ES2274879T3 - Metodo y composiciones utiles en el potenciamiento del suministro de oxigeno a las celulas. - Google Patents
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Abstract
El uso de un alquil éster del ácido nicotínico para la fabricación de una composición para potenciar el suministro de oxígeno a un tejido, donde el grupo alquilo de dicho alquil éster del ácido nicotínico consiste de 8 a 10 átomos de carbono, donde dicha composición contiene desde aproximadamente 0, 5% hasta aproximadamente 5, 0% en peso del alquil éster del ácido nicotínico, en una cantidad suficiente para potenciar el suministro de oxígeno a dicho tejido.
Description
Métodos y composiciones útiles en el
potenciamiento del suministro de oxígeno a las células.
Esta invención tiene que ver con el uso de
formulaciones para potenciar el suministro de oxígeno a tejidos y
órganos tales como la piel. Igualmente se describen usos
terapéuticos del método.
La piel juega múltiples papeles en la protección
contra amenazas ambientales. La exposición al ambiente da como
resultado el deterioro progresivo de la piel, que inicialmente puede
ser de tipo cosmético, pero que puede conducir a enfermedades
terminales tales como queratosis actínica y cáncer de piel. A partir
de aquí, al tiempo que se discutirá en forma específica la piel, se
entenderá que los comentarios aplican a los órganos y tejidos en
general.
La salud de la piel, así como la de otros
tejidos y órganos, depende del suministro de muchos nutrientes
esenciales a los componentes celulares que son parte de ellos,
oxígeno en particular, así como de la remoción eficiente de
productos de desecho tales como dióxido de carbono y otros productos
metabólicos finales. Se requiere un suministro óptimo de oxígeno
para soportar los ciclos metabólicos que, entre otras cosas,
soportan a su vez a los mecanismos celulares que conducen a la
resistencia de la piel al deterioro.
El suministro de oxígeno a la piel vía
circulación sanguínea es distal con el fin de suministrar lo máximo
a otros órganos. Más aún, la capa viva más superficial de la piel,
es decir, la "epidermis", es no vascular. Esto deja a las
capas externas de la piel en alto riesgo de recibir insuficiente
oxígeno.
La piel es un sistema complejo de órganos
consistente de múltiples capas. La capa más externa o capa
"stratum corneum", consiste de material no viviente
suministrado inicialmente por la diferenciación terminal de los
queratinocitos epidérmicos, y provee una barrera protectora para las
capas siguientes de la piel. La epidermis contiene un número de
tipos de células, aunque los queratinocitos son el tipo principal.
Los fibroblastos dérmicos están inmersos dentro de una matriz
compuesta por colágeno, elastina, proteoglicanos y otras moléculas
matrices extracelulares. En la dermis se encuentran capilares
sanguíneos, pero la epidermis no es vascular.
A medida que la gente envejece, en la piel
aparecen progresivos cambios de deterioro. Los cambios iniciales
son la pérdida de tersura de la piel y la aparición de manchas
debidas a la edad, seguidos de cambios en la elasticidad que
conduce a la aparición de arrugas. La edad a la cual estos cambios
aparecen y la velocidad a la que se pasa de un estadio a otro,
varía enormemente de individuo a individuo. Durante el proceso
normal de envejecimiento, tanto la dermis como la epidermis se
hacen más delgadas con una pérdida en el número de células y tejido
conectivo, lo cual conduce a la aparición de arrugas finas. La
radiación ultravioleta (UV) del sol causa fotodaño que acelera el
deterioro de la piel. En contraste al adelgazamiento observado en la
piel protegida del sol, la piel fotodañada presenta un
engrosamiento y apariencia áspera con un incremento en arrugas más
profundas que ocurren en el tejido dérmico. El fotodaño también
puede causar deterioro cutáneo terminal incluyendo lesiones
pre-malignas a las que se les conoce como queratosis
actínica y cáncer de piel.
Evidencia de peso indica ahora que el estrés
oxidativo, definido como una acumulación anormal de especies
oxigenadas reactivas (EOR de aquí en adelante), está involucrado en
la patofisiología del deterioro de la piel. Las EOR incluyen, entre
otros, superóxidos, radical hidroxilo, peróxido de hidrógeno,
oxígeno singlete, óxido nítrico, peroxinitrilo e hipoclorito. Ver,
por ej., Simonian, et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36:
83-106 (1996), incorporada por referencia. Todas las
células están expuestas a las EOR durante el curso normal del
metabolismo de energía, vía exposición ambiental y/o monitoreo
inmune. Mientras que las EOR están involucradas en las rutas de
señalización celular normal, un aumento de las EOR durante el estrés
oxidativo interrumpe las rutas de señalización, lo que a menudo da
como resultado la muerte celular por apoptosis o necrosis. Así, es
probable que las EOR tengan que ver con el descenso del número de
células observadas con el paso del tiempo, aún en pieles protegidas
del
sol.
sol.
La exposición a los rayos ultravioleta de la luz
solar es una fuente principal de estrés oxidativo en la piel. Dos
blancos principales para daño por parte de las EOR en la piel son el
ADN y las proteínas. El daño del ADN es de interés particular en
cuanto que un daño no reparado puede conducir a la pérdida de
células de la piel y al funcionamiento alterado de las células que
sobreviven el estrés genotóxico.
Mientras que algunos cambios en la piel durante
el envejecimiento no pueden ser evitados, mucho del deterioro de la
piel a edades más tempranas es evitable. Las células de la piel
tienen un número de mecanismos protectores para la prevención y
reparación del daño causado por las EOR al ADN y proteínas. Por
ejemplo, un número de moléculas intracelulares, incluyendo
glutationes y las vitaminas antioxidantes C y E, juegan un papel en
la captura de las EOR antes de que puedan reaccionar con las
macromoléculas celulares. Ciertamente, las vitaminas antioxidantes
han hallado aplicación en la prevención del deterioro cutáneo al ser
involucradas como componentes de muchas cremas para la piel.
Igualmente las células presentan mecanismos complejos para el
mantenimiento de la integridad genómica. De interés particular aquí
es la evidencia acumulativa del involucramiento de los mecanismos
de reparación del ADN en el mantenimiento de la integridad genómica
de órganos y tejidos sujetos a estrés genotóxico causado, por ej.,
por las EOR, incluyendo a la piel.
El suministro de oxígeno es importante para el
mantenimiento apropiado de las rutas metabólicas de energía de la
célula, las cuales a su vez son importantes para aliviar los
problemas discutidos aquí. Es deseable tener disponibilidad de un
método mediante el cual el suministro de oxígeno a un tejido u
órgano, tal como la piel, pueda ser mejorado. De ahí un objetivo de
la invención es un método para mejorar el suministro de oxígeno a
tejidos y órganos tales como la piel. Un aspecto adicional de la
invención son composiciones útiles para alcanzar este objetivo.
Otro aspecto aún de la invención es el tratamiento de condiciones
donde se requiera una oxigenación potenciada a través de los
métodos y composiciones de la invención.
Cómo estos aspectos de la invención son
cubiertos se verá a partir de la revelación que sigue.
La Figura 1 muestra la piel, en sección
transversal, en combinación con una ilustración del sistema de
suministro de la invención.
La Figura 2 representa datos obtenidos de
acuerdo a la invención a través del uso de un monitor transcutáneo
de oxígeno.
La Figura 3 muestra resultados de un experimento
adicional usando el monitor transcutáneo de oxígeno.
La Figura 4 muestra un experimento que muestra
que los ésteres de la niacina son convertidos a niacina con el fin
de mejorar la oxigenación de la célula.
La invención descrita aquí involucra varias
formulaciones diseñadas para potenciar el suministro de oxígeno a
tejidos y órganos tales como la piel. Las composiciones son
formuladas de tal manera que rápidamente sufran una partición hacia
una capa, tal como la stratum corneum de la piel, a una
velocidad que permita un suministro sostenido de un agente o
agentes activos a, por ej., la epidermis, de una manera prolongada y
a una concentración que provoque dilatación capilar. Como resultado
de la dilatación capilar, el flujo sanguíneo aumenta, creando así
tensión de oxígeno en la dermis la cual a su vez soporta tanto al
metabolismo de energía en los fibroblastos epidérmicos como a los
queratinocitos epidérmicos cuando se involucra la piel, y a otros
tipos paralelos de célula cuando otros tejidos y/o órganos están
involucrados.
La naturaleza altamente lipofílica del
stratum corneum dicta que el agente potenciador de oxígeno
tiene que ser lo suficientemente lipofílico para que sufra una
partición efectiva en el stratum corneum desde el elemento
donante, el cual puede ser, por ej., una crema o loción para la
piel. Esto requiere la preparación de un agente lipofílico
inconfundible, tal como los descritos en más detalle anteriormente.
La difusión desde el stratum corneum a la epidermis también
requiere que el agente sea lo suficientemente lipofílico para sufrir
partición rápida desde la crema o loción al stratum corneum.
Los ésteres de niacina se usan como ejemplo aquí. Los derivados
lipofílicos de los ésteres de la niacina pueden ser preparados, y
estos convertidos en ésteres activos de la niacina luego de la
difusión desde el stratum corneum a la epidermis; sin
embargo se puede usar otros materiales. La lipofilicidad del
agente debe permitir que se le pueda formular en, por ej., crema o
loción para la piel y el enlace éster debe ser muy estable en éstas
formulaciones a, por ej., la hidrólisis química bajo condiciones
acuosas.
Los experimentos que siguen a continuación
ilustran la invención en mayor detalle, pero no deben ser
interpretados como limitantes de la invención en ninguna
manera.
Se sintetizaron ésteres ácidos del ácido
nicotínico de acuerdo al Serial No. 09/452,617, solicitado en
diciembre 1, 1999. Brevemente, se combinó cloruro de nicotinoilo
con trietilamina (TEA), dimetil aminopiridina (DAMP) y varios
alcoholes alquílicos bajo atmósfera de nitrógeno. Los ésteres
resultantes de ésta síntesis fueron preparados usando una columna
cromatográfica de sílica gel y fueron convertidas en sales HCl para
purificación adicional usando métodos estándar. La pureza fue
confirmada con cromatografía en capa fina y
^{1}H-RMN.
Los valores P_{oct/w} para éstos compuestos
fueron determinados de acuerdo a Harnisch, et al., J.
Chromatog. 282: 315-332 (1983). Esta referencia
también describe la determinación de los valores "log P"
descritos abajo.
Este ejemplo detalla el primero de dos conjuntos
de experimentos diseñados para determinar el efecto vasodilatador
de los ésteres alquilniacina. Las formulaciones fueron preparadas
combinando los ésteres alquílicos referidos anteriormente en una
loción para la piel a concentraciones de 0,1% y 1,0%. Las lociones
fueron aplicadas en forma tópica a la piel de humanos voluntarios
sobre la superficie anterior de uno de los antebrazos. Se observó
visualmente la vasodilatación, por ej., mirando la coloración
desarrollada en el sitio de aplicación o su falta. Se midieron
tanto el comienzo como la duración de la vasodilatación.
Los resultados para los ésteres probados son
ilustrados en la tabla 1, más adelante. Esta tabla incluye la
lipofilicidad de los compuestos probados, en valores de log P, según
Harnisch, et al., supra, así como los resultados de
la observación visual.
Se verá que ésteres alquílicos de cadena corta,
por ej., aquellos con 8 átomos de carbono en la cadena alquílica,
causan vasodilatación tan baja como el 0,1%, mientras que esteres
alquilo C9 y C10 causan vasodilatación en formulaciones al 1,0%.
Los ésteres de cadena más larga, por ej., aquellos de C12 o
superior, no provocan vasodilatación a ninguna concentración.
El inicio y duración de la vasodilatación fueron
determinados nuevamente por evaluación visual, para ésteres alquilo
C2, C6 y C8. Los resultados se tabulan en la tabla 2. Nótese que el
valor de log P provisto para los compuestos C9 y C11 se derivan de
un gráfico determinado experimentalmente para otros compuestos. El
compuesto C8 provee el efecto más prolongado. Así, se prefieren los
ésteres de niacina con valores de log P de menos de 6,0. Más
preferidos son los ésteres con valores de log P en un rango desde
aproximadamente 4,5 hasta aproximadamente 5,5.
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Los experimentos reportados en la tabla 1
revelan compuestos que proveen vasodilatación prolongada luego de
su aplicación tópica; sin embargo no indican si el efecto de
vasodilatación está acompañado o no por una liberación aumentada de
oxígeno al tejido cutáneo. Para examinar este aspecto, se determinó
directamente el contenido de oxígeno en piel para el cual octil
éster discutido anteriormente, utilizando un monitor transcutáneo de
oxígeno. La formulación al 1% del octil éster se aplicó a la piel
durante 30 minutos. Luego de este período de media hora la piel fue
limpiada con jabón y agua, se frotó con un paño con alcohol y se
colocó una gota de agua desionizada en la superficie del sensor
antes de pegar este a la superficie anterior de los antebrazos de
los voluntarios. Los valores transcutáneos fueron registrados
constantemente y almacenados en el instrumento. El monitor mide el
contenido relativo de oxígeno porque la temperatura a la cual opera
el monitor impacta la permeabilidad de oxígeno en el stratum
corneum. Ver, por ej., Martin, Resp. Care 35:
577-589 (1990). El sensor fue calibrado a
intervalos de 4 horas o cada vez que variaba la temperatura del
sensor.
Los resultados de un grupo de experimentos se
presentan en la figura 2. El monitor fue operado a una temperatura
de 40ºC. Se dan valores tanto para un control como para la
formulación descrita aquí.
El primer valor alto es representativo de la
tensión de oxígeno del aire en la sonda del monitor al momento de
la aplicación, luego cae rápidamente a un valor muy bajo que
demuestra el bajo contenido de oxígeno en la piel. Esto es seguido
por un incremento y una meseta atribuida al efecto de la simple
operación del monitor a 40ºC. Los resultados mostrados señalan
entonces un incremento sostenido en el oxígeno de la piel como
resultado de la aplicación del éster de niacina. La comparación de
los resultados para el control y el compuesto de prueba muestran un
claro incremento en la cantidad de oxígeno liberado a los
capilares.
En un experimento de seguimiento se operó el
monitor a 38ºC y se midieron ambos, el contenido de O_{2} y de
CO_{2} con un monitor transcutáneo combinado de oxígeno y
CO_{2}. La figura 3 representa estos resultados. El control es
representado por la línea punteada. Los resultados muestran un
incremento prolongado en el contenido de oxígeno en la piel y una
disminución en el contenido de CO_{2} como resultado de la
aplicación del éster de niacina. Este último resultado indica que
la aplicación tópica también mejora la remoción de metabolitos.
Mientras los resultados de medición de oxígeno y CO_{2} en piel
son consistentes con la vasodilatación observada reportada en la
Tabla 1, la sola observación de la vasodilatación no indica
necesariamente un aumento o disminución de oxígeno en el tejido de
la piel; sin embargo, los resultados revelados en las figuras 2 y 3
demuestran que la aplicación de ésteres de niacina afecta tanto el
incremento de flujo sanguíneo en la piel como la liberación
aumentada de oxígeno hacia la piel.
Trabajo previo por parte de Sugibayashi et
al., J. Controlled Release 62: 201-208 (1999) ha
mostrado que, con respecto a la piel, hay poco o ninguna actividad
de la esterasa en el estratum corneum, la epidermis tiene la
mayor actividad y la dermis una actividad reducida con relación a la
de la epidermis. De ésta manera se realizaron experimentos para
determinar si los ésteres requieren conversión a otras moléculas con
el fin de provocar la oxigenación. Un experimento que demostró que
los ésteres de niacina requieren conversión a niacina para lograr
la oxigenación de la piel se ilustra en la figura 4. Se efectuaron
experimentos paralelos usando loción de éster de octíl niacina al
0,1%, y una loción con un contenido de éster de octil niacina de
0,1% y 0,1% de benzoato de butilo. El benzoato de butilo tiene un
valor de log P de 3,5 comparado con el de 4,8 para el octíl éster,
lo que sugiere una partición más rápida en la epidermis. La
presencia del éster inactivo, por ej., benzoato de butilo, bloquea
el incremento en el contenido de oxígeno demostrando que la
conversión del éster de niacina es requerida. Esto también muestra
que los co-ésteres pueden ser usados para modular el efecto de la
oxigenación.
El contenido de oxígeno fue medido en la misma
manera ya descrita anteriormente o usando otras técnicas conocidas
en el arte.
Los siguientes ejemplos describen la invención,
los cuales tienen que ver con métodos y composiciones para
incrementar el suministro de oxígeno a las células. Brevemente;
éstos requieren del uso de un derivado de un compuesto
vasodilatador donde el derivado tenga una estructura tal que se
logre una permeación mejorada del compuesto vasodilatador. En el
caso de la niacina se prefieren los ésteres. Cualquier éster que sea
sustrato para una esterasa nativa puede ser usado y es parte de la
invención. Especialmente preferido es el octíl éster de niacina.
Especialmente preferidos son los ésteres que presentan valores de
log P, como se describió anteriormente, menores a cerca de 6,0, más
preferiblemente desde cerca de 4,5 hasta cerca de 5,5.
También parte de la invención es el uso de
análogos esterificados de alcohol de los ácidos nicotínicos donde
el grupo éster contenga entre 8 y 10, preferiblemente 8 átomos de
carbono. Tales moléculas también funcionan como lo hacen los
ésteres de niacina. Los análogos alcohólicos de la niacina causan
vasodilatación y los derivados ésteres actúan en la misma forma que
los ésteres descritos anteriormente.
"Derivado" se usa aquí para referirse a
cualquier modificación química de la base, compuesto vasodilatador,
que da como resultado una molécula con las cualidades de permeación
descritas anteriormente, por ej., un valor de log P por debajo de
unos 6,0. Los ésteres de compuestos tales como ácidos y alcoholes
son ejemplos de tales moléculas, pero no son los únicos dichos
compuestos.
El ingrediente activo puede ser aplicado en
cualquiera de las formulaciones tópicas estándar, bien conocidas en
el arte, tales como cremas, lociones, ungüentos, bálsamos,
aplicadores roll-on, champús, lavados, supositorios,
etc. La cantidad de la composición activa en la formulación
variará. Preferiblemente, sin embargo, la concentración variará
desde cerca al 0,05% hasta cerca del 5,0% en peso. Más
preferiblemente la formulación es una donde la concentración de
éster varía entre aproximadamente 0,1% en peso hasta aproximadamente
1,0% en peso.
Estas formulaciones son útiles en el tratamiento
de condiciones donde se desea una oxigenación potenciada o
aumentada del tejido. Tales condiciones son bien conocidas al
artesano experimentado.
Una oxigenación mejorada, como se discutió
anteriormente, mejora otros procesos dentro del órgano. Así, una
característica adicional de la invención es el uso de las
formulaciones, descritas anteriormente, en combinación con
materiales tales como nutrientes, micronutrientes, agentes
farmacéuticos y otros materiales donde el suministro potenciado de
oxígeno mejorará la eficacia de los materiales adicionales. De
interés particular son los compuestos y formulaciones, tales como
ésteres del ácido nicotínico que tienen valores de log P en el rango
descrito anteriormente. El arte es familiar con el cómo determinar
los valores de log P como se mostró a través de la cita de, por
ej., Harnisch et al., arriba sin necesidad de ser reiterado
aquí. Similarmente, se ilustra una metodología aquí que muestra al
artesano experimentado como determinar si un compuesto en
particular, tal como un éster del ácido nicotínico, aumenta y/o
disminuye la oxigenación. Los ésteres alquílicos del ácido
nicotínico han sido descritos aquí; sin embargo, otros materiales,
incluyendo otros ésteres del ácido nicotínico, pueden igualmente
ser utilizados hasta tanto satisfagan los criterios aducidos
aquí.
Otros aspectos de la invención serán claros al
artesano experimentado y no necesitan ser referidos aquí.
Los términos y expresiones que han sido
empleados se usan como términos descriptivos y no de limitación, y
no hay intención en el uso de tales términos y expresiones de
excluir cualquier equivalente de las características mostradas y
descritas o porciones de ellas, siendo reconocido que varias
modificaciones son posibles dentro del objetivo de la
invención.
Claims (11)
1. El uso de un alquil éster del ácido
nicotínico para la fabricación de una composición para potenciar el
suministro de oxígeno a un tejido, donde el grupo alquilo de dicho
alquil éster del ácido nicotínico consiste de 8 a 10 átomos de
carbono, donde dicha composición contiene desde aproximadamente 0,5%
hasta aproximadamente 5,0% en peso del alquil éster del ácido
nicotínico, en una cantidad suficiente para potenciar el suministro
de oxígeno a dicho tejido.
2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1,
donde dicha composición se aplica en forma tópica.
3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 para
potenciar el suministro de oxígeno al tejido de la piel.
4. El uso de acuerdo a la reivindicación 1,
donde dicho alquil éster del ácido nicotínico es el octil éster del
ácido nicotínico.
5. El uso de acuerdo a la reivindicación 1,
donde dicha composición contiene desde aproximadamente 0,1% hasta
aproximadamente 1% en peso de alquil éster del ácido nicotínico.
6. El uso de acuerdo a la reivindicación 1,
donde dicha composición es una crema, una loción, un ungüento, un
bálsamo, una barra de bola, un lavado o un supositorio.
7. El uso de acuerdo a la reivindicación 1,
donde dicha composición incluye adicionalmente benzoato de butilo
en una cantidad suficiente para modular la oxigenación mediante la
inhibición de la conversión de dicho alquil éster del ácido
nicotínico a ácido nicotínico.
8. El uso de acuerdo a la reivindicación 1,
donde dicho grupo alquilo del alquil éster del ácido nicotínico
consiste de 8 átomos de carbono.
9. El uso de acuerdo a la reivindicación 1,
donde dicho grupo alquilo del alquil éster del ácido nicotínico
consiste de 9 átomos de carbono.
10. El uso de acuerdo a la reivindicación 1,
donde dicho grupo alquilo del alquil éster del ácido nicotínico
consiste de 10 átomos de carbono.
11. El uso de acuerdo a la reivindicación 1,
donde dicha composición potencia el suministro de oxígeno durante
al menos 4 horas.
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