ES2274785T3 - Analogos de 1-alfa,25-dihidroxi vitamina d3 no calcemicos, antiproliferativos, transcripcionalmente activos que contienen azufre. - Google Patents
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Abstract
Análogo de 1a, 25-dihidroxi vitamina D3 que contiene azufre representado por las Fórmulas: en las que: Ra se selecciona de entre el grupo constituido por: Fórmula VII Fórmula IX Fórmula XIII Fórmula XVIII; y Rb se selecciona de entre el grupo constituido por Fórmula VII Fórmula IX Fórmula XVIII R es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, un grupo fenilo insustituido o un grupo fenilo sustituido con un alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6; n es 1 ó 2; ---- representa un doble o un triple enlace; ---- representa un doble enlace cuando Ra se selecciona de entre el grupo constituido por la Fórmula VII, la Fórmula IX y la Fórmula XIII; y ---- representa un enlace sencillo cuando Ra es la Fórmula XVIII.
Description
Análogos de
1-\alpha,25-dihidroxi vitamina
D_{3} no calcémicos, antiproliferativos, transcripcionalmente
activos que contienen azufre.
La presente invención se refiere a nuevos
análogos de la hormona 1\alpha,25-dihidroxi
vitamina D_{3}. Dichos materiales análogos presentan una
combinación farmacológicamente deseable de gran actividad
antiproliferante y gran actividad de transcripción in vitro
junto con ninguna o poca actividad calcémica in vivo.
Debido a su potencia sumamente elevada para
regular los diversos episodios bioquímicos vitales para la buena
salud en los seres humanos,
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}, también conocida como calcitriol o 1,25D_{3}, ha
estimulado el interés mundial de los investigadores médicos, de los
biólogos moleculares, de los farmacéuticos, químicos de la medicina
y orgánicos y de los investigadores en el área de los productos para
los cuidados personales y la prevención y/o tratamiento del cáncer.
Este Material corresponde a la estructura indicada en la Fórmula
I.
Pueden citarse numerosas referencias mostradas
antes del trabajo con relación a los análogos de la vitamina
D_{3}, calcitriol o similares. Véase, por ejemplo:
Vitamin D. Chemical, Biochemical and Clinical
Update, Proceedings of the Sixth Workshop on Vitamin D, Merano,
Italia, Marzo 1985; Norman, A. W., Schaefer, K., Grigoleit, H. G.,
Herrath, D. V. eds.; W. de Gruyter; Nueva York, 1985; Brommage, R.,
DeLucca, H. F., Endocrine Rev. (1985) 6:491; Dickson, I.,
Nature (1987) 325:18; Cancela, L., Theofon, G., Norman, A.
W., en Hormones and Their Actions, parte I; Cooke, B. A.,
King, R. J. B., Van der Molen, H. J. eds.; Elsevier, Holanda, 1988;
Tsoukas, D. C., Provvedini, D. M., Manolagas, S. C.,
Science, (Washington, D. C.) (1984) 224: 1438; Provvedini, D.
M., Tsoukas, C. D., Deftoe, L. J., Manolagas, S. C., Science
(Washington, D. C.) (1988) 221:1181; Vitamin D. Chemical
Biochemical and Clinical Endocrinology of Calcium Metabolism,
Proceedings of the Fifth Workshop on Vitamin D, Williamsburg, VA,
feb. 1982, págs. 901-940; Calverley, M. J.,
Tetrahedron (1987) 43:4609. Vitamin D, A Pluripotent
Steroid Hormone: Structural Studies, Molecular Endocrinology and
Clinical Applications, ed. Norman, Boullion y Thomasset, 1994,
Walter de Gruyter, Nueva York. Calverley y Binderup, Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters (1993) 3:1845. Las patentes
US nº 5.274.142; nº 5.389.622; nº 5.403.832 y nº 5.830.885 describen
y reivindican asimismo los análogos de la vitamina D_{3}.
Un reto químico principal ha consistido en
diseñar y sintetizar análogos de
1\alpha,25-dihidroxi vitamina D_{3} que
conserven actividades antiproliferantes potentes y de
pro-diferenciación pero que carezcan de actividad
hipercalcémica. Se ha demostrado que algunos análogos sintéticos que
presentan dichas actividades fisiológicas selectivas, como
1\alpha,25-dihidroxiXy-16-eno-23-ino-26,27-hexafluorocolecalciferol
desarrollados por Hoffman-La Roche, poseen
propiedades farmacológicas muy deseables. Solamente se ha
sintetizado unos pocos análogos de 24-fluoro y
24,24-difluoro de 1,25D_{3}, que tienen
sustituyentes en el anillo A natural y estereoquímica. Sin embargo,
se ha demostrado que son de manera decepcionante similares a
1,25D_{3} desde el punto de vista de la actividad calcémica.
Aunque su afinidad de unión al receptor de la vitamina D (VDR) es
similar a la del calcitriol, dichos materiales prolongan las vidas
medias en el plasma. La síntesis y evaluación biológica preliminar
de los análogos de sulfona de 1\alpha,25-dihidroxi
vitamina D_{3} se da a conocer en Posner et al., J.
Med. Chem. 1999, 42, 3425-3435.
Dado lo anterior, está claro que continúa
existiendo una necesidad de identificar análogos sintéticos
adicionales de la hormona 1\alpha,25-dihidroxi
vitamina D_{3}, cuyos análogos presentan selectivamente
actividades farmacológicas deseables pero no presentan actividad
hipercalcémica. Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar nuevos análogos de 1,25D_{3}
que sean útiles para una amplia variedad de utilizaciones de
producto medicinales beneficiosas y/o para el cuidado personal pero
que no presenten niveles elevados indeseables de actividad
calcémica in vivo.
La presente invención se refiere a nuevos
análogos 1\alpha,25-dihidroxi vitamina D_{3}
insaturados y opcionalmente fluorados que contienen azufre.
Específicamente, la invención se refiere a un análogo de
1\alpha,25-dihidroxi vitamina D_{3} que
contiene azufre representado por las Fórmulas:
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en las
que:
R^{a} se selecciona de entre el grupo
constituido por:
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R es un alquilo C_{1-6} de
cadena lineal o ramificada, un grupo fenilo insustituido o un grupo
fenilo sustituido con un alquilo C_{1-6} o un
grupo alcoxi C_{1-6};
n es 1 ó 2;
\underbar{- - - -} representa un doble o un triple enlace;
\underbar{- - - -} representa un doble enlace cuando R^{a} se selecciona
de entre el grupo constituido por la Fórmula VII, la Fórmula IX y
la Fórmula XIII; y
\underbar{- - - -} representa un enlace sencillo cuando R^{a} es la
Fórmula XVIII,
con la condición de que cuando R^{a} es la
Fórmula XIII, entonces el análogo de la vitamina D_{3} está
representado por la Fórmula 1.
\newpage
Por lo tanto, una forma de realización de la
invención se refiere a los compuestos de fórmula VII,
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Otra forma de realización de la invención se
refiere a los compuestos de fórmula IX.
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En los compuestos de la invención, los
sustituyentes hidroxilo en la posición 1 y en la posición 3 en el
anillo A pueden ser tales que los análogos estén en la
configuración diastereomérica (-), es decir (1\alpha, 3\beta) o
en la (+), es decir (1\beta, 3\alpha). Los enlaces
C-O en estas posiciones están indicados
ocasionalmente por líneas onduladas en las fórmulas estructurales a
continuación para indicar que las configuraciones alternativas
están propuestas. Los compuestos con sustituyentes en la
configuración diastereomérica (1\alpha, 3\beta) se prefieren
según la invención.
\newpage
Una forma de realización de la invención se
refiere a los compuestos de fórmula XIII,
en la que n es 1 ó 2, y R es un
alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) de cadena ramificada o
lineal, un grupo fenilo insustituido o un grupo fenilo sustituido
con un alquilo inferior o un grupo alcoxi. Los compuestos en los
que R es metilo, t-butilo, fenilo y metoxifenilo se prefieren
especialmente.
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Otra forma de realización de la invención se
refiere a los compuestos de fórmula XVIII,
en la que R es un alquilo inferior
(1 a 6 átomos de carbono) de cadena ramificada o lineal, un grupo
fenilo insustituido o un grupo fenilo sustituido con un alquilo
inferior o un grupo alcoxi. Los compuestos en los que R es metilo,
t-butilo, fenilo y metoxifenilo se prefieren
especialmente.
\newpage
Una forma de realización preferida de la
invención se refiere a los compuestos de fórmula XIX,
Figura 1: Efectos de la respuesta a la dosis de
análogos de vitamina D_{3} sobre la proliferación de
queratinocitos. N_{0} representa el número de células en la hora
cero y N_{1} representa el número de células a las 96 horas. KRC
22E, 24Edieno 26SO2-1 = compuesto 23a; KRC 22E,
24Edieno 26SO2-2 = compuesto 23b;
KRC-20epi 22oxa 26 PMP-1 =
compuesto 15a; KRC-20epi 22oxa 26
PMP-2 = compuesto 15b.
Figura 2: Efecto del análogo de 22E, 24E dieno
sulfona vitamina D_{3} sobre las concentraciones de calcio en la
orina de rata. Los valores presentan para la referencia, los grupos
análogos de calcitriol y de dieno sulfona, que contiene cada uno
tres animales.
Figura 3: Efecto del análogo de 22E, 24E dieno
sulfona vitamina D_{3} sobre la ganancia de peso. Ganancia de
peso de las ratas, los días 0 a 7 de tratamiento se presenta para la
referencia, los grupos análogos de calcitriol y de dieno sulfona,
que contiene cada uno tres animales.
En la preparación de los análogos de calcitriol
de la invención, se tienen en cuenta varias consideraciones a fin
de llegar a la combinación de sustituyentes deseada que disminuya la
actividad calcémica proporcionando no obstante también cadenas
laterales potentemente prodiferenciadas. La posición 24 en la cadena
lateral es típicamente el punto de oxigenación metabólica de la
cadena lateral. Por consiguiente, se cree que sustituyendo los
enlaces C-H por enlaces C-F más
fuertes en esta posición debería aumentarse la vida de dicho análogo
in vivo. Además, el tamaño atómico de un sustituyente de
flúor es muy similar al de un átomo de hidrógeno, no produciendo de
este modo ningún impedimento estérico con el enlace del receptor.
Además, se supone que la presencia de dos átomos de flúor debería
aumentar la lipofilia del análogo en comparación con su
contrapartida no fluorada, aumentando de este modo las cantidades
de absorción y transporte in vivo. Además, la presencia de
un grupo t-butilsulfona en la posición 24 ó 25 es de esperar
que simule el medio polar en esta zona característico del grupo
25-OH polar natural. Por último, un doble enlace
carbono-carbono 16-eno con
frecuencia potencie la actividad antiproliferante.
Teniendo en cuenta estas consideraciones, los
análogos de la presente invención que contienen azufre, y
opcionalmente flúor, insaturados y oxa pueden prepararse por los
procedimientos de reacción de síntesis orgánica
multi-etapa como se indica a continuación en la
presente memoria en los Esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9. Las
etapas en el procedimiento de reacción descrito en los esquemas se
describen en los ejemplos después de cada esquema.
A menos que se indique de otro modo, en todos
los ejemplos, las reacciones se desarrollan en matraces de fondo
redondo secados a la llama en una atmósfera de argón de pureza
ultraalta (UHP). Se destilan éter dietílico (éter) y
tetrahidrofurano (THF) en cetilbenzofenona sódica antes de su
utilización. Se destila cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) en
hidruro de calcio antes de su utilización. Todos los demás
compuestos se adquieren en Aldrich Chemical Company y se utilizan
sin purificación ulterior. Se realiza cromatografía analítica en
capa fina (TLC) con placas de gel de sílice 60 F_{254} (espesor de
250 \mum, Merck). Se realiza la cromatografía en columna
utilizando gel de sílice de paso pequeño (tamaño de partícula
<230 mesh), gel de sílice expandido (tamaño de partícula entre
400 y 230 mesh) o Florisil® (200 mesh). Los rendimientos no están
optimizados. La pureza de los productos se interpreta que es
>95% basándose en su homogeneidad cromatográfica. Se realiza la
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con un sistema
Rainin HPLX equipado con dos cabezales de bomba de preparación de
25 ml/min utilizando columnas (de semipreparación) Rainin Dynamax 10
mm \times 250 mm rellenas con gel de sílice de 60 Å (8 \mum de
tamaño de poro), o como sílice sola o como sílice unida a
C-18. Se miden los puntos de fusión utilizando un
aparato de bloque metálico de punto de fusión y no se corrigen. Se
obtienen espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) bien en un
espectrómetro Varian XL-400, que opera a 400 MHz
para ^{1}H y 100 MHz para ^{13}C o en un espectrómetro Varian
XL-500, que opera a 500 MHz para ^{1}H y 125 MHz
para ^{13}C. Los desplazamientos químicos se dan en partes por
millón (ppm, \delta) campo abajo del tetrametilsilano. Se
obtienen espectro infrarrojos (IR) utilizando un espectrómetro
Perkin-Elmer
1600-FT-IR. Las resonancias se
expresan en números de onda (cm^{-1}). Se obtienen espectros de
masa de baja y alta resolución (LRMS y HRMS) con ionización
electrónica o química (EI o CI) bien (1) en un espectrómetro
70-S de VG Instruments de la Universidad Johns
Hopkins realizado a 70 eV para EI y realizado con amoniaco
(NH_{3}) como gas portador para CI, o (2) en un
Finnigan-MAT CH5, un Finnigan-MAT
731 de Champaign-Urbana, o un espectrómetro
70-VSE de VG Instruments realizado a 70 eV para EI y
realizado con metano (CH_{4}) para CI.
La preparación de los materiales de la Fórmula
II se indica en el Esquema 1 a continuación.
Esquema
1
Síntesis de análogos de
calcitriol de Fórmula
II
La síntesis del derivado 5 del yoduro del anillo
C,D se realiza a partir del material de partida 1 del calcitriol a
través de los productos intermedios 2, 3 y 4 de manera convencional.
Estas etapas en la síntesis se describen con mayor detalle en la
publicación de los investigadores, Journal of Organic
Chemistry, 1997, vol. 62, págs. 3299-3314.
La preparación de varios productos intermedios
6, 7, 8, 9 y 10 y de los compuestos de Fórmula II se describe en
los Ejemplos 1 a 5 a continuación.
Se enfrió a -78ºC una solución de metil
terc-butil sulfona (594 mg, 4,40 mmoles) y 20 ml de THF y a
continuación se añadió gota a gota a la solución 3,1 ml (4,40
mmoles, solución 1,4 M en hexano) de n-BuLi. Después
de 15 minutos, se añadieron 1,3 ml de HMPA y la solución se agitó
durante otros 15 minutos. Se añadió lentamente por cánula una
solución preenfriada (-78ºC) de yoduro 5 (381 mg, 0,87 mmoles) en 20
ml de THF. Se calentó a temperatura ambiente la mezcla de reacción.
Se enfrió con agua la reacción, se extrajo con EtOAc, se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró al vacío y
a continuación se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al
25%/hexanos) para dar 336 mg (87%) de la sulfona
(+)-6 deseada en forma de un aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +45,9º (c 3.3, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3} \delta 4,02 (d, J = 1,6 Hz,
1H), 3,01-2,90 (m, 1H),
2,85-2,73 (m, 1H), 2,07-1,75 (m,
4H), 1,71-1,50 (m, 4H), 1,41 (s, 9H),
1,40-1,18 (m, 5H), 1,16-1,00 (m,
2H), 0,96-0,89 (m, 15H), 0,54 (q, J = 8,0 Hz,
6H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
69,46, 59,15, 56,56, 53,20, 43,30, 42,44, 40,92, 34,99, 34,76,
27,41, 26,33, 23,76, 23,12, 18,56, 17,85, 13,74, 7,14, 5,12; IR
(puro, cm^{-1}) 2943, 2872, 1461, 1302, 1284, 1114, 1014; HRMS
m/z (M^{+}) calculado 444,3093 para
C_{24}H_{48}O_{3}SSi, obtenido 480,3098.
A una solución de sulfona (+)-6
con anillo C,D protegido por TES (265 mg, 0,60 mmoles) en THF (6,0
ml) se añadieron 0,85 ml de n-BuLi (solución 1,4 M
en hexano, 1,19 mmoles) a -78ºC. Después de agitar durante 30
minutos, una solución preenfriada de NFSI
(N-fluoro-bencensulfonimida, adquirida
directamente en Aldrich, 226 mg, 0,72 mmoles) en 5,0 ml de THF se
añadió lentamente a la mezcla de reacción y a continuación se
calentó hasta temperatura ambiente. Se enfrió con agua la reacción
y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío y se
purificaron por cromatografía en columna (EtOAc al 25%/hexanos)
para dar una mezcla de sulfonas mono y
di-fluoradas.
Se disolvió la mezcla (280 mg) en 6,0 ml de THF
y se enfrió la solución a -78ºC. A la solución se añadieron 1,1 ml
de n-BuLi (solución 1,4 M en hexano, 1,54 mmoles) y
la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió
lentamente por cánula una solución preenfriada de NFSI (386 mg, 1,22
mmoles) en 5,0 ml de THF. La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente, se enfrió con agua, se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera y se concentró. La purificación por cromatografía
en columna (EtOAc al 25%/hexanos) dio 230 mg (80%) de la sulfona
(+)-8 con anillo C,D difluorado deseada en forma de
aceite incoloro: [\alpha]^{25}_{D} +40,7º (c 2.1,
CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,02 (d, =
2,8 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J = 35,6, 13,6, 8,8 Hz, 1H),
2,05-1,75 (m, 5H), 1,70-1,54 (m,
3H), 1,52 (s, 9H), 1,44-1,13 (m, 6H), 1,08 (d, J =
6,0 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,55 (q,
J = 8,0 Hz, 6H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
130,37 (t, J = 289,3 Hz), 69,49, 63,29, 56,97, 53,32, 42,58,
40,89, 35,21 (t, J = 18,3 Hz), 34,72, 30,76, 27,75, 24,48,
23,09, 20,55, 17,83, 13,56, 7,17, 5,14; RMN ^{19}F (376 MHz,
CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -94,82 (dd, J
= 218,1, 35,0 Hz), -97,41 (dd, J = 218,3, 30,6 Hz); IR (puro,
cm^{-1}) 2950, 2876, 1459, 1322, 1165, 1134, 1083, 1018; HRMS
m/z (M^{+}) calculado 480,2905 para
C_{24}H_{46}F_{2}O_{3}SiS, obtenido 480,2900.
Se agitó durante la noche a temperatura ambiente
una solución de éter silílico (+)-8 (226 mg, 0,47
mmoles) en THF (5,0 ml) y 1,2 ml de solución 1,0 M de fluoruro de
tetra-n-butilaranonio (TBAF) en THF. Se enfrió con agua la
mezcla y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío y a
continuación se purificaron por cromatografía en columna (EtOAc al
25%/hexanos) para dar 147 mg (85%) del alcohol deseado en forma de
sólido blanco: p.f. 105-106ºC;
[\alpha]^{25}_{D} +34,7º (c 1,7, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,07 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 2,45 (ddd, J = 35,4, 13,6, 9,2 Hz, 1H),
2,05-1,74 (m, 6H), 1,64-1,12 (m,
18H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H); RMN ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 130,27 (t, J = 289,3 Hz),
69,42, 63,32, 56,77, 52,82, 42,29, 40,51, 35,16 (t, J = 18,5
Hz), 33,68, 30,76, 27,63, 24,47, 22,61, 20,44 (d, J = 2,8
Hz), 17,57, 13,53; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3}
como interno) \delta -94,82 (dd, J = 218,1, 35,0 Hz),
-97,43 (dd, J = 218,1, 32,0 Hz); IR (puro, cm^{-1}) 3564,
2939, 2869, 1317, 1133; HRMS m/z (M^{+}) calculado 366,2040
para C_{18}H_{32}F_{2}O_{3}S, obtenido 366,2047; anal.
calculado para C_{18}H_{32}F_{2}O_{3}S: C, 58,98; H, 8,74.
Obtenido: C, 58,45; H, 8,76.
A una solución del alcohol (+)-9
con anillo C,D (74 mg, 0,20 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) se
añadieron 150 mg de celite secado a la estufa y dicromato de
piridinio (PDC, 152 mg, 0,40 mmoles) a temperatura ambiente. Se
agitó la mezcla de reacción durante la noche y a continuación se
pasó a través de un filtro de 2 cm de gel de sílice expandido y se
lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado y se purificó por
cromatografía en columna (25% de EtOAc/hexanos) para dar 67 mg
(91%) de la cetona (+)-10 con anillo C,D deseado en
forma de sólido incoloro: p.f. 106-107ºC;
[\alpha]^{25}_{D} +15,7º (c 3,5, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,51-2,33 (m, 2H), 2,30-2,14 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 5H), 1,72 (m, 1H), 1,64-1,42 (m, 12H), 1,33 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,65 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 211,56, 129,93 (t, J = 289,4 Hz), 63,31, 61,99, 56,63, 49,90, 40,98, 38,95, 35,20 (t, J = 18,5 Hz), 30,79, 27,75, 24,35, 24,02, 20,54 (d, J = 2,6 Hz), 19,14, 12,49; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -94,87 (ddd, J = 219,0, 33,6; 5,6 Hz), -97,46 (ddd, J = 219,0, 30,5, 8,5 Hz); IR (puro, cm^{-1}) 3013, 1708, 1314, 1208; HRMS m/z (M^{+}) calculado 364,1884 para C_{18}H_{30}F_{2}O_{3}S, obtenido 364,1884; anal. calculado para C_{16}H_{30}F_{2}O_{3}S: C, 59,31; H, 8,24. Obtenido: C, 59,42; H, 8,27.
[\alpha]^{25}_{D} +15,7º (c 3,5, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,51-2,33 (m, 2H), 2,30-2,14 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 5H), 1,72 (m, 1H), 1,64-1,42 (m, 12H), 1,33 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,65 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 211,56, 129,93 (t, J = 289,4 Hz), 63,31, 61,99, 56,63, 49,90, 40,98, 38,95, 35,20 (t, J = 18,5 Hz), 30,79, 27,75, 24,35, 24,02, 20,54 (d, J = 2,6 Hz), 19,14, 12,49; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -94,87 (ddd, J = 219,0, 33,6; 5,6 Hz), -97,46 (ddd, J = 219,0, 30,5, 8,5 Hz); IR (puro, cm^{-1}) 3013, 1708, 1314, 1208; HRMS m/z (M^{+}) calculado 364,1884 para C_{18}H_{30}F_{2}O_{3}S, obtenido 364,1884; anal. calculado para C_{16}H_{30}F_{2}O_{3}S: C, 59,31; H, 8,24. Obtenido: C, 59,42; H, 8,27.
Se enfrió a -78ºC una solución de 102 mg (0,18
mmoles) de óxido de fosfina racémico (anillo A) en 2,0 ml de THF
anhidro y se trató con 94 \mul (0,5 mmoles, solución 1,6 M en THF)
de fenil-litio bajo atmósfera de argón. La mezcla
se volvió naranja rojiza y se agitó durante 30 min a -78ºC. Se
añadió gota a gota a la solución una solución de 45 mg (0,12
mmoles) de la cetona (+)-10 con anillo C,D (secada
azeotrópicamente tres veces con benceno y antenido al vacío durante
por lo menos 24 h antes de su uso) en 1,0 ml de THF anhidro. Se
mantuvo la reacción continuando a -78ºC hasta que el color naranja
rojizo palideció a amarillo (aproximadamente 4 horas). Se enfrió la
reacción añadiendo 3,0 ml de una mezcla 1:1 de tartrato de sodio y
potasio 2 N y una solución 2 N de K_{2}CO_{3}. Se extrajo la
mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se concentró al vacío y a continuación se
purificó por cromatografía en columna (97% de hexanos/éter) para
dar 59 mg (66%) del producto acoplado en forma de aceite
incoloro.
Se disolvió el producto acoplado (59 mg, 0,081
mmoles) en 3,0 ml de THF anhidro y a esta solución se añadieron
TBAF (0,32 ml, 0,32 mmoles, solución 1,0 M en THF) y 46 \mul (0,32
mmoles, 4 equiv.) de Et_{3}N. La reacción se realizó en la
oscuridad durante la noche, a continuación se enfrió con agua y se
extrajo con EtOAc. Se lavaron las fracciones orgánicas con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron al
vacío y a continuación se purificaron por cromatografía en gel de
sílice (90% de EtOAc /hexanos) para dar 32 mg (79%) de una mezcla
de dos diastereómeros en forma de sólido blanco. Una fracción (16
mg) de los diastereómeros se separó por HPLC en fase inversa
(columna de semipreparación C-18, 52% de
MeCN/H_{2}O, 3,0 ml/min) para dar 5,7 mg (19%) de Fórmula
II-1 (1\alpha, 3\beta, t_{R} 100,8 min) en
forma de espuma sólida y 4,1 mg (14%) de Fórmula
II-2 (1\beta, 3\alpha, t_{R} 95,8 min) en
forma de aceite incoloro. Fórmula II-1:
[\alpha]^{25}_{D} +17,4º (c 0,6, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,37 (d, J = 11,2 Hz,
1H), 6,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,99 (s, 1H),
4,44 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H),
2,66-2,38 (m, 2H), 2,31 (dd, J = 13,4, 6,6
Hz, 1H), 2,10-1,20 (m, 24H), 1,12 (d, J =
6,0 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 147,78, 142,73, 133,42, 130,24 (t, J = 288,0 Hz), 125,04,
117,56, 112,10, 71,03, 67,06, 63,36, 56,70, 56,55, 46,17, 45,46,
43,02, 40,57, 35,13, 31,43, 29,17, 27,96, 24,48, 23,67, 22,40,
20,76, 12,09; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como
interno) \delta -94,87 (dd, J = 217,7, 37,2 Hz), -97,39
(dd, J = 219,0, 28,0 Hz); UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm
(\varepsilon 12.225); IR (puro, cm^{-1}) 3695, 3601, 2931, 2872,
1596, 1467, 1308, 1132, 1043; HRMS m/z (M^{+}) calculado
500,2772 para C_{27}H_{42}F_{2}O_{4}S, obtenido 500,2774.
Fórmula II-2: [\alpha]^{25}_{D} +8,5º
(c 0,4, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,38
(d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32
(s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,83 (dd, J =
12,8, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,46 (m,
1H), 2,29 (dd, J = 13,4, 7,4 Hz, 1H),
2,20-1,20 (m, 24H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz,
3H), 0,59 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
147,41, 142,76, 133,29, 130,24 (t, J = 289,3 Hz), 125,05,
117,55, 112,91, 71,58, 67,00, 63,36, 56,70, 56,52, 46,17, 45,69,
42,97, 40,55, 35,32 (t, J = 17,8 Hz), 31,43, 29,14, 27,94,
24,47, 23,65, 22,42, 20,74, 12,09; RMN ^{19}F (376 MHz,
CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -94,81 (dd, J =
220,7, 29,7 Hz), -97,38 (dd, J = 215,8, 26,7 Hz); UV (EtOH)
\lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon 12.200); IR (puro,
cm^{-1}) 3695, 3613, 2919, 1596, 1308, 1126, 1043. HRMS
m/z (M^{+}) calculado 500,2772 para
C_{27}H_{42}F_{2}O_{4}S, obtenido 500,2784.
La preparación de los materiales de la Fórmula
III se representa en el Esquema 2 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
Síntesis de los análogos de
calcitriol de Fórmula
III
La síntesis del derivado 14 del yoduro del
anillo C,D se realiza a partir del material de partida 4 del
sulfonato y procede a través de los productos intermedios 11, 12 y
13 representados en el Esquema 2. Estas etapas en la síntesis están
descritas con mayor detalle en los siguientes apartados
experimentales.
La preparación de varios compuestos intermedios
15, 16 y 17 y de la Fórmula III se describe en los Ejemplos 6 a 9 a
continuación.
A una solución de metil fenil sulfona (181 mg,
1,16 mmoles) y THF (10 ml) se añadieron 0,83 ml (1,16 mmoles) de
una solución 1,4 M de n-BuLi en hexano a -78ºC.
Después de 15 minutos, se añadieron 0,3 ml de HMPA y la solución se
agitó durante otros 15 minutos a -78ºC. Se añadió lentamente por
cánula una solución preenfriada (-78ºC) de yoduro 14 (105 mg, 0,23
mmoles) en 3,0 ml de THF. La mezcla de reacción se calentó a
continuación a temperatura ambiente. Se enfrió con agua la
reacción, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro y se concentró para dar un producto en bruto que
se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 25%/hexanos)
para dar 105 mg (95%) de la sulfona (+)-15 deseada
en forma de un aceite incoloro: [\alpha]^{25}_{D}
+44,1º (c 1,3, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,94-7,86 (m, 2H),
7,70-7,52 (m, 3H), 4,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
3,03 (m, 2H), 1,93-1,46 (m, 7H),
1,44-1,22 (m, 5H), 1,22-0,96 (m,
5H), 0,92 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,83 (d,
J = 6,4 Hz, 3H), 0,53 (q, J = 7,9 Hz, 6H); RMN
^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 139,43, 133,74, 129,39,
128,15, 69,45, 56,88, 56,51, 53,14, 42,27, 40,85, 35,10, 34,72,
34,54, 27,43, 23,07, 19,45, 18,47, 17,79, 13,64, 7,10, 5,07; IR
(puro, cm^{-1}) 2949, 2875, 1447, 1307, 1149, 1087, 1025; HRMS
m/z (M^{+}) calculado 478,2937 para
C_{27}H_{45}O_{3}SiS, obtenido 478,2932.
Se cargó un matraz de 5 ml secado a la llama con
105 mg (0,22 mmoles) de éter silílico (+)-15, 2,0 ml
de THF anhidro y 0,55 ml (0,55 mmoles) de una solución 1,0 M de
TBAF en THF. La mezcla de reacción resultante se agitó durante la
noche a temperatura ambiente, y a continuación se enfrió con agua y
se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fracciones orgánicas
combinadas con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío y a
continuación se purificaron por cromatografía (20% de EtOAc
/hexanos) para dar 79 mg (99%) del alcohol (+)-16
deseado en forma de aceite incoloro: [\alpha]^{25}_{D}
+31,8º (c 3,0, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,92-7,84 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,4
Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 4,02 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 3,02 (m, 2H), 1,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H),
1,85-1,67 (m, 4H), 1,62-0,94 (m, 12
H), 0,86 (s, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 139,32, 133,75, 129,38, 128,10,
69,27, 56,78, 56,31, 52,62, 41,95, 40,42, 35,05, 34,42, 33,65,
27,25, 22,55, 19,39, 18,35, 17,51, 13,61; IR (puro, cm^{-1}) 3539,
2937, 2872, 1446, 1305, 1147, 1086; HRMS m/z (M^{+})
calculado 364,2072 para C_{21}H_{32}O_{3}S, obtenido
364,2069.
A una solución del alcohol
(+)-16 con anillo C,D (68 mg, 0,19 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) se añadieron 140 mg de celite secado a la
estufa y dicromato de piridinio (PDC, 140 mg, 0,38 mmoles) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la
noche y a continuación se pasó a través de una almohadilla de 2 cm
de gel de sílice expandido y se lavó con EtOAc. Se concentró y se
purificó el filtrado por cromatografía en gel de sílice (50% de
EtOAc/hexanos) para dar 62 mg (92%) de la cetona
(+)-17 con anillo C,D deseada en forma de aceite
incoloro: [\alpha]^{25}_{D} +10,8º (c 3,4, CHCl_{3});
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,94-7,82 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
7,58-7,48 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,39 (dd, J
= 11,6 Hz, 7,2 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 2H),
2,10-1,26 (m, 12H), 1,26-1,02 (m,
2H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H); RMN ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 221,97, 139,34, 133,80, 129,41,
128,07, 61,91, 56,67, 56,28, 49,93, 41,01, 38,96, 35,30, 34,41,
27,56, 24,10, 19,33, 19,11, 18,53, 12,56; IR (puro, cm^{-1}) 2943,
2872, 1708, 1443, 1378, 1302, 1143, 1079; HRMS m/z (M^{+})
calculado 362,1916 para C_{21}H_{30}O_{3}S, obtenido
362,1910.
Se disolvió óxido de fosfina racémico (anillo A,
102 mg, 0,18 mmoles) en 2,0 ml de THF anhidro y se enfrió a -78ºC
bajo atmósfera de argón. A esta solución se añadieron gota a gota 94
\mul (0,15 mmoles) de fenil-litio. La mezcla se
volvió naranja rojiza oscura. Después de agitar a -78ºC durante 30
minutos, se añadió gota a gota por una cánula una solución
preenfriada de de la cetona (+)-17 con anillo C,D
(44 mg, 0,12 mmoles) disuelta en 1,0 ml de THF anhidro. Se mantuvo
la reacción continuando hasta que el color naranja rojizo palideció
a amarillo (aproximadamente 4 horas). Se enfrió la reacción
añadiendo 3,0 ml de una mezcla 1:1 de tartrato de sodio y potasio 2
N y una solución 2 N de K_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se lavó
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró al
vacío y a continuación se purificó por cromatografía en columna
(20% de EtOAc/hexanos) para dar 47 mg (54%) del producto acoplado
en forma de aceite incoloro.
Se disolvió el producto acoplado (47 mg, 0,065
mmoles) en 3,0 ml de THF anhidro con 38 \mul de Et_{3}N, y a
esta solución se añadieron 0.26 ml (0,26 mmoles) de TBAF (solución
1,0 M en THF) a temperatura ambiente. La reacción se realizó en la
oscuridad durante la noche, a continuación se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró
al vacío y a continuación se purificó por cromatografía en columna
(90% deEtOAc /hexanos) para dar 29 mg (90%) de una mezcla de dos
diastereómeros en forma de aceite incoloro. Una fracción (20 mg) de
los diastereómeros se separó por HPLC en fase inversa (columna de
semipreparación C-18, 51% de MeCN/H_{2}O, 3,0
ml/min) para dar 9,1 mg (22%) de Fórmula III-1
(1\alpha, 3\beta, t_{R} 66,4 min) y 2,6 mg (6%) de Fórmula
III-2 (1\beta, 3\alpha, t_{R} 63,7 min) en
forma de aceites incoloros. Fórmula III-1:
[\alpha]^{25}_{D} +23,0º (c 1,0, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96-7,88
(m, 2H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62-7,54
(m, 2H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2
Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,22 (m, 1H),
3,04 (m, 2H), 2,81 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,59 (dd,
J = 13,2, 3,2 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz,
1H), 2,08-1,04 (m, 18H), 0,88 (d, J = 6,4
Hz, 3H), 0,51 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
147,80, 143,11, 133,48, 133,84, 133,20, 129,48, 128,23, 125,13,
117,32, 112,02, 71,03, 67,05, 56,92, 56,44, 56,33, 46,07, 45,45,
43,04, 40,60, 36,02, 34,70, 29,22, 27,81, 23,73, 22,41, 19,55,
18,74, 12,19; UV (EtOH) \lambda_{máx} 264 nm (\varepsilon
15.100); IR (puro, cm^{-1}) 3683, 3601, 2931, 2861, 1443, 1378,
1302, 1149, 1079, 1043; HRMS m/z (M^{+}) calculado
498,2804 para C_{30}H_{42}F_{2}O_{4}S, obtenido 498,2818.
Fórmula III-2: [\alpha]^{25}_{D} -2,7º
(c 0,3, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,98-7,88 (m, 2H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
7,62-7,54 (m, 2H), 6,38 (d, J = 11,6 Hz, 1H),
5,99 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44
(m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,82 (d, J = 13,2, 1H),
2,61 (dd, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 13,0, 7,4 Hz,
1H), 2,20-1,06 (m, 18H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 0,51 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
147,48, 143,16, 139,49, 133,85, 133,09, 129,49, 128,24, 125,14,
117,33, 112,76, 71,55, 67,02, 56,92, 56,44, 56,33, 46,08, 45,67,
43,02, 40,59, 36,02, 34,71, 29,20, 27,81, 23,71, 22,44, 19,56,
18,75, 12,19; UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon
13.600); IR (puro, cm^{-1}) 3695, 3613, 2966, 1596, 1449, 1384,
1249, 1043. HRMS m/z (M^{+}) calculado 498,2804 para
C_{30}H_{42}O_{4}S, obtenido 498,2814.
La preparación de los materiales de la Fórmula
IV se representa en el Esquema 3 a continuación:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
Síntesis de los análogos de
calcitriol de Fórmula
IV
La síntesis del derivado 24 del yoduro del
anillo C,D se realiza a partir del material de partida
17-eno 18 y procede a través de los productos
intermedios 19, 20, 21, 22 y 23 representados en el Esquema 3. Estas
etapas en la síntesis están descritas con mayor detalle en J.
Med. Chem. 1999, vol. 41, págs. 3008-3014.
La preparación de varios compuestos intermedios
25, 26 y 27 y de la Fórmula IV se describe en los Ejemplos 10 a 13
a continuación.
Se enfrió a -78ºC una solución de metil
t-butil sulfona (118 mg, 0,87 mmoles) y THF (3,0 ml) y se
trató gota a gota bajo argón con 0,61 ml (0,85 mmoles) de una
solución 1,4 M de n-BuLi en hexano. Se agitó la
solución durante 15 minutos a -78ºC. A la solución se añadieron 0,3
ml de HMPA y a continuación la solución se agitó durante otros 15
minutos. Se añadió lentamente por cánula una solución preenfriada
(-78ºC) de yoduro 24 (78 mg, 0,17 mmoles) en 2,0 ml de THF. La
mezcla de reacción se calentó a continuación hasta la temperatura
ambiente. La reacción se enfrió con agua, se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró
al vacío y a continuación se purificó por cromatografía en columna
(EtOAc al 20%/hexanos) para dar 73 mg (92%) de la sulfona
(+)-25 deseada en forma de un aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +18,5º (c 7,3, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,25 (s, 1H), 4,10 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (t,
J = 13,2 Hz, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,94-1,76 (m,
4H), 1,72-1,56 (m, 4H), 1,55-1,28
(m, 13H), 0,99 (s, J = 5,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,8
Hz, 9H), 0,54 (q, J = 7,9 Hz, 6H); RMN ^{13}C (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 159,41, 120,15, 68,85, 58,73, 54,99, 46,61,
45,68, 35,71, 35,64, 34,83, 31,55, 30,68, 23,39, 22,16, 18,87,
18,77, 17,98, 6,88, 4,84; IR (puro, cm^{-1}) 2943, 2872, 1455,
1284, 1108, 1079, 1026; HRMS m/z (M^{+}) calculado
456,3093 para C_{25}H_{48}O_{3}SSi, obtenido 456,3090.
A una solución de éter silílico
(+)-25 (83 mg, 0,018 mmoles) en THF (3,0 ml) se
añadieron 0,45 ml (0,45 mmoles) de una solución 1,0 M de TBAF en
THF y a continuación se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. Se enfrió con agua la mezcla de reacción y se extrajo con
EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron, se concentraron al vacío y a continuación se purificaron
por cromatografía (20% de EtOAc /hexanos) para dar 61 mg (99%) del
alcohol (+)-26 deseado en forma de aceite incoloro:
p.f. 105-106ºC; [\alpha]^{25}_{D}
+4,2º (c 1,5, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 8,0
Hz, 2H), 2,25 (t, J = 13,4 Hz, 1H), 2,05-1,74
(m, 6H), 2,07 (m, 1H), 2,00-1,45 (m, 12H), 1,38 (s,
9H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 159,23, 120,26, 68,94, 58,75, 54,31, 46,28,
45,62, 35,56, 35,38, 33,75, 31,57, 30,15, 23,38, 22,06, 18,88,
18,37, 17,71; IR (puro, cm^{-1}) 3519, 2919, 1461, 1367, 1284,
1108; HRMS m/z (M^{+}) calculado 342,2229 para
C_{19}H_{34}O_{3}S, obtenido 342,2235.
A una solución del alcohol
(+)-26 con anillo C,D (60 mg, 0,18 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) se añadieron 130 mg de celite secado a la
estufa y dicromato de piridinio (PDC, 132 mg, 0,35 mmoles) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante la
noche y a continuación se pasó a través de un filtro de 2 cm de gel
de sílice expandido y se lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado y
se purificó por cromatografía en columna (50% de EtOAc/hexanos)
para dar 56 mg (94%) de la cetona (+)-27 con anillo
C,D deseado en forma de sólido incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +14,7º (c 5,2, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,27 (t, J = 1,4 Hz,
1H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,40
(ddt,
J = 15,8, 10,6, 1,4 Hz, 1H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,17-1,90 (m, 4H), 1,90-1,58 (m, 5H), 1,56-1,40 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 210,72, 157,10, 120,67, 62,92, 58,73, 53,64, 45,37, 40,35, 35,40, 34,24, 32,64, 26,95, 23,86, 23,31, 21,47, 18,79, 17,24; IR (puro, cm^{-1}) 2954, 1713, 1455, 1367, 1284, 1108; HRMS m/z (M^{+}) calculado 340,2072 para C_{19}H_{32}O_{3}S, obtenido 340,2073.
J = 15,8, 10,6, 1,4 Hz, 1H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,17-1,90 (m, 4H), 1,90-1,58 (m, 5H), 1,56-1,40 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 210,72, 157,10, 120,67, 62,92, 58,73, 53,64, 45,37, 40,35, 35,40, 34,24, 32,64, 26,95, 23,86, 23,31, 21,47, 18,79, 17,24; IR (puro, cm^{-1}) 2954, 1713, 1455, 1367, 1284, 1108; HRMS m/z (M^{+}) calculado 340,2072 para C_{19}H_{32}O_{3}S, obtenido 340,2073.
Se enfrió a -78ºC una solución de 108 mg (0,19
mmoles) de óxido de fosfina racémico (anillo A) en 2,0 ml de THF
anhidro y se trató con 107 \mul (0,16 mmoles, solución 1,5 M en
THF) de fenil-litio bajo atmósfera de argón. La
mezcla se volvió anaranjada rojiza y se agitó durante 30 min a
-78ºC. Se añadió gota a gota a la solución una solución de 40 mg
(0,12 mmoles) de la cetona (+)-27 con anillo C,D en
1,0 ml de THF anhidro. Se mantuvo la reacción continuando a -78ºC
hasta que el color anaranjado rojizo palideció a amarillo
(aproximadamente 5 horas). Se enfrió la reacción añadiendo 3,0 ml
de una mezcla 1:1 de tartrato de sodio y potasio 2 N y una solución
2 N de K_{2}CO_{3}. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc,
se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
concentró al vacío y a continuación se purificó por cromatografía en
columna (20% de EtOAc/ hexanos) para dar 37 mg (45%) del producto
acoplado en forma de aceite incoloro.
Se disolvió el producto acoplado (37 mg, 0,053
mmoles) en 3,0 ml de THF anhidro y a esta solución se añadieron
0,21 ml (0,21 mmoles) de una solución 1,0 M de TBAF en THF y 29
\mul (0,21 mmoles) de trietilamina. La reacción se realizó en la
oscuridad durante la noche, a continuación se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró
al vacío y a continuación se purificó por cromatografía en gel de
sílice (90% de
EtOAc /hexanos) para dar 19 mg (76%) de una mezcla de dos diastereómeros en forma de sólido incoloro. Los diastereómeros se separaron por HPLC en fase inversa (columna C-18 de semipreparación, 49% de MeCN/H_{2}O, 3,0 ml/min) para dar 6,3 mg (11%) de Fórmula IV-1 (1\alpha, 3\beta, t_{R} 47,9 min) y 4,1 mg (7%) de Fórmula IV-2 (1\beta, 3\alpha, t_{R} 43,2 min) en forma de aceites incoloros. Fórmula IV-1: [\alpha]^{25}_{D} +6,7º (c 0,6, EtOH); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,37 (d,
J = 11,2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,00-2,75 (m, 3H), 2,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,40-1,50 (m, 16H), 1,40 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,85, 147,62, 142,31, 133,09, 124,83, 120,84, 116,91, 111,64, 70,63, 66,86, 58,81, 58,31, 50,04, 45,62, 45,14, 42,82, 35,53, 35,28, 32,65, 29,39, 28,74, 23,57, 23,46, 21,59, 18,73, 16,98; UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon 12.000); IR (puro, cm^{-1}) 3425, 2919, 1284, 1108, 1049; HRMS m/z (M^{+}) calculado 476,2960 para C_{28}H_{44}O_{4}S, obtenido 476,2952. Fórmula IV-2: [\alpha]^{25}_{D} -8,9º (c 0,5, EtOH); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,39 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,94-2,76 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,42-1,46 (m, 16H), 1,41 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,84, 147,02, 142,40, 132,88, 124,89, 120,83, 116,91, 113,00, 71,55, 66,74, 58,82, 58,30, 50,06, 45,63, 45,53, 42,73, 35,54, 35,26, 32,65, 29,43, 28,73, 23,56, 23,47, 21,61, 18,72, 16,99; UV (EtOH) \lambda_{máx} 264 nm (\varepsilon 13.200); IR (puro, cm^{-1}) 3401, 2919, 1455, 1284, 1108, 1049; HRMS m/z (M^{+}) calculado 476,2960 para C_{23}H_{44}O_{4}S, obtenido 476,2955.
EtOAc /hexanos) para dar 19 mg (76%) de una mezcla de dos diastereómeros en forma de sólido incoloro. Los diastereómeros se separaron por HPLC en fase inversa (columna C-18 de semipreparación, 49% de MeCN/H_{2}O, 3,0 ml/min) para dar 6,3 mg (11%) de Fórmula IV-1 (1\alpha, 3\beta, t_{R} 47,9 min) y 4,1 mg (7%) de Fórmula IV-2 (1\beta, 3\alpha, t_{R} 43,2 min) en forma de aceites incoloros. Fórmula IV-1: [\alpha]^{25}_{D} +6,7º (c 0,6, EtOH); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,37 (d,
J = 11,2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,00-2,75 (m, 3H), 2,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,40-1,50 (m, 16H), 1,40 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,85, 147,62, 142,31, 133,09, 124,83, 120,84, 116,91, 111,64, 70,63, 66,86, 58,81, 58,31, 50,04, 45,62, 45,14, 42,82, 35,53, 35,28, 32,65, 29,39, 28,74, 23,57, 23,46, 21,59, 18,73, 16,98; UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon 12.000); IR (puro, cm^{-1}) 3425, 2919, 1284, 1108, 1049; HRMS m/z (M^{+}) calculado 476,2960 para C_{28}H_{44}O_{4}S, obtenido 476,2952. Fórmula IV-2: [\alpha]^{25}_{D} -8,9º (c 0,5, EtOH); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,39 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,94-2,76 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,42-1,46 (m, 16H), 1,41 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,84, 147,02, 142,40, 132,88, 124,89, 120,83, 116,91, 113,00, 71,55, 66,74, 58,82, 58,30, 50,06, 45,63, 45,53, 42,73, 35,54, 35,26, 32,65, 29,43, 28,73, 23,56, 23,47, 21,61, 18,72, 16,99; UV (EtOH) \lambda_{máx} 264 nm (\varepsilon 13.200); IR (puro, cm^{-1}) 3401, 2919, 1455, 1284, 1108, 1049; HRMS m/z (M^{+}) calculado 476,2960 para C_{23}H_{44}O_{4}S, obtenido 476,2955.
La preparación de los materiales de la Fórmula V
se representa en el Esquema 4 a continuación:
\newpage
Esquema
4
Síntesis de los análogos de
calcitriol de Fórmula
V
El Esquema 4 empieza con el mismo derivado 24
del yoduro y el compuesto intermedio 25 siguiente representados en
el Esquema 3. La preparación de varios compuestos intermedios 28, 29
y 30 y de la Fórmula V se describe en los Ejemplos 14 a 17 a
continuación.
A una solución de la sulfona
(+)-25 con anillo C,D protegido con TES (56 mg, 0,12
mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió 0,18 ml (0,29 mmoles) de una
solución 1,6 M de n-BuLi en hexano a -78ºC. Después
de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente a la mezcla de
reacción una solución preenfriada (-78ºC) de NFSI
(N-fluorobencen-sulfonimida, 77 mg,
0,24 mmoles) en 1,0 ml de THF y a continuación se calentó a
temperatura ambiente. Se enfrió con agua la reacción y se extrajo
con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. La purificación
por cromatografía en columna (EtOAc al 20%/hexanos) dio una mezcla
de sulfonas mono y di-fluoradas.
La mezcla (58 mg) se disolvió en THF (3,0 ml) y
se enfrió la solución a -78ºC. A la solución se añadió 0,18 ml de
n-BuLi (solución 1,6 M en hexano, 0,29 mmoles) y la mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se añadió a
continuación lentamente por cánula una solución preenfriada (-78ºC)
de NFSI (96 mg, 0,30 mmoles) en 1,0 ml de THF. Se calentó la mezcla
de reacción hasta la temperatura ambiente, se enfrió con agua, se
extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se concentró. La
purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 20%/hexanos)
dio 35 mg (58%) de la sulfona (+)-28 con anillo C,D
difluorada deseada en forma de un aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +16,7º (c 3,5, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,30 (d, J = 1,2 Hz,
1H), 4,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 2,45-2,02 (m,
4H), 1,94-1,58 (m, 9H), 1,56-1,20
(m, 10H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,95 (t,
J = 8,0 Hz, 9H), 0,56 (q, J = 7,9 Hz, 6H); RMN
^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,80, 129,63, (t,
J = 287,9 Hz), 120,94, 69,08, 63,30, 55,28, 46,81, 35,92,
35,10, 31,65, 30,99, 29,02 (t, J = 19,3 Hz), 27,00, 24,36,
22,49, 18,91, 18,25, 7,17, 5,11; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}
como interno) \delta -97,76 (t, J = 16,9 Hz); IR (puro,
cm^{-1}) 2955, 2933, 2876, 1458, 1324, 1136, 1082, 1029; HRMS
m/z (M^{+}) calculado 492,2905 para
C_{25}H_{46}F_{2}O_{3}SSi, obtenido 492,2907.
Una solución de éter silílico
(+)-28 (89 mg, 0,18 mmoles) en THF (2,0 ml) y 0,45
ml de solución 1,0 M de TBAF en THF se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. Se enfrió con agua la mezcla de reacción y se
extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío y a continuación
se purificaron por cromatografía (20% de EtOAc /hexanos) para dar 45
mg (66%) del alcohol deseado en forma de aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +3,4º (c 3,8, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,34 (t, J = 1,4 Hz,
1H), 4,16 (s, 1H), 2,34-1,36 (m, 23H), 1,03 (d,
J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 158,62, 129,52 (t, J = 287,7 Hz),
121,04, 69,19, 63,29, 54,57, 46,47, 35,57, 33,96, 31,63, 30,42,
28,96 (t, J = 19,8 Hz), 26,93, 24,32, 22,37, 18,50, 17,96;
RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta
-97,83 (m); IR (puro, cm^{-1}) 3568, 2930, 2870, 1458, 1320,
1134; HRMS m/z (M^{+}) calculado 378,2040 para
C_{19}H_{32}F_{2}O_{3}S, obtenido 378,2047.
Se cargó un matraz de 5 ml secado a la llama con
40 mg (0,11 mmoles) de alcohol (+)-29, 3,0 ml de THF
anhidro, 100 mg de celite sacado en la estufa y 100 mg (0,27
mmoles) de PDC. La mezcla de reacción resultante se agitó durante
la noche a temperatura ambiente, y a continuación se pasó a través
de una almohadilla de 2 cm de gel de sílice expandido y se lavó con
EtOAc. Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía en
columna (20% de EtOAc/hexanos) para dar 31 mg (78%) de la cetona
(+)-30 con anillo C,D deseada en forma de aceite
incoloro: [\alpha]^{25}_{D} +12,9º (c 3,4, CHCl_{3});
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,33 (d, J = 1,2
Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 10,4, 6,4 Hz, 1H), 2,45 (dd, J
= 15,6, 10,8 Hz, 1H), 2,36-1,56 (m, 12H), 1,50 (s,
9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H); RMN ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 210,87, 156,51, 129,38 (t, J
= 287,8 Hz), 121,68, 63,36, 63,23, 53,83, 40,63, 34,50, 32,64, 28,85
(t,
J = 19,6 Hz), 27,31, 26,90, 24,31, 24,14, 21,70, 17,47; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -97,79 (m); IR (puro, cm^{-1}) 2939, 2873, 1718, 1458, 1377, 1320, 1130; HRMS m/z (M^{+}) calculado 376,1884 para C_{19}H_{30}F_{2}O_{3}S, obtenido 376,1889.
J = 19,6 Hz), 27,31, 26,90, 24,31, 24,14, 21,70, 17,47; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -97,79 (m); IR (puro, cm^{-1}) 2939, 2873, 1718, 1458, 1377, 1320, 1130; HRMS m/z (M^{+}) calculado 376,1884 para C_{19}H_{30}F_{2}O_{3}S, obtenido 376,1889.
Se disolvió óxido de fosfina racémico (anillo A,
89 mg, 0,15 mmoles) en 2,0 ml de THF anhidro y se enfrió a -78ºC
bajo atmósfera de argón. A esta solución se añadieron gota a gota
100 \mul (0,16 mmoles) de fenil-litio (solución
1,5 M en THF). La mezcla se volvió anaranjada rojiza oscura y
persistió. Después de agitar a -78ºC durante 30 min, se añadió gota
a gota por cánula una solución preenfriada (-78ºC) de cetona
(+)-30 con anillo C,D (30 mg, 0,080 mmoles)
disuelta en 1,0 ml de THF anhidro. Se mantuvo la reacción
continuando hasta que el color anaranjado rojizo palideció a
amarillo (aproximadamente 4 horas). Se enfrió la reacción añadiendo
3,0 ml de una mezcla 1:1 de tartrato de sodio y potasio 2 N y una
solución 2 N de K_{2}CO_{3}. Se dejó calentar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, se concentró
al vacío y a continuación se purificó por cromatografía en columna
(10% de EtOAc/ hexanos) para dar 50 mg (84%) del producto acoplado
en forma de aceite incoloro.
Se disolvió el producto acoplado (50 mg, 0,067
mmoles) en 3,0 ml de THF anhidro con 37 \mul de Et_{3}N y a
esta solución se añadieron 0,27 ml (0,27 mmoles) de TBAF (solución
1,0 M en THF) a temperatura ambiente. La reacción se realizó en la
oscuridad durante la noche, a continuación se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró
al vacío y a continuación se purificó por cromatografía en gel de
sílice (90% de
EtOAc /hexanos) para dar 33 mg (96%) de una mezcla de dos diastereómeros en forma de sólido incoloro. Los diastereómeros se separaron por HPLC en fase inversa (columna C-18 de semipreparación, 52% de MeCN/H_{2}O, 3,0 ml/min) para dar 16,6 mg (41%) de Fórmula V-1 (1\alpha, 3\beta, t_{R} 145,3 min) en forma de sólido espumoso y 7,0 mg (17%) de Fórmula V-2 (1\beta, 3\alpha, t_{R} 129,2 min) en forma de aceite incoloro. Fórmula V-1: [\alpha]^{25}_{D} +0,1º (c 1,7, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,2, 2,8 Hz, 1H), 2,43-2,13 (m, 5H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,95-1,63 (m, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,19, 147,86, 142,36, 133,43, 129,60 (t, J = 287,7 Hz), 124,99, 121,67, 117,21, 111,88, 70,82, 67,07, 63,34, 58,52, 50,18, 45,35, 43,02, 35,42, 32,58, 29,65, 28,94, 28,70 (t, J = 19,6 Hz), 26,81, 24,36, 23,77, 21,79, 17,05; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -97,86 (m); UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon 16.100); IR (puro, cm^{-1}) 3601, 2931, 2837, 1455, 1314, 1126, 1043; HRMS m/z (M^{+}) calculado 512,2772 para C_{28}H_{42}F_{2}O_{4}S, obtenido 512,2781. Fórmula V-2: [\alpha]^{25}_{D} -24,1º (c 0,7, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,39 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 11,8, 4,2 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 2,42-2,12 (m, 5H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,95-1,55 (m, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,20, 147,22, 142,49, 133,18, 129,62 (t, J = 288,0 Hz), 125,09, 121,66, 117,20, 113,29, 71,80, 66,96, 63,35, 58,53, 50,20, 45,78, 42,94, 35,40, 32,58, 29,70, 28,94, 28,69 (t, J = 19,1 Hz), 26,82, 24,38, 23,77, 21,81, 17,07; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -97,88 (m); UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon 15.000); IR (puro, cm^{-1}) 3683, 3601, 2931, 1314, 1132, 1043; HRMS m/z (M^{+}) calculado 512,2772 para C_{23}H_{42}F_{2}O_{4}S, obtenido 512,2776.
EtOAc /hexanos) para dar 33 mg (96%) de una mezcla de dos diastereómeros en forma de sólido incoloro. Los diastereómeros se separaron por HPLC en fase inversa (columna C-18 de semipreparación, 52% de MeCN/H_{2}O, 3,0 ml/min) para dar 16,6 mg (41%) de Fórmula V-1 (1\alpha, 3\beta, t_{R} 145,3 min) en forma de sólido espumoso y 7,0 mg (17%) de Fórmula V-2 (1\beta, 3\alpha, t_{R} 129,2 min) en forma de aceite incoloro. Fórmula V-1: [\alpha]^{25}_{D} +0,1º (c 1,7, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,2, 2,8 Hz, 1H), 2,43-2,13 (m, 5H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,95-1,63 (m, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,19, 147,86, 142,36, 133,43, 129,60 (t, J = 287,7 Hz), 124,99, 121,67, 117,21, 111,88, 70,82, 67,07, 63,34, 58,52, 50,18, 45,35, 43,02, 35,42, 32,58, 29,65, 28,94, 28,70 (t, J = 19,6 Hz), 26,81, 24,36, 23,77, 21,79, 17,05; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -97,86 (m); UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon 16.100); IR (puro, cm^{-1}) 3601, 2931, 2837, 1455, 1314, 1126, 1043; HRMS m/z (M^{+}) calculado 512,2772 para C_{28}H_{42}F_{2}O_{4}S, obtenido 512,2781. Fórmula V-2: [\alpha]^{25}_{D} -24,1º (c 0,7, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,39 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 11,8, 4,2 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 2,42-2,12 (m, 5H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,95-1,55 (m, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,20, 147,22, 142,49, 133,18, 129,62 (t, J = 288,0 Hz), 125,09, 121,66, 117,20, 113,29, 71,80, 66,96, 63,35, 58,53, 50,20, 45,78, 42,94, 35,40, 32,58, 29,70, 28,94, 28,69 (t, J = 19,1 Hz), 26,82, 24,38, 23,77, 21,81, 17,07; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -97,88 (m); UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon 15.000); IR (puro, cm^{-1}) 3683, 3601, 2931, 1314, 1132, 1043; HRMS m/z (M^{+}) calculado 512,2772 para C_{23}H_{42}F_{2}O_{4}S, obtenido 512,2776.
La preparación de los materiales de la Fórmula
VI se representa en el Esquema 5 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Síntesis de los análogos de
calcitriol de Fórmula
VI
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 5 empieza con el mismo derivado 24
del yoduro representado en los Esquemas 3 y 4. La preparación de
varios compuestos intermedios 31, 32 y 33 y del compuesto de Fórmula
VI se describe en los Ejemplos 18 a 21 a continuación.
Una solución de metil fenil sulfona (147 mg,
0,95 mmoles) y THF (3,0 ml) se enfrió a -78ºC y a continuación se
añadieron gota a gota 0,60 ml (0,96 mmoles, solución 1,6 M en
hexano) de n-BuLi a la solución. Después de 15
minutos, se añadieron 0,2 ml de HMPA y la solución se agitó durante
otros 15 minutos. Se añadió lentamente por cánula una solución
preenfriada (-78ºC) de yoduro 24 (85 mg, 0,19 mmoles) en 1,0 ml de
THF. La mezcla de reacción se calentó a continuación a temperatura
ambiente. Se enfrió con agua la reacción, se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró al
vacío y a continuación se purificó por cromatografía en columna
(20% de EtOAc/hexanos) para dar 79 mg (88%) de la sulfona
(+)-31 deseada en forma de un aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +14,7º (c 7,8, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92-7,84
(m, 2H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6
Hz, 2H), 5,15 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,15 (t, J = 13,0 Hz, 1H),
2,01-1,76 (m, 3H), 1,73-1,22 (m,
10H), 0,95 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 0,87 (s, 3H), 0,55 (q, J = 8,0 Hz, 6H); RMN ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 159,31, 139,19, 133,71, 129,32,
128,25, 120,35, 69,03, 56,58, 55,15, 46,72, 35,82, 35,06, 35,02,
31,52, 30,82, 22,50, 21,25, 18,86, 18,16, 7,14, 5,07; IR (puro,
cm^{-1}) 2953, 2874, 1447, 1319, 1306, 1148, 1082, 1028; HRMS
m/z (M^{+}) calculado 476,2780 para
C_{27}H_{44}O_{3}SSi, obtenido 476,2787.
Una solución de éter silílico
(+)-31 (78 mg, 0,16 mmoles) en THF (2,0 ml) y 0,41
ml de solución 1,0 M de TBAF en THF se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. Se enfrió con agua la mezcla de reacción y se
extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío y a continuación
se purificaron por cromatografía (20% de EtOAc/hexanos) para dar 55
mg (93%) del alcohol (+)-32 deseado en forma de
aceite incoloro: [\alpha]^{25}_{D} -0,8º (c 5,8,
CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,92-7,84 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
7,58-7,50 (m, 2H), 5,20 (t, J = 1,4 Hz, 1H),
4,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,18 (t, J =
13,2 Hz, 1H), 2,02-1,18 (m, 13H), 0,93 (d, J
= 6,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 159,20, 139,21, 133,78, 129,37, 128,20, 120,51, 69,12,
56,54, 54,49, 46,43, 35,52, 35,04, 33,98, 31,60, 30,32, 22,34,
21,20, 18,49, 17,89; IR (puro, cm^{-1}) 3535, 2926, 2864, 1447,
1305, 1147, 1086; HRMS m/z (M^{+}) calculado 362,1916 para
C_{21}H_{30}O_{3}SSi, obtenido 362,1913.
A una solución del alcohol
(+)-32 con anillo C,D (55 mg, 0,15 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) se añadieron 114 mg de celite secado a la
estufa y dicromato de piridinio (PDC, 114 mg, 0,30 mmoles) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante la
noche y a continuación se pasó a través de un almohadilla de 2 cm
de gel de sílice expandido y se lavó con EtOAc. Se concentró el
filtrado y se purificó por cromatografía en columna (50% de
EtOAc/hexanos) para dar 52 mg (95%) de la cetona
(+)-33 con anillo C,D deseada en forma de sólido
incoloro: [\alpha]^{25}_{D} +11,2º (c 5,1, CHCl_{3});
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,88-7,82 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
7,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,18 (t, J = 1,4 Hz, 1H),
3,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,77 (dd, J = 10,8, 6,4 Hz, 1H),
2,38-2,20 (m, 3H), 2,12-1,36 (m,
10H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H); RMN ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 210,93, 157,03, 139,13, 133,83,
129,38, 128,13, 120,91, 63,10, 56,37, 53,80, 40,58, 34,87, 34,40,
32,58, 27,14, 24,07, 21,80, 21,05, 17,32; IR (puro, cm^{-1})
2943, 2861, 1708, 1443, 1302, 1143, 1085; HRMS m/z (M^{+})
calculado 360,1759 para C_{21}H_{28}O_{3}S, obtenido
360,1758.
Una solución de 89 mg (0,15 mmoles) de óxido de
fosfina racémico (anillo A) en 2,0 ml de THF anhidro se enfrió a
-78ºC y se trató con 100 \mul (0,15 mmoles, solución 1,5 M en THF)
de fenil-litio bajo atmósfera de argón). La mezcla
se volvió anaranjada rojiza y se agitó durante 30 min a -78ºC. A la
solución se añadió gota a gota una solución de 52 mg (0,14 mmoles)
de la cetona (+)-33 con anillo C,D en 1,0 ml de THF
anhidro. Se continuó la reacción hasta que el color anaranjado
rojizo palideció a amarillo (aproximadamente 4 horas). Se enfrió la
reacción añadiendo 3,0 ml de una mezcla 1:1 de tartrato de sodio y
potasio 2 N y una solución 2 N de K_{2}CO_{3}. Se extrajo la
mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se concentró al vacío y a continuación se
purificó por cromatografía en columna (20% de EtOAc/ hexanos) para
dar 76 mg (73%) del producto acoplado en forma de aceite
incoloro.
Se disolvió el producto acoplado (76 mg, 0,10
mmoles) en 3,0 ml de THF anhidro, y a esta solución se añadieron
(0,41 ml, 0,41 mmoles, solución 1,0 M en THF) de TBAF y 59 \mul de
Et_{3}N. La reacción se realizó en la oscuridad durante la noche,
a continuación se enfrió con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró al vacío y
a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice (90%
de EtOAc /hexanos) para dar 52 mg (96%) de una mezcla de dos
diastereómeros en forma de sólido incoloro. Los diastereómeros se
separaron por HPLC en fase inversa (columna C-18 de
semipreparación, 50% de MeCN/H_{2}O, 3,0 ml/min) para dar 19,1 mg
(28%) de Fórmula VI-1 (1\alpha, 3\beta, t_{R}
59,3 min) y 12,7 mg (18%) de Fórmula VI-2
(1\beta, 3\alpha, t_{R} 53,6 min) en forma de aceites
incoloros. Fórmula V-1:
[\alpha]^{25}_{D} -1,6º (c 1,9, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,94-7,86
(m, 2H), 7,65 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60-7,52
(m, 2H), 6,35 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 11,2
Hz, 1H), 5,35 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,44 (dd,
J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,0
Hz, 2H), 2,79 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 2,59 (dd, J
= 13,2, 2,8 Hz, 1H), 2,40-2,26 (m, 2H),
2,20-2,00 (m, 3H), 2,00-1,84 (m,
2H), 1,84-1,20 (m, 9H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 0,58 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
158,80, 147,93, 142,36, 139,30, 133,81, 133,43, 129,41, 128,26,
124,98, 121,14, 117,16, 111,71, 70,76, 67,07, 58,47, 56,57, 50,16,
45,31, 43,08, 35,41, 34,98, 32,66, 29,55, 28,92, 23,74, 21,79,
21,02, 17,08; UV (EtOH) \lambda_{máx} 264 nm (\varepsilon
12.400); IR (puro, cm^{-1}) 3613, 2919, 2837, 1443, 1302, 1143,
1043; HRMS m/z (M^{+}) calculado 496,2647 para
C_{30}H_{40}O_{4}S, obtenido 496,2635. Fórmula
VI-2: [\alpha]^{25}_{D} -22,8º (c 1,3,
CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,94-7,86 (m, 2H), 7,65 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
7,60-7,52 (m, 2H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H),
6,07 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,23 (d, J = 1,2
Hz, 2H), 5,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 5,6,
4,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,80
(dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,0, 3,8
Hz, 1H), 2,36-2,24 (m, 2H),
2,20-1,86 (m, 5H), 1,84-1,20 (m,
9H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H); RMN ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,83, 147,30, 142,48, 139,34,
133,81, 133,19, 129,42, 128,26, 125,07, 121,13, 117,15, 113,11,
71,75, 66,92, 58,48, 56,59, 50,18, 45,72, 42,99, 35,40, 35,00,
32,67, 29,59, 28,91, 23,72, 21,79, 21,01, 17,11; UV (EtOH)
\lambda_{máx} 264 nm (\varepsilon 16.400); IR (puro,
cm^{-1}) 3601, 2919, 2849, 1443, 1302, 1143, 1085, 1043; HRMS
m/z (M^{+}) calculado 496,2647 para
C_{30}H_{40}O_{4}S, obtenido 496,2650.
La preparación de los materiales de la Fórmula
VII se representa en el Esquema 6 a continuación:
\newpage
Esquema
6
Síntesis de los análogos de
calcitriol de Fórmula
VII
El Esquema 6 empieza con el mismo derivado 22
del aldehído protegido representado en el Esquema 3 anterior. La
preparación de varios compuestos intermedios 34-E,
34-Z, 35-E y 36-E y
los compuestos de Fórmula VII se describe en los Ejemplos 22 a 25 a
continuación.
Una solución de 5,0 ml de THF y 0,53 ml de
n-BuLi (solución 1,5 M en THF, 0,80 mmoles) se
enfrió a -78ºC, y a continuación se añadieron gota a gota a la
solución 0,11 ml (0,80 mmoles) de diisopropilamina. Después de 15
minutos, se añadió por cánula metil terc-butil
sulfona monofluorada (58,4 mg, 0,38 mmoles) y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante otros 15 minutos. Se añadió clorofosfato
de dietilo (52 \mul, 0,36 mmoles) y se agitó la reacción a -78ºC
durante una hora. Se añadió lentamente por cánula una solución
preenfriada (-78ºC) de aldehído 22 protegido por TES (75,0 mg, 0,22
mmoles) en 1,0 ml de THF. La mezcla de reacción se calentó a
continuación a temperatura ambiente. Se enfrió con agua la reacción,
se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se concentró al vacío y a continuación se separó
la mezcla (75 mg, 71%) por cromatografía en columna (2% de
Et_{2}O/hexanos) para dar 45 mg del isómero E deseado y 30 mg del
isómero Z en forma de aceite incoloro.
(+)-34-E:
[\alpha]^{25}_{D} +28,2º (c 2,8, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,05 (d, J = 32,8, 7,6
Hz, 1H), 5,31 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 2,4
Hz, 1H), 2,54-2,18 (m, 4H),
1,98-1,20 (m, 17H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
1,00 (s, 3H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,56 (q, J = 8,0 Hz,
6H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,62, 151,81 (d,
J = 294,8 Hz), 122,33 (d, J = 6,4 Hz), 121,38, 69,02, 59,73,
55,19, 46,95, 35,98, 35,01, 31,41, 31,33, 30,96, 23,47, 22,16,
19,05, 18,22, 7,15, 5,10; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3} como
interno) \delta -119,77 (d, J = 33,5 Hz); IR (puro, cm^{-1})
2954, 2931, 2860, 1666, 1455, 1320, 1132, 1026; pendiente de HRMS
m/z (M^{+}).
Una solución de éter silílico
(+)-34-E (73,5 mg, 0,16 mmoles) en
TBAF (0,39 ml, solución 1,0 M en THF, 0,39 mmoles) en 2,0 ml de THF
se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se enfrió con agua
la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las fracciones
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se
concentraron al vacío y a continuación se purificaron por
cromatografía en columna (50% de EtOAc/hexanos) para dar 30 mg
(54%) del alcohol deseado en forma de aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +6,8º (c 1,9, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,05 (dt, J = 33,2,
7,8 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 2,55-2,20 (m, 4H),
2,06-1,30 (m, 17H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
1,03 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,45,
151,92 (d, J = 295,2 Hz), 122,07 (d, J = 6,3 Hz),
121,51, 69,14, 59,72, 54,52, 46,63, 35,64, 34,03, 31,34, 31,32,
30,45, 23,48, 22,14, 18,64, 17,93; RMN ^{19}F (376 MHz,
CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -119,62 (d, J =
33,5 Hz); IR (puro, cm^{-1}) 3542, 2919, 2872, 1666, 1455, 1137,
1114; pendiente de HRMS m/z (M^{+}).
Se cargó un matraz de 5 ml secado a la llama con
30,0 mg (0,084 mmoles) de alcohol
(+)-35-E con anillo C,D, 3,0 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro, 70 mg de celite sacado en la estufa y 63
mg (0,17 mmoles) de PDC. La mezcla de reacción resultante se agitó
durante la noche a temperatura ambiente, y a continuación se pasó a
través de una almohadilla de 2 cm de gel de sílice expandido y se
lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado y se purificó por
cromatografía en columna (50% de EtOAc/hexanos) para dar 24,01 mg
(78%) de la cetona (+)-36-E con
anillo C,D deseada en forma de aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +26,0º (c 2,4, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,03 (dt, J = 32,8,
7,6 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 2,85 (dd, J =
10,8, 6,6 Hz, 1H), 2,60-2,20 (m, 6H),
2,18-1,60 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,13 (d, J =
6,4 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 210,70, 156,35, 152,31 (d, J = 295,7 Hz), 121,95,
121,38 (d, J = 6,4 Hz), 63,15, 59,74, 53,90, 40,60, 34,56,
32,24, 31,25, 27,34, 24,12, 23,47, 21,62, 17,54; RMN ^{19}F (376
MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -119,06 (d,
J = 33,1 Hz); IR (puro, cm^{-1}) 2943, 1713, 1666, 1455,
1314, 1120, 1038; pendiente de HRMS m/z (M^{+}).
Óxido de fosfina racémico (anillo A, 48,9 mg,
0,084 mmoles) se disolvió en 2,0 ml de THF anhidro y se enfrió a
-78ºC bajo atmósfera de argón. A esta solución se añadieron gota a
gota 65 \mul (0,08 mmoles) de fenil-litio
(solución 1,2 M en THF). La mezcla se volvió anaranjada rojiza
oscura y persistió. Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos,
una solución preenfriada (-78ºC) de la cetona
(+)-36-E con anillo C,D (24,2 mg,
0,068 mmoles) disuelta en 1,0 ml de THF anhidro se añadió gota a
gota mediante cánula. Se continuó la reacción hasta que el color
anaranjado rojizo palideció a amarillo (aproximadamente 4 horas). Se
enfrió la reacción añadiendo 3,0 ml de una mezcla 1:1 de tartrato
de sodio y potasio 2 N y una solución 2 N de K_{2}CO_{3}. La
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se
extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se concentró al vacío y a continuación se purificó por
cromatografía en columna (8% de EtOAc/ hexanos) para dar 33 mg
(67%) del producto acoplado en forma de aceite incoloro.
Se disolvió el producto acoplado (31 mg, 0,043
mmoles) en 2,0 ml de etanol anhidro, y a continuación se añadieron
0,34 ml de HF (solución al 49% en agua) y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se enfrió
con solución diluida de NaHCO_{3}, se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró al vacío y a continuación se
purificó por cromatografía en columna (80% de EtOAc /hexanos) para
dar 17,0 mg (80%) de una mezcla de dos diastereómeros en forma de
aceite incoloro. Los diastereómeros se separaron por HPLC en fase
inversa (columna C-18 de semipreparación, 52% de
MeCN/H_{2}O, 3,0 ml/min) para dar 5,7 mg (17%) de Fórmula
VII-1 (1\alpha, 3\beta, t_{R} 77,3 min) en
forma de sólido espumosa y 4,2 mg (12%) de Fórmula
VII-2 (1\beta, 3\alpha, t_{R} 70,4 min) en
forma de aceite incoloro. Fórmula VII-1:
[\alpha]^{25}_{D} +3,2º (c 0,57, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,36 (dt, J = 11,2,
1H), 6,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,05 (dt, J = 33,2,
7,6 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,34 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,00
(s, 1H), 4,44 (dd, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,82
(dd, J = 12,2, 4,6 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 13,6 Hz,
1H), 2,54-1,18 (m, 23H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz,
3H), 0,69 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
158,03, 152,01 (d, J = 295,3 Hz), 147,86, 142,11, 133,56,
124,97, 122,12, 121,88 (d, J = 6,3 Hz), 117,36, 111,90, 70,89,
67,07, 59,73, 58,51, 50,20, 45,37, 43,08, 35,46, 32,30, 31,26,
29,66, 28,90, 23,72, 23,50, 21,52, 17,21; RMN ^{19}F (376 MHz,
CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -119,50 (d, J
= 33,1 Hz); UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon
14.700); IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3707, 3601, 2919, 1654, 1455,
1314, 1220, 1038; pendiente de HRMS m/z (M^{+}). Fórmula
VII-2: [\alpha]^{25}_{D} -16,7º (c
0,42, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,38
(dt, J = 11,6, 1H), 6,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,05 (dt,
J = 33,6, 7,6 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,01 (d,
J = 1,6 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,22(m, 1H), 2,82 (dd,
J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,2, 3,6 Hz,
1H), 2,56-1,20 (m, 23H), 1,10 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 0,69 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
158,03, 152,01 (d, J = 295,7 Hz), 147,34, 142,20, 133,38,
125,02, 122,12, 121,89 (d, J = 5,9 Hz), 117,38, 113,03,
71,65, 67,00, 59,73, 58,51, 50,22, 45,71, 43,01, 35,45, 32,32,
31,27, 29,70, 28,89, 23,71, 23,51, 21,54, 17,23; ^{19}F RMN (376
MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -119,51 (d,
J = 32,0 Hz); UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm
(\varepsilon 14.900); IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3601, 2919, 2849,
1655, 1455 1314, 1214, 1038; pendiente de HRMS m/z
(M^{+}).
La preparación de los materiales de la Fórmula
VIII se representa en el Esquema 7 a continuación:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
7
Síntesis de los análogos de
calcitriol de Fórmula
VIII
El Esquema 7 empieza con el mismo derivado 24
del yoduro representado en los Esquemas 3, 4 y 5. La preparación de
varios compuestos intermedios 37, 38, 39, 40 y 41 y los compuestos
de Fórmula VIII se describe en los Ejemplos 26 a 29 a
continuación.
A una solución de la sulfona
(+)-38 con anillo C,D protegida con TES (64 mg, 0,15
mmoles) en THF (3,0 ml) se añadieron 0,18 ml (0,29 mmoles) de una
solución 2,0 M de n-BuLi en hexano a -78ºC. Después
de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente a la mezcla de
reacción una solución preenfriada (-78ºC) de NFSI
(N-fluorobencen-sulfonimida, 127
mg, 0,41 mmoles) en 1,0 ml de THF y a continuación se calentó a
temperatura ambiente. Se enfrió con agua la reacción y se extrajo
con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. La purificación
por cromatografía en columna (20% de EtOAc/hexanos) dio una mezcla
de sulfonas mono y di-fluoradas.
La mezcla se disolvió en THF (3,0 ml) y se
enfrió la solución a -78ºC. A la solución se añadieron 0,29 ml de
n-BuLi (solución 2,0 M en pentano, 0,58 mmoles) y la mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se añadió a
continuación lentamente por cánula una solución preenfriada (-78ºC)
de NFSI (127 mg, 0,41 mmoles) en 1,0 ml de THF. Se calentó la
mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se enfrió con
agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se concentró. La
purificación por cromatografía en columna (20% de EtOAc/hexanos)
dio 55 mg (80%) de la sulfona (+)-28 con anillo C,D
difluorada deseada en forma de un aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +21,9º (c 5,5, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,37 (s, 1H), 4,12 (s, 1H),
2,68-2,18 (m, 4H), 1,96-1,30 (m,
17H), 1,12 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (t,
J = 7,8 Hz, 9H), 0,56 (q, J = 8,0 Hz, 6H); RMN
^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,94, 129,52 (t, J
= 289,2 Hz), 121,67, 69,04, 63,31, 55,13, 47,36, 35,94, 35,05,
31,00, 25,44, 24,44, 23,91, 22,89, 19,01, 18,22, 7,13, 5,11; RMN
^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta
-96,24 (ddd, J = 219,2, 31,9, 6,6 Hz); -97,83 (ddd, J =
219,6, 29,9, 5,5 Hz); IR (puro, cm^{-1}) 2934, 2876, 1458, 1320,
1134, 1029; pendiente de HRMS m/z (M+).
Una solución de éter silílico
(+)-39 (55 mg, 0,1 mmoles) en THF (2,0 ml) y 0,29 ml
(0,29 mmoles) de solución 1,0 M de TBAF en THF se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Se enfrió con agua la mezcla y se
extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío y a continuación
se purificaron por cromatografía en columna (20% de EtOAc/hexanos)
para dar 27 mg (66%) del alcohol deseado en forma de aceite
incoloro: [\alpha]^{25}_{D} +9,3º (c 2,7, CHCl_{3});
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,41 (d, J = 1,2
Hz, 1H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,72-2,20
(m, 4H), 2,06-1,32 (m, 17H), 1,13 (d, J =
6,0 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 158,70, 129,45 (t, J = 289,7 Hz), 121,75, 69,17,
63,38, 54,45, 47,01, 35,96 (t, J = 18,6 Hz), 35,60, 34,00,
30,46, 25,44, 24,42, 22,89, 18,57, 17,94; RMN ^{19}F (376 MHz,
CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -96,22 (ddd, J =
219,6, 32,4, 8,0 Hz); \delta -97,76 (ddd, J = 219,6, 29,7,
6,8 Hz); IR (puro, cm^{-1}) 3566, 3448, 2931, 2860, 1455, 1314,
1126; pendiente de HRMS m/z (M^{+}).
Se cargó un matraz de 5 ml secado a la llama con
27 mg (0,074 mmoles) de alcohol (+)-40 con anillo
C,D, 3,0 ml de THF anhidro, 100 mg de celite sacado en la estufa y
69 mg (0,19 mmoles) de PDC. La mezcla de reacción resultante se
agitó durante la noche a temperatura ambiente, y a continuación se
pasó a través de una almohadilla de 2 cm de gel de sílice expandido
y se lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado y se purificó por
cromatografía en columna (20% de EtOAc/hexanos) para dar 24 mg
(89%) de la cetona (+)-41 con anillo C,D deseada en
forma de aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +17,5º (c 2,5, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,41 (s, 1H), 2,84 (dd, J = 10,4, 6,4 Hz, 1H), 2,74-2,22 (m, 6H), 2,16-1,74 (m, 5H), 1,51 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 210,76, 156,38, 129,20 (t, J = 289,9 Hz), 122,29, 63,47, 63,12, 54,14, 40,62, 36,03 (t, J = 18,5 Hz), 34,54, 27,36, 26,48 (t, J = 2,7 Hz), 24,41 (t, J = 2,6 Hz), 24,11, 22,56, 17,50; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -96,20 (ddd, J = 219,8, 28,9, 9,2 Hz); \delta -97,49 (ddd, J = 219,8, 28,9, 10,3 Hz); IR (puro, cm^{-1}) 2943, 1713, 1314, 1132; pendiente de HRMS m/z (M^{+}).
[\alpha]^{25}_{D} +17,5º (c 2,5, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,41 (s, 1H), 2,84 (dd, J = 10,4, 6,4 Hz, 1H), 2,74-2,22 (m, 6H), 2,16-1,74 (m, 5H), 1,51 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 210,76, 156,38, 129,20 (t, J = 289,9 Hz), 122,29, 63,47, 63,12, 54,14, 40,62, 36,03 (t, J = 18,5 Hz), 34,54, 27,36, 26,48 (t, J = 2,7 Hz), 24,41 (t, J = 2,6 Hz), 24,11, 22,56, 17,50; RMN ^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -96,20 (ddd, J = 219,8, 28,9, 9,2 Hz); \delta -97,49 (ddd, J = 219,8, 28,9, 10,3 Hz); IR (puro, cm^{-1}) 2943, 1713, 1314, 1132; pendiente de HRMS m/z (M^{+}).
Óxido de fosfina racémico (anillo A, 43,4 mg,
0,075 mmoles) se disolvió en 1,0 ml de THF anhidro y se enfrió a
-78ºC bajo atmósfera de argón. A esta solución se añadieron gota a
gota 58 \mul (0,070 mmoles) de fenil-litio
(solución 1,2 M en THF). La mezcla se volvió anaranjada rojiza
oscura y persistió. Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos,
una solución preenfriada (-78ºC) de la cetona (+)-41
con anillo C,D (24,8 mg, 0,068 mmoles) disuelta en 1,0 ml de THF
anhidro se añadió gota a gota mediante cánula. Se continuó la
reacción hasta que el color anaranjado rojizo palideció a amarillo
(aproximadamente 4 horas). Se enfrió la reacción añadiendo 3,0 ml
de una mezcla 1:1 de tartrato de sodio y potasio 2 N y una solución
2 N de K_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró al vacío y a
continuación se purificó por cromatografía en columna (10% de
EtOAc/ hexanos) para dar 37,2 mg (75%) del producto acoplado en
forma de aceite incoloro.
Se disolvió el producto acoplado (37,2 mg, 0,051
mmoles) en 3,0 ml de etanol anhidro con 29 \mul de Et_{3}N, y a
esta solución se añadieron 0,20 ml (0,20 mmoles) de TBAF (solución
1,0 M en THF) a temperatura ambiente. La reacción se desarrolló en
la oscuridad durante la noche, a continuación se extrajo con EtOAc,
se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
concentró al vacío y a continuación se purificó por cromatografía
en columna (90% de EtOAc /hexanos) para dar 18,6 mg (73%) de una
mezcla de dos diastereómeros en forma de aceite incoloro. Los
diastereómeros se separaron por HPLC en fase inversa (columna
C-18 de semipreparación, 52% de MeCN/H_{2}O, 3,0
ml/min) para dar 7,4 mg (22%) de Fórmula VIII-1
(1\alpha, 3\beta, t_{R} 90,7 min) en forma de sólido espumosa
y 4,3 mg (13%) de Fórmula VIII-2 (1\beta,
3\alpha, t_{R} 84,3 min) en forma de aceite incoloro. Fórmula
VIII-1: [\alpha]^{25}_{D} +2,1º (c 0,7,
CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,37 (d,
J = 11,6 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,42 (s,
1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (dd, J = 7,2, 4,0 Hz,
1H), 4,24 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 11,8, 4,2 Hz, 1H),
2,74-2,50 (m, 3H), 2,44-2,16 (m,
5H), 2,10-1,48 (m, 16H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 0,72 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
158,32, 147,83, 142,25, 133,45, 129,44 (t, J = 290,0 Hz),
125,03, 122,26, 117,30, 111,92, 70,91, 67,08, 63,40, 58,42, 50,50,
45,39, 43,05, 35,98 (t, J = 18,6 Hz), 35,44, 29,67, 28,90,
26,49, 24,45, 23,71, 22,42, 17,14; RMN ^{19}F (376 MHz,
CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -96,17 (ddd, J =
218,6, 32,0, 8,1 Hz); \delta -97,64 (ddd, J = 219,8, 29,7,
8,5 Hz); UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon 16.900);
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3601, 2931, 2849, 1649, 1602, 1455, 1314,
1132, 1043; pendiente de HRMS m/z (M^{+}). Fórmula
VIII-2: [\alpha]^{25}_{D} -19,3º (c
0,4, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,38
(d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,42
(s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,45 (m,
1H), 4,22 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H),
2,74-2,50 (m, 3H); 2,44-2,16 (m,
5H), 2,10-1,48 (m, 16H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 0,72 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
158,34, 147,32, 142,32, 133,26, 129,45 (t, J = 294,7 Hz),
125,07, 122,26, 117,29, 113,07, 71,70, 66,99, 63,40, 58,41, 50,51,
45,73, 42,98, 35,99 (t, J = 18,6 Hz), 35,43, 29,70, 28,89,
26,49, 24,46, 23,71, 22,42, 17,14; RMN ^{19}F (376 MHz,
CDCl_{3}, CFCl_{3} como interno) \delta -96,17 (dd, J =
222,0, 28,4 Hz); \delta -97,69 (dd, J = 219,6, 28,9 Hz);
UV (EtOH) \lambda_{máx} 262 nm (\varepsilon 14.000); IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 3601, 2931, 2849, 1455, 1314, 1132, 1038;
pendiente de HRMS m/z (M^{+}).
La preparación de los materiales de la Fórmula
IX se representa en el Esquema 8 a continuación:
\newpage
Esquema
8
Síntesis de los análogos de
calcitriol de Fórmula
IX
El Esquema 8 empieza con el mismo derivado del
aldehído representado en los Esquemas 3 y 6. La preparación de
varios compuestos intermedios 42, 43-E,
44-E y 45-E y los compuestos de
Fórmula IX se describe en los Ejemplos 30 a 34 a continuación.
A una solución de metil t-butilsulfona
(103 mg, 0,76 mmoles) en 10 ml de THF se añadieron 0,52 ml de
n-BuLi (1,60 M, 0,83 mmoles) gota a gota a -78ºC. Después de
1 h a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de aldehído
(+)-22 (45 mg, 0,13 mmoles) en 10 ml de THF. Después
de 2 h a -78ºC, se enfrió la mezcla de reacción con solución
saturada de cloruro amónico (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50
ml\times3). Se lavaron con salmuera (30 ml) las fracciones
orgánicas combinadas, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron.
Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna de
flash (33% de EtOAc/hexanos) para dar 45 mg (76%) de alcoholes 42
diastereoméricos en forma de aceites incoloros: RMN ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 5,33 y 5,27 (dos s, 1H), 4,48 y 4,38 (dos
s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,47 y 3,37 (dos s, 1H),
3,09-2,94 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,26 (m, 1H),
1,91-1,41 (m, 13H), 1,42 y 1,41 (dos s, 9H), 1,04
(m, 6H), 0,95 y 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,56 y 0,55 (q,
J = 8,0 Hz, 6H); IR (puro, cm^{-1}) 3523, 2932, 1290, 1114;
HRMS m/z (M^{+}) calculado 472,3043 para
C_{25}H_{48}O_{4}SSi, obtenido 472,3037.
A una solución de alcoholes 42 (42 mg, 0,089
mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro se añadieron 0,20 ml
de trietilamina y cloruro de metansulfonilo (0,050 ml, 0,65 mmoles)
a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 1 h a 0ºC. Se concentró la
solución al vacío. Se diluyó el residuo con salmuera (20 ml) y se
extrajo concentración EtOAc (30 ml\times3). Se secaron sobre
MgSO_{4} las fracciones orgánicas combinadas y se concentraron.
Se utilizaron mesilatos en bruto para la siguiente etapa sin
purificación ulterior.
A una solución de los mesilatos en 7 ml de
benceno anhidro se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,050 ml, 0,33 mmoles). Se calentó a reflujo suavemente la
solución durante 15 min y a continuación se dejó enfriar a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera
(20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml\times3). Las fracciones
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron.
El producto en bruto se purificó por cromatografía de flash (EtOAc
al 33%/hexanos) para dar 38 mg (94%) de la sulfona
(+)-43E insaturada en forma de un aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +20,0 (c 1,4, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,81 (dt, J = 14,8,
7,6 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,11
(s, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,41-2,02 (m, 3H), 1,91 (m,
2H), 1,73-1,37 (m, 10H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz,
3H), 1,01 (s, 3H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,56 (q, J =
8,0 Hz, 6H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,38,
150,43, 124,31, 121,34, 68,75, 58,17, 54,95, 46,75, 38,76, 35,78,
34,74, 30,91, 30,70, 23,23, 21,83, 18,84, 17,96, 6.88, 4,83; IR
(puro, cm^{-1}) 2932, 1294, 1115; HRMS m/z pendiente.
A una solución de sulfona
(+)-43E (24 mg, 0,053 mmoles) en 10 ml de
acetonitrilo se añadió ácido fluorhídrico (2% en H_{2}O, 0,10 ml,
0,10 mmoles) a 0ºC. Tras 2 h a 0ºC, la mezcla de reacción se enfrió
con solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y se extrajo con EtOAc
(30 ml\times3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. Se
purificó el producto en bruto por cromatografía de flash (50% de
EtOAc/hexanos) para dar 17 mg (94%) del alcohol
(+)-44E en forma de aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +5,9 (c 2,9, CHCl_{3}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,82 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz,
1H), 6,25 (d, J = 15,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,18
(s, 1H), 2,54-2,22 (m, 4H),
2,02-1,52 (m, 14H), 1,35 (s, 9H), 1,06 (d, J
= 8,0 Hz, 3H), 1,05 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 158,30, 150,22, 124,45, 121,45, 68,89, 58,19, 54,31, 46,46,
38,72, 35,47, 33,79, 30,99, 30,22, 23,28, 21,84, 18,46, 17,70; IR
(puro, cm^{-1}) 3526, 2927, 1290, 1120; HRMS m/z
(M+NH_{4}^{+}) calculado 358,2416 para
C_{19}H_{32}O_{3}S, obtenido 358,2408.
A una solución del alcohol
(+)-44E (28 mg, 0,083 mmoles) en 10,0 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro se añadieron 57 mg de celite secado a la
estufa y dicromato de piridinio (57 mg, 0,15 mmoles) a t.a. Después
de 16 h, se filtró la mezcla de reacción a través de un almohadilla
de 2 cm de gel de sílice expandido y a continuación se eluyó con
EtOAc. Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía de
flash (50% de EtOAc/hexanos) para dar 25 mg (89%) de la cetona
(+)-46E en forma de aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} +22,2 (c 2,0, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,78 (dt, J = 15,2,
7,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 2,85
(m, 1H), 2,55-2,27 (m, 6H),
2,15-1,74 (m, 7H), 1,33 (s, 9H), 1,11 (d, J =
6,4 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 210,43, 156,21, 149,49, 124,89, 121,80, 62,89, 58,19,
53,69, 40,34, 38,56, 34,35, 27,09, 23,86, 23,25, 21,35, 17,32; IR
(puro, cm^{-1}) 2935, 1715, 1289, 1113; HRMS m/z
(M+NH_{4}+) calculado 356,2259 para C_{19}H_{30}O_{3}S,
obtenido 356,2266.
Una solución de óxido de fosfina racémico
(\pm)-A (60 mg, 0,10 mmoles) en 1 ml de THF
anhidro se trató gota a gota con fenil-litio (1,22
M en ciclohexano-éter, 0,082 ml, 0,10 mmoles) a -78ºC. La solución
naranja rojizo resultante se agitó a -78ºC durante 30 min y a
continuación se añadió gota a gota una solución de la cetona
(+)-45E (24 mg, 0,071 mmoles) en 1 ml de THF
anhidro. Se agitó la mezcla hasta que el color rojizo se volvió
amarillo pálido, y a continuación se enfrió con 3 ml de una mezcla
1:1 de solución 2 N de tartrato de sodio y potasio y una solución 2
N de K_{2}CO_{3}. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (50
ml\times3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. Se
purificó el residuo por TLC de preparación (EtOAc) para dar 44 mg
(88%) del producto acoplado en forma de aceite incoloro.
A una solución del producto acoplado (44 mg,
0,062 mmoles) en 2 ml de etanol anhidro se añadió ácido fluorhídrico
(49% en agua, 0,50 ml, 12,3 mmoles). Se agitó la solución a t.a.
durante 2 h en la oscuridad. La mezcla de reacción se enfrió con
solución de NaHCO_{3} (20 ml) y se extrajo la capa acuosa con
EtOAc (30 ml\times3). Las fracciones orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. Se purificó el residuo por TLC de preparación (EtOAc)
para dar 27 mg (91%) de dioles diastereoméricos de Fórmula IX en
forma de aceites incoloros. Se separaron los diastereómeros por HPLC
en fase inversa (columna de semipreparación C-18,
52% de MeCN/48% de H_{2}O, 3ml/min) para dar 12 mg (36%) de
(-)-Fórmula IX-1
(1\alpha,3\beta, t_{R} 30,2 min) y 9 mg (27%) de
(-)-Fórmula IX-2
(1\beta,3\alpha, t_{R} 27,1 min) en forma de aceites
incoloros. (-)-Fórmula IX-1:
[\alpha]^{25}_{D} -2,5 (c 1,1, CHCl_{3}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,81 (dt, J = 15,2, 7,4 Hz,
1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 15,2 Hz,
1H), 6,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,34 (dos s, 2H), 5,00 (s,
1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 12,4, 4,2 Hz,
1H), 2,61-2,48 (m, 3H), 2,38-2,14
(m, 7H), 2,06-1,51 (m, 18H), 1,34 (s, 9H), 1,09 (d,
J = 6,4 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 157,86, 150,15, 147,63, 141,81, 133,37, 124,70,
124,50, 122,98, 117,14, 111,64, 70,62, 66,83, 58,28, 58,21, 50,02,
45,12, 42,84, 38,64, 35,29, 32,00, 29,43, 28,67, 23,49, 23,29,
21,29, 17,03; IR (puro, cm^{-1}) 3606, 2931, 1291, 1113; UV (EtOH)
\lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon 11,793); HRMS m/z
pendiente. (-)-Fórmula IX-2:
[\alpha]^{25}_{D} -10,9 (c 0,8, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,81 (dt, J = 15,2,
7,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J =
15,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,35 y 5,33 (dos s,
2H), 5,01 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,83 (dd, J =
12,8, 4,0 Hz, 1H), 2,64-2,48 (m, 3H),
2,34-2,15 (m, 7H), 2,05-1,52 (m,
20H), 1,35 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H); RMN
^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 157,86, 150,15, 147,09,
141,91, 133,18, 124,76, 124,52, 121,98, 117,14, 112,82, 71,42,
66,74, 58,28, 58,22, 50,03, 45,47, 42,78, 38,64, 35,28, 32,01,
29,47, 28,66, 23,48, 23,30, 21,32, 17,05; IR (puro, cm^{-1}) 3606,
2931, 1291, 1112; UV (EtOH) \lambda_{máx} 263 nm (\varepsilon
11,572); HRMS m/z pendiente.
La preparación de los materiales de la Fórmula X
se describe en el Esquema 9 a continuación:
\newpage
Esquema
9
Síntesis de análogos de
calcitriol de Fórmula
X
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 9 comienza con un derivado cetónico
46, cuya preparación se describe en Posner et al.; J. Org.
Chem. Vol. 62 1997 en las págs. 3299-3314 y
también utiliza t-butil,
3-hidroxipropil sulfona 49 como reactivo. La
preparación de varios productos intermedios 47, 48, 50, 51 y 52 y
los compuestos de Fórmula X se describen en los Ejemplos 35 a 40 a
continuación.
A una solución de (trietilsililoxi)cetona
(+)-46 (78 mg, 0,225 mmoles) en 5 ml de THF a 0ºC se
añadieron 338 \mul (0,338 mmoles, 1,0 M en THF) de fluoruro de
tetrabutilamonio gota a gota mediante una jeringuilla. La mezcla de
reacción se llevó a t.a. y se agitó durante 5 h, tras lo cual se
evaporó el disolvente. Se purificó la mezcla en bruto por
cromatografía en columna (EtOAc al 20%/hexanos) para dar 48 mg de la
hidroxi cetona 47 deseada con rendimiento cuantitativo: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 4,07 (m, 1H), 2,45 (t, J = 8,8 Hz,
1H), 2,05 (s, 3H), 0,82 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta
209,4, 68,5, 64,1, 52,6, 43,3, 39,4, 33,3, 31,4, 22,5, 21,6, 17,3,
15,1; [\alpha]^{25}_{D}, IR, pendiente de HRMS.
A una solución de hidroxi cetona 47 (48 mg,
0,245 mmoles) en 2,2 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió DMAP (1
mg, 0,03 mmoles), piridina (44 \mul, 0,539 mmoles) y Ac_{2}O (46
\mul, 0,489 mmoles) sucesivamente y la solución resultante se
agitó durante 8 h mientras se calentaba a t.a. Tras la
concentración, la mezcla de reacción se pasó a través de gel de
sílice expandida (10% de EtOAc/hexanos) para dar acetoxi cetona 48
en forma de un aceite amarillo pálido (55 mg, 94%): RMN ^{1}H
(CDCl_{3} \delta 5,08 (m, 1H), 2,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H),
2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 0,73 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}
\delta 208,7, 170,4, 70,3, 63,6, 51,2, 43,1, 38,8, 31,3, 30,1,
22,5, 21,4, 21,0, 17,6, 14,5; [\alpha]^{25}_{D}, IR,
pendiente de HRMS.
A una solución de
t-butil-3-hidroxipropil
sulfona^{1} 49 (1,01 g, 5,60 mmoles) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}
se añadió Et_{3}N (1,17 ml, 8,40 mmoles) y a continuación TMSCI
(0,78 ml, 6,16 ml). Se agitó la solución resultante durante 1 h, se
enfrió a 0ºC, y se enfrió con NaHCO_{3} saturada (5 ml). Después
de calentar la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (10 ml),
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 \times 15 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite rojo. La
cromatografía en columna rápida (25% de EtOAc/hexanos) proporcionó
el producto deseado 50 en forma de un aceite transparente e incoloro
(0,75 g, 53% de
2-metil-2-propanotiol^{1}):
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,09
(s, 9H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 60,7, 58,8, 42,5, 23,8,
23,3, -0,63; IR (puro, cm^{-1}) 2959, 2906, 2875,
1301-1249, 1113; HRMS propuesto.
A una solución de cetona 48 (24 mg, 0,101
mmoles) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se añadieron 35 mg
(0,138 mmoles) de (trimetilsilil)éter 50 en 0,350 ml de
CH_{2}Cl_{2}. A esta solución se añadió TMSOTf (0,019 ml, 0,105
mmoles) con una jeringuilla y la solución resultante se agitó a
-78ºC durante 1 h. Se añadió mediante una jeringuilla Et_{3}SiH
(0,017 ml, 0,105 mmoles) y la mezcla de reacción se llevó a t.a.
Después de 4 h, se interrumpió la reacción mediante la adición de
solución saturada de NaHCO_{3} (1 ml). Esta mezcla se diluyó con
H_{2}O (10 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3\times), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se pasó a través
de gel de sílice expandido (25% de EtOAc/hexanos) para proporcionar
la acetoxi sulfona 51 en forma de aceite transparente e incoloro
(21,0 mg, 52%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 5,14 (m, 1H),
3,69 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,35 (dt, J = 9,2 6,0
Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,04 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,03
(s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz,
3H), 0,88 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 170,8, 77,7,
71,1, 65,8, 58,8, 56,6, 50,9, 43,2, 41,8, 40,0, 30,6, 24,7, 23,4,
22,8, 21,7, 21,4, 18,1, 17,8, 13,7; [\alpha]^{25}_{D},
IR, pendiente de HRMS.
A una solución de acetoxi sulfona 51 (18 mg,
0,045 mmoles) en 2 ml de EtOH se añadió NaOH (acuosa) 10 M (1 ml)
gota a gota. Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC, se diluyó con Et_{2}O (1 ml), se neutralizó con
HCl_{(ac)} al 10% (1 ml), se extrajo con EtOAc (3 \times 5 ml),
se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar
el alcohol en bruto (16 mg). Este alcohol (16 mg) se disolvió a
continuación en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}, y a esta solución se
añadió celite (25 mg) y PDC (25 mg, 0,067 mmoles). Después de agitar
durante 12 h, la suspensión se pasó a través de un tapón pequeño de
celite y se enjuagó con CH_{2}Cl_{2}. A continuación se
concentró el filtrado y se pasó a través de un tapón pequeño de gel
de sílice expandido (35% de EtOAc/hexanos) para dar la cetona 52
deseada (16 mg) en forma de un sólido blanco con rendimiento
cuantitativo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,69 (dt, J
= 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,36 (dt, J = 9,2 6,0 Hz, 1H), 3,29 (m,
1H), 3,01 (dt, J = 7,7, 3,0 Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 11,2, 7,2
Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,64 (s,
3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 211,8, 77,5, 65,9, 61,4,
58,9, 56,7, 49,8, 42,9, 41,1, 39,0, 25,0, 24,1, 23,4, 21,7, 19,3,
18,2, 13,1; p.f., [\alpha]^{25}_{D}, IR, pendiente de
HRMS.
Se disolvió óxido de fosfina racémico
(\pm)-A (51 mg, 0,087 mmoles) en 1 ml de THF y se
enfrió a -78ºC bajo argón. A esta solución se añadieron 51 \mul
(0,086 mmoles, 1,69 M en ciclohexano/Et_{2}O) de PhLi gota a gota
con una jeringuilla. La solución naranja oscura se agitó durante 30
min, en cuyo momento se añadió gota a gota con una jeringuilla una
solución fría de cetona 52 con anillo C,D (31 mg, 0,082 mmoles) en
0,7 ml de THF. La solución resultante se agitó a -78ºC en la
oscuridad durante aproximadamente 4 h y a continuación se enfrió
con 3 ml de una mezcla 2:1 (v:v) de tartatro de sodio y potasio 2 N
y carbonato potásico 2 N. Durante el calentamiento a t.a., la
mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 \times 20 ml), se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (20% de EtOAc/1% de
NEt_{3}/hexanos) para dar 43 mg (72% referido a 52) del producto
acoplado en forma de aceite amarillo. Este aceite se disolvió
inmediatamente en 10 ml de THF con 20 \mul de NEt_{3}. A esta
solución se añadieron 178 \mul (0,178 mmoles, 1,0 M en THF) de
fluoruro de tetrabutilamonio gota a gota con una jeringuilla. La
mezcla de reacción se agitó durante 16 h en la oscuridad, tras lo
cual se evaporó el disolvente y la mezcla en bruto se purificó por
cromatografía en columna (1% de NEt_{3}/EtOAc) para dar 21 mg
(71%) de una mezcla de dos diastereómeros de Fórmula
X-1 y Fórmula X-2. Esta mezcla
diastereomérica se purificó por HPLC en fase inversa (columna de
semipreparación C-18, 40% de MeCN/H_{2}O, 3
ml/min) dando la fórmula X-1 (1\alpha, 3\beta,
t_{R} 70,7 min) y Fórmula X-2 (1\beta,
3\alpha, t_{R} 66,6 min): Fórmula X-1
(1\alpha, 3\beta): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,38 (d,
J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (m,
1H), 4,99 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H),
4,26-4,19 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 9,2, 6,0
Hz, 1H), 3,34 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,03
(m, 2H), 2,83 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J
= 13,2, 3,6 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 1H), 1,41
(s, 9H), 1,08 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H); RMN
^{13}C, UV, [\alpha]^{25}_{D} -50,8 (c 4,4,
CHCl_{3}); Fórmula X-2 (1\beta, 3\alpha): RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,39 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,99
(d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,00 (m, 1H),
4,47-4,41 (m, 1H), 4,26-4,19 (m,
1H), 3,71 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,35 (dt, J =
9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,83 (dd, J =
13,2, 4,0 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 2,30 (dd,
J = 13,0, 7,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,08 (d, J = 5,6
Hz, 3H), 0,55 (s, 3H); RMN ^{13}C, UV.
[\alpha]^{25}_{D} -36,2 (c 3,0, CHCl_{3}).
Mediante procedimientos de síntesis similares a
los indicados en los ejemplos en la presente memoria, es posible
preparar las
23-oxa-25-sulfonas y
20-epi-22-oxa-sulfonas
relacionadas. Dichos compuestos presentan las estructuras genéricas
mostradas en las Fórmula XI y XII siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos convencionales de
síntesis orgánica partiendo de los materiales descritos en la
presente memoria, es posible preparar las
16-eno-alquenilsulfonas y
16-eno-alquinilsulfonas
relacionadas. Dichos compuestos presentan la estructura genérica
mostrada en las Fórmula XIII siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
10
Síntesis de análogos 15a y 15b
de
20-epi-22-oxi-26-p-metoxifenilsulfona
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de NaOH (0,572 g, 14,3 mmoles) en
EtOH (12 ml) a 0ºC se añadió gota a gota con jeringuilla
4-metoxitiofenol (1,75 ml, 14,3 mmoles) durante 2
min. La solución resultante se calentó hasta n y se agitó durante
30 min. Durante la adición gota a gota de
3-cloro-1-propanol
(1,19 ml, 14,3 mmoles), la mezcla de reacción se calentó a reflujo
y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se filtró para
eliminar NaCl, que se enjuagó intensamente con CH_{2}Cl_{2}. Se
neutralizó el filtrado con HCl 1 M (12 ml), se diluyó con H_{2}O
(20 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 \times 20 ml), se lavó
con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró hasta un aceite amarillo pálido que solidificó en
reposo.
Una fracción de este sólido amarillo pálido (613
mg, 2,66 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (17 ml) y se
enfrió a 0ºC. A esta solución se añadió DMAP (390 mg, 3,19 mmoles) y
TsCl (558 mg, 2,93 mmoles) y la solución resultante se dejó en
agitación con calentamiento gradual a t.a. durante la noche. Se
enfrió la mezcla de reacción con HCl acuoso al 10% (5 ml), se
dividió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 \times 20 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por
cromatografía en columna (30 a 50% de EtOAc/hexanos) para dar el
tosilato deseado (448 mg, 44%) en forma de un aceite transparente:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,77 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz,
2H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 2H), 6,82 (dt,
J = 9,0, 2,2 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,0 z, 2H), 3,78
(s, 3H), 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,86 (m,
2H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 159,10, 144,77, 133,58,
132,82, 129,81, 127,81, 125,15, 114,57, 68,61, 55,26, 31,62, 28,35,
21,59; IR (puro) 3063, 2957, 2834, 1594, 1571, 1494, 1462, 1441,
1359, 1284, 1187, 1174, 1096, 1030; HRMS: calculado para
C_{17}H_{20}O_{4}S_{2} 352,0803, obtenido 352,0804.
A una solución agitada de
(t-butildimetilsililoxi)cetona
(+)-11^{1} (803 mg, 2,59 mmoles) en THF (50 ml) a
-78ºC se añadió tri-terc-butoxialuminohidruro de litio (7,76
ml, 1,0 M en THF) gota a gota mediante jeringuilla. La mezcla de
reacción se llevó a t.a. lentamente durante la noche. La reacción se
enfrió con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (15 ml) y la
mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 \times 25 ml), se secó
con salmuera y MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en
bruto se purificó sobre gel de sílice de pequeño paso (5 a 10% de
EtOAc/hexanos) para dar 658 mg (81%) del R-alcohol
(+)-12 deseado y 113 mg (14%) del
S-alcohol, teniendo ambos características
espectroscópicas y físicas análogas a las indicadas
anteriormente.^{2}
Se enjuagó hidruro de potasio (63 mg de una
dispersión del 35% en peso en aceite mineral, aproximadamente 22
mg, 0,54 mmoles de peso en seco) y se secó según los procedimientos
descritos por Brown.^{3} A una suspensión del KH anhidro
resultante en THF (1,0 ml) se añadió una solución de alcohol
(+)-12 (50 mg, 0,16 mmoles) en THF (2,2 ml) gota a
gota con jeringuilla. La solución amarilla resultante se agitó
durante 1 h. A continuación se añadió con jeringuilla tosilato 10
(123 mg, 0,32 mmoles) en THF (0,88 ml). Después de 3 h, la reacción
se diluyó con cuidado con EtOAc y H_{2}O, y se extrajo con EtOAc
(3 \times 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se purificaron sobre gel
de sílice expandido (2 a 5% de EtOAc/hexanos) para dar 50 mg (63%)
del éter (+)-13 deseado con 11 mg (22%) del alcohol
(+)-12 recuperado: [\alpha]^{25}_{D}
+1,63 (c 3,0, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34
(dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 2H); 6,83 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz,
2H), 4,00 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (dt, J = 9,0, 6,0 Hz,
1H), 3,31-3,22 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz,
2H), 2,02 (dt, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H),
1,85-1,05 (m, 13H), 1,04 (d, J = 6,0, 3H),
0,93 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), -0,01 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3})
\delta 158,75, 133,02, 128,53, 114,47, 77,71, 69,29, 68,24,
57,08, 55,29, 52,61, 42,00, 40,56, 34,59, 32,94, 29,92, 25,80,
24,95, 23,20, 18,22, 18,01, 17,63, 14,46, -4,79, -5,19; IR (puro)
3002, 2949, 2928, 2855, 1593, 1494, 1471, 1462, 1454, 1284, 1245,
1168, 1104, 1078, 1034, 1019; HRMS: calculado para
C_{28}H_{48}O_{3}SSi 492,3093, obtenido 492,3093.
Se añadió gota a gota oxona® (solución acuosa al
20%: 68 mg, 0,11 mmoles en 275 \mul H_{2}O) a una solución
agitada de éter (+)-13 en MeOH (1,0 ml). La solución
resultante se agitó durante 2 días, añadiéndose la solución de
oxona® adicional para conseguir el material de partida. Durante la
dilución con H_{2}O y extracción con CHCl_{3}, las sustancias
orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y concentraron para
dar una mezcla en bruto de sulfonas (C8-OTBS :
C8-OH), que se disolvió inmediatamente en THF (3,5
ml) y se trató con TBAF (400 \mul, 1,0 M en THF). La solución
resultante se agitó a reflujo durante 2 días, añadiéndose la
solución de TBAF adicional para consumir el material de partida. Se
enfrió la mezcla de reacción a t.a., se diluyó con EtOAc y H_{2}O
(10 ml de cada uno), se extrajo con EtOAc (3 \times 10 ml), se
secó, se filtró y se concentró para dar la hidroxisulfona en bruto
que se transfirió.
A la hidroxisulfona en bruto en CH_{2}Cl_{2}
(8 ml) se añadió celite® (57 mg) y PDC (57 mg, 0,15 mmoles) y la
suspensión marrón resultante se agitó durante la noche. Durante la
filtración a través de celite®, la mezcla de reacción se concentró
y se pasó a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice
expandida (40% de EtOAc/hexanos) para dar la cetona
(-)-14 deseada con anillo C,D en forma de un aceite
amarillo pálido (37 mg, 90% de (+)-13):
[\alpha]^{25}_{D} -40,8 (c 3,0, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,80 (dt, J = 9,2, 2,2 Hz,
2H); 7,00 (dt, J = 9,2, 2,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (dt,
J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 5H),
2,45-2,38 (dd, J = 11,2, 7,6 Hz, 1H),
2,28-1,07 (m, 12H), 1,01 (d, J = 6,0, 3H),
0,57 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 211,76, 163,64,
130,52, 130,09, 114,37, 77,41, 65,38, 61,31, 56,59, 55,63, 53,97,
49,68, 41,01, 38,85, 24,91, 24,03, 23,92, 19,25, 18,09, 12,98; IR
(puro) 2961, 2874, 1708, 1595, 1578, 1498, 1317, 1298, 1260, 1226,
1140, 1108, 1089, 1023; HRMS: calculado para
C_{22}H_{32}P_{5}S 408,1970, obtenido 408,1976.
Se disolvió óxido de fosfina racémico
(\pm)-8 (78 mg, 0,13 mmoles) en 1,3 ml de THF y se
enfrió a -78ºC bajo argón. A esta solución se añadieron 88 \mul
(0,13 mmoles, 1,5 M en ciclohexano/Et_{2}O) de PhLi gota a gota
con una jeringuilla. La solución naranja oscura se agitó durante 30
min, en cuyo momento se añadió gota a gota con una cánula una
solución fría de cetona (-)-14 con anillo C,D (36
mg, 0,087 mmoles) en 1,2 ml de THF. La solución resultante se agitó
en la oscuridad a -78ºC durante aproximadamente 3 h y durante 1 h
más a -60ºC. La mezcla de reacción se enfrió con 3 ml de una mezcla
2:1 (v:v) de tartatro de sodio y potasio 2 N y carbonato potásico 2
N. Durante el calentamiento a t.a., la mezcla de reacción se diluyó
con H_{2}O, se extrajo con EtOAc (4 \times 20 ml), se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (20% de
EtOAc/hexanos-<0,1% de NEt_{3}) para dar 40 mg (62% referido a
(-)-14) del producto acoplado en forma de aceite
amarillo.
Este aceite se disolvió inmediatamente en THF
(10 ml) con 10 \mul de NEt_{3}. A esta solución se añadieron
170 \mul (0,17 mmoles, 1,0 M en THF) de fluoruro de
tetrabutilamonio gota a gota con una jeringuilla. La mezcla de
reacción se agitó durante 16 h en la oscuridad, tras lo cual se
evaporó el disolvente y la mezcla en bruto se purificó por
cromatografía en columna (1% de NEt_{3}/EtOAc) para dar 27 mg
(90%) de una mezcla de dos diastereómeros 15a y 15b. Esta mezcla
diastereomérica se purificó por HPLC en fase inversa (columna de
semipreparación C-18, 43% de MeCN/H_{2}O, 3
ml/min) dando 15a (27%, t_{R} 83,8 min) y 15b (15%,
t_{R} 88,9 min): 15a (1\alpha, 3\beta):
[\alpha]^{25}_{D} -44,6 (c 2,5, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,81 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz,
2H), 7,01 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 11
Hz, 1H), 5,98 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,98 (m,
1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 4,26-4,19
(m, 1H), 3,54 (dt, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H),
3,28-3,06 (m, 5H), 2,85-2,76 (dd,
J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,63-2,54 (dd,
J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,34-2,26 (dd,
J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 2,06-1,04 (m, 19H),
1,01 (d, J = 6,0, 3H), 0,49 (s, 3H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 163,65, 147,61, 142,86, 132,98, 130,63,
130,17, 124,88, 117,02, 114,40, 111,73, 78,19, 70,77, 66,80, 65,45,
56,66, 55,75, 55,67, 54,12, 45,71, 45,21, 42,84, 40,34, 29,06,
25,04, 24,01, 23,49, 22,40, 18,22, 12,63; IR (puro)
3706-3115 (br), 3019, 2945, 2872, 1644, 1595, 1578,
1497, 1443, 1413, 1372, 1317, 1296, 1261, 1219, 1165, 1139, 1109,
1088, 1057, 1027; UV (MeOH) \lambda_{máx} 240 (\varepsilon
20.102), 264 nm (\varepsilon 13.165); HRMS: calculado para
C_{31}H_{44}O_{6}S 544,2859, obtenido 544,2857. 15b (1\beta,
3\alpha): [\alpha]^{25}_{D} -43,0 (c 4,1,
CHCl_{3}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,81 (dt, J =
8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,01 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 6,38 (d,
J = 11,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,30 (m,
1H), 4,99 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H),
4,26-4,18 (m, 1H), 3,55 (dt, J = 9,2, 6,2 Hz,
1H), 3,28-3,06 (m, 5H), 2,85-2,76
(dd, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,63-2,54 (dd,
J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,34-2,26 (dd,
J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 2,06-1,04 (m, 19H),
1,01 (d, J = 6,0, 3H), 0,49 (s, 3H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 163,65, 147,29, 142,93, 132,82, 130,65,
130,18, 124,91, 117,01, 114,41, 112,45, 78,19, 71,29, 66,78, 65,46,
56,66, 55,75, 55,67, 54,12, 45,72, 45,44, 42,82, 40,33, 29,03,
25,04, 24,01, 23,48, 22,43, 18,22, 12,65; IR (puro)
3686-3076 (br), 2947, 2926, 2871, 1595, 1578, 1498,
1458, 1438, 1372, 1317, 1296, 1260, 1220, 1139, 1109, 1089, 1053,
1025; UV (MeOH) \lambda_{máx} 240 (\varepsilon 17.201), 261
nm (\varepsilon 10.346); HRMS: calculado para
C_{31}H_{44}O_{6}S 544,2859, obtenido 544,2857.
Análogos 25a y 25b de
20-epi-22-oxa-25-difluoruro-26-terc-butil
sulfota. Se disolvió óxido de fosfina racémico
(\pm)-8 (70 mg, 0,12 mmoles) en 1,2 ml de THF y se
enfrió a -78ºC bajo argón. A esta solución se añadieron 80 \mul
(0,12 mmoles, 1,53 M en hexanos) de n-BuLi gota a
gota con una jeringuilla. La solución roja oscura se agitó durante
1 h, en cuyo momento se añadió gota a gota con una cánula una
solución fría de cetona (-)-24 con anillo C,D (24
mg, 0,061 mmoles) en 1,0 ml de THF. La solución resultante se agitó
en la oscuridad a -78ºC durante aproximadamente 3 h, a continuación
se calentó lentamente a -40ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se
enfrió con H_{2}O (1 ml), se calentó a t.a., se extrajo con
Et_{2}O (3 \times 10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice (5 a 40% de EtOAc/hexanos) para dar 43
mg del producto acoplado en forma de aceite transparente.
Este aceite se disolvió inmediatamente en 3 ml
de EtOH. A esta solución se añadieron 100 \mul se una solución de
HF acuosa (49% en peso) gota a gota con una jeringuilla. La mezcla
de reacción se agitó durante 4 h en la oscuridad, que, tras la
preparación acuosa general y cromatografía en columna (75% de
EtOAc/hexanos), dio 30 mg [93% de(-)-24] de una
mezcla de dos diastereómeros 25a y 25b. Esta mezcla diastereomérica
se purificó por HPLC en fase inversa (columna de semipreparación
C-18, 49% de MeCN/H_{2}O, 3 ml/min) dando 10 mg de
25a (1\alpha, 3\beta, t_{R} 111 min) y 3,0 mg (9%) de
25b (1\beta, 3\alpha, t_{R} 105 min): 25a (1\alpha,
3\beta): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,38 (d, J = 11,
1H), 5,99 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99 (m, 1H),
4,45-4,39 (m, 1H), 4,26-4,17 (m,
1H), 3,84 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,82 (dd, J =
16, 4,3 Hz, 1H, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,31 (dd, J = 18, 8,8 Hz,
1H), 1,52 (s, 9H), 1,09 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,54 (s, 3H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 147,62, 143,12, 132,82, 124,98,
116,94, 111,71, 78,56, 70,80, 66,83, 60,05, 58,58, 55,82, 45,76,
45,23, 42,84, 40,17, 31,47, 29,12, 25,09, 24,14, 23,52, 22,42,
18,12, 12,53; HRMS: calculado para C_{28}H_{44}F_{2}O_{5}S
530,2878, obtenido 530,2877; 25b (1\beta, 3\alpha): RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,98 (d,
J = 12 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,44 (m, 1H),
4,23 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,82 (dd,
J = 16, 4,3 Hz, 1H 1H), 2,59 (m, 3H), 2,29 (dd, J =
18, 8,8 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,54
(s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 147,28, 143,18, 132,68,
125,00, 116,94, 112,49, 78,57, 71,35, 66,80, 60,06, 56,58, 55,82,
45,78, 45,48, 42,82, 40,16, 31,48, 29,10, 25,09, 24,14, 23,52,
22,45, 18,13, 12,55; HRMS: calculado para
C_{28}H_{44}F_{2}O_{5}S 530,2878, obtenido 530,2877; RMN
^{19}F, UV, [\alpha]^{25}_{D}, pendiente de IR.
Mediante la utilización de procedimientos
similares, pueden sintetizarse análogos de
27-t-butil sulfona y
26-metil sulfona como se demuestra en los Esquemas
11 y 12.
^{1}Fernández, B.; Pérez, J. A.
M.; Granja, J. R.; Castedo, L.; Mourino, A.
J. Org. Chem. 1992, 57, 3173-3178.
^{2}Posner, G. H.; White, Dolan,
P.; Kensler, T. W.; Yukihiro, S.; Guggino, S.
E. Biorg. Med. Chem. Lett. 1994,
2919-2924.
^{3}Brown, C. A. J. Org. Chem. 1974, 39, 3913-3918.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
Síntesis de análogos de
27-t-butil
sulfona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
12
Síntesis de análogos de
26-metil
sulfona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las 22E, 24E, dieno sulfonas pueden sintetizarse
por el procedimiento mostrado en el Esquema 13. Compuestos análogos
en los que el grupo t-butilo está sustituido por un grupo
alquilo inferior alternativo o por un fenilo no sustituido o un
fenilo sustituido con un alquilo inferior o un alcoxi pueden
prepararse con las modificaciones que serán evidentes para los
expertos en la materia.
\newpage
Esquema
13
Síntesis de análogos 23a y 23b
de 22E,
24E-dieno-26-terc-butil
sulfona
E-3-bromo-1-propenil
t-butil sulfona 16. A una solución de NaOH (2,40 g, 60,0
mmoles) en etanol (50 ml) a 50ºC se añadió gota a gota mediante
jeringuilla
2-metil-2-propanotiol
(6,76 ml, 60 mmoles) durante 2 min. La solución resultante se agitó
durante 30 min mientras se enfriaba a n. Durante la adición gota a
gota de bromuro de alilo (5,19 ml, 60 mmoles), la mezcla de
reacción se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La
suspensión resultante se filtró para eliminar NaBr, que se enjuagó
intensamente con Et_{2}O. El filtrado se neutralizó con HCl 1 M
(50 ml), se diluyó con H_{2}O (100 ml), se extrajo con Et_{2}O
(3 \times 25 ml), se lavó con H_{2}O, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo
pálido eliminando el EtOH y Et_{2}O mediante destilación
lenta.
Este aceite amarillo pálido (7,81 g teor.) se
disolvió en 215 ml de MeOH y se enfrió a 0ºC. A esta solución se
añadió una solución de oxona al 26% (55,3 g, 90,0 mmoles en 150 ml
de H_{2}O) gota a gota por adición con embudo de decantación. La
suspensión resultante se dejó agitar con calentamiento gradual a
t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 150 ml
de H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3} (3 \times 75 ml), se lavó
con H_{2}O y salmuera (150 ml cada uno), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar alil
t-butil sulfona esencialmente pura en forma de un aceite
transparente.
Una fracción de esta sulfona (1,00 g, 6,16
mmoles) se disolvió en CCl_{4} (40 ml), se trató con bromo (0,317
ml, 6,16 mmoles) durante 3 h, y se concentró para dar el dibromuro
deseado (1,46 g, 74%) en forma de un sólido naranja pálido (p.f.
75-80ºC) en Et_{2}O/hexanos frío, suficientemente
limpio para la transformación siguiente.
El dibromuro se disolvió en THF (50 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató con Et_{3}N (0,945 ml, 6,78 mmoles)
durante la noche, mientras se calentaba gradualmente a t.a. La
mezcla de reacción se neutralizó con HCl diluido, se diluyó con
H_{2}O, se extrajo con Et_{2}O (3 \times 25 ml), se secó
Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por
cromatografía en columna (10 al 20% de Et_{2}O/pentano) para dar
16 (385 mg, 26% en dos etapas) en forma de cristales blancos: p.f.
60-62ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,00
(dt, J = 15, 6,8 Hz, 1H), 6,55 (dt, J = 15, 1,2 Hz,
1H), 4,07 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H); RMN
^{13}C (CDCl_{3}) \delta 143,82, 127,63, 58,94, 27,36, 23,23;
IR (puro) 3068, 3053, 2976, 1636, 1305, 1275, 1109, 982; Anal.
Calc. para C_{7}H_{19}BrO_{2}S: C, 34,86; H, 5,43. Obtenido:
C, 34,98; H, 5,32.
Di-n-butilfosfonato 17. Una
solución agitada de fosfito de
tri-n-butilo (5 ml) y sulfona 16
(370 mg, 1,53 mmoles) se calentó a 130ºC durante 12 h, se enfrió a
t.a., se concentró y se purificó sobre gel de sílice (75% de
EtOAc/hexanos) para dar 519 mg (95%) de 16 en forma de un aceite
transparente: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,00 (dt, J
= 15, 8,0 Hz, 1H), 6,38 (ddt, J = 15, 4,6, 1,2 Hz, 1H),
4,03-3,92 (m, 4H), 2,76 (ddd, J = 25, 8,0, 1,2 Hz),
1,62-1,53 (m, 4H), 1,38-1,30 (m,
4H); 1,29 (6H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 6H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 140,23 (d, J = 11 Hz), 128,24 (d,
J = 14 Hz), 66,18 (d, J = 6,8 Hz), 58,69, 32,47 (d, J
= 6,1 Hz), 29,97 (d, J = 140 Hz), 27,36, 23,18, 13,52; IR
(puro) 2981, 2935, 2874, 1688, 1477, 1464, 1289, 1246, 1114, 1024,
983; Anal. Calc. para C_{15}H_{31}O_{5}PS: C, 50,83; H, 8,82;
S, 9,05. Obtenido: C, 50,64; H, 8,65; S, 8,91.
26-terc-butil sulfona
(+)-21 de
8\beta-[(trietilsilil)oxi]-22E,24E-dieno.
Una solución de terc-butóxido de litio (1,0 M) en THF, 0,491
ml, 0,491 mmoles) se añadió con jeringuilla a una solución fría
(-78ºC) de fosfonato 17 (175 mg, 0,493 mmoles) en THF (1,0 ml). Se
calentó ligeramente la mezcla para efectuar la solución, a
continuación se retornó a -78ºC. La solución amarilla resultante se
administró mediante cánula a una solución agitada de aldehído
(+)-20 (64,0 mg, 0,197 mmoles) en THF (1,5 ml) a
t.a. Después de 10 min, se eliminó el disolvente y el aceite marrón
residual se cromatografió con flash (8% de EtOAc/hexanos) para dar
86 mg de (+)-21 (93%) como un sólido húmedo:
[\alpha]^{25}_{D} +77,9 (c 4,0, CHCl_{3}); RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,11 (m, 1H), 6,14 (t, J = 15
Hz, 1H), 6,09 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,27-2,17 (m,
1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,89-1,74
(qt, J = 13, 3,8 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,04 (d, J =
6,8 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,93 (s, 3H), 0,54
(q, J = 8,0 Hz, 6H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta
153,66, 147,16, 123,71, 120,43, 69,20, 58,55, 55,83, 52,87, 42,38,
40,61, 40,10, 34,52, 27,39, 23,32, 22,94, 19,35, 17,62, 13,75, 6,90,
4,88; IR (puro) 2950, 2935, 2873, 1638, 1458, 1300, 1114, 1018,
1004; HRMS: calc. para C_{28}H_{48}O_{3}SSi: 468,3093,
obtenido 468,3094.
Cetona con anillo C,D
(+)-22. Una solución acuosa de HF (0,500 ml, 10%
en peso) se añadió gota a gota a una solución agitada de
(+)-21 en H_{2}O:THF (1,00 ml de H_{2}O:pocas
gotas de THF para efectuar la disolución) y la disolución
resultante se agitó a t.a. durante 2 días (se añadieron dos partes
adicionales de 0,500 ml de HF acuoso al 10% durante este periodo
para consumir el material de partida). La mezcla de reacción se
neutralizó a continuación con cuidado (NaHCO_{3} sat.), se diluyó
con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 \times 10 ml).
Se secaron los compuestos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se concentraron para dar el hidroxisulfuro deseado
en forma de un sólido blanco.
Al hidroxisulfuro en bruto en CH_{2}Cl_{2}
(3 ml) se añadió N-óxido de 4-metimorfolina (NMO,
58,0 mg, 0,492 mmoles) y tamices moleculares en polvo (4Å), seguido
de perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP, 4,30 mg, 0,0123 mmoles).
Después de agitar durante 15 min, la mezcla de reacción se filtró,
se concentró y se pasó a través de una almohadilla pequeña de gel
de sílice expandido (20% de EtOAc/hexanos) para dar la cetosulfona
(+)-22 deseada en forma de una espuma blanca (79 mg,
cuantitativo en (+)-21): RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,08 (dd, J = 15, 10 Hz 1H), 6,15 (t, J = 15
Hz, 1H), 6,08 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,29-2,15 (m,
3H), 1,32 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,63 (s, 3H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 211,39, 152,05, 146,59, 124,38,
121,21, 61,62, 58,57, 55,62, 49,85, 40,86, 40,12, 38,71, 27,46,
23,94, 23,30, 19,61, 19,06, 12,72; IR (puro) 2955, 2934, 2872,
1708, 1638, 1587, 1461, 1296, 1278, 1111, 1001, 824; HRMS: calculado
para C_{20}H_{32}O_{3}S: 352,2072, obtenido 352,2066.
Análogos 23a y 23b de
22E,24E-dieno-26-terc-butil
sulfota. Óxido de fosfina racémico (\pm)-8
(78,0 mg, 0,134 mmoles) se disolvió en 1,34 ml de THF y se enfrió a
-78ºC bajo argón. A esta solución se añadieron 97,0 \mul de PhLi
(0,134 mmoles, 1,38 M en ciclohexano/Et_{2}O) gota a gota con
jeringuilla. La solución naranja oscura se agitó durante 30 min, en
cuyo momento se añadió gota a gota mediante cánula una solución fría
de cetona con anillo C,D (+)-22 (31,0 mg, 0,0880
mmoles) en 1,00 ml de THF. La solución resultante se agitó en la
oscuridad a -78ºC durante aproximadamente 4 h, a continuación se
calentó lentamente a -40ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se
enfrió con 3 ml de una mezcla 2:1 (v:v) de tartrato de sodio y
potasio 2 N y de carbonato de potasio 2 N. Durante el calentamiento
a t.a., la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O, se extrajo con
EtOAc (4 \times 20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se
concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (10 a 50% de EtOAc/hexanos-<0,1% de Et_{3}N) para dar 33
mg (90% referido a (+)-22) del producto acoplado en
forma de aceite amarillo.
Este aceite se disolvió inmediatamente en 1,50
ml de EtOH, se enfrió a 0ºC y se trató con HF (0,100 ml, solución
acuosa al 49%). Esta solución se calentó lentamente a t.a. y se
trató con HF adicional (0,100 ml) para completar la desprotección.
Después de la preparación acuosa la película blanca resultante se
cromatografió con flash (1% de NEt_{3}/EtOAc) para proporcionar
17,3 mg (77% de desprotección) de una mezcla de diastereómeros 23a
y 23b. Esta mezcla diastereomérica se purificó por HPLC en fase
inversa (columna C-18 de semipreparación, 46% de
MeCN/H_{2}O, 3 ml/min) dando 8,8 mg de 23a (20%, t_{R}
115 min) y 2,1 mg de 23b (5%, t_{R} 111 min). 23a
(1\alpha, 3\beta): [\alpha]^{25}_{D} +97 (c 7,5,
CHCl_{3}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,12 (m, 1H), 6,37
(d, J = 11 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 15 Hz, 1H), 6,11 (m,
2H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99 (m, 1H),
4,46-4,40 (m, 1H), 4,26-4,19 (m,
1H), 2,83 (dd, J = 12, 3,7 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 14,
3,2 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,57 (s,
3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,13, 147,58, 146,98,
142,43, 133,24, 124,78, 124,00, 120,74, 117,30, 111,83, 70,80,
66,81, 58,60, 56,09, 55,63, 46,06, 45,23, 42,83, 40,69, 40,26,
28,97, 27,45, 23,45, 23,35, 22,24, 19,69, 12,29; IR (puro)
3598-3148 (br), 3013, 2935, 2870, 1637, 1588, 1457,
1295, 1108; HRMS: calculado para C_{29}H_{44}O_{4}S 488,2960,
obtenido 488,2950. 23b (1\beta, 3\alpha):
[\alpha]^{25}_{D} +32 (c 1,0, CHCl_{3}); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,12 (m, 1H), 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H),
6,16 (t, J = 15 Hz, 1H), 6,11 (m, 2H), 6,01 (d, J =
11 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,47-4,40
(m, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 12,
3,8 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 14, 3,2 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H),
1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 153,13, 147,27, 147,01, 142,52, 133,10,
124,82, 124,01, 120,76, 117,30, 112,56, 71,32, 66,75, 58,61, 56,10,
55,64, 46,07, 45,45, 42,83, 40,70, 40,25, 29,00, 27,44, 23,45,
23,38, 22,28, 19,71, 12,32; IR (puro) 3568-3087
(br), 3016, 2954, 2928, 2872, 1637, 1588, 1457, 1295, 1109; HRMS:
calculado para C_{29}H_{44}O_{4}S 488,2960, obtenido
488,2944. Pendiente de UV.
En los compuestos de la invención se ha
comparado la actividad biológica con la del calcitriol.
Se determinó en los compuestos la inhibición de
crecimiento de queranocitos murinos (línea celular PE) y la
inhibición de la actividad de ornitina descarboxilasa (ODC) inducida
por TPA tal como se describe en la patente US nº 5.830.885.
La línea celular PE se derivó de un papiloma
inducido en ratón SENCAR hembra mediante un protocolo normalizado
de iniciación/activación en la piel (Carcinogenesis,
7:949-958 (1986), cuyos contenidos completos están
incorporados en la presente memoria como referencia) y se
seleccionó por su sensibilidad específica para la inducción de la
actividad de ornitina descarboxilasa (ODC) por el activador tumoral
TPA extensamente caracterizado. El medio de cultivo de la línea
celular PE utilizado en las pruebas estaba constituido por un medio
esencial mínimo de Eagle sin cloruro de calcio enriquecido con 8%
de suero de ternero fetal quelado y 1% de
antibiótico-antimicótico y la adición de CaCl_{2}
para Ca^{++} 0,05 mM.
Los resultados se muestran en la Figura 1, e
indican que los compuestos de la invención inhiben la proliferación
celular, siendo los compuestos 23a y 15a casi tan eficaces como
calcitriol.
Se determinó en los compuestos también su efecto
sobre la excreción del calcio y la ganancia de peso en ratas según
los procedimientos descritos en Posner et al., J. Med.
Chem. 41:3008-3014 (1998). Los resultados se
presentan en las Figuras 2 y 3, y demuestran que los compuestos de
la invención no inhiben la ganancia de peso ni estimulan la
secreción de calcio en contraste con el calcitriol.
Por lo tanto, los compuestos según la invención
presentan los efectos antiproliferantes de la vitamina D_{3} sin
los efectos asociados sobre la excreción del calcio y la ganancia de
peso ejercida por la vitamina D_{3}. Por consiguiente, se
confirman valiosos como agentes terapéuticos en enfermedades en las
que la proliferación celular excesiva y/o la insuficiencia de
células para diferenciarse pueden tener lugar, incluyendo la
psoriasis y el cáncer. La administración externa o interna de los
compuestos de la invención puede realizarse de acuerdo con la
enfermedad de que se trate utilizando los procedimientos conocidos
por los expertos en las técnicas médicas y veterinarias, con dosis
apropiadas determinadas por experimentación rutinaria.
Claims (15)
1. Análogo de
1\alpha,25-dihidroxi vitamina D_{3} que contiene
azufre representado por las Fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
R^{a} se selecciona de entre el grupo
constituido por:
y R^{b} se selecciona de entre el
grupo constituido
por
R es un alquilo C_{1-6} de
cadena lineal o ramificada, un grupo fenilo insustituido o un grupo
fenilo sustituido con un alquilo C_{1-6} o un
grupo alcoxi C_{1-6};
n es 1 ó 2;
\underbar{- - - -} representa un doble o un triple enlace;
\underbar{- - - -} representa un doble enlace cuando R^{a} se selecciona
de entre el grupo constituido por la Fórmula VII, la Fórmula IX y
la Fórmula XIII; y
\underbar{- - - -} representa un enlace sencillo cuando R^{a} es la
Fórmula XVIII.
2. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 1, en el que R^{a} presenta la Fórmula VII.
3. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 1, en el que R^{a} presenta la Fórmula IX.
4. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 2 ó 3, que presenta la configuración diastereomérica
(+)(1\beta,3\alpha).
5. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 2 ó 3, que presenta la configuración diastereomérica
(-)(1\alpha,3\beta).
6. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 1, en el que R^{a} presenta la Fórmula XIII.
7. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 6, en el que R se selecciona de entre el grupo
constituido por metilo, t-butilo, fenilo y
p-metoxifenilo.
8. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 1, en el que R^{a} presenta la Fórmula XVIII.
9. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 8, en el que R se selecciona de entre el grupo
constituido por metilo, t-butilo, fenilo y
p-metoxifenilo.
10. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 8, que presenta la configuración diastereomérica
(-)(1\alpha,3\beta).
11. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 10, en el que R se selecciona de entre el grupo
constituido por metilo, t-butilo, fenilo y
p-metoxifenilo.
12. Análogo de vitamina D_{3} según la
reivindicación 10, en el que R es t-butilo.
13. Análogo de vitamina D_{3} según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su utilización como
medicamento.
14. Utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedades en las que
tiene lugar una proliferación celular excesiva y/o una
insuficiencia de las células para diferenciarse.
15. Utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento del cáncer o de la
psoriasis.
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