ES2274572T3 - Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek. - Google Patents

Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek. Download PDF

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Annette Marian Doherty
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Abstract

Se presentan ácido fenilamino benzoico, benzamidas y derivados de alcoholes de bencilo de la fórmula (I) en donde R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3}, R{sub,4} R{sub,5} y R{sub,6} son hidrógeno o grupos sustituyentes tales como alquilo, y en donde R{sub,7} es hidrógeno o un radical orgánico, y Z es COOR{sub,7}, tetrazoilo, CONR{sub,6}R{sub,7}, o CH{sub,2}OR{sub,7}, los compuestos son potentes inhibidores del MEK y son efectivos en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas tales como la inflamación, la psoriasis y la restenosis, así como los derrames cerebrales, los fallos cardíacos y la inmunodeficiencia.

Description

Derivados de ácido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de MEK.
Campo de la invención
Esta invención proporciona derivados ácido benzoico y amida de ácidos antranílicos que inhiben ciertas enzimas quinasa de especificidad doble implicadas en enfermedades proliferativas tales como cáncer y restenosis.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades proliferativas están provocadas por un defecto en el sistema de señalización intracelular, o el mecanismo de transducción de señales de ciertas proteínas. El cáncer, por ejemplo, está provocado habitualmente por una serie de defectos en estas proteínas de señalización, que dan como resultado un cambio en su actividad intrínseca o en sus concentraciones celulares. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, dando como resultado un bucle autocrino, que estimula continuamente la proliferación. Las mutaciones o la sobreexpressión de proteínas intracelulares de señalización pueden conducir a señales mitogénicas falsas dentro de la célula. Algunas de las mutaciones más habituales ocurren en genes que codifican la proteína conocida como Ras, que es una proteína G que se activa cuando se une a GTP, y se inactiva cuando se une a GDP.
Los receptores del factor de crecimiento mencionados anteriormente, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se activan, conducen a Ras que se transforma del estado unido a GDP al estado unido a GTP. Esta señal es un pre-requisito absoluto para la proliferación en la mayor parte de tipos celulares. Los defectos en este sistema de señalización, especialmente en la desactivación del complejo Ras.GTP, son habituales en cánceres, y conducen a que la cascada de señalización por debajo de Ras se active de forma crónica.
El Ras activado conduce, a su vez, a la activación de una cascada de quinasas serina/treonina. Uno de los grupos de quinasas que se sabe que requiere un Ras.GTP activo para su propia activación es la familia Raf. Estos, a su vez, activan MEK, (por ejemplo, MEK_{1} y MEK_{2}) que después activan la quinasa MAP. La activación de la quinasa MAP por mitógenos parece esencial para la proliferación, y la activación constitutiva de esta quinasa es suficiente para inducir la transformación celular. El bloqueo cadena debajo de la señalización de Ras, por ejemplo usando la proteína dominante negativa Raf-1, puede inhibir completamente la mitogénesis, inducida por los receptores de la superficie celular o por mutantes oncogénicos de Ras. Aunque Ras no es por sí mismo una proteína quinasa, participa en la activación de Raf y otras quinasas, lo más probablemente mediante un mecanismo de fosforilación. Una vez activado, Raf y otras quinasas fosforilan MEK sobre dos restos serina muy próximos, S^{218} y S^{222} en el caso de MEK-1, que son el pre-requisito para la activación de MEK como quinasa. MEK, a su vez, fosforila la quinasa MAP tanto en un resto tirosina, Y^{185}, como en un resto treonina, T^{183}, separados por un único aminoácido. Esta doble fosforilación activa la quinasa MAP al menos 100 veces, y ahora puede catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas, incluyendo varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de la quinasa MAP son mitogénicamente activantes para la proteína diana, bien sea otra quinasa, un factor de transcripción, u otra proteína celular. MEK se activa también por diversas quinasas distintas de Raf-1, incluyendo MEKK, y aparece ella misma como una quinasa de integración de señal. Por lo que se sabe hasta ahora, MEK es muy específico para la fosforilación de quinasa MAP. De hecho, no se ha demostrado hasta la fecha otro sustrato para MEK distinto de la quinasa MAP, y MEK no fosforila péptidos basado en la secuencia de fosforilación de quinasa MAP, ni siquiera fosforila quinasa MAP desnaturalizada. MEK aparece también asociado fuertemente con la quinasa MAP antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de la quinasa MAP por MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre las dos proteínas. Estos dos requisitos y la especificidad inusual de MEK sugieren que puede tener un mecanismo de acción suficientemente diferente para otras proteínas quinasa y que pueden encontrarse inhibidores selectivos de MEK, que posiblemente funcionan a través de mecanismos alostéricos en lugar de mediante el bloqueo habitual del sitio de unión de ATP. El documento US 5.525.625 se refiere a 2-(2-amino-3-metoxifenil)-4-oxo-4H[1]-benzopirano para tratar trastornos
proliferativos.
Esta invención proporciona compuestos que son inhibidores muy específicos de la actividad quinasa de MEK. Tanto en ensayos enzimáticos como en células enteras, los compuestos inhiben la fosforilación de quinasa MAP por MEK, evitando así la activación de la quinasa MAP en células en las que se ha activado la cascada Ras. Los resultados de esta inhibición enzimática incluyen un fenotipo transformado inverso de algunos tipos de células, medido tanto por la capacidad de las células transformadas para crecer de una manera independiente del anclaje como por la capacidad de algunas líneas celulares transformadas para proliferar independientemente de los mitógenos exter-
nos.
Los compuestos proporcionados por esta invención son derivados de ácido 2-(fenilamino) benzoico, tetrazol, éster, amida, y alcohol bencílico, en los que el anillo de fenilo está sustituido en la posición 4 con bromo o yodo. La Patente de Estados Unidos Nº 5.155.110 describe una amplia variedad de derivados de ácido fenámico, incluyendo ciertos derivados de ácido 2-(fenilamino) benzoico, como agentes anti-inflamatorios. La referencia no describe los compuestos de esta invención o su actividad inhibidora de quinasa.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona derivados del ácido 4-bromo y 4-yodo fenilamino benzoico que son inhibidores selectivos de quinasa MEK y, como tales, son útiles para tratar enfermedades proliferativas tales como cáncer, psoriasis, y restenosis. Los compuestos se definen mediante la Fórmula I
1
en la que:
R_{1} es hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, halo, trifluorometilo, o CN;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3}, R_{4}, y R_{5} son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, nitro, CN, o -(O o NH)_{m} -(CH_{2})_{n}-R_{9}, donde R_{9} es hidrógeno, hidroxi, CO_{2}H, o NR_{10}R_{11};
n es 0-4;
m es 0 o 1;
R_{10} y R_{11} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden completar un anillo cíclico 3-10 miembros que opcionalmente contiene uno, dos, o tres heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH, o N-alquilo C_{1}-C_{8};
Z es COOR_{7}, tetrazolilo, CONR_{6}R_{7}, CONHNR_{10}R_{11}, o CH_{2}OR_{7};
R_{6} y R_{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8},
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
- alquilo C_{1}-C_{8},
arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, o (cicloalquilo C_{3}-C_{10} que opcionalmente contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados entre O, S, NH, o N alquilo); o R_{6} y R_{7} junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo cíclico 3-10 miembros que opcionalmente contiene 1, 2, o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH, o N alquilo;
y en la que cualquiera de los anteriores grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que los compuestos de fórmula I no sean ácido 2'-4-4'-tribromodifenilamina-2-carboxílico, éster metílico del ácido 2'-4-4'-tribromodifenilamina-2-carboxílico o ácido 2[(2,4-dibromofenil)amino]-5-bromo-benzoico.
Los compuestos preferidos tienen la Fórmula II
2
en la que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} son como se han definido anteriormente. Se prefieren especialmente compuestos en los que R_{1} es metilo o halo, y R_{3}, R_{4}, y R_{5} son halo tal como fluoro o bromo.
Los compuestos de Fórmula II son ácidos carboxílicos en los que R_{7} es hidrógeno, y son ésteres cuando R_{7} es distinto de hidrógeno. Los compuestos que son análogos a los ácidos en propiedades físicas y biológicas derivados tetrazolilo de Fórmula IIa
3
4
Otro grupo preferido de compuestos son amidas de Fórmula III
5
e hidrazidas de Fórmula IIIa
6
Los alcoholes bencílicos de la invención tienen Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
7 
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Los compuestos más preferidos son aquellos en los que R_{1} es metilo, R_{3} es hidrógeno o halo tal como fluoro, R_{4} es halo tal como fluoro, y R_{5} es hidrógeno o halo tal como fluoro, bromo, o cloro. Los compuestos representativos tienen las fórmulas
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Esta invención proporciona también formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I junto con un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones preferidas incluyen cualquiera de los compuestos preferidos anteriores junto con un excipiente, diluyente, o vehículo.
Los compuestos de Fórmula I son inhibidores potentes y selectivos de enzimas quinasa MEK_{1}, y MEK_{2}. Por lo tanto, son útiles para tratar sujetos que padecen cáncer, apoplejía, diabetes, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, insuficiencia cardíaca, y enfermedades proliferativas tales como psoriasis, restenosis, enfermedad autoinmune, y aterosclerosis. Los compuestos son especialmente muy adecuados para tratar cánceres tales como cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de piel, y cáncer pancreático. Son particularmente muy adecuados para usar junto con radioterapia convencional. Los compuestos son también agentes inmunomoduladores y pueden usarse para tratar enfermedades degenerativas en las que un cambio en la activación de MEK conduce a patologías tales como hepatomegalia y cardiomegalia. La invención proporciona un procedimiento para inhibir enzimas MEK y usar los siguientes compuestos para preparar una composición farmacéutica para tratar las enfermedades anteriores administrando a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en este documento, el término "arilo" significa un resto de anillo aromático cíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene de cinco a doce átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo típicos incluyen fenilo, naftilo, y fluorenilo. El arilo puede estar sustituido con uno, dos, o tres grupos seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, o dialquilamino. Los grupos arilo sustituido típicos incluyen 3-fluorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-nitronaftilo, 2-metil-4-cloro-7-aminofluorenilo, y similares.
El término "ariloxi" significa un grupo arilo unido mediante un átomo de oxígeno, por ejemplo fenoxi, 3-bromofenoxi, naftiloxi, y 4-metil-1-fluoreniloxi.
"Heteroarilo" significa un resto de anillo aromático cíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene de cuatro a once átomos de carbono y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados entre O, S, o N. Los ejemplos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, xantenilo, pironilo, indolilo, pirimidilo, naftiridilo, piridilo, benzimidazolilo, y triazinilo. Los grupos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos, o tres grupos seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, o dialquilamino. Los ejemplos de grupos heteroarilo sustituidos incluyen cloropiranilo, metiltienilo, fluoropiridilo, amino-1,4-benzisoxazinilo, nitroisoquinolinilo, e hidroxindolilo.
Los grupos heteroarilo pueden estar unidos mediante oxígeno para hacer grupos heteroariloxi, por ejemplo tieniloxi, isotiazoliloxi, benzofuraniloxi, piridiloxi, y 4-metilisoquinoliniloxi.
El término "alquilo C_{1}-C_{8}" significa grupos alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a ocho átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro. Los grupos alquilo C_{1}-C_{8} típicos incluyen metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, 2,3-dimetilhexilo, y 1,1-dimetilpentilo. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo; ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi, como estos términos se definen en este documento. Los grupos alquilo sustituidos típicos incluyen clorometilo, 3-hidroxipropilo, 2-dimetilaminobutilo, y 2-(hidroximetilamino)etilo. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos con arilo y ariloxi incluyen fenilmetilo, 2-feniletilo, 3-clorofenilmetilo, 1,1-dimetil-3-(2-nitrofenoxi)butilo, y 3,4,5-trifluoronaftilmetilo. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos con un grupo heteroarilo o heteroariloxi incluyen tienilmetilo, 2-furiletilo, 6-furiloxioctilo, 4-metilquinoliloximetilo, y 6-isotiazolilhexilo. Los grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo incluyen ciclopropilmetilo, 2-ciclohexiletilo, piperidil-2-metilo, 2-(piperidin-1-il)-etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo.
"Alquenilo C_{2}-C_{8}" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos incluyen but-2-enilo, 2-metil-prop-2-enilo, 1,1-dimetil-hex-4-enilo, 3-etil-4-metil-pent-2-enilo, y 3-isopropil-pent-4-enilo. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos con halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroiloxi, por ejemplo 2-bromoetenilo, 3-hidroxi-2-butenilo, 1-aminoetenilo, 3-fenilprop-2-enilo, 6-tienil-hex-2-enilo, 2-furiloxi-but-2-enilo, y 4-naftiloxi-hex-2-enilo.
"Alquinilo C_{2}-C_{8}" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de dos a ocho átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los grupos alquinilo típicos incluyen prop-2-inilo, 2-metil-hex-5-inilo, 3,4-dimetil-hex-5-inilo, y 2-etil-but-3-inilo. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos como los grupos alquilo y alquenilo, por ejemplo, con arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi, por ejemplo 4-(2-fluorofenil)-but-3-inilo, 3-metil-5-tienilpent-4-inilo, 3-fenoxi-hex-4-inilo, y 2-furiloxi-3-metil-hex-4-inilo.
Los grupos alquenilo y alquinilo pueden tener uno o más dobles enlaces o triples enlaces, respectivamente, o una combinación de dobles y triples enlaces. Por ejemplo, los grupos típicos que tienen tanto dobles como triples enlaces incluyen hex-2-en-4-inilo, 3-metil-5-fenilpent-2-en-4-inilo, y 3-tieniloxi-hex-3-en-5-inilo.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{10}" significa un anillo no aromático o anillos condensados que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, bicicloheptilo, adamantilo, y ciclohexilo. El anillo puede contener opcionalmente uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados entre O, S, o NR_{9}. Dichos grupos incluyen tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, octahidrobenzofuranilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, octahidroindolilo, y octahidrobenzotiofuranilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con los mismos sustituyentes que los grupos alquilo y alquenilo, por ejemplo, halo, hidroxi, arilo, y heteroariloxi. Los ejemplos incluyen 3-hidroxiciclohexilo, 2-aminociclopropilo, 2-fenilpirrolidinilo, y 3-tienilmorfolin-1-ilo.
R_{6} y R_{7} pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para completar un anillo cíclico que tiene de 3 a 10 miembros, que puede contener 1, 2, o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH, o N alquilo. Los ejemplos de dichos anillos cíclicos incluyen piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolino, N-metilpiperazinilo, aziridinilo, y similares.
Dichos anillos pueden estar sustituidos con halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, alquilo, y dialquilamino, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi. Los ejemplos típicos incluyen 3-hidroxi-pirrolidinilo, 2-fluoro-piperindilo, 4-(2-hidroxietil)-piperidinilo, y 3-tienilmorfolino.
Los derivados de ácido 2-(4-bromo y 4-yodo fenilamino)-benzoico de Fórmula I pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado utilizando metodologías sintéticas bien conocidas por los especialistas en la química orgánica. Una síntesis típica se realiza haciendo reaccionar una 4-bromo o 4-yodo anilina con un ácido benzoico que tiene un grupo saliente en la posición 2 para dar un ácido 2-(fenilamino)-benzoico. Este procedimiento se representa en el Esquema 1.
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Esquema 1
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en el que L es un grupo saliente, por ejemplo halo tal como fluoro.
La reacción de anilina y el derivado de ácido benzoico generalmente se realiza mezclando el ácido benzoico con una cantidad equimolar o exceso de la anilina en un disolvente orgánico no reactivo tal como tetrahidrofurano o tolueno, en presencia de una base tal como diisopropilamiduro de litio, n-butil litio, hidruro sódico, trietilamina, y base de Hunig. La reacción generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC, y normalmente se completa en aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 días. El producto puede aislarse retirando el disolvente, por ejemplo por evaporación a presión reducida, y purificarse adicionalmente, si se desea, por procedimientos convencionales tales como cromatografía, cristalización, o destilación.
El ácido 2-(fenilamino)-benzoico (por ejemplo, la Fórmula I, en la que R_{7} es hidrógeno) puede hacerse reaccionar con una base orgánica o inorgánica tal como piridina, trietilamina, carbonato cálcico, o hidróxido sódico para producir una sal farmacéuticamente aceptable. Los ácidos libres pueden hacerse reaccionar también con un alcohol de fórmula HOR_{7} (en la que R_{7} es distinto de hidrógeno, por ejemplo metilo) para producir el éster correspondiente. La reacción del ácido benzoico con un alcohol puede realizarse en presencia de un agente de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento típicos incluyen 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), y hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi) tripirrolidino fosfonio (PyBOP). El ácido fenilamino benzoico y el derivado alcohol normalmente se mezclan en cantidades aproximadamente equimolares en un disolvente orgánico no reactivo tal como diclorometano, tetrahidrofurano, cloroformo, o xileno, y se añade una cantidad equimolar del reactivo de acoplamiento. Una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina puede añadirse para que actúe como aceptor de ácido si se desea. La reacción de acoplamiento generalmente se completa después de aproximadamente 10 minutos a 2 horas, y el producto se aísla fácilmente retirando el disolvente de reacción, por ejemplo, por evaporación a presión reducida, y purificando el producto mediante procedimientos convencionales tales como cromatografía o cristalizaciones en disolventes tales como acetona, éter dietílico, o etanol.
Las benzamidas de la invención, Fórmula I en la que Z es CONR_{6}R_{7}, se preparan fácilmente haciendo reaccionar los ácidos benzoicos anteriores con un amina de fórmula HNR_{6}R_{7}. La reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades aproximadamente equimolares del ácido benzoico y la amina en un disolvente orgánico no reactivo en presencia de un reactivo de acoplamiento. Son disolventes típicos cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, y xileno. Los reactivos de acoplamiento típicos incluyen DCC, EEDQ, PyBrOP, y PyBOP. La reacción generalmente se completa después de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas cuando se realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC. El producto amida se aísla fácilmente retirando el disolvente de reacción, por ejemplo por evaporación, y la purificación adicional puede realizarse mediante procedimientos normales tales como cromatografía, cristalización, o destilación. Las hidrazidas (z = CONHNR_{10}R_{11}) se preparan de forma similar acoplando un ácido benzoico con una hidrazina de fórmula H_{2}HNR_{10}R_{11}.
Los alcoholes bencílicos de la invención, compuestos de Fórmula I en los que Z es CH_{2}OR_{6} y R_{6} es hidrógeno, se preparan fácilmente por reducción del ácido benzoico correspondiente de acuerdo con el siguiente esquema
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Los agentes reductores típicos empleados habitualmente incluyen borano en tetrahidrofurano. La reducción normalmente se realiza en un disolvente orgánico no reactivo tal como tetrahidrofurano, y generalmente se completa en aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas cuando se realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC.
Los siguientes ejemplos detallados ilustran compuestos específicos proporcionados por esta invención.
Ejemplo 1 Ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino) benzoico
A una solución agitada compuesta por 3,16 g (0,0133 mol) de 2-amino-5-yodotolueno en 5 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron 10 ml (0,020 mol) de una solución 2,0 M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano /
heptano / etenilbenceno (Aldrich). La suspensión verde resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos, y después de este tiempo se añadió una solución de 1,00 g (0,00632 mol) de ácido 2,4-difluorobenzoico en 10 ml de tetrahidrofurano. Se permitió que la temperatura de reacción aumentara lentamente a temperatura ambiente, y a esta temperatura se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió HCl acuoso (10%) al concentrado, y la solución se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y después se llevó a ebullición sobre un baño de vapor para disminuir el volumen y se enfrió a temperatura ambiente. Las fibras blanquecinas se recogieron por filtración al vacío, se enjuagaron con hexanos, y se secaron en un horno al vacío. (76ºC; aprox. 10 mm de Hg) dando 1,10 g (47%) del material deseado; pf 224-229,5ºC;
^{1}H RMN (400 MHz; DMSO): \Lambda 9,72 (s, 1 H), 7,97 (dd, 1 H, J = 7,0, 8,7 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,57 (dd, 1 H, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,61-6,53 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H);
^{13}C RMN (100 MHz; DMSO): \Lambda 169,87, 167,60, 165,12, 150,17, 150,05, 139,83, 138,49, 136,07, 135,31, 135,20, 135,07, 125,60, 109,32, 105,09, 104,87, 99,72, 99,46, 89,43, 17,52;
^{19}F RMN (376 MHz; DMSO): \delta -104,00 a -104,07 (m);
IR (KBr) 1670 (tramo C = O) cm^{-1};
EM (CI) M+1 = 372.
Análisis calculado para C_{14}H_{11}FINO_{2}:
C, 45,31; H, 2,99; N, 3,77.
Encontrado: C, 45,21; H, 2,77; N, 3,64.
Ejemplos 2-30
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1, se prepararon los siguientes ácidos benzoicos y sales:
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Ejemplo 31 5-Cloro-N-(2-hidroxietil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
A una solución agitada compuesta por 0,1020 g (0,2632 mmol) de ácido 5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico, 0,1 ml (1,7 mmol) de etanolamina, y 0,05 ml (0,29 mmol) de diisopropiletilamina en 5 ml de una solución 1:1 (v/v) de tetrahidrofurano-diclorometano se le añadieron directamente 0,15 g (0,29 mmol) de PyBOP sólido en polvo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo bruto se repartió entre éter (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso al 10% (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío dando un aceite de color amarillo parduzco que cristalizó en hexanos-éter dando 0,0831 g (73%) de un polvo de color verde amarillento; pf 120-121ºC;
^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 9,11 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 7,46-7,4,1 (m, 2 H), 7,20 (dd, 1 H, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,00 (t, 2 H, J = 9,6 Hz), 6,55 (t ancho, 1 H), 3,86 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,61 (dd, 2 H, J = 10,1, 5,5 Hz), 2,23 (s, 3 H), 1,56 (s ancho, 1 H);
IR (KBr) 3297 (tramo O-H), 1627 (tramo C = O) cm^{-1};
EM (CI) M+1 =431.
Análisis calculado para C_{16}H_{16}ClIN_{2}O_{2}:
C, 44,62; H, 3,74; N, 6,50.
Encontrado: C, 44,63; H, 3,67; N, 6,30.
Ejemplos 32-48
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 31, se prepararon las siguientes benzamidas haciendo reaccionar el ácido benzoico correspondiente con la amina correspondiente.
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Ejemplo 49 Alcohol 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencílico
Se disolvió ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (0,50 g, 1,35 mmol) en 6 ml (6 mmol) de complejo borano-tetrahidrofurano frío 1,0 M en solución de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con 80 ml de metanol. La concentración al vacío produjo un aceite tostado transparente que se purificó por MPLC. La elución con diclorometano dio 0,4285 g (89%) de un sólido blanco; pf 99-100,5ºC;
^{1}H RMN (400 MHz; DMSO): \delta 7,57 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,45 (dd, 1 H, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,39 (s, 1 H), 7,29 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,89 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,67-6,60 (m, 1 H), 5,47 (t, 1 H, J = 5,5 Hz), 4,49 (d, 2 H, 5,1 Hz), 2,14 (s, 3 H);
IR (KBr) 3372 (tramo O-H) cm^{-1};
EM (CI) M+1 = 358.
Análisis calculado para C_{14}H_{13}FINO:
C, 47,08; H, 3,67; N, 3,92.
Encontrado: C, 47,17; H, 3,75; N, 3,72.
Ejemplos 50-52
Los siguientes alcoholes bencílicos se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo 49.
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Diversos compuestos de la invención de Fórmula I se prepararon utilizando técnicas de síntesis combinatoria. El procedimiento general es el siguiente:
A un vial tomamuestras de 0,8 ml en un bloque metálico se le añadieron 40 \mul de una solución 0,5 M del ácido en DM F y 40 \mul del reactivo amina (solución 2 M en base de Hunig y 1 M en amina en DMF). Se preparó una solución reciente 0,5 M de PyBrop y 50 \mul se añadieron al vial tomamuestras. La reacción se dejó reposar durante 24 horas.
La mezcla de reacción se transfirió a un vial de 2 bocas y se diluyó con 2 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 3 ml de agua destilada y la fase acuosa se lavó de nuevo con 2 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinada se dejaron evaporar a sequedad en una campana extractora abierta.
El residuo se recogió en 2 ml de acetonitrilo al 50% en agua y se inyectó en una columna en fase inversa semi-prep (10 mm X 25 cm, 5 \muM de sílice esférica, tamaño de poro 115 A derivatizado con C-18, la muestra se eluyó a 4,7 ml/min con una rampa lineal de acetonitrilo al 100% durante 8,5 minutos. La elución con acetonitrilo al 100% continuó durante 8 minutos).
Las fracciones se recogieron controlando a 214 nM. El residuo se disolvió en cloroformo y se transfirió a un vial pre-pesado, se evaporaron, y se pesaron de nuevo para determinar el rendimiento.
Ejemplos 53-206
Los siguientes compuestos de Fórmula I se prepararon por metodología combinatoria:
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Ejemplo 207 Preparación de [4-Cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)amina
Etapa a
Preparación de 5-Cloro-2-fluoro-benzaldehído
A una solución de 1-cloro-4-fluorobenceno (13,06 g, 0,1 mol) en THF (180 ml ), a -78ºC, se le añadió LDA (solución 2 M en THF, 50 ml, 0,1 mol) gota a gota. Después de agitar a -78ºC durante 1,5 horas, se añadió DMF (8 ml) a la mezcla de reacción y se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y Et_{2}O. La fase de Et_{2}O se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró al vacío dando 14,95 g (94%) rendimiento de aldehído bruto:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta, 10,3 (s, -C(=O)H).
Etapa b
Preparación de 5-Cloro-2-fluoro-benzaldehído oxima
Una solución de 5-cloro-2-fluoro-benzaldehído (10 g, 0,0631 mol), clorhidrato de hidroxilamina (6,57 g, 0,0946 mol) y piridina (8,3 ml, 0,1010 mol) en EtOH (100 ml ) se calentó a 75ºC (temperatura del baño de aceite) durante 1 hora y el disolvente se retiró al vacío dando un aceite. El aceite se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase de CH_{2}Cl_{2} se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró al vacío dando aldoxima bruta en forma de un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía líquida a presión media sobre sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2} dio 4,87 g (28%) de la aldoxima en forma de un sólido blanco: pf 95-97ºC;
Análisis calculado para C_{7}H_{5}NOFCl:
C, 48,44; H, 2,90; N, 8,07.
Encontrado: C, 48,55; H, 2,69, N, 7,90.
Etapa c
Preparación de 5-Cloro-2-fluoro-benzonitrilo
Una solución de la 5-cloro-2-fluoro-benzaldehído oxima (3,15 g, 0,0182 mol) en anhídrido acético (150 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en solución acuosa saturado de NaHCO_{3} (200 ml). La mezcla se extrajo con Et_{2}O. La fase de Et_{2}O se secó (K_{2}CO_{3}) y el disolvente se retiró dando el producto en forma de un sólido oleoso. El producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
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Etapa d
Preparación de 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-1H-tetrazol
Una mezcla de 5-cloro-2-fluoro-benzonitrilo (2,84 g, 0,01823 mol), butanol (15 ml), azida sódica (1,543 g, 0,0237 mol), ácido acético (1,36 ml, 0,0237 mol) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 1,543 g más de azida sódica, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas más. Después de enfriar a temperatura ambiente, Et_{2}O (100 ml) y NaOH acuoso al 10% (200 ml) se añadieron secuencialmente. La mezcla se agitó vigorosamente. La fase acuosa se separó, se enfrió con un baño de metanol enfriado con hielo (-15ºC) y se acidificó a pH 1 con HCl conc. Precipitó un sólido gris. El sólido se secó al vacío a 50ºC dando 1,76 g (49%) de 5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-1H-tetrazol: pf fusión parcial a 110ºC, fusión completa a 124ºC);
^{1}H (400 Mz, CDCl_{3}): \delta 8,19-8,08 (m, 1 H), 7,77-7,71 (m, 1 H), 7,61-7,52 (m, 1 H);
^{13}C (100 Mz, CDCl_{3}): \delta 159,00, 156,49, 140,88, 133,02, 132,93, 130,73, 129,23, 129,21, 129,08, 126,05, 118,96, 118,73, 114,50;
EM (CI) M+1 = 199 (100), M = 198 (6).
Etapa e
Preparación de [4-Cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)amina
A una solución de 2-metil-4-yodoanilina (3,52 g, 0,0151 mol) en THF (25 ml) a -78ºC, se le añadió LDA (solución 2 molar en THF, 11,33 ml, 0,02267 mol) gota a gota. Después de agitar durante 0,5 horas una solución de 1-(tetrazol-5-il)-2-fluoro-5-clorobenceno (1,5 g, 0,00756 mol) en THF (15 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 16 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se interrumpió con solución acuosa de NH_{4}Cl conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró dando un producto bruto en forma de un aceite. El aceite con CH_{2}Cl_{2}->CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9,7:0,3) dio 1,5 g (48%) del producto deseado: pf 205-208;
^{1}H (400 Mz, DMSO): \delta 9,13 (s, 1 H), 8,00-7,99 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,55-7,52 (m, 1 H), 7,43-7,40 (m, 1 H), 7,12-7,05 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H);
^{13}C (100 Mz, CDCl_{3}): \delta 141,87, 139,28, 138,88, 135,47, 133,71, 131,65, 128,15, 123,69, 121,94, 116,68, 87,79, 17,22;
EM (CI) M+2 = 413 (44), M+1 = 412 (85), M = 411 (100).
Análisis calculado para C_{14}H_{11}N_{5}ClI\cdot0,5H_{2}O:
C, 39,97; H, 2,87; N, 16,65.
Encontrado: C, 38,87, H, 2,77; N, 16,47.
Las siguientes fenilaminas sustituidas con tetrazol se prepararon siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 207.
Ejemplo 208 (4-Yodo-2-metil-fenil)-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]amina, pf 231ºC (desc.) Ejemplo 209 [4-Nitro-2-(1H-tetrazol-5-il) fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina, pf 205-208ºC
Los compuestos de la invención son útiles para tratar cáncer y otras enfermedades proliferativas mediante su inhibición selectiva de las proteínas quinasa MEK_{1} y MEK_{2} de doble especificidad. El compuesto de la invención se ha evaluado en numerosos ensayos biológicos que normalmente se utilizan par establecer la inhibición de proteínas y quinasas, y para medir las respuestas mitogénicas y metabólicas a dicha inhibición.
Ejemplos 210-224
Los compuestos adicionales de la invención que se prepararon mediante los procedimientos generales descritos anteriormente son:
27
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Ensayos Enzimáticos Ensayo de cascada para inhibidores de la ruta de la quinasa MAP
La incorporación de ^{32}P a la proteína básica de mielina (MBP) se ensayó en presencia de una proteína de fusión glutatión S-transferasa que contenía quinasa p44MAP (GST-MAPK) y una proteína de fusión glutatión S-transferasa que contenía p45MEK (GST-MEK). La solución de ensayo contenía HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 1 mM, EGTA 1 mM, [\gamma-^{32}P]ATP 50 \muM, 10 \mug de GST-MEK, 0,5 \mug de GST-MAPK y 40 \mug MBP en un volumen final de 100 \mul. Las reacciones se detuvieron después de 20 minutos por adición de ácido tricloroacético y se filtraron a través de una malla de filtro GF/C. Se determinó el ^{32}P retenido en la malla de filtro usando una placa Betaplate 1205. Los compuestos se evaluaron a 10 \muM para su capacidad para inhibir la incorporación de ^{32}P.
Para determinar si los compuestos inhibían GST-MEK o GST MAPK, se emplearon dos protocolos adicionales. En el primer protocolo, los compuestos se añadieron a tubos que contenían GST-MEK, seguido de adición de GST-MAPK, MBP y [\gamma-^{32}P]ATP. En el segundo protocolo, los compuestos se añadieron a tubos que contenían ambas GST-MEK y GST-MAPK, seguido de MBP y [\gamma-^{32}P]ATP. Los compuestos que mostraron actividad en ambos protocolos se clasificaron como inhibidores de MAPK, mientras que los compuestos que mostraron actividad sólo en el primer protocolo se clasificaron como inhibidores de MEK.
Ensayo in vitro de quinasa MAP
La actividad inhibidora se confirmó también en ensayos directos. Para quinasa MAP, 1 \mug de GST-MAPK se incubó con 40 \mug de MBP durante 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \mul que contenía Tris 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 \muM, EGTA 2 \muM, y [\gamma-^{32}P]ATP 10 \muM. La reacción se detuvo por adición de tampón de muestra Laemmli SDS y el MBP fosforilado se resolvió por electroforesis en un gel de poliacrilamida al 10%. La radiactividad incorporada al MBP se determinó por auto-radiografía, y posteriormente por escisión de las bandas seguido de recuento de centelleo.
Ensayo in vitro de MEK
Para la evaluación de la actividad directa de MEK, se incubaron 10 \mug de GST-MEK_{1} con 5 \mug de una proteína de fusión glutatión S-transferasa que contenía quinasa p44MAP con una mutación de lisina a alanina en la posición 71 (GST-MAPK-KA). Esta mutación elimina la actividad quinasa de MAPK, por lo que sólo permanece la actividad quinasa atribuida a la MEK añadida. Las incubaciones fueron de 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \mul que contenía Tris 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 \muM, EGTA 2 \muM, y [\gamma-^{32}P] ATP 10 \muM. La reacción se detuvo por adición de tampón de muestra Laemmli SDS y el GST-MAPK-KA fosforilado se resolvió por electroforesis en un gel de poliacrilamida al 10%. La radiactividad incorporada al GST-MAPK-KA se determinó por auto-radiografía, y posteriormente por escisión de las bandas seguido de recuento de centelleo. Adicionalmente, se utilizó una MEK activada artificialmente que contenía mutaciones de serina a glutamato en las posiciones 218 y 222 (GST-MEK-2E). Cuando estos sitios se fosforilan, la actividad de MEK aumenta. La fosforilación de estos sitios puede estar mimetizada por mutación de los restos serina a glutamato. Para este ensayo, se incubaron 5 \mug de GST-M EK-2E con 5 \mug de GST-MAPK-KA durante 15 minutos a 30ºC en el mismo tampón de reacción como se ha descrito anteriormente. Las reacciones se terminaron y se analizaron como en el caso anterior.
Ensayo de célula entera de quinasa MAP
Para determinar si los compuestos podían bloquear la activación de quinasa MAP en células enteras, se usó el siguiente protocolo: las células se pusieron en placas multi-pocillo y se desarrollaron hasta confluencia. Las células se privaron de suero durante una noche. Las células se expusieron a las concentraciones deseadas de compuesto o vehículo (DMSO) durante 30 minutos, seguido de adición de un factor de crecimiento, por ejemplo, PDGF (100 ng/ml). Después de un tratamiento de 5 minuto con el factor de crecimiento, las células se lavaron con PBS, después se lisaron en un tampón compuesto por NaCl 70 mM, HEPES 10 mM (pH 7,4), glicerol fosfato 50 mM, y Triton X-100 al 1%. Los lisados se aclararon por centrifugación a 13.000 x g durante 10 minutos. Se incubaron cinco microgramos de los sobrenadantes resultantes con 10 \mug de proteína-2 asociada a microtúbulos (Map2) durante 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 25 \mul que contenía Tris 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EGTA 2 mM y [\gamma-^{32}P]ATP 30 \muM. Las reacciones se terminaron por adición de tampón de muestra Laemmli. La Map2 fosforilada se resolvió sobre geles de acrilamida al 7,5% y la radiactividad incorporada se determinó por auto-radiografía y escisión posterior de las bandas seguido de recuento de centelleo.
Inmunotransferencias de inmunoprecipitación y antifosfotirosina
Para determinar el estado de tirosina fosforilación de la quinasa MAP celular, las células se lisaron, la quinasa MAP endógena se inmunoprecipitó con un anticuerpo específico, y el inmunoprecipitado resultante se analizó para la presencia de fosfotirosina de la siguiente manera: las células confluentes se privaron de suero durante una noche y se trataron con compuestos y factores de crecimiento como se ha descrito anteriormente. Las células se rasparon y sedimentaron a 13.000 x g durante 2 minutos. El sedimento celular resultante se resuspendió y disolvió en 100 \mul de SDS al 1% que contenía NaVO_{4} 1 mM. Después de una ebullición y centrifugación alternativas para desnaturalizar la proteína celular, se añadieron 900 \mul de tampón RIPA (Tris 50 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, Triton X-100 al 1%, desoxicolato al 0,1%, y EDTA 10 mM). A esta mezcla se le añadieron 60 \mul de perlas de agarosa acopladas con inmunoglobulina G de conejo y 60 \mul de células Pansorbin para aclarar el lisado de proteínas de unión no específicas. Esta mezcla se incubó a 4ºC durante 15 minutos y después se centrifugó a 13.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante resultante se transfirió a tubos nuevos y se incubó con 10 \mul de un antisuero policlonal provocado contra un fragmento de quinasa MAP durante un mínimo de 1 hora a 4ºC. Se añadieron setenta microlitros de una suspensión de perlas de agarosa acopladas con proteína G y proteína A y la incubación continuó durante 30 minutos más a 4ºC. Las perlas sedimentaron por centrifugación a 13.000 x g durante 5 minutos y se lavaron tres veces con 1 ml de tampón RIPA. Se añadió el tampón de muestra Laemmli al sedimento de perlas final. Esta mezcla se llevó a ebullición durante 5 minutos y después se resolvió en un gel de acrilamida al 10%. Las proteínas sobre el gel se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa y los sitios de unión no específica sobre la membrana se bloquearon por incubación con ovalbúmina al 1% y albúmina de suero bovino al 1% en TBST (NaCl 150 mM, Tris 10 mM (pH 7,4), y Tween 20 al 0,05%). La membrana se incubó después con un anticuerpo disponible en el mercado dirigido contra fosfotirosina. El anticuerpo unido en la membrana se detectó por incubación con ^{125}I-proteína A, seguido de auto-radiografía.
Ensayos de Crecimiento Celular Incorporación de ^{3}H-Timidina
Las células se pusieron en placas multi-pocillo y se desarrollaron hasta casi confluencia. Los medios se retiraron después y se sustituyeron con medios de crecimiento que contenían albúmina de suero bovino al 1%. Después de 24 horas de privación de suero, los compuestos y factores de crecimiento específicos se añadieron y las incubaciones continuaron durante 24 horas más. Durante las 2 horas finales, se añadió ^{3}H-timidina al medio. Para terminar las incubaciones, el medio se retiró y las capas celulares se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato enfriada con hielo. Después del lavado final, se añadió ácido tricloroacético al 5% enfriado con hielo y las células se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente. La solución de ácido tricloroacético se retiró después y la fase celular se lavó tres veces con agua destilada. Después del lavado final, la fase celular se solubilizó por adición de dodecilsulfato sódico al 2%. La radiactividad de esta solución se determinó por recuento de centelleo.
En las células adipocito 3T3-L1, en las que la inhibición bloque la activación de MAPK por insulina con una CI_{50} de 3 \muM, el compuesto no tenía efecto sobre la captación estimulada de insulina de 2-desoxiglucosa radiomarcada, o sobre la síntesis estimulada por insulina de lípido o glucógeno a una concentración de 10 \muM. Esto demuestra que el inhibidor muestra selectividad entre los efectos mitogénicos y metabólicos de la insulina, y demuestra que el inhibidor mostrará menos toxicidad que un inhibidor que no muestra esta sorprendente selectividad.
Crecimiento Monocapa
Las células se colocaron en placas multi-pocillo de 10 a 20.000 células/ml. Cuarenta y ocho horas después de la siembra, los compuestos se añadieron al medio de crecimiento celular y la incubación se continuó durante 2 días más. Las células se retiraron también de los pocillos por incubación con tripsina y se enumeraron en un contador Coulter.
Crecimiento en agar blando
Las células se sembraron en platillos de 35 mm de 5 a 10.000 células/platillo usando un medio de crecimiento que contenía agar al 0,3%. Después de enfriar para solidificar el agar, las células se transfirieron en una incubadora a 37ºC. Después de un desarrollo de 7 a 10 días, las colonias visibles se enumeraron manualmente con ayuda de un microscopio de disección.
El orden de adición de los experimentos estableció que los compuestos de la invención se inhiben con MEK y no con quinasa MAP. Los experimentos que esperan la fosforilación de un mutante defectuoso en quinasa de quinasa MAP como sustrato (de manera que no puede haber autofosforilación de la quinasa MAP para complicar la interpretación) confirman que el inhibidor inhibe MEK con una CI_{50} esencialmente idéntica a la producida en el ensayo de cascada.
El análisis cinético demuestra que los compuestos de la invención no son competitivos con ATP. Por lo tanto, no se unen al sitio de unión de ATP de la enzima, que es probablemente la explicación de por qué estos compuestos no muestran la actividad inhibidora no específica de quinasa típica de la mayoría de inhibidores de quinasa, que se unen al sitio de unión de ATP y que son competitivos con ATP. La actividad biológica in vitro e in vivo de diversos compuestos de Fórmula I representativos en los ensayos anteriores se presenta en la Tabla 1.
TABLA 1
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31
Los compuestos de la invención se utilizarán para preparar una composición farmacéutica para tratar sujetos que padecen cáncer y otras enfermedades proliferativas, inmunodeficiencia, y ciertas enfermedades degenerativas, y en necesidad de tratamiento. Los compuestos son idealmente adecuados para preparar una composición farmacéutica para tratar psoriasis, restenosis, enfermedad autoinmune, y aterosclerosis. Los compuestos generalmente se utilizarán como una formulación farmacéutica, en la que el compuesto de Fórmula I está presente en una concentración de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 95% en peso. Los compuestos pueden formularse para la administración conveniente por vía oral, parenteral, tópica, rectal, o vías similares. El compuesto se formulará con diluyentes, excipientes, y vehículos habituales utilizados rutinariamente en medicina, por ejemplo, con polioles tales como glicerina, etilenglicol, sorbitol 70; mono- y diésteres de ácido graso de etilenglicol. Almidones y azúcares tales como almidón de maíz, sacarosa, lactosa, y similares, pueden utilizarse para preparaciones sólidas. Dichas formulaciones sólidas pueden estar en forma de comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, y similares. Pueden incorporarse agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, y similares.
Las dosis típicas de compuesto activo son aquellas que son eficaces para tratar el cáncer u otro trastorno proliferativo que afecta al mamífero. Las dosis generalmente serán de aproximadamente 0,1 mg por kilogramo de peso corporal a aproximadamente 500 mg por kilogramo de peso corporal. Dichas dosis se administrarán de una a aproximadamente cuatro veces al día, o según sea necesario para tratar eficazmente el cáncer, psoriasis, restenosis, u otro trastorno proliferativo.
Un procedimiento preferido para suministrar el compuesto de la invención es por vía oral mediante un comprimido, cápsula, solución, o jarabe. Otro procedimiento es por vía parenteral, especialmente mediante infusión intravenosa de una solución del benzopirano en solución salina isotónica o glucosa acuosa al 5%.
Las siguientes son formulaciones típicas proporcionadas por la invención.
Ejemplo 225 Preparación de Comprimidos de 50 mg
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El ácido benzoico, lactosa, y almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 600 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos se hacen pasar a través de un tamiz del Nº 8 y se secan a 48,9ºC (120ºF). Los gránulos secos se hacen pasar a través de un tamiz del Nº 16. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio al 1% y se comprime en comprimidos. Los comprimidos se administran a un mamífero para inhibir enzimas MEK y tratar restenosis, aterosclerosis, y psoriasis.
Ejemplo 226 Preparación de una Suspensión Oral
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La solución de sorbitol se añade a 40 ml de agua destilada y el derivado de benzamida se suspende en la misma. La sacarina, benzoato sódico, aroma, y colorante se añaden y se disuelven. El volumen se ajusta a 100 ml con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 5 mg del compuesto de la invención. El jarabe se administra a un mamífero para tratar enfermedades proliferativas, especialmente cáncer de mama y cáncer de piel.
Ejemplo 227 Preparación de una Solución Parenteral
En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección se añaden 20,0 g de alcohol 4-fluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-bencílico. El volumen de la solución se ajusta a 1000 ml por adición de agua para inyección. La formulación se esteriliza térmicamente, se rellenan ampollas de 50 ml conteniendo cada una 2,0 ml (40 mg de 4-fluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenil amino)-bencilo), y se sellan con nitrógeno.
El compuesto de la invención formulado de esta manera se administrará a un mamífero en necesidad de tratamiento para un trastorno proliferativo tal como cáncer, psoriasis, restenosis, aterosclerosis, enfermedad autoinmune, y otras enfermedades inmunodeficientes y trastornos degenerativos, a una proporción y dosis eficaces para tratar una afección. Una "cantidad antiproliferativa" de un compuesto de la invención es aquella cantidad de compuesto que inhibe o reduce la proporción de proliferación de células diana. Los cánceres típicos para tratar de acuerdo con esta invención incluyen cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de piel, y similares. El compuesto de la invención es especialmente muy adecuado para usar en combinación con radiación para tratar cáncer. El compuesto es muy adecuado para el tratamiento de psoriasis, restenosis, y aterosclerosis, y para inhibir la actividad de enzimas MEK, especialmente MEK_{1} y MEK_{2}. Todo lo que se necesita para inhibir estas enzimas es administrar a un mamífero una cantidad inhibidora de MEK de un compuesto de la invención. Una "cantidad inhibidora de MEK" de un compuesto de la invención es una cantidad que cuando se administra a un mamífero provoca una inhibición medible de la enzima MEK. Las cantidades inhibidoras de MEK típicas serán de aproximadamente 0,1 \mug a aproximadamente 500 mg de compuesto activo por kilogramo de peso corporal. Para tratar las enfermedades proliferativas mencionadas anteriormente, las dosis típicas serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, normalmente dadas de una a aproximadamente cuatro veces al día.

Claims (36)

1. Un compuesto de Fórmula I
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34 
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en la que:
R_{1} es hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, halo, trifluorometilo, o CN;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3}, R_{4}, y R_{5} son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, nitro, CN,
o -(O o NH)_{m} -(CH_{2})_{n}-R_{9}, en la que R_{9} es hidrógeno, hidroxi, COOH, o NR_{10}R_{11};
n es 0-4;
m es 0 o 1;
R_{10} y R_{11} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden completar un anillo cíclico 3-10 miembros que opcionalmente contiene 1, 2, o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH, o N-alquilo C_{1}-C_{8};
Z es COOR_{7}, tetrazolilo, CONR_{6}R_{7}, CONHN R_{10}R_{11}, o CH_{2}OR_{7};
R_{6} y R_{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8},
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
- alquilo C_{1}-C_{8},
arilo, heteroarilo, o cicloalquilo C_{3}-C_{10} que opcionalmente contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados entre O, S, NH, o N alquilo; o R_{6} y R_{7} junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo cíclico 3-10 miembros que opcionalmente contiene 1, 2, o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH, o N-alquilo; y en la que cualquiera de los anteriores grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que los compuestos de fórmula I no sean ácido 2'-4-4'-tribromodifenilamina-2-carboxílico, éster metílico del ácido 2'-4-4'-tribromodifenilamina-2-carboxílico o ácido 2[(2,4-di-bromofenil)amino]-5-bromo-benzoico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{1} es CH_{3} o halo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que Z es COOR_{7}, tetrazolilo, o una sal del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que es
[4-Cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;
(4-Yodo-2-metil-fenil)-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]amina; y
[4-Nitro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina.
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene la fórmula
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35 
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6. Un compuesto de la reivindicación 5 en el que R_{3} es hidrógeno, fluoro, o cloro; R_{4} es hidrógeno, fluoro, cloro, o nitro; y R_{5} es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, nitro, o metoxi.
7. Un compuesto de la reivindicación 6 que es
Ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzoico;
Ácido 3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
Ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
Ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
Ácido 5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoato sódico;
Ácido 5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
Ácido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzoico;
Ácido 4-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
Ácido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
Ácido 5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
Ácido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoico; y
Ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzoico.
8. Un compuesto de la reivindicación 3 que tiene la fórmula
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9. Un compuesto de la reivindicación 8 en el que R_{3} es hidrógeno, cloro, o fluoro; R_{4} es hidrógeno, cloro, fluoro, o nitro; R_{5} es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, nitro, o metoxi.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
Ácido 2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-4-fluoro-benzoico;
Ácido 2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-5-nitro-benzoico;
Ácido 2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico;
Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-5-nitro-benzoico;
Ácido 4-amino-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico;
Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-nitro-benzoico;
Ácido 2-(2,4-diyodo-fenilamino)-4-fluoro-benzoico;
Ácido 2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-benzoico;
Ácido 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico;
Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-benzoico;
Ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico;
Ácido 5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
Ácido 2-(4-yodo-fenilamino)-5-metoxi-benzoico;
Ácido 5-metil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
N',N'-dimetil-hidrazida del ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico; e
Hidrazida del ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico.
11. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que Z es CONR_{6}R_{7}
12. Un compuesto de la reivindicación 11 que tiene la fórmula
37
en la que:
R_{1} es CH_{3} o halo.
13. Un compuesto de la reivindicación 12 en el que R_{3} es hidrógeno, cloro, o fluoro; R_{4} es hidrógeno, cloro, fluoro, o nitro; y R_{5} es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, nitro, o metoxi.
14. Un compuesto de la reivindicación. 1 que es
5-Cloro-N-(2-hidroxietil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-benzamida;
N-Etil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamida;
5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-hidroxicarbonilmetil-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-propil-benzamida;
5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N,N-Dietil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
4-Fluoro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N,N-Dietil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
N-Butil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-N,N-dietil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamida;
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-(2,3-Dihidroxi-propil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida;
3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-1-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-(2,3-Dihidroxi-propil)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida;
4-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida;
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida;
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida;
N-(3-Dimetilamino-propil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Bencil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
2-(4-Bromo-2-metil-fenil amino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida;
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida;
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida;
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida;
2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N-(3-dimetilaminopropil)-3,4-difluoro-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida;
2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida;
2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propil)-benzamida;
2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-fenetil-benzamida;
2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamida;
2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-piridin-4-ilmetil-benzamida;
2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-fenetil-benzamida;
2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida;
5-Cloro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Fluoro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-piridin-4-ilmetil-benzamida;
5-Bromo-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida;
(3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-[2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-metanona;
5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
5-Bromo-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-5-cloro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida;
N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-5-bromo-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida;
N-{3-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida;
5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-etil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida;
5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
5-Cloro-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida;
5-Cloro-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-N-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida;
5-Bromo-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida;
N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida;
5-Cloro-N-(3-dietilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-N-(2-diisopropilamino-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida;
2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida;
N-(2-Dietilamino-etil)-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-(3-Hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
5-Fluoro-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-(3-Dietilamino-propil)-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-(3-Dietilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida;
2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida;
1-[5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona;
5-Bromo-N-(2-diisopropilamino-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida;
5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida;
1-[5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
N-(3-Dietilamino-2-hidroxi-propil)-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida;
N-Ciclopropil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Benciloxi-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Benciloxi-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida;
5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-etil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamida;
5-Cloro-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida;
N-Alil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Benciloxi-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida;
N-Alil-5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
5-Bromo-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida;
5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida;
N-Alil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida;
N-Alil-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-bencil)-benzamida;
N-Ciclopropil-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida;
N-Benciloxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
N-Ciclohexil-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Alil-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-bencil)-benzamida;
2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-bencil)-5-nitro-benzamida;
5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida;
N-Ciclohexil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-N-ciclohexil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-bencil)-benzamida;
5-Bromo-N-ciclohexil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-bencil)-benzamida;
N-Ciclohexil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
N-Benciloxi-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Benciloxi-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamida;
5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Cloro-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Alil-5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
5-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Ciclopropil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida;
N-Ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida;
N-Alil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Benciloxi-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
N-Alil-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida;
5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida; y
N-Alil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida.
15. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que Z es CH_{2}OR_{7}.
16. Un compuesto de la reivindicación 15 que tiene la fórmula
38
en la que:
R_{1}, es CH_{3} o halo.
17. Un compuesto de la reivindicación 16 en el que: R_{3} es hidrógeno, cloro, o fluoro; R_{4} es hidrógeno, cloro, fluoro, o nitro; y R_{5} es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, nitro, o metoxi.
18. Un compuesto de la reivindicación 17 que es
Alcohol 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencílico;
[5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanol;
[2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-metanol; y
[5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanol.
19. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 junto con un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Una formulación de la reivindicación 19 que comprende un compuesto en el que Z es COOH o una sal del mismo.
21. Una formulación de la reivindicación 19 que comprende un compuesto en el que Z es CONR_{6}R_{7.}
22. Una formulación de la reivindicación 19 que comprende un compuesto en el que Z es CH_{2}OR_{7}.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para inhibir enzimas MEK en un mamífero.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para tratar a un mamífero que padece una enfermedad proliferativa.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que la enfermedad proliferativa es psoriasis, restenosis, enfermedad autoinmune, o aterosclerosis.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.
27. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para tratar a un mamífero que padece apoplejía.
28. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para tratar a un mamífero que padece insuficiencia cardíaca.
29. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para tratar a un mamífero que padece hepatomegalia.
30. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para tratar a un mamífero que padece cardiomegalia.
31. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para tratar a un mamífero que padece diabetes.
32. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para tratar a un mamífero que padece la enfermedad de Alzheimer.
33. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para tratar a un mamífero que padece cáncer.
34. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para tratar a un mamífero que padece fibrosis quística.
35. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para tratar a un mamífero que padece una enfermedad viral.
36. Un compuesto que es
Ácido 2,3,5-trifluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico;
Sal difluorhidrato del éster metílico del ácido 2,3,5-trifluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoico;
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida; y
Ácido 2,4-bis-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico.
Ácido 4-fluoro-2-(3-fluoro-4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
Ácido 4-fluoro-2-(3-cloro-4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
Ácido 4-fluoro-2-(2,3-dimetil-4-yodo-2 metil-fenilamino)-benzoico
4-Metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-3-nitro benzamida.
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