ES2275254T3 - Sustancias para prevenir y tratar enfermedades autoinmunes. - Google Patents

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Abstract

Sustancia para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I, comprendiendo la sustancia una construcción polinucleotídica que comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína adenoviral E3-GP19k, siendo E3-GP19k una glicoproteína de 19 kD de la región temprana 3.

Description

Sustancias para prevenir y tratar enfermedades autoinmunes.
Antecedentes
Las enfermedades autoinmunes causan morbilidad y mortalidad humana significativa. Estas enfermedades incluyen aproximadamente 80 enfermedades, tales como artritis reumatoide, lupus sistémico y esclerosis múltiple, y afectan a aproximadamente el 5% de la población de los Estados Unidos. Una enfermedad autoinmune, la diabetes de tipo 1, es la enfermedad crónica más frecuente en niños, y tiene una incidencia mundial creciente a un ritmo constante.
Generalmente, la aparición de diabetes de tipo I comienza con la presentación en células presentadores de antígeno (APC) de autoantígenos sintetizados por células pancreáticas beta. Esta presentación produce la destrucción por el sistema inmune de las células pancreáticas beta mediada principalmente por linfocitos T auxiliares 1 (Th1) y linfocitos T citotóxicos y, por tanto, la pérdida de producción de insulina.
Muchos enfoques profilácticos y terapéuticos para la diabetes de tipo I intentan evitar la destrucción de las células beta induciendo al sistema inmune a eliminar, inactivar o suprimir los linfocitos auto-reactivos patogénicos, tal como administrando vacunas que solamente suministran autoantígeno o administrando sustancias que son efectores directos del sistema inmune, tales como citoquinas. Sin embargo, las vacunas basadas en ADN actualmente disponibles no son completamente eficaces para prevenir la enfermedad, y el uso de algunas de estas vacunas está asociado con la inducción o potenciación de la autoinmunidad en lugar de prevenir la enfermedad. Además, el uso de citoquinas está asociado con una morbilidad significativa.
FILIPPOVA M. ET AL: "Effects of plasmid DNA injection on cyclophosphamide-accelerated diabetes in NOD mice" ADN AND CELL BIOLOGY, New York, NY, US vol. 20, nº 3, 1 de marzo de 2001 (01-03-2001), páginas 175-181, XP002295859 ISSN: 1044-5498, describe una composición que comprende ADN plasmídico que codifica una forma secretada de GAD que podría prevenir y retardar la diabetes, pero no describe una sustancia que comprenda una secuencia polinucleotídica que codifique E3-GP19K.
Por lo tanto, existe una necesidad de un nuevo método para prevenir, retardar la aparición de, o tratar enfermedades autoinmunes usando vacunas que no estén asociadas con estas desventajas. Además, existe la necesidad de un nuevo método para prevenir, retardar la aparición de, o tratar la diabetes de tipo I usando vacunas que no estén asociadas con estas desventajas.
Sumario
De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un uso de una construcción polinucleotídica que comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína adenoviral E3-GP19k, siendo E3-GP19K la glicoproteína de 19 KD de la región temprana 3, para la fabricación de un medicamento para prevenir, retardar la aparición de diabetes de tipo I.
En una realización, el medicamento se fabrica en unidades de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg. En otra realización, el medicamento se fabrica en unidades de dosificación de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg. En otra realización, el medicamento se fabrica en unidades de dosificación de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 3 mg. En otra realización, el medicamento se fabrica en una forma adecuada para la administración intramuscular. En otra realización, el medicamento se fabrica en una forma adecuada para administración intravenosa.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un método para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I en un paciente. El método comprende seleccionar un paciente que sea susceptible al desarrollo de diabetes de tipo I, que esté desarrollando diabetes de tipo I o que tenga diabetes de tipo I; y administrar al paciente una o más de una dosis de una construcción polinucleotídica que comprenda una secuencia polinucleotídica que codifique la proteína adenoviral E3-GP19K y que codifique uno o más de un autoantígeno para la enfermedad autoinmune.
En una realización, la enfermedad autoinmune es diabetes de tipo I. En otra realización, seleccionar el paciente comprende identificar en el paciente la presencia de autoanticuerpos anti-insulina o anti-GAD (GAD = Ácido Glutámico Descarboxilasa) o autoanticuerpos tanto anti-insulina como anti-GAD. En otra realización, seleccionar el paciente comprende identificar en el paciente la presencia de hiperglucemia creciente. En otra realización, seleccionar el paciente comprende identificar en el paciente la presencia de glucosuria. En otra realización, seleccionar el paciente comprende identificar en el paciente la presencia de una predisposición genética a la enfermedad autoinmune.
En otra realización, una o más de una dosis es una pluralidad de dosis. En otra realización, administrar al paciente una o más de una dosis comprende inyectar por vía intramuscular al paciente una o más de una dosis. En otra realización, el método comprende adicionalmente, después de la administración, controlar al paciente para el desarrollo de diabetes de tipo I.
Figuras
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención llegarán a entenderse mejor con respecto a la siguiente descripción, reivindicaciones adjuntas y figuras adjuntas en las que:
La Figura 1 son representaciones esquemáticas de tres sustancias de acuerdo con la presente invención; y
la Figura 2 son representaciones esquemáticas de los quince plásmidos que se ensayaron para su eficacia en la prevención, retardo de la aparición de o tratamiento de una enfermedad autoinmune de acuerdo con un método de la presente invención.
Descripción
De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporcionan sustancias para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I. De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un método para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I. En una realización preferida, el método que comprende usar una sustancia de acuerdo con la presente invención es una vacuna. Las sustancias y método de la presente invención no usan solamente el suministro de autoantígenos, y no usan moléculas que sean efectores directos del sistema inmune como en los métodos anteriores. En su lugar, la presente invención usa una vacuna para evitar la apoptosis de uno o más de un tipo de célula capaz de suprimir la enfermedad autoinmune. Como este uno o más de un tipo de célula capaz de suprimir la enfermedad autoinmune aún se someterá a la regulación fisiológica e inmune, el riesgo de inducir o potenciar la autoinmunidad se reduce enormemente por el presente método en comparación con algunos métodos de la técnica anterior. Además, como la presente invención no implica administrar sustancias que sean efectores directos del sistema inmune, tales como citoquinas, la presente invención no tiene el riesgo de efectos secundarios asociados con dichos efectores directos del sistema inmune. De forma más ventajosa, puede producirse una vacuna genética que comprenda principalmente ADN plasmídico en grandes cantidades a costes relativamente bajos y que no requiera una "cadena de frío" para el almacenamiento. Por lo tanto, las sustancias y métodos de acuerdo con la presente invención son tanto económicos como prácticos para su uso para prevenir, retardar la aparición o tratar una enfermedad autoinmune. Además, una vacuna genética de acuerdo con la presente invención modifica el material genético de un organismo directamente, que significa que los epítopos nativos se procesarán por el sistema inmune del organismo a diferencia de las vacunas basadas en proteínas. Las sustancias y el método de la presente invención se describirán ahora con detalle.
Como se usa en esta descripción, la expresión "enfermedad autoinmune" comprende enfermedades debidas en parte o totalmente a la destrucción de células normales o tejidos por el propio sistema inmune del organismo, y también comprende la destrucción de células y tejidos que se transplantaron en el organismo para ocupar el lugar de células o tejidos defectuosas o ausentes, tales como transplantes de células de los islotes, o transplantes de órganos parciales o completos, por el propio sistema inmune del organismo.
Como se usa en esta descripción, el término "comprende" y variaciones del mismo, tales como "que comprende" y "comprenden", no pretenden excluir otros aditivos, componentes, enteros o etapas.
En una realización, la presente invención incluye una sustancia que puede usarse para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I. La sustancia es una construcción de ADN que comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID Nº 2, que codifica la proteína adenoviral E3-GP19k, que evita la presentación de un antígeno en moléculas MHC-1 en el retículo endoplásmico.
Como entenderán los especialistas en la técnica con referencia a esta descripción, aunque se dan secuencias específicas para las secuencias polinucleotídicas descritas en esta descripción, tales como las secuencias polinucleotídicas que codifican la proteína adenoviral E3-GP19k, la presente invención incluye cualquier otra secuencia que no cause un cambio en la secuencia de aminoácidos traducida, así como cualquier secuencia que cause un cambio en la secuencia de aminoácidos traducida pero donde el cambio no afecte sustancialmente a la función de la secuencia de aminoácidos traducida de modo que la haga inadecuada para los usos contemplados en esta descripción.
Con referencia ahora a la Figura 1, se muestran representaciones esquemáticas de tres sustancias, una de acuerdo con la presente invención. Como puede observarse, cada sustancia comprende una construcción de ADN plasmídico. La sustancia A comprende una construcción plasmídica que comprende un polinucleótido que codifica un autoantígeno para la enfermedad autoinmune, tal como ácido glutámico descarboxilasa secretada que es un autoantígeno para la diabetes de tipo 1, seguido por un polinucleótido, SEC ID Nº 1, que codifica BAX. La sustancia B comprende una construcción plasmídica que comprende un polinucleótido, SEC ID Nº 2, que codifica E3-GP19k sin un polinucleótido que codifique un autoantígeno para la enfermedad autoinmune. La sustancia C comprende una construcción plasmídica que comprende un polinucleótido, SEC ID Nº 3, que codifica una forma truncada de la proteína anti-apoptótica BCL-2 sin un polinucleótido que codifique un autoantígeno para la enfermedad autoinmune. Como se usa en las Figuras, "CMV" representa el elemento promotor de citomegalovirus, "pA" representa un sitio de poliadenilación, e "IRES" representa un sitio de unión a ribosomas interno del virus EMCV, SEC ID Nº 4.
Para demostrar las ventajas de la presente invención, se construyeron quince plásmidos y se usaron como vacunas. Cada construcción se clonó en el vector pND2. Con referencia ahora a la Figura 2, se muestran representaciones esquemáticas de los quince plásmido que se ensayaron para su eficacia en la prevención, retardo de la aparición de o tratamiento de una enfermedad autoinmune. Como puede observarse, cada plásmido estaba bajo el control transcripcional plasmídico del mismo promotor (CMVp) para asegurar la expresión de ambas fases de lectura abierta en cada célula transfectada. Durante la construcción de estos plásmidos que contienen el ADNc que codifica BCL-2, se descubrió que sucedían deleciones de los plásmidos debido al gran tamaño del ADNc. Por lo tanto, se usó una versión truncada de bcl-2 denominada \Deltabcl-2 para construir los plásmidos. Como se muestra en la Figura 2, los plásmidos comprendían ADNc que codifica GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5 (plásmido 1); GAD secretada (SGAD), SEC ID Nº 6 (plásmido 2); una luciferasa secretada de control, SEC ID Nº 7 (plásmido 3); la proteína humana anti-apoptótica BCL-2 truncada (\DeltaBCL-2), SEC ID Nº 3 (plásmido 4); la proteína anti-apoptótica BAX, SEC ID Nº 1 (plásmido 5); E3-GP19k, SEC ID Nº 2 (plásmido 6), \DeltaBCL-2, SEC ID Nº 3; en combinación con GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5, GAD secretada, SEC ID Nº 6, y luciferasa secretada, SEC ID Nº 7 (plásmidos 7-9, respectivamente), BAX, SEC ID Nº 1, en combinación con GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5, GAD secretada, SEC ID Nº 6, y luciferasa secretada, SEC ID Nº 7 (plásmidos 10-12, respectivamente); y E3-GP19k, SEC ID Nº 2, en combinación con GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5, GAD secretada, SEC ID Nº 6, y luciferasa secretada, SEC ID Nº 7 (plásmidos 13-15, respectivamente).
Se generaron todos los plásmidos, se amplificó la fase de lectura abierta usando PCR, y los productos de amplificación se inspeccionaron después de la secuenciación de ADN y se descubrió que estaban sin mutaciones. Cada construcción se usó después para transfectar células COS-7 de simio de forma transitoria para los análisis de inmunotransferencia de los lisados celulares, que confirmaron que estaba codificado un producto génico del tamaño correcto (datos no mostrados).
A continuación, se determinaron los efectos de los 15 plásmidos en ratones diabéticos no obesos (NOD) del siguiente modo. Primero se aisló el ADN plasmídico usando kits Qiagen Endofree (Qiagen Inc., Chatsworth, CA, US) y se inyectaron por vía intramuscular 300 \mug de cada uno de los 15 ADN plasmídicos a grupos de quince ratones NOD hembra de 4-5 semanas de edad. Se seleccionó la dosis de 300 \mug como la dosis relevante para el entorno clínico humano en base al peso del organismo. La aparición de la diabetes se controló hasta la edad de 35 semanas, usando análisis de glucosa en orina y sangre. Los ratones se consideraron diabéticos después de un ensayo positivo para altos niveles de glucosuria, con niveles de glucosa en sangre mayores de 300 mg/dl en dos días consecutivos.
Los resultados de estos experimentos demostraron lo siguiente. El porcentaje de animales diabéticos a las 35 semanas de edad varió del 73-93% para ratones vacunados con los plásmidos 1-3; del 60-67% para ratones vacunados con los plásmidos 4 ó 7-9; del 47-85% para ratones vacunados con los plásmidos 5 y 10-12; y del 53-73% para ratones vacunados con los plásmidos 6 y 13-15. Los animales de control (los no vacunados) tuvieron una incidencia de diabetes de aproximadamente el 93%. Por lo tanto, la administración de 300 \mug de vector plasmídico solo o de 300 \mug de vector plasmídico que codifica antígenos solos, plásmidos 1-3, no produjo supresión significativa de la diabetes. Los ratones vacunados con los plásmidos 6-9 y 11 mostraron una supresión estadísticamente significativa de la diabetes en comparación con ratones no tratados (P < 0,05 para el plásmido 7, y P < 0,02 para el plásmido 9). Además, los ratones que recibieron pND2-E3-GP19k, plásmido 6 o pDN2-SGAD55-BAX, plásmido 11, mostraron una incidencia significativamente disminuida de la diabetes a las 35 semanas en comparación con ratones que recibieron el plásmido pND2-GAD65, plásmido 1 o pND2-GAD65-BAX, plásmido 10 (P < 0,04), y ratones que recibieron pND2-GAD65-ABCL2, plásmido 7 o pND2-SGAD55-\DeltaBCL2, plásmido 8, mostraron diabetes significativamente disminuida en comparación con ratones que recibieron pND2-GAD65, plásmido 1 (P < 0,05). La supresión de la diabetes se asoció con inflamación de islotes disminuida (datos no mostrados). Estos resultados se describirán ahora con mayor detalle.
Los ratones que se vacunaron con plásmidos que comprenden \Deltabcl-2, plásmidos 4 y 7-9, mostraron un retardo de 4-5 semanas en la aparición de la diabetes independientemente del antígeno co-expresado, y una disminución en la incidencia de la diabetes a las 35 semanas de edad (60-67% en comparación con aproximadamente el 93% para los ratones de control no vacunados) independientemente del antígeno co-expresado. Por lo tanto, la co-expresión del autoantígeno GAD no suprimió el efecto.
Los ratones que se vacunaron con plásmidos que comprende bax, plásmido 5 y 10-12, no mostraron supresión de la diabetes, con la excepción de sgad55-bax, plásmido 11. Aunque los ratones vacunados con el plásmido 11 comenzaron a desarrollar la diabetes en un momento similar a los otros ratones vacunados con un plásmido que comprende sólo bax, plásmido 5, la incidencia de la diabetes en ratones vacunados con el plásmido 11 a la 35 semanas de edad fue sólo del 47% en comparación con una incidencia del 93% para los ratones de control no vacunados (p < 0,05).
Los ratones que se vacunaron con plásmidos que comprenden E3-gp19k, plásmidos 6 y 13-15 mostraron amplias diferencias en la aparición de la diabetes, dependiendo del antígeno que se co-expresó. Los ratones que se vacunaron con el plásmido que comprende E3-gp19k sin autoantígeno, plásmido 6, comenzaron a desarrollar la diabetes con un retardo de 4-5 semanas, y mostraron una diabetes disminuida a las 35 semanas de edad (53% frente al 93% para los ratones de control no vacunados para el control) (p < 0,05). Los ratones que se vacunaron con los plásmidos que comprenden E3-gp19k sin autoantígeno, plásmidos 13-15, suprimieron el efecto, tanto con respecto al retardo en la aparición de la diabetes como con respecto a la incidencia de animales diabéticos a las 35 semanas.
A continuación, se caracterizaron las respuestas inmunes usando un ensayo ELISpot específico de GAD y un ELISA de isotipos séricos de IgG anti-GAD para determinar si la supresión de la diabetes por la administración de las sustancias de la presente invención estaba asociada con la supresión de la actividad tipo Th1 inflamatoria, y la regulación positiva de la respuesta tipo Th2 anti-inflamatoria.
En ensayo ELISpot se realizó del siguiente modo. Se aislaron esplenocitos de los ratones en el momento de la aparición de la diabetes, o al final del periodo de observación para animales no diabéticos. Después se estimularon las células con proteína GAD recombinante, y se contó la cantidad de células que secretaban IFN-gamma (para la actividad tipo Th1), e IL-4 (para la actividad tipo Th2), siguiendo un protocolo convencional del fabricante. Después se restó la cantidad de células secretoras de citoquinas en ausencia de estimulación con GAD, y se analizaron los resultados. Para IFN-gamma los datos indican claramente que la supresión de la diabetes por el plásmido 6, que codifica E3-GP19k solo, o por los plásmidos 4 y 7-9, que codifican \DeltaBLC-2 solo o junto con un antígeno, se asociaron con una supresión de la actividad específica de GAD. Por lo tanto, E3-19k y \DeltaBCL-2 podrían inducir una respuesta inmune que sería capaz de suprimir la auto-reactividad contra células beta. Sorprendentemente, la combinación SGAD55-BAX no pareció suprimir significativamente la actividad tipo Th1. Además, SGAD55 solo, que no suprimió la diabetes, suprimió la respuesta tipo Th1 específica de GAD.
Con respecto A IL-4, los datos indicaron un aumento en la actividad específica de GAD para ratones que recibieron el plásmido 6 que codifica E3-GP19k solo (supresión de la diabetes), el plásmido 13 que codifica SGAD55 y E3-19k (sin supresión de la diabetes), y el plásmido 8 con SGAD55 y \DeltaBCL2 (supresión de la diabetes). Por tanto, no siempre la actividad tipo Th2 aumentada estuvo asociada con una actividad tipo Th1 disminuida o supresión de la enfermedad.
El ELISA se realizó del siguiente modo. Se usaron sueros animales para el ELISA de los isotipos IgG2a,b e IgG1 anti-GAD que indican una actividad tipo Th1 y tipo Th2, respectivamente. El ELISA de IgG2a,b anti-GAD indicó que tres de los ADN plasmídicos que codificaban \DeltaBCL-2, los plásmidos, 4, 8 y 9, mostraban una reducción significativa en la actividad de tipo Th1, en comparación con el plásmido 5 que codifica BAX, pero no con los ratones de control no vacunados. El ELISA de IgG1 anti-GAD indicó que todos los ADN plasmídicos que codificaban BAX, los plásmidos 5 y 10-12, produjeron una actividad de tipo Th2 disminuida.
Estos datos tomados en conjunto indican que, primero, bax, un ADNc plasmídico que codifica una proteína pro-apoptótica, puede usarse como adyuvante molecular para vacunas genéticas para prevenir enfermedades autoinmunes, tales como una vacuna que comprende un polinucleótido que codifique una forma secretada de un autoantígeno. Segundo, un ADNc plasmídico que codifique E3-GP19k o que codifique BCL-2 solo truncada podría suprimir la enfermedad autoinmune, aunque un ADNc plasmídico que codifique E3-GP19k o que codifique una BCL-2 truncada combinado con un autoantígeno sería menos eficaz.
En una realización de la presente invención, se proporciona un método para prevenir, retardar la aparición de o tratar una enfermedad autoinmune. El método comprende, primero, seleccionar un paciente que sea susceptible al desarrollo de la enfermedad autoinmune, que esté desarrollando la enfermedad autoinmune o que tenga la enfermedad autoinmune. La selección puede hacerse usando métodos convencionales, como entenderán los especialistas en la técnica con referencia a esta descripción. Por ejemplo, que la enfermedad autoinmune es diabetes, la selección puede hacerse identificando en el paciente la presencia de autoanticuerpos anti-insulina o anti-GAD o autoanticuerpos anti-insulina y/o anti-GAD, la presencia de hiperglucemia creciente, la presencia de glucosuria, la presencia de una predisposición genética a la diabetes o más de uno de estos.
A continuación se administra al paciente una o más de una dosis de una construcción plasmídica de acuerdo con la presente invención. Es decir, una construcción plasmídica que comprenda un polinucleótido que codifique E3-GP19k pero sin un polinucleótido que codifique un autoantígeno para la enfermedad autoinmune. En una realización preferida, al organismo se le administran dos construcciones plasmídicas de acuerdo con la presente invención. En una realización particularmente preferida, al organismo se le administran tres construcciones plasmídicas de acuerdo con la presente invención.
En una realización preferida, la construcción plasmídica se administra en una pluralidad de dosis. En otra realización preferida, la dosis está entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg. En otra realización preferida, la dosis está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg. En otra realización preferida, la dosis es de aproximadamente 0,05 mg/kg. En una realización preferida, una dosis adecuada para un adulto humano está entre aproximadamente 0,5 mg y 5 mg. En una realización preferida, una dosis adecuada para un adulto humano está entre aproximadamente 1 mg y 4 mg. En una realización preferida, una dosis adecuada para un adulto humano está entre aproximadamente 2,5 mg y 3 mg. En otra realización preferida, la dosis se administra semanalmente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 veces. En una realización particularmente preferida, la dosis se administra semanalmente 4 veces. En otra realización particularmente preferida, la dosis se administra sólo una vez.
La administración puede ser por cualquier vía adecuada. En una realización preferida, la vía es intramuscular o intravenosa.
Además, el método puede comprender, después de la administración, el control del paciente para el desarrollo de la enfermedad autoinmune.
Ejemplo 1
De acuerdo con la presente invención, la aparición de la diabetes en un paciente se retarda o previene, por ejemplo, del siguiente modo. Primero, el paciente se selecciona en base a la presencia de autoanticuerpos anti-insulina y anti-GAD en la circulación. A continuación, se inyecta al paciente por vía intramuscular 0,05 mg/kg de una construcción plasmídica que comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID Nº 1, que codifica la proteína pro-apoptótica BAX y que codifica SGAD, SEC ID Nº 6, o que comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID Nº 2, que codifica la proteína de no viral E3-GP19k, o que comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID Nº 3, que codifica \DeltaBCL-2. La inyección se repite semanalmente durante 3 semanas mientras se controla el nivel de autoanticuerpos anti-insulina y anti-GAD en circulación. El tratamiento finaliza cuando el nivel de autoanticuerpos anti-insulina y anti-GAD en circulación ha vuelto a la normalidad.
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<170> PatentIn versión 3.2
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<210> 1
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<211> 579
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens 
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<213> Adenovirus humano de tipo 2
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens 
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<213> Artificial
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<223> forma secretada de GAD humana
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<400> 6
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106
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<223> forma secretada de la luciferasa de Renilla
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<400> 7
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Claims (12)

1. Sustancia para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I, comprendiendo la sustancia una construcción polinucleotídica que comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína adenoviral E3-GP19k, siendo E3-GP19k una glicoproteína de 19 kD de la región temprana 3.
2. Sustancia de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sustancia se usa cuando existen autoanticuerpos anti-insulina o anti-GAD (GAD = Ácido Glutámico Descarboxilasa) o autoanticuerpos tanto anti-insulina como anti-GAD en un paciente.
3. Sustancia de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sustancia se usa cuando existe hiperglucemia creciente en un paciente.
4. Sustancia de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sustancia se usa cuando existe la presencia de glucosuria en un paciente.
5. Sustancia de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sustancia se usa cuando existen predisposición genética a la diabetes de tipo 1 en un paciente.
6. Uso de una construcción polinucleotídica que comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína adenoviral E3-GP19k para la fabricación de un medicamento para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el medicamento se usa cuando existen autoanticuerpos anti-insulina o anti-GAD o autoanticuerpos tanto anti-insulina como anti-GAD en un paciente.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el medicamento se usa cuando existe hiperglucemia creciente en un paciente.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el medicamento se usa cuando existe presencia de glucosuria en un paciente.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el medicamento se usa cuando existe una predisposición genética a diabetes de tipo I en un paciente.
11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde el medicamento se fabrica en una forma adecuada para administración intramuscular.
12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 donde el medicamento se fabrica en una forma adecuada para administración intravenosa.
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