ES2274318T3 - Compuestos cuaternarios que comprenden propolis como sustancia activa. - Google Patents

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Abstract

Composiciones en forma de polvos secos finamente divididos, caracterizadas porque son cuaternarias y comprenden própolis como una sustancia activa, un portador hidrofílico y dos sustancias auxiliares de comolienda, de las que una es un aminoácido y la otra es un agente edulcorante, el glicirrizato.

Description

Compuestos cuaternarios que comprenden própolis como sustancia activa.
Campo de la invención
La invención se refiere a una composición cuaternaria que comprende própolis como sustancia activa, un portador de administración y dos compuestos auxiliares de comolienda, y al uso de la misma como suplemento dietético o en productos parafarmacéuticos y dermocosméticos.
Estado de la técnica
Como es conocido, el própolis es una cera especial producida por las abejas que se utiliza ampliamente en fitoterapia como suplemento dietético, debido a que no presenta efectos secundarios significativos y, por el contrario, se ha demostrado que ejerce efectos beneficiosos en diversas condiciones fisiopatológicas, sobre todo en sujetos con deficiencias inmunológicas debidas a causas de diversos orígenes.
Además de las actividades inmunoestimulantes, efectivamente se atribuyen al própolis actividades antibacterianas y bacteriostáticas, antivíricas y micostáticas, antiinflamatorias y de cicatrización de heridas.
Desde el punto de vista fisicoquímico, presenta la apariencia de una sustancia resinosa de color amarillo-pardo con una consistencia cerosa; efectivamente contiene resinas, bálsamos, cera, aceites esenciales, polen, sustancias orgánicas, sales minerales y oligoelementos. Aunque contiene muchas sustancias peculiares a su origen vegetal, tales como, por ejemplo, terpenos, polisacáridos, ácido urónico y ácidos grasos y aminoácidos, sus muchas actividades curativas se atribuyen predominantemente a la presencia de numerosos compuestos de la familia de los flavonoides, entre los que se encuentran la crisina, la izalpina, la galangina, el kaempferida, la pinobancsina y otros, los diversos efectos terapéuticos de los cuales se conocen desde hace algún tiempo y se están redescubriendo actualmente.
En vista de su naturaleza y de las sustancias contenidas en el mismo, el própolis presenta un problema significativo de solubilidad y resulta tecnológicamente difícil de manipular dentro del alcance del perfeccionamiento de formulaciones adecuadas para sus usos dietéticos o parafarmacéuticos.
En efecto, se encuentran disponibles comercialmente diversas preparaciones basadas en própolis, la mayor parte de ellas en la forma de extracto seco o de solución hidroalcóholica. Sin embargo, se considera que la mejor materia prima es el extracto seco que se titula en flavonoides totales, que se expresa en galangina. La solución hidroalcóholica también encuentra un uso extensivo, y en este caso también se titula habitualmente en flavonoides totales, expresada como galangina.
La patente EP 0 109 993 da a conocer preparaciones cosméticas, farmacéuticas y medicinales que incorporan unos polvos de própolis en un portador adecuado.
Con el fin de resolver el problema de la administración de sustancias activas insolubles o pobremente solubles, el Solicitante ha desarrollado una tecnología que se basa en un procedimiento original industrialmente ventajoso de comolienda de las sustancias activas, con un portador hidrofílico o hidrofóbico y sustancias auxiliares de comolienda secas (Carli, F. et al., patente italiana nº MI2002A001074).
Con este procedimiento se obtienen composiciones ternarias en las que se proporcionan a la sustancia activa seleccionada las características deseadas de amorfización, de solubilidad y de velocidad de disolución deseadas para los fines de su uso específico. El procedimiento descrito en la patente indicada se caracteriza porque, aparte de la sustancia activa y de un portador, la mezcla de comolienda también comprende una sustancia auxiliar de comolienda, obteniendo de esta manera la composición deseada en tiempos de molienda mucho más cortos que los requeridos para las composiciones binarias conocidas, y bajo condiciones de funcionamiento de molienda mucho más
suaves.
El procedimiento puede aplicarse tanto con portadores hidrofílicos lineales o reticulados, tales como, por ejemplo, ciclodextrina y derivados de la misma, dextranos, polivinilpirrolidona, celulosa y los derivados de la misma, ácidos poliacrílicos, manoglucuronanos, quitosanos, galactomananos y glicolato de almidón sódico, y con portadores hidrofóbicos lineales y reticulados (por ejemplo etilcelulosa, polimetacrilatos, polimetilmetacrilatos y poliestireno y
otros).
Como sustancias auxiliares de comolienda, pueden utilizarse, por ejemplo, aminoácidos naturales y derivados de los mismos; ácidos débiles, tales como, por ejemplo, ácido málico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido cítrico; polialcoholes y derivados; agentes quelantes, tales como etilendiamina tetraacetato disódico; tensioactivos no iónicos, aniónicos o catiónicos, así como lecitinas, fosfolípidos y derivados semisintéticos o sintéticos de los mismos.
Los aminoácidos, y en particular glicina, lisina, serina y etilendiamina tetraacetato disódico son las sustancias auxiliares de comolienda preferidas para este procedimiento de composición ternaria.
La proporción en peso entre la sustancia activa y el portador se encuentra comprendida entre 1:0,1 y 1:100 y preferentemente entre 1:0,5 y 1:50. La proporción en peso entre la sustancia activa y la sustancia auxiliar de comolienda se encuentra comprendida entre 1:0,1 y 1:20 y preferentemente entre 1:0,2 y 1:10.
El tiempo de comolienda se encuentra comprendido entre 0,25 y 24 horas y preferentemente el tiempo de comolienda no es superior a 10 horas, y la comolienda puede llevarse a cabo utilizando medios conocidos (molinos de bolas, molinos de cuchillas, molinos vibratorios, molinos centrífugos, y molinos planetarios).
El procedimiento descrito en la patente indicada anteriormente presenta diversas ventajas, la primera de ellas, la posibilidad de obtener composiciones ternarias, que comprenden una sustancia activa, un portador hidrofílico o hidrofóbico y una sustancia auxiliar de comolienda en la que sus características, tales como la solubilidad, la velocidad de disolución, la cinética de solubilización, pueden alterarse en diversos grados según los requisitos de uso. Además, son ventajas adicionales el efecto catalizador de la sustancia auxiliar de comolienda, que también resulta efectiva en la combinación de fármaco hidrofílico/portador hidrofóbico y además por el hecho de que, al poder utilizar niveles de energía más bajos y/o tiempos de molienda más cortos, el procedimiento también puede utilizarse para sustancias que son poco estables desde el punto de vista fisicoquímico, por ejemplo sustancias
termolábiles.
El própolis, tal como ya se ha indicado, normalmente se utiliza mayoritariamente como suplemento dietético, en sus formas de extracto seco o de solución hidroalcohólica, sin embargo en ambos casos presenta ciertos problemas de aplicación debido a su pobre solubilidad en ambientes acuosos, aunque también debido a su lipofilicidad reducida, que influye sobre la biodisponibilidad de los ingredientes activos contenidos en los mismos.
Sumario de la invención
El solicitante ha descubierto inesperadamente que las composiciones en forma de polvos secos finamente divididos, caracterizadas por ser cuaternarios y porque comprenden própolis como la sustancia activa, un portador hidrofílico y dos sustancias auxiliares de comolienda, una de los cuales es un aminoácido y la otra es un agente edulcorante, el glicirrizato, presentan una solubilidad mayor que las composiciones ternarias correspondientes, en las que la única sustancia auxiliar está constituida por aminoácidos.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, el objeto de la presente invención son dichas composiciones cuaternarias, que comprenden própolis como sustancia activa, y el uso de las mismas para la preparación de suplementos dietéticos o de productos parafarmacéuticos o dermocosméticos, solas o con excipientes o diluyentes apro-
piados.
Descripción detallada de la invención
Las características y las ventajas de la composición según la presente invención se ilustran mediante la descripción detallada siguiente.
Mediante el uso del procedimiento ya indicado anteriormente, y descrito en la patente italiana nº MI 2002A001074 para la preparación de composiciones ternarias, el solicitante ha descubierto inesperadamente que la adición de una cuarta sustancia, que habitualmente se utiliza como agente edulcorante, conduce a una ventaja en términos de solubilidad con respecto a las composiciones ternarias que no la contienen.
En efecto, dicha sustancia se comporta inesperadamente como una segunda sustancia auxiliar de comolienda, mejorando sorprendentemente las características de la composición misma. En particular, la composición cuaternaria, objeto de la invención, puede presentar las características siguientes.
Para la composición cuaternaria que comprende própolis, resultan preferidos portadores hidrofílicos lineales o reticulados, tales como, por ejemplo, ciclodextrina y derivados de la misma, y sustancias auxiliares aminoácidas, seleccionados preferentemente de entre el grupo constituido por glicina, ácido glutámico, lisina y serina.
La proporción en peso entre la sustancia activa y el portador puede encontrarse comprendida entre 1:1 y 1:20 y preferentemente entre 1:5 y 1:8.
La proporción en peso entre la sustancia activa y la sustancia aminoácida auxiliar de comolienda puede encontrarse comprendida entre 1:0,1 y 1:2, y preferentemente entre 1:0,2 y 1:1.
La proporción entre la sustancia activa y la segunda sustancia auxiliar glicirrizato de comolienda puede encontrarse comprendida entre 1:0,5 y 1:2, y preferentemente 1:1.
El tiempo de comolienda para la preparación de la composición cuaternaria habitualmente es muy corto y se encuentra comprendido entre 0,30 y 2,0 horas.
Se proporcionan los ejemplos experimentales siguientes a título ilustrativo de la invención.
Ejemplo 1a
Composición cuaternaria con própolis, glicirrizato amónico, \beta-ciclodextrina y L-glicina
Se homogeneizó durante 10 minutos en un mezclador de polvos de cuerpo giratorio una mezcla de 2 kg de própolis, glicirrizato amónico, \beta-ciclodextrina y L-glicina, en una proporción de 1:1:7,5:0,5. La mezcla se cargó en un molino vibratorio provisto de unos medios cilíndricos de molienda de alúmina sinterizada y se sometió a molienda con una amplitud de vibración comprendida entre 6 y 10 mm durante 1 hora.
El producto obtenido, con un rendimiento de 98,9%, se tamizó, y el 99,8% del producto se recuperó en forma de polvos de flujo libre finamente divididos.
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Ejemplo 2a
Composición cuaternaria con própolis, glicirrizato amónico, \beta-ciclodextrina y ácido glutámico
Se homogeneizó durante 10 minutos en un mezclador de polvos de cuerpo giratorio una mezcla de 2 kg de propoflavis, glicirrizato amónico, \beta-ciclodextrina y ácido glutámico en una proporción de 1:1:7,5:0,5. La mezcla se cargó en un molino vibratorio provisto de unos medios cilíndricos de molienda de alúmina sinterizada y se sometió a molienda con una amplitud de vibración comprendida entre 6 y 10 mm durante 1 hora.
El producto obtenido, con un rendimiento del 98,9%, se tamizó, y el 99,8% del producto se recuperó en forma de polvos de flujo libre finamente divididos.
Las composiciones cuaternarias descritas pueden replicarse utilizando, como la sustancia aminoácida auxiliar de comolienda, otros aminoácidos, entre los que se incluyen la lisina y la serina.
Con el objetivo de comparar la mezcla cuaternaria de los Ejemplos 1 y 2, también se prepararon composiciones ternarias sin la segunda sustancia auxiliar de comolienda glicirrizato amónico, de acuerdo con los Ejemplos 3 y 4 siguientes.
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Ejemplo 3a
Composición ternaria con própolis, \beta-ciclodextrina y L-glicina
Se homogeneizó durante 10 minutos en un mezclador de polvos de cuerpo giratorio una mezcla de 1 kg de propoflavis, \beta-ciclodextrina y L-glicina, en una proporción de 1:7,5:0,5 p/p. La mezcla se cargó en un molino vibratorio provisto de unos medios cilíndricos de molienda de alúmina sinterizada y se sometió a molienda con una amplitud de vibración comprendida entre 6 y 10 mm durante 1 hora.
El producto obtenido, con un rendimiento del 97,8%, se tamizó, y el 99,6% del producto se recuperó en la forma de polvos de flujo libre finamente divididos.
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Ejemplo 4a
Composición ternaria con própolis, \beta-ciclodextrina y ácido glutámico
Se homogeneizó durante 10 minutos en un mezclador de polvos de cuerpo giratorio una mezcla de 1 kg de propoflavis, \beta-ciclodextrina y ácido glutámico en una proporción de 1:7,5:0,5 p/p. La mezcla se cargó en un molino vibratorio provisto de unos medios cilíndricos de molienda de alúmina sinterizada y se sometió a molienda con una amplitud de vibración comprendida entre 6 y 10 mm durante 1 hora.
El producto obtenido, con un rendimiento del 97,8%, se tamizó, y el 99,6% del producto se recuperó en forma de polvos de flujo libre finamente divididos.
Las composiciones de los Ejemplos 1, 2, 3 y 4 se compararon a continuación con el material crudo de partida con respecto a sus solubilidades, obteniendo los resultados proporcionados en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1
Composiciones solubilidad incremento
A. Material crudo de propoflavis 465 \mug/ml
B. Ejemplo 3 1.695 \mug/ml 3,6 veces respecto a A
C. Ejemplo 1 2.430 \mug/ml 5,2 veces respecto a A
1,4 veces respecto a B
D. Ejemplo 4 1.584 \mug/ml 3,4 veces respecto a A
C. Ejemplo 2 1.999 \mug/ml 4,3 veces respecto a A
1,3 veces respecto a B
A partir de los resultados mostrados anteriormente, resulta claramente evidente que la composición ternaria que contiene una sustancia aminoácido de comolienda causa una mejora significativa de la solubilidad del própolis nativo, pero que la adición de la segunda sustancia de comolienda (glicirrizato amónico) incrementa adicionalmente la solubilidad en un intervalo comprendido entre el 30% y el 40% con respecto a la composición ternaria correspondiente. Estos resultados por sí mismos resultan muy significativos en que resulta evidente para cualquier experto en la materia que un incremento de solubilidad, incluso inferior al encontrado, podría presentar un reflejo importante y positivo sobre la biodisponibilidad del ingrediente o ingredientes activos contenidos dentro de la sustancia activa.
Las composiciones cuaternarias obtenidas en forma de polvos, según la presente invención, pueden formularse en productos adaptados para utilizarse como suplementos dietéticos o como productos parafarmacéutico, incluyendo productos dermocosméticos. Para los usos como suplementos dietéticos y parafarmacéuticos, las composiciones cuaternarias, que forman el objetivo de la presente invención, pueden formularse en forma de polvos, incluso en sobres de dosis única, solas o en mezcla con excipientes y diluyentes dietéticos o farmacéuticamente aceptables. Además, también pueden utilizarse en formas diferentes, tales como, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, pastas, geles, soluciones o suspensiones y pulverizaciones, solas y en mezclas con excipientes dietéticos o farmacéuticamente aceptables adaptados a estas otras formas. Además, para el uso dermocosmético, las composiciones cuaternarias que comprenden el objetivo de la presente invención pueden formularse con excipientes cosméticos aceptables, tales como lociones, cremas, pomadas, pastas, geles, barra y otras formas típicas conocidas para este uso.
Ejemplo 5
Crema labial al 2%
Componentes %
Agua purificada 64,75
Aceite de vaselina 12,00
Dermoil HDE 5,00
Ariacel P135 3,50
Atlas G-2330 2,00
Glicerina vegetal 3,00
Cutina HR 2,50
C-Proflavis (Ejemplo 1) 2,00
Cera de abeja 1,10
Cera de abeja poliglicerilo-3 2,00
Euxil K300 0,80
Estearato de Mg 0,50
Alantoína 0,20
Manteca de karité 0,20
Acetato de vitamina E 0,20
Saborizante de frutas 0,15
BHT 0,05
EDTA disódico 0,05
100,00
Ejemplo 6
Pulverización de cavidad oral al 3%
Componentes %
Agua 92,91
C-Proflavis (Ejemplo 1) 3,00
Clatrato de mentol 1,00
Carbopol 934 0,30
Emulsión de simeticona al 30% 2,00
Hidrato sódico al 18% 0,69
p-Hidroxibenzoato de metilo 0,090
p-Hidroxibenzoato de propilo 0,01
100,00 
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Ejemplo 7
Comprimidos masticables
Componentes mg
Biomaltodextrinas 529,0
Dextratos 210,0
Saborizante de peppermint 72,0
C-Proflavis (Ejemplo 1) 50,0
Excipientes tecnológicos 27,0
Mezcla de saborizantes biovegetales 7,0 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Comprimidos masticables
Componentes mg
Biomaltodextrinas 536,0
Dextratos 210,0
Saborizante de manzana 65,0
C-Proflavis (Ejemplo 1) 50,0
Excipientes tecnológicos 27,0
Mezcla de saborizantes biovegetales 7,0 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Comprimidos masticables
Componentes mg
Biomaltodextrinas 536,0
Dextratos 210,0
Saborizante de madera-fruta 65,0
C-Proflavis (Ejemplo 1) 50,0
Excipientes tecnológicos 27,0
Mezcla de saborizantes biovegetales 7,0
Ejemplo 10
Comprimidos masticables
Componentes mg
Biomaltodextrinas 536,0
Dextratos 210,0
Saborizante de leche/miel 55,0
C-Proflavis (Ejemplo 1) 50,0
Excipientes tecnológicos 27,0
Mezcla de saborizantes biovegetales 17,0 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Comprimidos masticables
Componentes mg
Biomaltodextrinas 370,5
Dextratos 375,5
Saborizante de cola 55,0
C-Proflavis (Ejemplo 1) 50,0
Excipientes tecnológicos 27,0
Mezcla de saborizantes biovegetales 17,0 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Comprimidos masticables
Componentes mg
Biomaltodextrinas 506,0
Dextratos 255,0
Saborizante de cítrico 40,0
C-Proflavis (Ejemplo 1) 50,0
Excipientes tecnológicos 37,0
Mezcla de saborizantes biovegetales 7,0 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Comprimidos efervescentes
Principios activos mg
Spirea ulmaria/\beta-ciclodextrina 100,0
C-Proflavis (ejemplo 1) 50,0
Extracto seco de Rosa canina 50,0
(Continuación)
Excipientes mg
Ácido cítrico anhidro 2.000,0
Bicarbonato sódico 600,0
Carbonato sódico 600,0
Sorbitol 340,3
E162 160,0
Saborizante de naranja 50,0
Extracto seco de naranja roja al 10% 25,0
Acesulfamo K 20,0
Polisorbato 20 2,0
Emulsión de dimeticona al 10% 2,0
Vitamina B_{2} 0,7

Claims (18)

1. Composiciones en forma de polvos secos finamente divididos, caracterizadas porque son cuaternarias y comprenden própolis como una sustancia activa, un portador hidrofílico y dos sustancias auxiliares de comolienda, de las que una es un aminoácido y la otra es un agente edulcorante, el glicirrizato.
2. Composiciones cuaternarias según la reivindicación 1, en las que dichas composiciones presentan una solubilidad mayor que las composiciones ternarias correspondientes en las que la sustancia auxiliar única está constituida por aminoácidos.
3. Composiciones según la reivindicación 1, en las que el portador hidrofílico se selecciona de entre la clase de las ciclodextrinas y sus derivados.
4. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la sustancia auxiliar aminoácida es un aminoácido seleccionado de entre el grupo constituido por glicina, ácido glutámico, lisina y serina.
5. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la proporción en peso entre la sustancia activa y el portador se encuentra comprendida entre 1:1 y 1:20.
6. Composiciones según la reivindicación 4, en las que la proporción en peso entre la sustancia activa y el portador se encuentra comprendida entre 1:5 y 1:8.
7. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la proporción en peso entre la sustancia activa y la sustancia auxiliar aminoácida se encuentra comprendida entre 1:0,1 y 1:2.
8. Composiciones según la reivindicación 7, en las que la proporción en peso entre la sustancia activa y la sustancia auxiliar aminoácida se encuentra comprendida entre 1:0,2 y 1:1.
9. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la proporción en peso entre la sustancia activa y la segunda sustancia de comolienda glicirrizato se encuentra comprendida entre 1:0,5 y 1:2.
10. Composiciones según la reivindicación 9, en las que la proporción en peso entre la sustancia activa y la sustancia auxiliar de comolienda glicirrizato es de 1:1.
11. Composiciones según una de las reivindicaciones anteriores, en las que las proporciones en peso entre la sustancia activa própolis, el portador hidrofílico ciclodextrina, las sustancias auxiliares de comolienda aminoácida y glicirrizato son 1:7,5:0,5:1.
12. Composiciones según una o más de las reivindicaciones anteriores para uso dietético, utilizadas son tales o en formulaciones con excipientes y diluyentes adecuados para el uso dietético en las formas seleccionadas de entre el grupo constituido por polvos, cápsulas, comprimidos, pastas, geles, soluciones o suspensiones.
13. Composiciones según una o más de las reivindicaciones anteriores para uso parafarmacéutico, en formulaciones con excipientes y diluyentes adecuados para el uso parafarmacéutico en las formas seleccionadas de entre el grupo constituido por polvos, cápsulas, comprimidos, pastas, geles, soluciones o suspensiones y pulverización.
14. Composiciones según una o más de las reivindicaciones anteriores para uso dermocosmético, en formulaciones con excipientes y diluyentes adecuados para el uso cosmético en las formas seleccionadas de entre el grupo constituido por polvos, lociones, cremas, pomadas, pastas, geles y barra.
15. Utilización de las composiciones en forma de polvos secos finamente subdivididos, caracterizada porque son cuaternarias y comprenden própolis como una sustancia activa, un portador hidrofílico y dos sustancias auxiliares de comolienda de las que una es un aminoácido y la otra es un agente edulcorante, el glicirrizato, para la preparación de productos en formas adecuadas para el uso como suplementos dietéticos con o sin excipientes y diluyentes adecuados para los mismos.
16. Utilización de las composiciones en forma de polvos secos finamente divididos, caracterizada porque son cuaternarias y comprenden própolis como una sustancia activa, un portador hidrofílico y dos sustancias auxiliares de comolienda de las que una es un aminoácido y la otra es un agente edulcorante, el glicirrizato, para la preparación de productos en formas adecuadas para el uso parafarmacéutico con o sin excipientes y diluyentes adecuados para los mismos.
17. Utilización de las composiciones en forma de polvos secos finamente divididos, caracterizada porque son cuaternarias y comprenden própolis como una sustancia activa, un portador hidrofílico y dos sustancias auxiliares de comolienda de las que una es un aminoácido y la otra es un agente edulcorante, el glicirrizato, para la preparación de productos en formas adecuadas para el uso dermocosmético con excipientes y diluyentes adecuados para los
mismos.
18. Utilización de las composiciones según una o más de las reivindicaciones anteriores, en la que dichas formas son polvos, cápsulas, comprimidos, pastas, geles, cremas, pomadas, barra, soluciones o suspensiones, lociones y pulverización.
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