ES2275076T3 - Composicion parasiticida de larga duracion que contiene un compuesto de salicilanilida, una especie polimerica y al menos otro compuesto an tiparasitos. - Google Patents

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Abstract

una composición antiparasitaria que contiene una cantidad efectiva de un compuesto antiparasitario del tipo salicilanilida junto con una cantidad suficiente de una especie polimérica seleccionada del grupo consistente en poli(vinilpirrolidonas) (PVP) y copolímeros en bloque poli(oxipropileno)/poli(oxietileno), en una cantidad que se encuentra en el intervalo de 1% a 35%, que es efectiva para proporcionar niveles en plasma sanguíneo de dicho compuesto mayores que aproximadamente 20 ppm durante el periodo de tratamiento, y una cantidad efectiva de al menos otro compuesto antiparasitario seleccionado del grupo consistente en avermectinas y milbemicinas, en un disolvente fisiológicamente aceptable.

Description

Composición parasiticida de larga duración que contiene un compuesto de salicilanilida, una especie polimérica y al menos otro compuesto antiparásitos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones parasiticidas, especialmente a productos de combinación para uso veterinario, basadas en, por ejemplo, una avermectina o una milbemicina junto con otro agente parasiticida. Tales productos de combinación se muestran eficaces frente a un espectro de parásitos más amplio que el observado con el uso de un único agente parasiticida en solitario.
Antecedentes de la invención
Los animales de sangre caliente son susceptibles al ataque de parásitos, de manera que el hombre ha procurado durante mucho tiempo combatir tales parásitos que afectan a los animales domésticos de compañía, al ganado y a los animales exóticos, para aliviar su padecimiento y para provecho comercial. La manera en que un parásito ataca y la identificación de una fase sensible en el ciclo de vida del parásito pueden influenciar grandemente la elección del agente de combate contra el mismo. Así, tratamientos percutáneos en los que se usan preparaciones que se aplican por vía tópica, tales como lociones, tinturas, cremas, geles, polvos, fluidos "para ser derramados sobre" y preparaciones para baños de inmersión son comúnmente adecuados para combatir ectoparásitos, si bien combatir endoparásitos requiere una selección cuidadosa del método de administración y del sistema de liberación. Líquidos para administración oral, pastas, píldoras gruesas, comprimidos y gránulos para incorporación en mezclas de alimentos son métodos conocidos susceptibles de ser usados por el hombre del campo para tratar a sus animales, pero otros métodos con los que se pretende evitar el uso de la vía gastrointestinal se administran típicamente por profesionales cualificados. Estos otros métodos incluyen el uso de aerosoles y composiciones parenterales de fármacos, que se preparan selectivamente como formulaciones en forma de solución, suspensión o polvo micronizado destinadas a uso en inyección subcutánea, intracutánea e intramuscular, según el régimen de liberación pretendido. Estos últimos métodos requieren un cuidado especial en la formulación para evitar 
\hbox{irritación en el local de la inyección o posibles
reacciones adversas alérgicas o pirogénicas.}
Las formulaciones inyectables se preparan típicamente mediante el uso de vehículos acuosos o no acuosos ("disolventes"). Esta última clase puede comprender alcoholes, glicoles, ésteres, una gama limitada de disolventes orgánicos aromáticos y aceites y extractos vegetales o formas modificadas de los mismos, todos ellos fisiológicamente tolerables. En los vehículos seleccionados, el experto debe considerar cierto número de factores, entre los que se incluyen solubilidad del ingrediente(s) activo(s) previsto(s), afinidad del fármaco con ciertos vehículos, si dicha afinidad afectará a cualquier adyuvante esencial, pH, estabilidad con respecto al tiempo, viscosidad y, evidentemente, el riesgo de cualquier efecto tóxico en el animal a ser tratado. Por tanto, la formulación de un parasiticida es una tarea compleja.
Los parasiticidas tradicionales incluyen agentes químicos, tales como benzoimidazoles y carbamatos, y extractos de plantas, tales como piretroides, que tienden a usarse para combatir ectoparásitos, tales como garrapatas y ácaros.
Las avermectinas son agentes antiparasitarios muy potentes, que son útiles contra un amplio espectro de endoparásitos y ectoparásitos en mamíferos, teniendo también usos agrícolas contra varios parásitos encontrados en y sobre cultivos y suelo. Los compuestos a base de avermectina se aíslan de caldos de fermentación del microorganismo del suelo Streptomyces avermitilis. Estos compuestos se describen en la patente EE.UU. 4.310.519. Además, se han preparado derivados de estos compuestos a base de avermectina mediante una variedad de procedimientos químicos.
Algunos de los grupos de compuestos del tipo avermectina contienen un doble enlace en la posición 22,23 y otros contienen un disacárido en la posición 13 que consiste en un grupo \alpha-L-oleandrosil-\alpha-L-oleandrosilo. Una o ambas unidades de sacárido se pueden eliminar para formar un monosacárido o una aglicona (en los casos en que se eliminan ambos sacáridos), como se describe en la patente de EE.UU. 4.206.205. Los derivados de aglicona poseen un grupo hidroxi en la posición 13 que puede eliminarse para formar el compuesto 13-desoxi, como se describe en las patentes de EE.UU. 4.171.314 y 4.173.571. La acilación de grupos hidroxi en los compuestos avermectina y derivados se puede llevar a cabo como se describe en la patente de EE.UU. 4.201.861.
Las series de compuestos del tipo milbemicina, descritas en la patente de EE.UU. 3.950.360, son estructuralmente similares a la familia de las avermectinas en el sentido de que contienen un anillo macrocíclico de 16 miembros. Sin embargo, no contienen las subunidades disacárido y existen diferencias en los grupos sustituyentes.
La ivermectina, descrita en la patente de EE.UU. 4.199.569, se prepara por reducción selectiva del doble enlace de la posición 22,23 de los compuestos avermectina. La ivermectina es una mezcla de 22,23-dihidro Avermectina B1a y B1b en proporción de al menos 80:20.
La ivermectina es un componente activo especialmente preferido en composiciones de pesticidas, existiendo una extensa literatura sobre su actividad, que demuestra su eficacia contra parásitos internos y externos y su capacidad para interferir en el ciclo de vida de ciertos parásitos. En el Merck Index (1996) se citan varias referencias, entre las que se incluyen J.C. Chabala et al., J. Med. Chem. 23, 1134 (1980); J.R. Egerton et al., Brit. Vet. J. 136, 88 (1980); y, W.C. Campbell et al., Science 221, 823-828 (1983), por mencionar algunas de ellas.
La formulación de la ivermectina con propósitos de expedirse en una variedad de presentaciones, por ejemplo, como líquido para administración oral, fluido para ser derramado sobre, formulaciones parenterales, gránulos para añadir a los alimentos y pastas para jeringas, ha resultado un fuerte desafío, habiéndose publicado numerosas patentes sobre su uso. La ivermectina posee carácter lipofílico, si bien en sistemas acuosos se puede solvatar, habiéndose descrito en varias patentes sistemas de disolventes especiales para uso en su formulación. Así, se pueden dar como referencia, por ejemplo, al menos los documentos EP 0.045.655 y EP 0.146.414.
Aunque la ivermectina es sorprendentemente efectiva y ha disfrutado de un largo periodo de éxito comercial, se mantiene todavía un profundo interés en sacar provecho de la ivermectina contra una gama más amplia de parásitos y en superar la tolerancia por parte de algunos parásitos, que requieren cantidades más elevadas de ivermectina a ser administrada. Teniendo en cuenta el hecho de que un volumen significativo del uso de ivermectina se emplea en proteger y tratar animales destinados a consumo humano, existen restricciones sobre la cantidad residual de ivermectina localizada en las reses sacrificadas de tales animales. Por tanto, altas cargas de ivermectina, incluso siendo técnicamente viables, no son necesariamente la solución óptima de un sistema de administración.
Las formulaciones de combinaciones son también deseables teniendo en cuenta la tolerancia o resistencia adquirida por parte de las plagas al uso prolongado de otros agentes parasiticidas más tradicionales. Este fenómeno se encuentra bien documentado, por ejemplo, en relación con composiciones contra lombrices. Se han observado los efectos sinérgicos o efectos complementarios de agentes parasiticidas combinados como una vía para combatir el problema de la susodicha tolerancia. En el documento WO 94/28887 se discuten composiciones antihelmínticas sinérgicas focalizadas en mono- y bisfenoles sustituidos, salicilanilidas, benceno sulfonamidas, benzoimidazoles halogenados, benzoimidazoles y benzoimidazol carbamatos.
En el documento WO 95/16447 se describe una suspensión de una salicilanilida (rafoxanida) y un benzoimidazol (fenbendazol) para administración oral a animales que padecen infestación por helmintos. En el documento WO 02/09764 se describe un producto de combinación que incluye un ingrediente activo hidrofílico y un ingrediente activo lipofílico y que se estabiliza mediante la inclusión de mono- y diglicéridos.
Las salicilanilidas tienden a ser efectivas contra ataques por hongos, pero el derivado químicamente modificado llamado closantel es un agente efectivo contra lombrices. El closantel está descrito en la patente de EE.UU. 4.005.218 y también en la literatura, por ejemplo, en J. Guerrero et al., J Parasitol. 68, 616 (1983); H. Van den Bossche et al., Arch. Int. Physiol. Biochim. 87, 851 (1979); y, H.J. Kane et al., Mol. Biochem. Parasitol. 1, 347 (1980).
La oportunidad de combinar el uso de avermectinas con otros agentes parasiticidas ya se ha investigado. Así, se ha encontrado que en el documento WO 00/61068 se han propuesto formulaciones fluidas para ser derramadas absorbibles por la piel que contienen triclabendazol y que contienen opcionalmente una avermectina, tetramisol o levamisol. En el documento WO 95/05812 se ha propuesto una formulación inyectable que contiene closantel junto con una avermectina o milbemicina. En el documento WO 01/60380 se discuten formulaciones de fluidos para ser derramados y de tipo inyectable que comprenden el uso de un disolvente pirrolidona y de un disolvente intermedio, tal como xileno, incluyendo opcionalmente un agente de solubilidad adicional, tal como ésteres de ácidos caprílicos y propilenglicol o aceite de cacahuete. Este sistema especial de disolventes es necesario para superar las dificultades de formular juntos agentes parasiticidas que difieren en su naturaleza, tales como closantel e ivermectina.
Los derivados de salicilanilida, tales como el closantel, proporcionan un control útil sobre una gama de parásitos, siendo especialmente útiles contra fasciola hepática. El grupo de avermectinas de los compuestos antiparasitarios, de los que la ivermectina es el ejemplo más conocido, proporciona protección complementaria contra otros muchos parásitos, tales como lombrices intestinales. Por tanto, existen ventajas a ser obtenidas si se puede proporcionar una combinación de estos fármacos en una forma que puede ser convenientemente administrada al ganado y que proporciona un control efectivo de la infección parasitaria.
Para ivermectina y closantel, la dosis establecida para inyección del ganado es del orden de 200 \mug/kg (ivermectina) y 2,5 mg/kg (closantel). Proporcionar una formulación acuosa satisfactoria es problemático, debido a que el pH óptimo es diferente para cada fármaco. Para disolverse satisfactoriamente, un sistema ácido proporciona el pH óptimo para la ivermectina, mientras que el closantel requiere un medio alcalino.
Consecuentemente, se investigaron formulaciones no acuosas o esencialmente no acuosas. La ivermectina se puede preparar en sistemas no acuosos o de bajo contenido en agua que son adecuados para inyección. Se han usado en varias formulaciones, solos o combinados, glicerol formal, propilenglicol, poli(etilenglicol), pirrolidona y disolventes relacionados. En la publicación de patente WO 95/05812 se describen disoluciones de closantel e ivermectina para inyección en las que se usan algunos de los disolventes establecidos como adecuados para ivermectina (glicerol formal, poli(etilenglicol), propilenglicol y agua). Sin embargo, la efectividad de las formulaciones descritas en esa solicitud de patente, en términos de biodisponibilidad de los agentes parasiticidas activos, no fue divulgada.
Los resultados de nuestra investigación sobre la eficacia de tales formulaciones se recogen en la Tabla 1, que se presenta más adelante.
Con objeto de evaluar formulaciones del tipo descrito en la referencia WO 95/05812, se llevó a cabo, según las prácticas establecidas por la industria, la administración de un producto de combinación ivermectina/closantel como el descrito en dicho documento, en una dosificación correspondiente a 2,5 mg/kg de closantel. Sin embargo, el producto fracasó a la hora de producir niveles de closantel en plasma sanguíneo mayores que 20 ppm (Ejemplos 1 y 2 de la Tabla 1 que se presenta más adelante). Según las experiencias típicas, se esperaba que una cantidad mayor de closantel tuviera un efecto favorable sobre los niveles en plasma sanguíneo. Se consiguió fácilmente aumentar la concentración de closantel en tales formulaciones, hecho que permitió una dosificación mayor de closantel en el producto de combinación. A pesar de estos intentos con mayores dosificaciones, la administración de closantel en dosis de 5 mg/kg no aumentó los niveles en plasma sanguíneo, e incluso a los niveles de dosificación excepcionalmente altos de 7,5 mg/kg los niveles en plasma sanguíneo sólo aumentaron hasta 31 ppm (Ejemplos 3 y 4 de la Tabla 1). Por tanto, las formulaciones propuestas disponibles siguiendo los procedimientos de la referencia WO 95/05812 no lograron, sorprendentemente, proporcionar la solución esperada del problema de obtener un producto de combinación satisfactorio.
Objetivos de la invención
Consecuentemente, un objetivo de la presente invención es proporcionar preparaciones farmacéuticas veterinarias mejoradas. En particular, es objetivo de la invención proporcionar una composición que posee actividad contra una amplia gama de endo- y ectoparásitos, fascidas incluidos. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar preparaciones que son adecuadas para administración mediante inyección. Todavía, es un objetivo adicional de la invención proporcionar un producto farmacéutico veterinario en el que se combinan ivermectina y closantel en una formulación efectiva, que permite una biodisponibilidad aumentada de closantel con respecto a los niveles observados en la técnica precedente.
Compendio de la invención
Sorprendentemente, se ha descubierto que la inclusión de una cantidad significativa de un grupo de polímeros, especialmente poli(vinilpirrolidona) (PVP), ejerce un efecto drástico sobre la biodisponibilidad de las salicilanilidas, tales como el closantel, en las formulaciones de parasiticidas. El lutrol (un copolímero en bloque poli(oxipropileno)/poli(oxietileno) conocido como agente tensioactivo polimérico) también presentó ciertos beneficios a este respecto, aunque no tan demostrablemente efectivos como los de la PVP.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición antiparasitaria que contiene una cantidad efectiva de un compuesto antiparasitario del tipo salicilanilida junto con una cantidad suficiente de una especie polimérica seleccionada del grupo consistente en poli(vinilpirrolidonas) (PVP) y copolímeros en bloque poli(oxipropileno)/poli(oxietileno), en una cantidad que se encuentra en el intervalo de 1% a 35%, que es efectiva para proporcionar niveles en plasma sanguíneo de dicho compuesto mayores que aproximadamente 20 ppm durante el periodo de tratamiento, y una cantidad efectiva de al menos otro compuesto antiparasitario seleccionado del grupo consistente en avermectinas y milbemicinas, en un disolvente fisiológicamente aceptable.
Preferiblemente, el compuesto antiparasitario del tipo salicilanilida es closantel.
El otro compuesto antiparasitario es preferiblemente ivermectina, presente en una cantidad que se encuentra en el intervalo de 0,1% a 10% (p/v).
La poli(vinilpirrolidona) (PVP) es especialmente preferida como especie polimérica, pudiendo estar presente en una cantidad de al menos 11%.
La poli(vinilpirrolidona) se encuentra disponible para uso farmacéutico en forma de polvo de varios pesos moleculares (M_{W} de aproximadamente 10.000 a 55.000 y superior: Aldrich Catalogue 2000-2001) y se usa generalmente como agente de dispersión y suspensión (Merck Index). Así, es sorprendente que la poli(vinilpirrolidona) ofrece el efecto benéfico observado por dos razones. En primer lugar, su uso normal se encuentra en la preparación de la formulación, si bien en este caso es innecesario debido a que los ingredientes activos se incorporan fácilmente al sistema disolvente sin tal ayuda. Es más, nuestras conclusiones a este respecto corroboran las conclusiones de la solicitud de patente anterior (Phoenix - W 01/60380) en términos de preparación de una formulación estable. En segundo lugar, un experto en esta técnica puede prever que las macromoléculas pueden tener un efecto adverso sobre la biodisponibilidad cuando se encuentran presentes en una preparación, debido a la interacción entre la macromolécula y el componente del fármaco, que lleva a una biodisponibilidad perjudicada llamada "de unión con el fármaco" ("drug binding").
Por tanto, en base al presente estado de la técnica, previo al presente trabajo, no se podía predecir hasta ahora que la PVP ejerce un efecto benéfico con respecto a la inhibición de la depleción de las cantidades efectivas de closantel en sangre después de administrada la dosis. Así, se ha descubierto, sorprendentemente, que la PVP es efectiva en la fabricación de una composición parasiticida que comprende closantel y que posee una eficacia de largo alcance, de manera que la cantidad de PVP usada permite modular el periodo de eficacia deseado en la formulación para proporcionar un periodo controlable de tratamiento efectivo, al mismo tiempo que permite también, si es necesario, el sacrificio para consumo humano de los animales tratados, respetando el periodo de cuarentena legalmente prescrito.
Un sistema disolvente adecuado comprende glicerol formal (GF) o una mezcla de propilenglicol (PG) y GF o bien, una mezcla de un poli(etilenglicol) (PEG) y GF. Se encuentra comercialmente disponible una gama de disolventes PEG en función del peso molecular, pudiendo escogerse cualquiera de ellos u otros que todavía pueden quedar disponibles, dado que los PEG proporcionan la conveniencia de presentarse o dispensarse en forma líquida durante la preparación de la formulación. Típicamente, Los PEG 200 a 1500 son fáciles de encontrar, originarios de fuentes comerciales, pudiendo así usarse para los propósitos de este documento, si bien, los PEG 200 a 600 se emplean útilmente en esta invención. Un sistema disolvente preferido consiste en PEG 200 con GF.
Así, según la invención, es actualmente posible obtener en una única formulación inyectable una avermectina, preferiblemente ivermectina, y una salicilanilida, preferiblemente closantel, que es efectiva para liberar closantel cuando se administra a un animal, de manera que se consigue fácilmente una concentración efectiva de closantel en plasma.
Las concentraciones potenciales de los agentes parasiticidas preferidos útiles en tales formulaciones son:
Ivermectina - de 0,1% a 10% p/v, preferiblemente 1% a 5% p/v;
Closantel - de 1% a 30% p/v, preferiblemente 1% a 15% p/v.
La cantidad de especie polimérica, especialmente poli(vinilpirrolidona), requerida para ser efectiva depende de la actividad deseada de la mezcla de salicilanilida, si bien se requiere típicamente al menos 11% de PVP para permitir alcanzar las cantidades efectivas deseadas más elevadas de, por ejemplo, closantel, demostrándose buenos resultados con concentraciones de 15% o mayores. Con respecto a la proporción relativa de componente polimérico a closantel, se ha demostrado que se consigue una buena biodisponibilidad de closantel cuando se establece en la formulación una proporción mayor que 1,44:1.
Modos de llevar a cabo la invención Ejemplos de Formulaciones - Sistemas Disolventes
A: En la preparación de una solución parenteral de ivermectina al 0,5% p/v, la composición fue la siguiente:
Ivermectina 0,5% p/v
Closantel (como sal de Na) 12,5% p/v
PVP (K12) 18,0% p/v
Glicerol Formal q.s. hasta 100% v/v
B: En la preparación de una solución parenteral de ivermectina al 0,5% p/v, la composición fue la siguiente:
Ivermectina 0,5% p/v
Closantel (como sal de Na) 12,5% p/v
PVP (K12) 18,0% p/v
Propilenglicol 40% p/v
Glicerol Formal q.s. hasta 100% v/v
C: En la preparación de una solución parenteral de ivermectina al 0,5% p/v, la composición fue la siguiente:
Ivermectina 0,5% p/v
Closantel (como sal de Na) 12,5% p/v
PVP (K12) 18,0% p/v
Poli(etilenglicol) 200 40% p/v
Glicerol Formal q.s. hasta 100% v/v
Método general de formulación
Estas formulaciones se prepararon siguiendo la práctica usual en la industria. Así, inicialmente se disuelve la PVP en PEG 200 y la mitad del volumen de glicerol formal. A continuación, se introduce el closantel, con agitación si es necesario. Finalmente, se añade la ivermectina y se disuelve, añadiéndose el resto del disolvente hasta el volumen final deseado. La disolución se esteriliza mediante filtración a través de membrana y se envasa de manera aséptica.
Resultados de los ensayos
Los Ejemplos efectuados 1 a 7 describen los ensayos de las propuestas de la técnica precedente en comparación con las formulaciones según la invención.
Ejemplo de Ensayo 1
2,5 mg/kg de closantel en una formulación de ivermectina al 0,5% en glicerol formal.
Ejemplo de Ensayo 2
2,5 mg/kg de closantel en una formulación de ivermectina al 0,5% en glicerol formal y poli(etilenglicol) 200.
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Ejemplo de Ensayo 3
5 mg/kg de closantel en una formulación de ivermectina al 0,5% en glicerol formal con poli(etilenglicol) 200.
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Ejemplo de Ensayo 4
7,5 mg/kg de closantel en una formulación de ivermectina al 0,5% en glicerol formal con poli(etilenglicol) 200.
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Ejemplo de Ensayo 5
5 mg/kg de closantel en una formulación de ivermectina al 0,5% en glicerol formal y que contiene PVP.
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Ejemplo de Ensayo 6
5 mg/kg de closantel en una formulación de ivermectina al 0,5% en glicerol formal con propilenglicol y que contiene PVP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo 7
5 mg/kg de closantel en una formulación de ivermectina al 0,5% en glicerol formal con poli(etilenglicol) 200 y que contiene PVP.
Se presentan a continuación, en la Tabla 1, los resultados de biodisponibilidad con respecto al closantel.
TABLA 1
Ejemplo Sistema Contenido en Contenido en Contenido en Dosis de Nivel en
Disolvente Ivermectina Closantel PVP Closantel Plasma Máximo
(% p/v) (% p/v) (% p/v) (mg/kg) de Closantel (ppm)
1 GF 0,5 6,25 - 2,5 14,8
2 PEG/GF 0,5 6,25 - 2,5 19,3
3 PEG/GF 0,5 25 - 5 18,6
4 PEG/GF 0,5 18,75 - 7,5 31,3
5 GF 0,5 12,5 18 5 52,8
6 PG/GF 0,5 12,5 18 5 48,3
7 PEG/GF 0,5 12,5 18 5 57,8
GF = Glicerol Formal
PEG = Poli(etilenglicol)
PG = Propilenglicol
En las formulaciones en las que se usan dos disolventes, el primer disolvente mencionado se añade hasta 40%. El segundo se añade hasta completar el volumen requerido.
Aplicabilidad industrial
En vista de las ventajas y propiedades anteriormente mencionadas de las composiciones descritas en este documento, la invención se aplicará con utilidad en el campo de la medicina veterinaria, en particular en el combate a endoparásitos y ectoparásitos que afectan típicamente al ganado, tal como ganado bovino, equino, ovino y caprino.

Claims (8)

1. Una composición antiparasitaria que contiene una cantidad efectiva de un compuesto antiparasitario del tipo salicilanilida junto con una cantidad suficiente de una especie polimérica seleccionada del grupo consistente en poli(vinilpirrolidonas) (PVP) y copolímeros en bloque poli(oxipropileno)/poli(oxietileno), en una cantidad que se encuentra en el intervalo de 1% a 35%, que es efectiva para proporcionar niveles en plasma sanguíneo de dicho compuesto mayores que aproximadamente 20 ppm durante el periodo de tratamiento, y una cantidad efectiva de al menos otro compuesto antiparasitario seleccionado del grupo consistente en avermectinas y milbemicinas, en un disolvente fisiológicamente aceptable.
2. Una composición según cualquiera de las de la reivindicación 1, en la que la salicilanilida es closantel.
3. Una composición según la reivindicación 1, en la que el otro compuesto antiparasitario es ivermectina, presente en una cantidad que se encuentra en el intervalo de 0,1% a 10% (p/v).
4. Una composición según la reivindicación 2, en la que el closantel está presente en una cantidad de 1% a 30% (p/v).
5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el disolvente se selecciona del grupo consistente en propilenglicol (PG), poli(etilenglicoles) (PEG), glicerol formal y agua, individualmente o en combinación.
6. Una composición según la reivindicación 4, en la que la especie polimérica es una poli(vinilpirrolidona), presente en una cantidad de al menos 11%.
7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, presentada para administración parenteral.
8. Una composición según la reivindicación 1, que comprende 0,5% (p/v) de ivermectina, 12,5% (p/v) de closantel (sal de Na) y 18% (p/v) de PVP (K12), en un sistema disolvente seleccionado de, respectivamente, (i) GF; (ii) una mezcla de PG/GF (40% p/v de PG); (iii) una mezcla de PEG/GF (40% p/v de PEG 200).
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