27 Ejemplo 28 Ejemplo 29 Ejemplo 30 Ejemplo 31
C6 Ejemplo 32 Ejemplo 33 Ejemplo 34 Ejemplo 35 Ejemplo 36
(Continuación)
A1 A2 A3 A4 A5
C8 Ejemplo 37 Ejemplo 38 Ejemplo 39 Ejemplo 40 Ejemplo 41
C9 Ejemplo 42 Ejemplo 43 Ejemplo 44 Ejemplo 45 Ejemplo 46
C10 Ejemplo 47 Ejemplo 48 Ejemplo 49 Ejemplo 50 Ejemplo 51
C11 - Ejemplo 52 Ejemplo 53 Ejemplo 54 Ejemplo 55
C12 - Ejemplo 56 Ejemplo 57 Ejemplo 58 Ejemplo 59
C13 - Ejemplo 60 Ejemplo 61 Ejemplo 62 Ejemplo 63
C14 - - Ejemplo 64 Ejemplo 65 Ejemplo 66
C15 Ejemplo 67 Ejemplo 68 Ejemplo 69 Ejemplo 70 Ejemplo 71
C16 - Ejemplo 72 Ejemplo 73 Ejemplo 74 Ejemplo 75
C17 Ejemplo 76 Ejemplo 77 Ejemplo 78 Ejemplo 79 Ejemplo 80
C18 Ejemplo 81 Ejemplo 82 Ejemplo 83 Ejemplo 84 Ejemplo 85
2. Preparación de compuestos intermedios Ejemplo 2.1 Síntesis del ácido de 8-(2-etilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
Se disolvieron 8-(2-etilbencilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida (1,0 g, 0,0031 moles) e hidróxido sódico (1,2 g, 0,031 moles) en etanol (95%) (30 ml), y se puso a reflujo toda la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió agua al residuo. El pH se ajustó hasta 7 mediante adición de HCl conc. (2,6 ml), y el sólido que precipitó se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 1,0 g (99%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,45 (d, 2H), 6,3 (s, 1H), 6,45 (t, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,95 (s, 1H).
Ejemplo 2.2 Síntesis del ácido de 8-(2,6-dietilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
Se disolvieron 8-(2,6-dietilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida (1,5 g, 0,0043 moles) e hidróxido sódico (1,7 g, 0,043 moles) en etanol (95%) (30 ml).
El compuesto del título se preparó según el Ejemplo 1.4, (rendimiento: 1,5 g, 99%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,14 (t, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,67 (q, 4H), 4,37 (d, 2H), 4,89 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 8,09 (s, 1H).
Ejemplo 2.3 Síntesis del ácido de 8-(2,6-dimetil-4-fluorobencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
Se disolvieron mesilato de 8-(2,6-dimetil-4-fluorobencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida (1,47 g, 0,0034 moles) e hidróxido sódico (1,7 g, 0,034 moles) en etanol (95%) (30 ml).
El compuesto del título se preparó según el Ejemplo 2.1, (rendimiento: 1,1 g, 95%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,23 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 4,31 (d, 2H), 5,04 (bs, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 8,02 (s, 1H).
Ejemplo 2.4 Síntesis del ácido de 8-(2-isopropil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
Se disolvieron mesilato de 8-(2-isopropil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida (1,2 g, 0,0027 moles) e hidróxido sódico (1,1 g, 0,027 moles) en etanol (95%) (25 ml).
El compuesto del título se preparó según el Ejemplo 2.1. (Rendimiento: 1,1 g, 95%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,69 (d, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,90 (d, 2H), 5,48 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 2.5 Síntesis del ácido de 8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
Se disolvieron mesilato de 8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida (11,0 g, 0,025 moles) e hidróxido sódico (7,0 g, 0,17 moles) en etanol (95%) (120 ml), y se puso a reflujo durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió agua (150 ml) al residuo. El pH se ajustó a 5 por adición de HCl conc. y ácido acético, y el sólido que precipitó se aisló por filtración, se lavó con agua y con acetona, y se secó para dar 7,6 g (88%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 4,38 (d, 2H), 5,2 (bs, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,07-7,2 (m, 3H), 8,12 (s, 1H).
Ejemplo 2.6 Síntesis del ácido de 8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-hidroximetil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
Se disolvieron 8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-hidroximetil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida (0,02 g, 0,057 mmoles) e hidróxido sódico (0,02 g, 0,29 moles) en etanol (95%) (1 ml), y se puso a reflujo durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió agua (1 ml) al residuo. El pH se ajustó a 5 por adición de ácido acético, y el sólido que precipitó se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 0,012 g (60%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,14 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,67 (q, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,55 (bs, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,06-7,24 (m, 3H), 8,15 (s, 1H).
Ensayos biológicos 1. Experimentos in vitro Inhibición de la secreción de ácido en glándulas gástricas de conejo aisladas
Se midió el efecto inhibidor sobre la secreción de ácido in vitro en glándulas gástricas de conejo aisladas como se describe por Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.
Determinación de la actividad de H^{+},K^{+}-ATPasa
Se incubaron vesículas de membrana (2,5 a 5 \mug) durante 15 min. a +37ºC en tampón Pipes/Tris 18 mM de pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 2 mM, KCl 10 mM y ATP 2 mM. Se estimó la actividad de ATPasa como liberación de fosfato inorgánico a partir de ATP, como se describe por LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85: 86-89.
2. Experimentos in vivo Efecto inhibidor sobre la secreción de ácido en ratas hembra
Se usaron ratas hembra de la raza Sprague-Dawley. Se equipan éstas con fístulas canuladas en el estómago (luz), y la parte superior del duodeno, para recogida de las secreciones gástricas y administración de las sustancias de ensayo, respectivamente. Se deja un periodo de recuperación de 14 días después de la cirugía antes de comenzar los ensayos.
Antes de los ensayos de secreción, los animales son privados de alimento, pero no de agua, durante 20 h. El estómago se lava repetidamente a través de la cánula gástrica con agua del grifo (+37ºC), y 6 ml de Ringer glucosado administrado subcutáneamente. Se estimula la secreción de ácido con infusión durante 2,5 a 4 h (1,2 ml/h, subcutáneamente) de pentagastrina y carbacol (20 y 110 nmoles/kg\cdoth, respectivamente), durante cuyo tiempo se recogen las secreciones gástricas en fracciones de 30 min. Se administran las sustancias de ensayo o el vehículo, a 60 min. después del comienzo de la estimulación (dosificación intravenosa e intraduodenal, 1 ml/kg) o 2 h antes del comienzo de la estimulación (dosificación oral, 5 ml/kg, cánula gástrica cerrada). El intervalo de tiempo entre dosificación y estimulación puede aumentarse con objeto de estudiar la duración de la acción. Las muestras de jugo gástrico se valoran hasta pH 7,0 con NaOH, 0,1M, y se calcula la producción de ácido como el producto del volumen del reactivo de valoración y la concentración.
Los cálculos ulteriores se basan en respuestas medias de grupo para 4-6 ratas. En el caso de administración durante la estimulación, la producción de ácido durante los periodos posteriores a la administración de la sustancia de ensayo o del vehículo se expresa como respuestas fraccionadas, ajustando la producción de ácido en el periodo de 30 minutos anterior a la administración a 1,0. El porcentaje de inhibición se calcula a partir de las respuestas fraccionadas provocadas por el compuesto de ensayo y el vehículo. En el caso de la administración antes de la estimulación, el porcentaje de inhibición se calcula directamente a partir de la producción de ácido registrada después del compuesto de ensayo y del vehículo.
Biodisponibilidad en la rata
Se utilizan ratas adultas de la raza Sprague-Dawley. Uno a tres días antes de los experimentos se preparan todas las ratas por canulación de la arteria carótida izquierda, bajo anestesia. Las ratas utilizadas para los experimentos intravenosos se canulan también en la vena yugular (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Las cánulas se exteriorizan en la nuca.
Se extraen repetidas veces muestras de sangre (0,1-0,4 g) de la arteria carótida a intervalos hasta 5,5 horas después de la dosis administrada. Las muestras se congelan hasta el análisis del compuesto de ensayo.
Se valora la biodisponibilidad calculando el cociente entre el área bajo la curva de concentración sangre/plasma (AUC) después de (i) administración intraduodenal (i.d.) u oral (p.o.), y (ii) administración intravenosa (i.v.) de la rata o del perro, respectivamente.
El área bajo la curva de concentración en sangre frente al tiempo, AUC, se determina por la regla logarítmica/lineal del trapecio y se extrapola hasta el infinito dividiendo la última concentración en sangre determinada entre la constante de velocidad de eliminación en la fase terminal. La biodisponibilidad sistémica (F%) después de administración intraduodenal u oral se calcula como F(%) = (AUC(p.o. o i.d.)/AUC(i.v.)) x 100.
Inhibición de la secreción de ácido gástrico y biodisponibilidad en el perro consciente
Se utilizan perros recuperadores de Labrador o perros Harrier de ambos sexos. Los perros se equipan con una fístula duodenal para la administración de compuestos de ensayo o de vehículo, y con una fístula gástrica canulada o una bolsa de Heidenhaim para la recogida de la secreción gástrica.
Antes de los ensayos de secreción, los animales se mantienen en ayunas durante aproximadamente 18 h pero se permite agua discrecionalmente. Se estimula la secreción de ácido gástrico durante un periodo de 6,5 h por infusión de dihidrocloruro de histamina (12 ml/h) a una dosis que produce aproximadamente 80% de la respuesta máxima individual de secreción, y se recoge el jugo gástrico en fracciones consecutivas de 30 min. Se administra por vía oral, i.d. o i.v. la sustancia de ensayo o el vehículo, 1 ó 1,5 h después del comienzo de la infusión de histamina, en un volumen de 0,5 ml/kg de peso corporal. En el caso de administración oral, debe subrayarse que el compuesto de ensayo se administra al estómago secretor principal de ácido del perro con bolsa de Heidenham.
La acidez de las muestras de jugo gástrico se determina por valoración hasta pH 7,0, y se calcula la producción de ácido. La producción de ácido en los periodos de recogida después de la administración de la sustancia de ensayo o del vehículo se expresa como respuestas fraccionadas, ajustando la producción de ácido en la fracción que precede a la administración a 1,0. Se calcula el porcentaje de inhibición a partir de las respuestas fraccionarias provocadas por el compuesto de ensayo y el vehículo.
Se toman muestras de sangre para el análisis de la concentración de compuesto de ensayo en plasma a intervalos de hasta 4 h después de la dosificación. Se separa el plasma y se congela dentro del periodo de 30 min. después de la recogida, y se analiza posteriormente. La biodisponibilidad sistémica (F%) después de administración oral o i.d. se calcula como se ha descrito arriba en el modelo de rata.

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula I:
37
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en la que
R^{1} es
(a)
H,
(b)
CH_{3}, o
(c)
CH_{2}OH;
R^{2} es
(a)
CH_{3}, o
(b)
CH_{2}CH_{3};
R^{3} es
(a)
H,
(b)
alquilo (C_{1}-C_{6}),
(c)
alquilo (C_{1}-C_{6}) hidroxilado, o
(d)
halógeno;
R^{4} es
(a)
H,
(b)
alquilo (C_{1}-C_{6}),
(c)
alquilo (C_{1}-C_{6}) hidroxilado, o
(d)
halógeno;
R^{5} es
(a)
H, o
(b)
halógeno;
R^{6} y R^{7} son sustituyentes seleccionados independientemente, que comprenden átomos de C, H, N, O, S, Se, P y de halógenos, que dan compuestos de Fórmula I con un peso molecular \leq 600, con la condición de que al menos uno de R^{6} y R^{7} no puede ser H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado, o alcoxi C_{1}-C_{6} -(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido), y
X es
(a)
NH, o
(b)
O.
2. Un compuesto según la fórmula I, en la que R^{1} es CH_{3} o CH_{2}OH; R^{2} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{3} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{4} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{5} es H, Br, Cl, o F; R^{6} y R^{7} son independientemente (con la condición de que al menos uno de R^{6} y R^{7} no puedan ser H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado o alcoxi C_{1}-C_{6} -(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido)):
(a)
H,
(b)
alquilo C_{1}-C_{6},
(c)
alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
(d)
alcoxi C_{1}-C_{6} -(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),
(e)
alquenilo C_{2}-C_{6},
(f)
alquinilo C_{2}-C_{6},
(g)
alquilo C_{1}-C_{6} halogenado,
(h)
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
(i)
cicloalquil-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),
(j)
arilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo, naftilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN o NH_{2}SO_{2},
(k)
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo, naftilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN o NH_{2}SO_{2},
(l)
R^{8}-alquilo (C_{1}-C_{6})-, en el que R^{8} es NH_{2}C=O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHC=O-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}NC=O-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOC-, NH_{2}SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, ArSO_{2}NH-, ciano, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOCNH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{7}-C_{12})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-C=O-, NH_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}N-, ArCONH-, Ar(alquil C_{1}-C_{6})CONH, ArNHSO_{2}-, (Ar)_{2}-N-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHSO_{2}-, ArS-, ArSO-, ArSO_{2}-, ArC=O-, NH_{2}CONH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHCONH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-NCONH-, ArNHCONH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-SO_{2}-, Ar-O-, Ar-NH-, Ar(alquil C_{1}-C_{6})N-, alquil (C_{1}-C_{6}) hidroxilado-O- o morfolinilo; en los que Ar representa fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo, naftilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, CN, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, o (alquil C_{1}-C_{6})_{2}N-,
(m)
C_{7}-C_{12},
(n)
OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, o O-alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
(o)
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{9} y R^{10} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
\newpage
(p)
R^{11}-alquil (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6})-, en el que R^{11} es HOOC-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOC- o un grupo aminocarbonilo con la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{12}, R^{13} son iguales o diferentes, H, o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales (por ejemplo morfolina, piperazina, pirrolidina, piperidina), opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN, NH_{2}SO_{2}, fenilo, NH_{2}CO-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-, el anillo puede estar condensado con un anillo aromático (tal como tetrahidroquinolina),
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en la que R^{1} es CH_{3} o CH_{2}OH; R^{2} es CH_{3}; R^{3} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{4} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{5} es H, Br, Cl, o F; R^{6} y R^{7} son independientemente (con la condición de que R^{6} y R^{7} no puedan ser H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido):
(a)
H,
(b)
alquilo C_{1}-C_{6},
(c)
alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
(d)
alcoxi C_{1}-C_{6}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),
(e)
alquilo C_{1}-C_{6} halogenado,
(f)
arilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, imidazolilo, indolilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, o CN-,
(g)
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, en el que arilo representa fenilo, piridilo, imidazolilo, indolilo, o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, o OH,
(h)
R^{8}-alquilo (C_{1}-C_{6})-, en el que R^{8} es NH_{2}C=O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHC=O-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}NC=O-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOC-, ciano, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-OOCNH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{7}-C_{12})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-C=O-, -ArCONH-, Ar(alquil C_{1}-C_{6})CONH, ArC=O-, NH_{2}CONH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NHCONH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-NCONH-, ArNHCONH-, [alquilo (C_{1}-C_{6}) hidroxilado]-O- o morfolinilo; en los que Ar representa fenilo, piridilo, imidazolilo, indolilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, CN,
(i)
alquilo C_{7}-C_{12},
(j)
OH,
(k)
R^{11}-alquil (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6})-, en el que R^{11} es HOOC- o alquil (C_{1}-C_{6})-OOC, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales (por ejemplo morfolina, piperazina, pirrolidina, piperidina), opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, nitro, amino, CN, NH_{2}SO_{2}, fenilo, NH_{2}CO-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-, el anillo puede estar condensado con un anillo aromático (tal como tetrahidroquinolina).
4. El compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, que es:
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-6-(morfolinocarbonil)-imidazo[1,2-a]piridina,
N-(4-etoxifenil)-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
N-[2-(dimetilamina)-2-oxoetil]-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-2,3-trimetilimidazo[1,2-a]-piridin-6-carboxa-
mida,
(8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-il)(4-metilpiperazino)metanona,
1-((8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo-[1,2-a]piridin-6-il)carbonil)-2-(s)-pirrolidin-carboxamida,
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-hidroxi-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
(2-etil-6-metilbencilamino)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
(8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)(3-hidroxi-1-pirolidinil)metanona,
N-(3,4-dihidroxifenetil)-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
8-(2-etil-6-metilbencilamino-3-(hidroximetil)-2-metil-6-(morfolinocarbonil)-imidazo[1,2-a]piridina,
N-((8-(2-etil-6-metilbencil)amino)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)carbonil)guanidina,
Ácido 4-(2-(((8-(2-etil-6-metilbencilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)carbonil)-amino)etoxi)-4-oxobutanoico.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 como una sal de hidrocloruro o de mesilato.
6. Productos que contienen un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y al menos un agente antimicrombiano como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
7. Productos que contienen un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y al menos un inhibidor de la bomba de protones como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende:
(a)
hidrolizar un compuesto de la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\newpage
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X son como se definen en la reivindicación 1, en condiciones estándares para formar los compuestos de ácidos carboxílicos correspondientes de Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
41
b)
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con un compuesto amínico de Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
42
en la que R^{6} y R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, en presencia de un reactivo de acoplamiento, en un disolvente inerte y en condiciones estándares, para formar los compuestos de amidas correspondientes.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que X es NH, y R^{1} es H o CH_{3}, que comprende:
a)
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
43
con un compuesto alcohólico de la fórmula general R^{10}-OH, en la que R^{10} es un grupo alquilo, en condiciones estándares, para formar un compuesto de la Fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\newpage
b)
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VI, en la que R^{10} es un grupo alquilo, con amoníaco en un disolvente inerte en condiciones estándares, para dar un compuesto de la Fórmula XIX
\vskip1.000000\baselineskip
45
c)
reducir un compuesto de la Fórmula XIX, en la que R^{10} es un grupo alquilo, en un disolvente inerte en condiciones estándares, para formar un compuesto de la Fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
46
d)
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XIII, en la que R^{10} es un grupo alquilo, con un compuesto de la Fórmula XIV
\vskip1.000000\baselineskip
47
en la que R^{2} es como se define en la reivindicación 1, Z es un grupo saliente, y R^{11} representa H o CH_{3}, en un disolvente inerte, con o sin una base, para dar un compuesto de la Fórmula XV
\vskip1.000000\baselineskip
48
e)
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XV, en la que R^{10} es un grupo alquilo, R^{2} es como se define en la reivindicación 1, y R^{11} es H o CH_{3}, con un compuesto de la Fórmula XI
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\newpage
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente, en un disolvente inerte, con o sin una base, para dar un compuesto de la Fórmula XVI,
50
f)
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XVI, en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1, R^{10} es un grupo alquilo, y R^{11} es H o CH_{3}, con un compuesto de Fórmula IV
51
en la que R^{6} y R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, en condiciones estándares, para dar un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es H o CH_{3}, y X es NH.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende:
(a)
tratar un compuesto de la Fórmula XVII
52
en la que en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X son como se definen en la reivindicación 1, y R^{10} es un grupo alquilo, con un ácido o una base en condiciones estándares, para dar un compuesto de la Fórmula III
53 
\newpage
(b)
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III, en la que en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} y R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, en presencia de un reactivo de acoplamiento en un disolvente inerte y en condiciones estándares, para dar un compuesto de Fórmula I.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en terapia.
12. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones que implican una infección por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana, en el que la citada sal está adaptada para ser administrada en combinación con al menos un agente antimicrobiano.
16. Una formulación farmacéutica para uso en la inhibición de la secreción de ácido gástrico, en la que el ingrediente activo es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
17. Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales, en la que el ingrediente activo es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
18. Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento o la profilaxis de afecciones que implican una infección por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana, en la que el ingrediente activo es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación, para uso simultáneo, separado o secuencial, o junto con al menos un agente antimicrobiano.
19. Un compuesto de la fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{6} y R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, y R^{9} es H, CH_{3}, o un grupo éster.
\newpage
20. Un compuesto de la fórmula XII
56
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, y R^{9} es un grupo éster.
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